Gulden DriehoekLotgevallen van een internist in een perifere

opleidingskliniek in Arnhem, 1959-2009Jan M. Werre

internist

Behandelingen van de toekomstNieuwe toepassingen van stamceltherapie

Willem E. Fibbehoogleraar Immunohematologie en Bloedtransfusie

November 2009

Bestuur LAG, Postbus 9600, 2300 RC Leiden

Telefoon 071 526 25 53

www.lumc.nl > Leidse Alumnivereniging Geneeskunde

62-071 LAG Boekjeomslag.indd 1 11-05-10 12:35

62-071 LAG Boekjeomslag.indd 2 11-05-10 12:35

1

Inleiding

De achtste publicatie van de Leidse Alumnivereniging Geneeskunde (LAG) bevat de twee lezingen die in november 2009 werden gehouden door Dr. Jan M. Werre, internist te Arnhem, en Prof. Dr. Wim E. Fibbe, van de afdeling Immunohematologie en Bloedtransfusie te Leiden. Jan Werre heeft het initiatief genomen zijn lezing te houden omdat hij op 2 oktober 1959 in Leiden zijn artsdiploma ontving. Het lijkt een traditie te worden dat leden van de LAG invulling willen geven aan de najaarslezing. Harry Meinardi en Ferri Lalisang waren de eerste die het initiatief hiertoe hebben genomen. Zij hielden in november 2007 een lezing over ‘Een halve eeuw artsenij’. Het LAG-bestuur onder-steunt dit initiatief van harte en voor de najaarslezing in november 2010 heeft zich reeds een lid aangemeld.

In november sprak Jan Werre over ‘Gulden Driehoek. Lotgevallen van een internist in een perifere opleidingskliniek in Arnhem, 1959-2009’. Hij vertelde over zijn specialisatie in Arnhem, zijn ervaringen in een perifere interne kliniek, zijn promotie onderzoek en hoe hij verder invulling gaf aan zijn wetenschappelijk onderzoek en de begeleiding van promovendi aldaar. Wim Fibbe sprak over ‘Behandelingen van de toekomst. Nieuwe toepassingen van stamceltherapie’. Hij hield een state of the art lezing over de biologie en proliferatie van stamcellen en vervolgens over de toepassingen van stamceltherapie.

De avond was een groot succes en werd door een groot aantal LAG-leden bezocht. Wij verwachten dat de publicaties in dit boekje een goede herinnering zullen zijn voor degenen die aanwezig waren en een stimulans voor degenen die niet aanwezig waren om de volgende LAG-avond wel te bezoeken.

Namens het LAG-bestuur,Rob BiegerRalph van Furth

62-071 LAG boekje.indd 1 11-05-10 12:42

2

62-071 LAG boekje.indd 2 11-05-10 12:42

3

Gulden DriehoekLotgevallen van een internist in een perifere

opleidingskliniek in Arnhem, 1959-2009

Op 2 oktober 1959 werd mij het artsdiploma uitgereikt. Na een leer-periode van twintig jaar leek dat heel wat; ik realiseerde mij nog niet dat – na twee jaar militaire dienst – nog eens zeven jaar opleiding tot internist-hematoloog en daarna nog de officieuze opleiding tot internist-oncoloog zouden volgen. Laat staan dat mij toen al de bij- en nascholing gedurende de rest van mijn ‘werkzame’ leven voor ogen stond. Dat werkzame leven stond in het teken van de Gulden Driehoek: patiëntenzorg, opleiding en onderzoek, waarbij ik de afgelopen vijftien jaar alleen wijdde aan onderzoek, aangevuld met adviseur-schappen en bestuursfuncties. In dit verhaal beschrijf ik mijn lotgevallen, vanaf het moment dat ik afstudeerde, via de bloei van de opleidingskliniek in Arnhem, tot heden, het moment dat de vraag rijst hoe de Gulden Driehoek in perifere opleidingsklinieken in de toekomst vorm kan krijgen.

Aanloopperiode, 1959-1961Na mijn coassistentschap en vakantie-assistentschap interne genees-kunde onder supervisie van dr. L. Kuenen en dr. J.S.H. Bröcker was ik vast besloten internist te worden. Al voor het artsexamen had dr. L. Schalm mij desgevraagd een opleidingsplaats interne geneeskunde aangeboden in het voormalige Gemeente Ziekenhuis te Arnhem. Aan deze opleidingsplaats werd meteen een promotieonderzoek gekoppeld als vervolg op Schalms eigen proefschrift uit 1937. De vraagstelling van dit nieuwe onderzoek was: hoe en waar (in het beenmerg of in de perifere circulatie) ontstaan de bij langdurige galstuwing gevonden grote, platte rode bloedcellen? De radioactieve

62-071 LAG boekje.indd 3 11-05-10 12:42

4

erytrocytenmerker Na251CrO4 zou daarbij van nut kunnen zijn. Al in

mijn militaire diensttijd werd mij toegestaan cursussen te volgen om te leren omgaan met radioactiviteit en met bovengenoemde merker in het bijzonder (Centraal Laboratorium voor de Bloedtransfusiedienst, dr. E. Reerink-Brongers, Radioisotopen Laboratorium Academisch Ziekenhuis Groningen, dr. W. Veeger). Ook ter voorbereiding volgde ik tijdens mijn diensttijd de avondcursus Medische Statistiek. Deze werd gegeven door de latere hoogleraar H. de Jonge en de hierbij opgedane kennis en kunde bleken later bij de beoordeling van vakliteratuur en vakpresentaties van onschatbare waarde.

Opleiding tot internist-haematoloog bij Schalm en Brandt, 1961-1968 Bij mijn komst in Arnhem bestond het opleidingsteam uit dr. L. Schalm (opleider) en dr. K-H. Brandt. De opleiding was vlak na de oorlog gestart als een driejarige opleiding en later uitgebreid tot een volledige vijfjarige opleiding (A5). In hetzelfde ziekenhuis bestond er een A5-opleiding Heelkunde, met opleider dr. H.R. Bax. Schalm achtte onderzoek essentieel voor een goede opleiding, maar ook van waarde voor de directe patiëntenzorg. Onderzoek werd niet alleen verricht door assistenten in opleiding, maar ook door hemzelf. In 1957 had dit onderzoek bij twee assistenten – de collegae Brandt en Van der Grinten – al tot een promotie geleid. Elke woensdag stond in het teken van de Gulden Driehoek: ’s ochtends een grote visite langs alle interne patiënten en ’s middags een werkbespreking ten behoeve van Schalms eigen onderzoek, dat ging over de ontwikkeling van een bepaling van al of niet geglucuronideerd bilirubine. Deze bepaling was uiteindelijk goed genoeg om als internationale referentiemethode te fungeren. Het praktische deel van dit onderzoek werd verricht door een wetenschapsanaliste (Annie Ruben) in een eigen laboratorium. Voor de financiële ondersteuning van het onderzoek werd een

62-071 LAG boekje.indd 4 11-05-10 12:42

5

‘wetenschappelijke pot’ geschapen. Een tweede onderzoekslijn was dierexperimenteel. Hierbij was de vraag hoe een gezond (auxiliair) transplantaat tot uitgroei kon worden bewogen. Er werden drie mogelijkheden gevonden: onderbinding van takken van de lever-poortader (vena portae), van delen van het galwegsysteem of van takken van de leverader (vena hepatica). Jammer genoeg werd de volgens het eerste principe uitgevoerde auxiliaire levertransplantatie in 1968 geen succes.De overige dagen van de week bestond de opleiding uit röntgen-bespreking, overdracht, zorg voor klinische en poliklinische patiënten, patiëntenbesprekingen en zo mogelijk en nodig activiteiten voor het eigen onderzoek. Het bestuderen van vakliteratuur en het bijwonen van refereeravonden en wetenschappelijke vergaderingen vielen buiten de normale werkuren.

Dr. L. Schalm (rechts) en dr. K-H. Brandt

62-071 LAG boekje.indd 5 11-05-10 12:42

6

Tijdens mijn opleiding genoot het ziekenhuis reeds landelijke bekendheid voor de diagnostiek en behandeling van leverziekten. Het meest op de voorgrond stond de verwijzing van patiënten met bloedende slokdarmspataders (oesophagusvarices) veroorzaakt door een verhoogde bloeddruk in de poortader (portale hypertensie) bij cirrose of trombose in de poortader. De expertise in shuntchirurgie werd geleverd door de nieuwe opleider Heelkunde dr. M.N. van der Heyde, de latere hoogleraar in het AMC. Na het aanleggen van een portocavale shunt werd de toelaatbare hoeveelheid voedingseiwit bepaald met behulp van ammoniakbepalingen (Rob van Leusen) en EEG-onderzoek (dr. G. Schouwink) om daarmee de kans op een encefalopathie te verkleinen. Allerlei zeldzame ziekten kruisten ons pad, zoals de ziekte van Crigler-Najjar, zwangerschapsicterus, benigne intrahepatische recurrente cholestase, de ziekte van Wilson, hereditaire hemochromatose (ijzerstapelingsziekte). Als kenner van de ijzerstofwisseling werd ik belast met de zorg voor een tiental patiënten met die laatstgenoemde ziekte. Door mijn bekendheid met de in die tijd door prof. dr. G.J. Kloosterman ontwikkelde behandeling van zwangerschapsdiabetes werd ook de behandeling van die patiënten aan mij toevertrouwd, met als resultaat een tiental pasgeborenen zonder tekenen van macrosomie en gelukkig zonder aangeboren afwijkingen. Ook als ziekenhuisdirecteur bracht Schalm vernieuwende verande-ringen aan. Behalve het wetenschappelijk laboratorium stichtte hij een paviljoen waar onderzoek en behandeling van lopende ziekenhuis-patiënten plaats kon vinden: het zogenoemde observatiepaviljoen, een voorloper van de dagverpleging. Ook nieuw was de bouw van een grote afdeling Geriatrie, waar een agio-interne met geriatrische aspiraties de scepter zwaaide. Dit was voordat het specialisme Geriatrie officieel bestond. Voor innovatie op het gebied van onderzoek, opleiding, zorg en ziekenhuisbouw ontving Schalm in 1970 de Hijmans van den Bergh-penning, als eerste en enige niet-academische laureaat.

62-071 LAG boekje.indd 6 11-05-10 12:42

7

Het opleidingsteam bestond uit slechts twee algemeen internisten met één aandachtsgebied, de hepatologie. Na enkele jaren werd uitbreiding van de maatschap met internisten met een opleiding in één van de andere aandachtsgebieden wenselijk. Gezien de aard van mijn promotieonderzoek zag ik voor mijzelf mogelijkheden als internist-haematoloog. Er was in Arnhem een apart haematologisch laboratorium dat nieuwe leiding behoefde. Met het oog op vervolg-onderzoek in de hematologie was dat een aantrekkelijk vooruitzicht! De maatschap voelde veel voor deze constructie en organiseerde een opleidingsplaats hematologie bij de collegae Verloop en Punt in het Academisch Ziekenhuis Utrecht. Voor mij betekende dat twee jaar academische vorming met afsluitend een promotie. In Arnhem werd de post hoofd Haematologisch Laboratorium gecreëerd, die ik na terugkeer kon betrekken.

Het afscheid van Schalm werd in 1972 gevierd met het congres van de European Association for the Study of the Liver (EASL), dat onder zijn voorzitterschap in Arnhem werd gehouden. Kort daarna nam Karl Brandt het opleiderschap van Schalm over. Omdat niet alleen de hematologie maar het gehele gebied van de interne geneeskunde zich in de jaren zestig snel uitbreidde, werden toekomstige maten na hun algemeen interne opleiding voor verdere specialisatie naar centra gestuurd: dr. R. van Leusen specialiseerde zich in de nefrologie in het Radboud Ziekenhuis en dr. G.P. van Berge Henegouwen ging naar de Mayo Clinic en het Radboud Ziekenhuis voor het aandachtsgebied gastro-enterologie. Om deze uitbreiding financieel mogelijk te maken, werden de posten hoofd Hemodialyseafdeling en hoofd Endoscopie-afdeling gecreëerd. In deze fase hadden wij ook behoefte aan een endocrinologisch geschoolde algemeen internist. Ditmaal kwam die niet uit het eigen nest, maar bepaalde het toeval wie dat zou worden. Het begon op de retourvlucht na een streptokinasencongres in Edinburgh – negentig procent van de Nederlandse hematologen was

62-071 LAG boekje.indd 7 11-05-10 12:42

8

in dat vliegtuig aanwezig! Collega Fehmers hoorde ons probleem aan en meldde dat hij de juiste man voor de positie kende: Edo Meinders. Zonder sollicitatieprocedure werd hij het vijfde lid van de maatschap, op voorwaarde dat hij hoofd van de Intensive Care zou worden.Inmiddels had de haematoloog de medisch-oncologische zorg op zich genomen en daarmee waren de belangrijkste aandachtsgebieden gedekt. Een tableau de la troupe uit die tijd is hieronder afgebeeld.

Achterste rij van links naar rechts: Edo Meinders, Gerard van Berge Henegouwen, Karl Brandt, Jan Werre, Rob van Leusen.Voorste rij: Jan Peetoom, Paul de Meijer, Foeke de Vries, Mariet de Planque, Gideon Schrijver, Jan Derksen en Dick de Haan.

62-071 LAG boekje.indd 8 11-05-10 12:42

9

Brandt onderscheidde zich door zijn grote hepatologische kennis met name die van de verschillende vormen van hepatitis. Veel publicaties hierover verschenen van zijn hand. Ook was hij als lid van de Gezond-heidsraad voorzitter van vier commissies inzake hepatitis B. Brandt legde samen met Chris Gips de kiel voor de Nederlandse Vereniging voor Hepatologie, waarvan zij beiden later voorzitter en erelid zouden worden. Als algemeen internist zat hij de commissie van de Gezond-heidsraad voor die zich bezig hield met het preoperatief onderzoek. Als algemeen internist werd hij de eerste Arnhemse voorzitter van de Nederlandsche Internisten Vereeniging en ook dit voorzitterschap werd bekroond met een erelidmaatschap. Tijdens zijn lange loopbaan introduceerde Brandt de fiberendoscopie in de kliniek, die Gerard van Berge Henegouwen later overnam, en in een later stadium de diagnostiek en behandeling van aids, later overgenomen door Rob van Leusen. Bij zijn pensionering in 1988 werd Brandt tijdens een internationaal symposium geëerd als de laatste Arnhemse internist-hepatoloog.1

Een tweede aandachtsgebied: medische oncologie, 1968-1994Einde jaren zestig waren de mogelijkheden voor patiënten met solide tumoren gering: (mono)chemotherapie zonder effectieve middelen tegen misselijkheid en braken, insufficiënte diagnostiek en primitieve chirurgie en radiotherapie. Het leek erop dat de oncologische zorg zich slechts zou ontwikkelingen in de richting van palliatieve combinatie-chemotherapie. Dat pakte – gelukkig maar – anders uit. Door de introductie van drie nieuwe potente chemotherapeutica, Adriamycine (1975), Cisplatin (1977) en Tamoxifen (1979), kwamen er meer mogelijkheden voor palliatie, maar ook voor curatie (zie tabel).

62-071 LAG boekje.indd 9 11-05-10 12:42

10

(1) CMF: cyclofosfamide, methotrexaat, 5-fluorouracil(2) MOPP: mitoxine, oncovin, procarbazine, prednison(3) (F)AC: 5-fluorouracil, adriamycine, cyclofosfamide(4) CHOP: cyclofosfamide, adriamycine, oncovin, prednison

Deze ontwikkelingen betekenden voor mij de noodzaak tot scholing in een nieuw (tweede) aandachtsgebied. De bestudering van vaklite-ratuur, het volgen van cursussen bij het toenmalig AZL (Boerhaave), NKI en VUmc en sabbaticals in de Verenigde Staten eisten veel tijd en aandacht. De gezamenlijke spreekuren met de radiotherapeut en de behandeling van mondholtecarcinomen samen met de kaakchirurgen (neo-adjuvante methotrexaattherapie) kostten nog meer tijd. Hetzelfde gold voor de deelname aan de talrijke IKO-commissies in verband met het opstellen van behandelprotocollen. Zoals bekend in dit soort situaties was het onmogelijk om bestuurs-functies, zoals die bij het Arnhems Radiotherapeutisch Instituut en het Integraal Kankercentrum Oost, te weigeren. Dit gold ook voor het

Oncologie Hematologie

Vóór 1970 - Monochemotherapie Combinatiechemotherapie

1970 - CMF (1)

mammacarcinoom (palliatief)MOPP (2)

Hodgkin (curatief)

1975 Adriamycine (F)AC (3)

mammacarcinoom (palliatief)CHOP (4)

Non-Hodgkin (curatief)

1976 Cisplatin adjuvant (curatief)

1977 Cisplatin in combinaties testiscarcinoom (curatief)

-

1979 Tamoxifen mammacarcinoom (palliatief) adjuvant (curatief)

-

62-071 LAG boekje.indd 10 11-05-10 12:42

11

beheren van het secretariaat van de Sacha Swarttouw-Hijmans Stichting: een door de echtgenoot van de naamgeefster opgerichte stichting met het doel oncologisch onderzoek financieel te onder-steunen. Als voorzitter van de Kankerwerkgroep Arnhem en omstreken droeg ik de verzamelde mammacarcinoomgegevens over aan het onderzoeksproject in Nijmegen, dat vooraf ging aan het bevolkingsonderzoek met mammografie. Hierdoor kon Arnhem als controlestad voor Nijmegen optreden.

Haematoloog in Haematologisch Laboratorium, 1968-1994Na twee jaar Utrecht terug in Arnhem, lag het Haematologisch Laboratorium te wachten. De verantwoordelijkheid voor circa vijftien analisten was iets geheel nieuws. Gelukkig was er een hoofdanaliste (mevrouw J.M. Romijn) die het laboratorium runde. De beoordeling van beenmergpreparaten en moeilijke bloeduitstrijkjes was aan de haematoloog. Om het peil te verhogen, werden analisten klaar-gestoomd voor de diploma’s haematologisch assistent A en soms B van de Nederlandse Vereniging voor Hematologie. Voorts was er veel belangstelling voor patiëntendemonstraties. Bij de aanschaf van apparatuur kon naast het klinisch belang ook onderzoeksbelang meegenomen worden, wat bijvoorbeeld resulteerde in de aanschaf van een H1-analyser! De poliklinische bloedafname werd afgesplitst en apart ondergebracht.Door de voortschrijdende automatisering waren echter steeds minder analisten nodig. Dit had het averechtse gevolg dat door avond-, nacht- en weekenddiensten zoveel vrijaf moest worden gegeven, dat er te weinig analisten waren voor het dagelijkse werk. De enige oplossing voor dit probleem was de autonomie van het laboratorium op te geven en als aparte afdeling in het Klinisch Chemisch Laboratorium op te gaan. Dit had geen onaangename gevolgen voor het rode celonderzoek.

62-071 LAG boekje.indd 11 11-05-10 12:42

12

Vanaf toen konden wij namelijk beschikken over twee wetenschaps-analisten voor halve dagen van wie één door de directeur van de Bloedbank Arnhem en omstreken (G.C. van der Plas) in dienst werd genomen. Naast deze analisten bestond het rode celonderzoeksteam uit een klinisch chemicus (F.L.A. Willekens) en ikzelf. Bij mijn terugkeer in Arnhem bleek dat het slecht gesteld was met de uitvoering en laboratoriumcontrole van de antistollingstherapie. Dat was reden om een klinische trombosedienst te organiseren, iets dat dankzij alle wijze lessen uit het AZL goed uitvoerbaar was: zie de verwoording in ‘In de greep van de prothrombinetijd’ van de hoogge-leerde Loeliger.2

Ook in het vakgebied van de hematologie was niet te ontkomen aan adviseurschappen en bestuursfuncties, bijvoorbeeld bij de Bloedbank Arnhem en omstreken en de Wetenschappelijke Adviesraad van de Trombosestichting Nederland. Het meest spannende was om als penningmeester de Nederlandse Vereniging voor Haematologie in 1985 nieuw leven in te blazen. Samen met de collegae Bins en Von dem Borne organiseerde ik – in plaats van de slecht bezochte zaterdagmorgenvergadering – driedaagse congressen met onder-steuning van de farmaceutische industrie in de herfst en een Klinisch Haematologische Dag in de lente van ieder jaar. Beide bestaan heden ten dage in deze vorm. Als lid van de commissie Verlening aandachts-gebieden Haematologie/Oncologie werden vele predicaten internist-haematoloog en internist-oncoloog verleend en afdelingen hematologie en oncologie gevisiteerd.

Deze periode werd afgesloten met een internationaal symposium georganiseerd door Gerrit van der Plas en Karl Brandt. Hier kwamen onder andere drie van mijn eigen promovendi aan het woord.3

Van 1994 tot 2009 werkte ik naast het rode bloedcelonderzoek als certificatiearts (KEMA Medical), verzekeringsarts (Geové), arts-arbiter

62-071 LAG boekje.indd 12 11-05-10 12:42

13

(‘Artsen-Onderlinge’) en visitatiearts (forum visitatorum NIV) en was ik lid van de Wetenschappelijke Adviesraad van de Crigler-Najjar Stichting en bestuurslid van de Stamcelbank Europdonor Nijmegen.

Onderzoekingen naar de rode cel, 1959-2009 In mijn proefschrift werd het ontstaan in de perifere circulatie van macroplane erytrocyten (rode bloedcellen met een groot oppervlakte) waarschijnlijk gemaakt met behulp van een nieuwe osmotische resis-tentieproef, waarbij metingen van kleur en radioactiviteit werden gecombineerd. Tevens kon worden aangetoond dat cholesterol een belangrijke bijdrage levert aan de vergroting van het celoppervlak. Na het verschijnen van mijn proefschrift in 1968 begon Eggink aan een onderzoek met dezelfde proefopzet, waarbij de ontstaanswijze van macroplane leptocyten (dunne rode bloedcellen met weinig kleur) bij patiënten zonder werkende milt (aplexie) werd onderzocht. Inmiddels was bekend geworden dat bij cholestase (galstuwing) een abnormaal, voornamelijk uit cholesterol en lecithine bestaand, lipoproteïne – LPX genaamd – circuleerde. Mede dankzij de toen net door Verkley ontwikkelde freeze-etch techniek kon worden aangetoond, dat de vergroting van het erytrocytenoppervlak het gevolg was van de opname van hele LPX-partikels in de membraan. Met het verschijnen van het proefschrift van Nauta kwam er een einde aan dit onderzoeksproject.

Het onderzoek van Van der Vegt, dat een vervolg was op het onderzoek van Eggink, liep vast totdat Wessels ons wees op de bruikbaarheid van de counterflow-centrifuge bij het scheiden van rode bloedcellen. Toevalligerwijze viel dit samen met een aanmoediging van Ten Velde, de toenmalig economisch directeur van het ziekenhuis, om binnen een maand 100.000 gulden uit de wetenschappelijke pot te besteden. Dit genereuze aanbod – overigens had de overheid het bedrag gecon-fisqueerd als we het niet uitgaven – was goed voor vier proefschriften.

62-071 LAG boekje.indd 13 11-05-10 12:42

14

Met behulp van deze methode van volumescheiding en de al wat eerder door Murphy beschreven densiteitsfractionering kon Van der Vegt als eerste leeftijdsafhankelijke veranderingen aan erytrocyten waarnemen. Hij zag bijvoorbeeld dat rode cellen tijdens hun leven kleiner worden door verlies van haemoglobine en dat deze cellen meer volume dan oppervlakte verliezen, waardoor zij gaan lijken op de macroplane leptocyten die het gevolg zijn van galstuwing en miltloosheid en dus een toegenomen osmotische resistentie vertonen. Ter validering werd als leeftijdsmarker aan transferrine gebonden ijzer-59 gebruikt. Aldus gingen de promovendus en de leider van dit onderzoek de geschiedenis in als de proefpersonen subject I en II.

De Haan maakte dankbaar gebruik van de bij dit onderzoek vergaarde kennis van leeftijdsafhankelijke erytrocytenveranderingen, om het onderzoek van Eggink voort te zetten. Hij vond onder andere dat erytrocyten met een groter dan normaal volume en oppervlak in de perifere circulatie verschijnen waarna zij relatief meer volume dan oppervlakte verliezen, waardoor nog uitgesprokener leptocyten ontstaan met een sterkere toename van de osmotische resistentie van oude cellen dan normaal. Ook ontdekte hij de reticulocyten-crise na het verwijderen van de milt en de relatie tussen de toename van het percentage geglycosyleerd haemoglobine en het voorkomen van vesikels in de membraan. De door Van der Vegt opgezette dubbel-scheiding met behulp van counterflow- en percoll-fractionering kon door Bosch met behulp van de inmiddels ontwikkelde H1-analyser worden uitgebouwd. Een nieuwe door Willekens ontwikkelde HPLC-techniek voor de scheiding van verschillende soorten haemoglobine maakte het mogelijk het verlies van haemoglobine uit levende erytrocyten te kwalificeren en te kwantificeren. Ook toonde Bosch aan dat ondanks het platter worden van oude erytrocyten de deformabiliteit afneemt door een toegenomen intracellulaire haemo-globineconcentratie en een toegenomen membraanstijfheid.

62-071 LAG boekje.indd 14 11-05-10 12:42

15

Willekens stelde vast dat tijdens een erytrocytenleven twintig procent van het haemoglobine de cel verlaat in vesikels vergezeld van afbraak-moleculen, daarmee een vroegtijdige dood van overigens gezonde erytrocyten voorkomend; een waarlijk zelfbeschermend mechanisme. Tevens kon de kinetiek van de vorming en afbraak van deze vesikels worden ontrafeld.

Bovenstaand rode celonderzoek heeft plaats kunnen vinden dankzij allerlei toevalligheden, maar vooral door de inzet van velen. De leden van het onderzoeksteam bestaande uit analisten Annie Ruben, Ton Huls, Bregt Roerdinkholder-Stoelwinder en Yvonne Groenen-Döpp, klinisch chemicus Frans Willekens en biochemicus Giel Bosman, alsmede de promotoren Sixma, De Gier, Staal, Halie, De Pauw en Joosten nemen een bijzondere plaats, naast de promovendi en de haematoloog als onderzoeksleider.

Historie van het rode celonderzoek in Arnhem (zie referenties 4 t/m 16)

I Leptocytose ten gevolge van galstuwing Schalm (1937) Werre (1968) Nauta (1976)

II Miltloosheid Eggink (1973) De Haan (1988)

III Leeftijdsafhankelijke Van der Vegt (1984) Bosch (1994) veranderingen van

erytrocytenIV Vesiculatie van Willekens (2010) erytrocyten een zelfbeschermend mechanisme

62-071 LAG boekje.indd 15 11-05-10 12:42

16

EpiloogEind jaren tachtig was er een belangrijke wisseling in het opleidings-team. Karl Brandt ging met emeritaat en Van Berge Henegouwen en Meinders werden tot hoogleraar benoemd, respectievelijk in het UMCU en het LUMC. Voor hen in de plaats kwamen de collegae Mulder, Verschoor en Bosch. De haematoloog werd opleider.Chris Mulder startte een eigen onderzoekslijn, de darmlijn, waaruit vijf promoties voortvloeiden. Het totale aantal promoties tussen 1957 en 2007 kwam daarmee op 25 (leverlijn zes, rode cellijn negen, gallijn drie, endolijn twee en darmlijn vijf).

Gedurende de laatste drie decennia van de vorige eeuw bestond in ons ziekenhuis de ideale menging van zorg, opleiding en onderzoek.

Achterste rij van links naar rechts: Chris Mulder, Frank Bosch, Jan Kees Kneppelhout, Louis Verschoor, Jan Werre, Tim Jansen (Rob van Leusen afwezig). Voorste rij: Gerdi Veldman, Marjolein Drent, Carolien Bronkhorst, Lucette Schipper, Mariëlle Caspari

62-071 LAG boekje.indd 16 11-05-10 12:42

17

Ieder lid van het opleidingsteam kon bij alle overdrachten, patiënten-besprekingen en algemene voordrachten aanwezig zijn, waarbij ieder met de anderen ervaring en kennis kon delen. Expertise in zeven aandachtsgebieden maakte een volledige interne opleiding in een perifere setting mogelijk. De volledige opleiding op één locatie maakte dat promotieonderzoek in elk van de onderzoekslijnen kon worden uitgevoerd. Voor maten met en zonder professorale ambitie was dat een ideale werkplaats. Echter, door de inkorting van de duur van de perifere interne opleiding tot maximaal vier jaar en in ons geval ook door de benoeming van Chris Mulder tot hoogleraar in het VUmc, werd het uitvoeren van promotieonderzoek door agio’s in de periferie vrijwel onmogelijk. Hierdoor kwam er een abrupt einde aan het functi-oneren van de Gulden Driehoek.

Hoe gaat het nu verder? Gaan internisten van perifere opleidingsteams – net als Schalm zestig jaar eerder – weer zelf onderzoek doen, om inbedding van promotieonderzoek door voor vier jaar aangenomen agio’s mogelijk te maken? Of verdwijnt het promotieonderzoek uit de perifere opleidingen en wordt in plaats daarvan meer tijd en energie gestoken in het algemeen internistisch karakter van de perifere opleiding? Daarmee zou aan de oproep van Levi en die van Nieuwenhuijzen Kruseman recht worden gedaan.17, 18 Zeker is dat leveronderzoek in Arnhem nooit meer dezelfde plaats zal innemen als in de periode 1945-1988. We zullen het moeten doen met de berustende woorden van Lockefeer en Van der Heide, bij het afscheid van Karl Brandt: ‘Nu is het zover dat de oude werkplaats, na fusies en nieuwbouw en de uitwaaiering van leerlingen – en niet in het minst met het vertrek van K-H. Brandt – verlaten wordt. De ideeën, methoden en bevindingen zijn echter al verspreid over landelijke en internationale netwerken (…) De tijden en plaatsen zijn veranderd; het onderzoek naar leverziekten en geneeswijzen ervoor gaat door.’ 1

Deze voordracht is gehouden op woensdag 11 november 2009 door Dr. Jan. M. Werre, internist

62-071 LAG boekje.indd 17 11-05-10 12:42

18

Literatuur1 Lockefeer, J.H.M. en van der Heide, J. Nieuwe ontwikkelingen

in de hepatologie (feuilleton) Ned. Tijdschr. Geneeskd. 1989; 133, 627-629.

2 Loeliger e.a. In de greep van de prothrombinetijd. Leiden, E.J. Brill, 1985.

3 De Rode Bloedcel. Fysiologie en pathologie van de celmembraan en celinhoud.

Symposium bij het afscheid van dr. J.M. Werre; 17 december 1993; ISBN: 90-801760-1-0. Redactie: G.C. van der Plas en K-H. Brandt.

4 Schalm, L. De gemiddelde doorsnede der erythrocyten als differentiaal-diagnosticum bij icterus. Proefschrift Utrecht 1937.

5 Werre, J.M. Oorzaken van macroplanie van erythrocyten bij lever- en galwegziekten. Proefschrift Utrecht 1968.

6 Eggink, H.D. Milt en erythrocyt. Proefschrift Utrecht 1973.7 Nauta, I.L.D. De erythrocytenmembraan bij lever- en

galwegziekten. Proefschrift Utrecht 1976.8 Van der Vegt, S.G.L. Counterflow centrifugation of red cell

populations. Proefschrift Utrecht 1984.9 De Haan, L.D. Red cell alterations after splenectomy.

Proefschrift Utrecht 1988.10 Bosch, F.H. Characteristics of red cell populations fractionated

by combined counterflow- and percoll centrifugation. Proefschrift Groningen 1994.

11 Quantification of loss of haemoglobin components from the circulating red blood cell in vivo. F.L.A. Willekens, F.H. Bosch, B. Roerdinkholder-Stoelwinder, Y.A.M. Groenen-Döpp, J.M. Werre. European Journal of Haematology, 58, 246-250, 1997

62-071 LAG boekje.indd 18 11-05-10 12:42

19

12 Hemoglobin loss from erythrocytes in vivo results from spleen-facilitated vesiculation. F.L.A. Willekens, B. Roerdink-holder-Stoelwinder, Y.A.M. Groenen-Döpp, H.J. Bos, G.J.C.G.M. Bosman, A.G. van den Bos, A.J. Verkleij and J.M. Werre.

Blood, 101, 747-751, 2003.13 Liver Kupffer cells rapidly remove red blood cell-derived

vesicles from the circulation by scavenger receptors. F.L.A. Willekens, J.M. Werre, J.K. Kruijt, B. Roerdinkholder-Stoel-winder, Y.A.M. Groenen-Döpp, A.G. van den Bos, G.J.C.G.M. Bosman en Th.J.C. van Berkel. Blood 105, 2141-2145, 2005.

14 The red cell revisited. (review) J.M. Werre, F.L.A. Willekens, F.H. Bosch, L.D. de Haan, S.G.L.

van der Vegt, A.G. van den Bos en G.J.C.G.M. Bosman. Cellular and Molecular Biology, 50, 139-145, 2004.

15 Erythrocyte aging: a more than superficial resemblance to apoptosis? (review)

G.J.C.G.M. Bosman, F.L.A. Willekens en J.M. Werre. Cellular Physiology and Biochemistry, 16, 01-08, 2005.

16 Erythrocyte vesiculation: a self-protective mechanism? F.L.A. Willekens, J.M. Werre, Y.A.M. Groenen-Döpp, B. Roerdinkholder-Stoelwinder, B. de Pauw and G.J.C.G.M. Bosman. British Journal of Hematology, 141, 549-556, 2008.

17 Levi, M. De generalist in de moderne specialistische geneeskunde. Ned. Tijdschr. Geneeskd. 2009; 153, 112-113.

18 Nieuwenhuijzen Kruseman, A.C. Op zoek naar een nieuwe balans tussen generalisten en specialisten. Trouw, 6 maart 2009.

62-071 LAG boekje.indd 19 11-05-10 12:42

20

62-071 LAG boekje.indd 20 11-05-10 12:42

21

Behandelingen van de toekomstNieuwe toepassingen van stamceltherapie

Hematopoietische stamceltransplantatie (transplantatie van bloed-vormende stamcellen) wordt al meer dan dertig jaar succesvol toegepast bij de behandeling van hematologische ziekten. De laatste jaren is duidelijk geworden dat stamceltherapie ook kan worden toegepast bij niet-hematologische aandoeningen. Dit hangt samen met het besef dat zich in het beenmerg naast bloedvormende stamcellen ook andere stamcellen bevinden, zoals endotheel voorlopercellen en mesenchymale stamcellen, die betrokken zijn bij natuurlijke regene-ratieprocessen van het vaatstelsel en die onder meer kunnen worden ingezet bij de behandeling van vaatlijden en aandoeningen van bot en kraakbeen. In dit overzicht wordt de adulte of somatische stamcel-therapie besproken en een blik geworpen op toekomstige mogelijkheden.

Zelfvernieuwende cellenStamcellen beschikken over het vermogen zichzelf te vermenig-vuldigen en in stand te houden, een eigenschap die self-renewal wordt genoemd. Onder de juiste condities of onder invloed van de juiste signalen kunnen stamcellen zich differentiëren in de gespecialiseerde functionele eindcellen waaruit een organisme is opgebouwd. Deze gedifferentieerde cellen vervullen specifieke functies in de verschillende weefsels en vormen hartcellen, huidcellen, zenuwcellen, enzovoort. De belangrijkste eigenschap van stamcellen is het vermogen tot functionele in vivo repopulatie; stamcellen kunnen in het lichaam uitgroeien tot een cel met een bepaalde functie. Embryonale stamcellen bevinden zich in de interne celmassa van het zich ontwikkelende embryo (blastocyste) en kunnen onder specifieke

62-071 LAG boekje.indd 21 11-05-10 12:42

22

kweekcondities in een weefselkweek blijven voortbestaan en zich daarnaast ontwikkelen tot cellen van de verschillende weefsels. Door deze eigenschappen is de verwachting ontstaan dat uiteindelijk alle gewenste weefseltypen kunnen worden gemaakt uit menselijke embryonale stamcellen.Voor stamcellen in het lichaam na de embryonale fase werd ook wel het begrip adulte stamcel gebruikt, nu wordt gesproken van somatische stamcellen. Deze stamcellen zijn onder meer aangetoond in beenmerg, hoornvlies, retina, hersenen, spieren, lever, huid, en in het slijmvlies van de darm en de pancreas.

Stamcellen die zich kunnen ontwikkelen tot weefsels behorende tot de drie verschillende kiembladen (endoderm, ectoderm en mesoderm), worden pluripotent genoemd. Embryonale stamcellen behoren tot deze categorie. Recent zijn ook uit het weefsel van volwassen individuen pluripotente stamcellen geïsoleerd die grote overeen-komsten vertonen met de embryonale stamcellen.1, 2 Deze cellen worden wel beschouwd als een mogelijk alternatief voor het gebruik van embryonale stamcellen. De therapeutische toepassing van deze celpopulaties is beperkt, door de gebrekkige kennis over de kweek-condities, de eigenschappen en de zeer lage frequentie van voorkomen. Stamcellen in het beenmerg zijn een voorbeeld van multi-potente stamcellen. Zij hebben het vermogen zich te ontwikkelen tot cellen die in andere weefsels of organen specifieke functies uitoefenen.

62-071 LAG boekje.indd 22 11-05-10 12:42

23

Plasticiteit: de flexibele celGedurende lange tijd werd algemeen geaccepteerd dat somatische stamcellen irreversibel zijn gecommitteerd tot ontwikkeling tot het weefsel waaruit ze zijn ontstaan: stamcellen uit de lever zouden alleen kunnen uitgroeien tot levercellen. Recent onderzoek suggereert echter dat somatische stamcellen afkomstig uit een bepaald weefsel zich ook kunnen ontwikkelen tot gespecialiseerde cellen van een ander weefsel. Deze eigenschap wordt stamcelplasticiteit genoemd. Beenmergstam-cellen staan in dit concept centraal. Zo is aangetoond dat gezuiverde hematopoietische stamcellen afkomstig uit het beenmerg van muizen in staat zijn zich te ontwikkelen tot volwaardige functionele hepatocyten (levercellen).3

Deze dierexperimentele waarnemingen worden ondersteund door observaties bij patiënten die orgaantransplantatie of stamceltrans-plantatie hebben ondergaan.4 Na allogene stamceltransplantatie zijn donorcellen aangetroffen in een aantal niet-hematopoietische weefsels, zoals skelet, spieren en centraal zenuwstelsel en lever. Bij mannelijke patiënten die een harttransplantatie ondergingen van een vrouwelijke donor, werden mannelijke hartspiercellen en endotheelcellen waargenomen. Dit suggereert dat zich in het beenmerg cellen bevinden die het vermogen hebben zich te ontwikkelen tot gespecialiseerde cellen van een ander weefsel.

Er zijn verschillende verklaringen gesuggereerd voor dit verschijnsel van plasticiteit. In het genoemde dierexperimentele model voor leverfalen, bleek de werkzaamheid van stamceltransplantatie te berusten op fusie tussen hepatocyten van de ontvanger en hemato-poietische cellen afkomstig van de donor.5 In een aantal andere diermodellen kon fusie als verklaring worden uitgesloten. Een andere mogelijkheid is dat in het beenmerg pluripotente stamcellen aanwezig zijn, die gelijkenis vertonen met embryonale stamcellen. De aanwezigheid van dergelijke cellen is beschreven in het postnatale

62-071 LAG boekje.indd 23 11-05-10 12:42

24

beenmerg1 en ook in navelstrengbloed.2 Dit type cel komt buiten-gewoon weinig voor en het is nog niet duidelijk of het gaat om een primaire cel of dat de pluripotente eigenschappen het gevolg zijn van epigenetische veranderingen ten gevolge van de kweekprocedure. Plasticiteit kan ook worden verklaard door de aanwezigheid van verschillende weefselspecifieke stamcellen in het beenmerg. Naast hematopoietische stamcellen zijn in het beenmerg endotheel voorlopercellen en mesenchymale stamcellen beschreven.

Op basis van hierboven beschreven en ander onderzoek kan worden gesteld dat transdifferentiatie van somatische stamcellen voorkomt in een buitengewoon lage frequentie, dat het weefselschade vereist, het gevolg kan zijn van fusie en dat een selectief groeivoordeel nodig is om het nieuwe fenotype te expanderen. De biologische en functionele betekenis is nog onduidelijk. Het besef dat zich in het beenmerg naast bloedvormende stamcellen ook andere stamcellen bevinden, leidt echter tot nieuwe behandelmogelijkheden.

Nieuwe toepassingen van stamceltherapie

Mesenchymale stamceltherapieIn het beenmerg bevinden zich mesenchymale stamcellen, ook wel bekend als marrow stromal cells (MSC’s). Het gaat om een heterogene populatie van cellen die in staat zijn zich in verschillende mesen-chymale richtingen te ontwikkelen. Zo kunnen MSC’s uitgroeien tot fibroblasten, adipocyten, osteocyten en chondrocyten. In dierexperi-mentele transplantatiemodellen kunnen MSC’s zich in vivo ontwikkelen tot bot, kraakbeen, vetweefsel en mogelijk ook tot spier-weefsel en pezen.6 MSC’s vormen ook een belangrijke component van de micro-omgeving in het beenmerg, waar hematopoietische stamcellen zich kunnen ontwikkelen tot rijpe cellen. MSC’s komen

62-071 LAG boekje.indd 24 11-05-10 12:42

25

voor in postnataal beenmerg en er zijn aanwijzingen dat de frequentie van deze cellen afneemt met de leeftijd. De MSC-frequentie in het beenmerg van een pasgeborene is berekend op 1:10.000 terwijl dat in een tachtigjarig individu is afgenomen tot 1:2.000.000. Na allogene stamceltransplantatie neemt de frequentie van MSC’s sterk af.Deze waarnemingen vormen de basis voor de klinische toepassing van in vitro geëxpandeerde MSC’s bij hematopoietische stamceltransplan-taties. Het doel is het aanslaan van het transplantaat (engraftment) te bevorderen en de immuunresponsen te beïnvloeden.

Plasticity of human stem cells (NIH © 2001 Terese Winslow, Lydia Kibiuk, Caitlin Duckwall)

Liver

BrainCNS stem cells

Bone marrow

Skeletal muscle

BoneBlood

cell

Blood vesselBone marrow stromal cell Epithelial

cellFat cell

Cardiac muscle Neuron

Glial cell

62-071 LAG boekje.indd 25 11-05-10 12:42

26

Stamceltherapie bij hartschadeStudies bij muizen suggereren dat injectie van beenmergcellen in de hartspier in de omgeving van een acuut myocardinfarct kan leiden tot regeneratie van hartspierweefsel en bloedvaten. Deze regeneratie gaat gepaard met functionele verbetering en leidt tot een toename van de ejectiefractie (pompkracht). Op basis van deze waarnemingen zijn op grote schaal humane pilotstudies verricht waarbij beenmergcellen werden ingespoten direct in het myocard danwel in de betreffende kransslagader. Ook hier werd verbetering van de ejectiefractie, een toename in de perfusie van de linkerventrikel, of een afname in infarct-grootte gezien. In deze studies werden beenmergmononucleaire cellen ingespoten danwel semigezuiverde stamcelpopulaties (CD34 geselec-teerde cellen). In een recente gerandomiseerde studie in het LUMC werd aangetoond dat de intramyocardiale injectie van autologe beenmergcellen bij patiënten met chronische myocard ischemie leidde tot verbetering van de linkerventrikel ejectiefractie.7

Stamceltherapie ten behoeve van vasculogeneseHet bevorderen van vasculogenese, de vorming van bloedvaten uit stamcellen, is de meest veelbelovende niet-hematopoietische toepassing van stamceltherapie. In een gerandomiseerd onderzoek in Japan is de werkzaamheid van stamceltherapie bij de behandeling van perifeer vaatlijden overtuigend aangetoond.8 In deze studie werden beenmergmononucleaire cellen geïnjecteerd bij patiënten met ernstig bilateraal perifeer vaatlijden. Patiënten kregen in één been beenmerg-cellen geïnjiceerd, terwijl in het andere been (controlebeen) perifere bloedcellen van dezelfde donor werden ingespoten. De injectie van autologe beenmergcellen leidde tot vorming van nieuwe bloedvaten en tot klinische verbetering waaronder een verbetering van de loopafstand, vermindering van pijn en genezing van open wonden. De mechanismen die ten grondslag liggen aan deze verbetering zijn nog niet duidelijk en omvatten het vormen van nieuwe bloedvaten uit

62-071 LAG boekje.indd 26 11-05-10 12:42

27

endotheel voorlopercellen of de uitscheiding van pro-angiogene factoren uit beenmergcellen, waardoor endogene regeneratie van bloedvaatjes wordt gestimuleerd. Ook in Nederland zijn klinische studies gaande die suggereren dat injectie van beenmergcellen kan leiden tot aanmerkelijke klinische verbetering bij geselecteerde patiënten met ernstig perifeer vaatlijden. In navolging van de studie in Japan is ook in het LUMC een gerandomiseerd onderzoek opgezet.

Toekomstig onderzoekEr bestaan goede aanwijzingen dat beenmergbehandeling kan leiden tot klinische verbetering bij patiënten met hartfalen, myocardinfarct en bij patiënten met perifeer vaatlijden. Het lijkt eveneens duidelijk dat niet alle patiënten door een dergelijke benadering zullen worden geholpen. In aanvullende studies moeten patiëntengroepen worden geselecteerd die responderen op injectie van beenmergcellen.

De indicatiegebieden voor mesenchymale stamceltherapie worden in de komende jaren verder onderzocht. Uit gerandomiseerde studies moet blijken of mesenchymale stamceltherapie bij allogene been-mergtransplantatie het hematologisch herstel kan bevorderen en of MSC-behandeling kan worden toegepast ter behandeling van acute Graft versus Host ziekte. In een multicenter pilotstudie met 52 patiënten werd een response gezien bij zeventig procent van de patiënten. De patiënten die reageerden op de MSC-behandeling hadden een significant betere overleving dan non-responders. Er is een gerandomiseerde studie gestart om de veiligheid en werkzaamheid verder te onderzoeken.10

Wanneer in vivo immunomodulatie door deze cellen inderdaad blijkt op te treden, kunnen ook andere potentiële toepassingsgebieden tot ontwikkeling worden gebracht. MSC-therapie zou onder andere kunnen worden ingezet bij de behandeling van auto-immuunziekten. Ook in het LUMC is een start gemaakt met een studie naar de effecten

62-071 LAG boekje.indd 27 11-05-10 12:42

28

van MSC’s bij patiënten met de ziekte van Crohn die resistent zijn voor behandeling met steroïde.Preklinische studies laten zien dat MSC-behandeling ook kan worden ingezet tot vorming van bot en kraakbeen of andere vormen van in vivo weefselherstel. In een aantal diermodellen is al aangetoond dat MSC’s segmentele botdefecten kunnen repareren, wanneer de cellen worden geladen op een extracellulaire matrix. Ook is waargenomen dat intra-articulaire injectie van autologe MSC’s in een kraakbeen-defect kan leiden tot volledig kraakbeenherstel. MSC’s zijn al toegepast bij patiënten met osteoartritis in pilotstudies. In de komende jaren wordt de werkzaamheid van MSC-behandeling voor bot- en kraakbeenherstel verder onderzocht.

Een zeer belangrijke plaats in de regeneratieve geneeskunde van de toekomst wordt ingenomen door het zuiveren en het expanderen van insulineproducerende betacellen. Humane insulineproducerende cellen kunnen in vitro worden gekweekt uit precursorcellen (voor-lopercellen), met name uit zogeheten pancreatic duct cells.11 Deze ductale cellen zouden functioneren als voorlopercellen voor de gedif-ferentieerde betacel. Daartegenover staat de opvatting dat de replicatie met name zou plaatsvinden vanuit bestaande betacellen. In vitro amplificatie van betacellen uit humaan pancreasweefsel moet leiden tot voldoende aantallen betacellen om klinische toepassing mogelijk te maken. Dat is nu zeker nog niet het geval. De ervaring leert dat transplantatie van klinische eilandjes kan leiden tot insuline-onafhan-kelijkheid. Er is hoop dat dit in de toekomst ook mogelijk is met geëxpandeerde insulineproducerende cellen.

Stamceltherapie vormt mogelijk een nieuwe strategie in de behan-deling van neurologische aandoeningen en neurodegeneratieve ziekten.12 Neurale stamcellen zijn geïdentificeerd in verschillende species waaronder de mens. Analoog aan de hiërarchie in het

62-071 LAG boekje.indd 28 11-05-10 12:42

29

hemapoietische systeem zouden stamcellen zich kunnen ontwikkelen tot verschillende vormen van gecommitteerde voorlopercellen.Vanuit deze gedachte is het beeld ontstaan dat de hersenen zich ontwikkelen vanuit een populatie van zelfvernieuwende multipotente stamcellen die gedurende het gehele leven aanwezig blijven. De mogelijkheid om neurale stamcellen in vitro te expanderen heeft geleid tot hoge verwachtingen voor neurale stamcelvervangingstherapie ter behan-deling van een groot aantal neurologische aandoeningen, waaronder traumatische laesies, de ziekte van Parkinson en lateraal sclerose (ALS). Hoewel de resultaten van sommige dierexperimentele modellen bemoedigend zijn, staat de klinische stamceltherapie hier nog in de kinderschoenen en moeten veel studies nog als preliminair worden aangemerkt.

In de komende jaren zullen nieuwe behandelingen naar de kliniek worden gebracht om de veiligheid, toepasbaarheid en klinische effectiviteit van stamceltherapie bij een groot aantal aandoeningen en systemen te onderzoeken. Daarnaast is er grote behoefte aan inzicht in de mechanismen die aan de behandelingen ten grondslag liggen. Een koppeling tussen het fundamentele onderzoek naar weefselspecifieke differentiatieroutes, het celbiologische onderzoek naar differentiatie en expansie, gekoppeld aan het translationele en klinische onderzoek is hierbij onontbeerlijk.

Deze voordracht is gehouden op woensdag 11 november 2009, door Prof. dr. Willem E. Fibbe, afdeling Immunohematologie en

Bloedtransfusie Leids Universitair Medisch Centrum

62-071 LAG boekje.indd 29 11-05-10 12:42

30

Literatuur1 Pluripotency of mesenchymal stem cells derived from adult

marrow. Jiang Y, Jahagirdar BN, Reinhardt RL, Schwartz RE, Keene CD, Ortiz-Gonzalez XR, Reyes M, Lenvik T, Lund T, Blackstad M, Du J, ALdrich S, Lisberg A, Low WC, Largaespada DA, Verfaillie CM. Nature 418: 41-49, 2002.

2 A new human somatic stem cell from placental cord blood with intrinsic pluripotent differentiation potential. Kogler G, Sensken S, Airey JA, Trapp T, Muschen M, Feldhahn N, Liedtke S, Sorg RV, Fischer J, Rosenbaum C, Greschat S, Knipper A, Bender J, Degistirici O, Gao J, Caplan AI, Colletti EJ, Almeida-Porada G, Muller HW, Zanjani E, Wernet P. J Exp Med. 200: 123-135, 2004

3 Purified hematopoietic stem cells can differentiate into hepatocytes in vivo. Lagasse E, Connors H, Al-Dhalimy M, Reitsma M, Dohse M, Osborne L, Wang X, Finefold M, Weissman IL, Grompe M. Nat Med. 6: 1229-1234, 2000.

4 Hepatocytes and epithelial cells of donor origin in recipients of peripheral-blood stem cells. Korbling M, Katz RL, Khanna A, Ruifrok AC, Rondon G, Albitar M, Champlin RE, Estrov Z. N Engl J Med. 346: 738-746, 2002.

5 Cell fusion is the principal source of bone-marrow-derived hepatocytes. Wang X, Willenbring H, Akkari Y, Torimaru Y, Foster M, Al-Dhalimy M, Lagasse E, Finegold M, Olson S, Grompe M. Nature. 2003;422(6934):897-901.

6 Multilineage potential of adult human mesenchymal stem cells. Pittenger MF, Mackay AM, Beck SC, Jaiswal RK, Douglas R, Mosca JD, Moorman MA, Simonetti DW, Craig S, Marshak DR. Science. 1999;284(5411):143-7.

62-071 LAG boekje.indd 30 11-05-10 12:42

31

7 Intramyocardial bone marrow cell injection for chronic myocardial ischemia: a randomized controlled trial. Van Ramshorst J, Bax JJ, Beeres SL, Dibbets-Schneider P, Roes SD, Stokkel MP, de Roos A, Fibbe WE, Zwaginga JJ, Boersma E, Schalij MJ, Atsma DE. JAMA. 2009 May 20;301(19):1997-2004.

8 Therapeutic angiogenesis for patients with limb ischaemia by autologous transplantation of bone-marrow cells: a pilot study and a randomised controlled trial. Tateishi-Yuyama E, Matsubara H, Murohara T, Ikeda U, Shintani S, Masaki H, Amano K, Kishimoto Y, Yoshimoto K, Akashi H, Shimada K, Iwasaka T, Imaizumi T; Therapeutic Angiogenesis using Cell Transplan-tation (TACT) Study Investigators. Lancet. 2002;360(9331):427-35.

9 Bernardo ME, Locatelli F, Fibbe WE; Mesenchymal stromal cells. Ann N Y Acad Sci. 2009 Sep;1176:101-17. Review

10 Le Blanc K, Frassoni F, Ball L, Locatelli F, Roelofs H, Lewis I, Lanino E, Sundberg B, Bernardo ME, Remberger M, Dini G, Egeler RM, Bacigalupo A, Fibbe W, Ringdén O; Mesenchymal stem cells for treatment of steroid-resistant, severe, acute graft-versus-host disease: a phase II study. Developmental Committee of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Lancet. 2008 May 10;371(9624):1579-86.

11 Cellular sources of new pancreatic beta cells and therapeutic implications for regenerative medicine. Halban PA. Nat Cell Biol. 2004;6(11):1021-5.

12 Rice CM, Scolding NJ; Adult stem cells-reprogramming neurological repair? Lancet. 2004;364(9429):193-9.

62-071 LAG boekje.indd 31 11-05-10 12:42

32

Eerdere LAG publicaties2004 65 jaar Medische Faculteit: een ooggetuigenverslag

en de moeizame geboorte van het Sylviuslaboratorium, door Prof. dr. E.L. Noach.

2005 Kort verslag van een ontdekkingsreis in de transplantatie-immunologie, door Prof. dr. Jon J. van Rood.

2006 Dingen doen is dingen begrijpen. Een terugblik op de rol van de practica fysiologie in het onderwijs, door Prof. dr. W.J. Rietveld.

2007 Van radiologie in Leiden, de dingen die voorbijgaan, door Prof. dr. A.E. van Voorthuisen.

Een halve eeuw artsenij, door Harry Meinardi, neuroloog en Van Banda-Neira naar Kinrooi, vijftig jaar arts in vogelvlucht, door Ferry Lalisang, internist.

2008 Ontwikkelingen binnen en rondom een eeuw reumatologie, door A. Cats en Focus op nieuwe ontwikkelingen bij reumatoïde artritis, door Prof. dr. T.W.J. Huizinga, reumatoog.

Infectieziekten in Leiden: een geschiedenis: Van Jaap Mulder tot Jaap van Dissel, door Ralph van Furth, emeritus hoogleraar Infectieziekten en Palet van infectieziekten: een blik op morgen, door Jaap T. van Dissel, hoogleraar Infectieziekten.

Exemplaren zijn verkrijgbaar bij het secretariaat van de LAG, 071 526 25 53, info@lag.nu

ColofonProductie en redactieProf. dr. R. van Furth Dr. R. BiegerMevrouw M.M. GroenMevrouw drs. M. de Ree

VormgevingEngelen & de Vrind

Oplage1.100

62-071 LAG boekje.indd 32 11-05-10 12:42

62-071 LAG Boekjeomslag.indd 2 11-05-10 12:35

Gulden DriehoekLotgevallen van een internist in een perifere

opleidingskliniek in Arnhem, 1959-2009Jan M. Werre

internist

Behandelingen van de toekomstNieuwe toepassingen van stamceltherapie

Willem E. Fibbehoogleraar Immunohematologie en Bloedtransfusie

November 2009

Bestuur LAG, Postbus 9600, 2300 RC Leiden

Telefoon 071 526 25 53

www.lumc.nl > Leidse Alumnivereniging Geneeskunde

62-071 LAG Boekjeomslag.indd 1 11-05-10 12:35