Gendersensitief basaal onderzoek: zoeken naar een oplossing voor

migraine

Dr. A. Maassen van den BrinkErasmus MC Rotterdam

Corrie Hermans Prijs 2015

Jeanine Roeters van Lennep

Jeanine zoals we haar kennen:

• Enthousiast

• Beschaafd

• Stimuleert cardiovasculair gezonde levensstijl

De ware Jeanine:

• Cardiovasculair gezonde levensstijl?!

Gendersensitief basaal onderzoek: zoeken naar een oplossing voor

migraine

WHO: migraine gerankschikt ondermeest invaliderende ziekten (in vrouwen 3e!!)

Economische impact in de EU:ca. € 30 miljard / jaar

Ca. 15% van de bevolking

Migraine

GenenHormonenStress

Goadsby et al., NEJM 2002

GenenHormonenStress

Migraine

Goadsby et al., NEJM 2002

Harde hersenvlies

Hersenen

5e hersenzenuw (nervus trigeminus)

GenenHormonenStress

Harde hersenvlies

Hersenen

Vaatverwijding

CGRP

Migraine

Goadsby et al., NEJM 2002

5e hersenzenuw (nervus trigeminus)

Huidige behandeling

Pijnstillers

Triptanen (5-HT1 receptor agonisten)

Pijnstillers

Triptanen (5-HT1 receptor agonisten)

Huidige behandeling

Toekomstige antimigraine middelen

Effectiviteit ≥ triptanen

Geen vaatvernauwing

CGRP receptor antagonisten en/of antilichamen

CGRP

Calcitonin Gene-Related Peptide

Boodschapper molecuul in zenuwcellen

Werkt vaatverwijdend

CGRP en migraine

laag

hoog

buiten een

aanval

Tijdens migraine aanval

na sumatriptan

CG

RP

in b

loed

CGRP en migraine

Injectie van CGRP kan in migraine patiënten leiden tot migraine-achtigehoofdpijn

Ho

ofd

pijn

Tijd

1e uur

Ca. 6 uur later

Migraine patiëntenGezonde vrijwilligers

Leeftijd in jaren

25

20

15

10

5

0

20 30 40 50 60 80 10070

Vrouwen

Mannen

Migraine bij mannen en vrouwen

0

10

20

30

40

50

0

10

20

30

40

Day of cycle-15 -10 -5 1 5 10 15

% D

ays

with

rep

orte

d m

igra

ine

Mean horm

one metabolite concn ng/m

L E1 G

and µg/mLP

dG

___ E1G PdG

MacGregor et al., 2006

Migraine prevalentie en vrouwelijkehormonen

Migraine bij vrouwen

Palm-Meinders, ….Ferrari, Kruit 2012

Women’s Health Study

27.860 vrouwen >45 jaar

Myocard infarct, CVA, dood door CV oorzaak

Overall CVD incidentie [IR] 2.4 per 1000 vrouwen per jaar

Systolische bloeddruk >180mg Hg: IR=9.8 (6.9-13.9)

Migraine met aura: IR=7.9; 6.2-10.0

Diabetes: IR=7.1; 5.6-8.9

Familiegeschiedenis vroeg MI: IR=5.4; 4.5-6.5

Roken: IR=5.4; 4.6-6.4

BMI >35 kg/m2: IR=5.3; 4.0-7.2

American Academy of Neurology, March 2013, San Diego, T. Kurth

Migraine bij vrouwen

Basaal onderzoek naar migraine

Welke factoren zijn belangrijk?

Hoe dit te onderzoeken?

Yang et al., 2006

Genexpressie in cellen

Geslacht van de dierverzorger

Erg ingewikkeld…

Dura mater

CGRP

Goadsby et al., NEJM 2002

Centrale effecten

Migraine

Afgifte CGRP

Vasodilatatie en vasoconstrictie

en vrouwelijke hormonen

Experimentele aanpak

Relatie tussen vrouwelijke geslachtshormonen en

CGRP?

Experimentele Opzet

Vrouwelijke ratten

Ovaria verwijderdPlacebo behandelingOestradiol pellets Progesteron pelletsOestradiol + progesteron

Nep operatiePlacebo behandeling

Mannelijke onderzoeker

Experimentale Opzet

Tijd (dagen)

-4 7 21

Equilibratie Hormoon toediening / placebo

Operatie

0

Camera

Cannules

Video-dimensionanalyser

Boor

Resultaten

100 300 1000 3000

0

25

50

75

100

125

150

Oestradiol

Progesteron

Placebo

Combinatie

Nep operatie

r-aCGRP (ng/kg)

% T

oen

ame

in D

iam

eter

Gupta et al., Headache, 2007

Capsaicine

Resultaten

25 50 75 100 125

0

25

50

75

100

125

150

175

Oestradiol

Progesteron

Placebo

CombinatieNep operatie

#

##

Stimulus intensiteit (µA)

% T

oen

ame

in D

iam

eter

Gupta et al., Headache, 2007

Electrische stimulatie

Van de rat naar de mens

Trigeminale CGRP afgifte: invloed van migraine en

oestrogeen

Een klinische studie

14 oktober verdediging proefschrift

Prof. Dr. P.R. Saxenaprijs 2015 Nederlandse Hoofdpijn Vereniging

Capsaicine

Electrische stimulatie

Onderzoeksmodel

Laser Doppler perfusie imaging: visualisatie van huid doorbloeding

Laser Doppler perfusie imaging

Studie groepen:

1) Vrouwen met menstruatie gerelateerde migraine en een regelmatige cyclus (21-45 jaar, n=20)

2) Vrouwen zonder migraine en een regelmatige cyclus (19-45 jaar, n=21)

3) Postmenopauzale vrouwen zonder migraine (50-68 jaar, n=22)

Experimenten:

Postmenopauzale vrouwen: 2 bezoeken met 7-10 dagen tussenpose

Premenopauzale vrouwen:

Studie opzet (1)

Capsaicine test:Applicatie van capsaicine oplossing

Electrische stimulatie:Iontoforese van fysiologische zoutoplossing

Bloedmonsters: Oestradiol en progesteron waarden

Studie opzet (2)

Analyse: hormoonspiegels

Analyse: electrische stimulatie

# †

Analyse: capsaicine applicatie

Migraine is een belangrijke CV risicofactor in vrouwen

Onderzoek moet focussen op de vrouwelijkegeslachtshormonen in relatie tot migraine pathofysiologie en CV risico in vrouwen

Take home message

Migraine is een groot gezondheidsprobleem in vrouwen

Migraine, vrouwen en hormonen

Gecompliceerd met fascinerend