‹letiflim: Mustafa YAKUTAnkara Üniversitesi T›p Fakültesi Gastroenteroloji Klini¤i Cebeci, Ankara, Türkiye

Tel: + 90 312 595 61 10 • Faks: + 90 312 363 62 13E-mail: musyakut@gmail.com

Uzun süredir ileokolonik Crohn hastal›¤› ile takip edilen 54 yafl›ndaki kad›nhasta kar›n a¤r›s› ve kilo kayb› flikayetleri ile klini¤imize kabul edildi. 26 ayönce Crohn hastal›¤›na ba¤l› geliflen obstrüksiyon nedeni ile opere olmuflsonras›nda geliflen enterokütan fistül nedeni ile diversiyon kolostomisi aç›l-m›fl. Hastam›z›n üst gastrointestinal endoskopik incelemesi Crohn hastal›¤›ile uyumluydu. Endoskopik incelemede korpus ve antrumda mukozal ödem,diffuz eritem, nodüler lezyonlar, ülser, erozyonlar ve kald›r›m tafl› görünümügözlendi. Üst gastrointestinal sistem endoskopik biyopsilerinin histopatolo-jik incelemesinde kronik lenfoplazmositer iltihap ve granülom izlendi. Hastaflimdiye kadar birçok tedavi alm›flt› ve hastay› kabul etti¤imizde günlük 150mg azotiopürin tedavisi al›yordu. Hastal›¤›n kontrolü için infliksimab tedavi-si baflland›. ‹kinci dozda infliksimaba ba¤l› geliflen hipersensitivite reaksiyo-nu nedeni ile infliksimab tedavisi kesilip gastrik ve fistülizan Crohn hastal›-¤›’nda etkili adalimumab tedavisi baflland›. Gastrik Crohn hastal›¤› nadirdirve olgular›n ço¤u ileokolik Crohn hastal›¤›’na efllik eder. Üst gastrointestinalsistem Crohn hastal›¤›’nda endoskopik bulgular distal Crohn hastal›¤› ilebenzerdir. Crohn hastal›¤› hastalar›n›n 1/3’ünde fistüller geliflir. FistulizanCrohn hastal›¤›’nda indüksiyon ve idamede infliksimab tedavisi günümüzdealt›n standartt›r. Adalimumab tedavisi de gastrik ve fistülizan Crohn hastal›-¤›’nda etkili ve güvenilirdir.

Anahtar Kelimeler: Gastroduodenal Crohn hastal›¤›, fistülizan Crohn hasta-l›¤›, infliksimab tedavisi

A 54-year-old female with long-standing ileocolic Crohn's disease was admit-ted to the hospital with abdominal pain and weight loss. The patient under-went surgery because of obstructive syndrome and had undergone a diver-ting ileostomy 26 months earlier. She had enterocutaneous fistulizing disea-se. In our case, there were endoscopic lesions, including mucosal edema, fo-cal and diffuse erythema, nodular lesions, erosion, and ulcers in the antrumand corpus with a paving-stone appearance. Upper endoscopy was suspicio-us for gastric Crohn involvement. Multiple endoscopic biopsies of the sto-mach showed granuloma and chronic lymphoplasmacytic inflammation. Shehad been treated with multiple therapies during that time, including azathi-oprine 75 mg given daily. Infliximab therapy was initiated to control the pa-tient's underlying Crohn's disease. We stopped infliximab treatment becauseof side effects, which included hypersensitivity reactions, and then startedadalimumab, which is an effective and safe treatment for the induction andmaintenance of response in gastric and fistulizing Crohn's disease. Crohn'sdisease of the stomach is rare. There is nearly always concomitant disease inthe small bowel or colon. Endoscopic findings of proximal Crohn's diseaseresemble those of distal Crohn's disease. Fistulae will develop in approxima-tely one-third of patients with Crohn's disease. The current gold standard ofmedical treatment to induce and maintain remission for fistulizing Crohn'sdisease is infliximab. Adalimumab is an effective and safe treatment for theinduction and maintenance of response in luminal and perianal fistulizingCrohn's disease.

Key words: Crohn involvement, enterocutaneous fistulizing disease, inflix-imab therapy

G‹R‹fi VE AMAÇ

Crohn hastal›¤› (CH) nedeni bilinmeyen segmental, transmu-ral ve granülomatöz bir barsak hastal›¤›d›r. CH’da semptom-lar heterojendir, s›kl›kla 6 haftadan uzun süren diyare, kar›na¤r›s› ve kilo kayb› ile prezente olur. CH’n›n do¤ru tan›s› içinkolonun tüm segmentlerinden ve ileumdan her bölgeden enaz 2 biyopsi örne¤i olmak üzere multipl biyopsiler al›nmal›-d›r. CH olgular›n›n 1/3’ünde fistül geliflir. Fistül oluflumuCH’n›n ciddi bir komplikasyonu olup tedavisi zordur. CH ens›k ileoçekal bölgeyi tutarsa da anüsten a¤za kadar tüm G‹Strakt›n› tutabilir, ancak gastroduodenal tutulum nadirdir (0.5- 13%). Gastrodudenal CH’n›n radyolojik ve endoskopik in-celemesinde atipik lineer ülserler, kald›r›m tafl› görünümü, af-töz ülserler ve kabalaflm›fl mukoza görülebilir. CH biyopsi ör-neklerinin incelenmesinde fokal kronik lenfoplazmositer

hücre inflamasyonu, fokal kript distorsiyonu ve granülomalargörülür. Nadir görülen gastrik CH ve fistülizan CH’da inflik-simaba karfl› hipersensitivite reaksiyonu geliflti¤inde tedaviseçeneklerini de¤erlendirmek amac› ile olgumuzu sunuyoruz.

OLGU

Ellidört yafl›nda kad›n hasta on dört y›ld›r CH nedeni ile takipediliyor. CH’na ba¤l› obstrüksiyon nedeni ile 1994 y›l›nda he-mikolektomi ve 2001 y›l›nda da proktokolektomi ve ileosto-mi ameliyatlar› geçirmifl. 2006 y›l›nda kar›n sol üst kadrandameydana gelen insizyonel herni nedeni ile tekrardan ameliyatedilmifl. Ameliyat sonras›nda intraabdominal abse ve entero-kütan fistül geliflmifl. Enterokütan fistül tedavisi için 5 mg/kgdozunda infliksimab tedavisi bafllanm›fl ancak ikinci dozda

GGaassttrroodduuooddeennaall ttuuttuulluummuu oollaann,, iinnfflliikkssiimmaabb tteeddaavviissii iillee aannaaffllaakkttiikk rreeaakkssiiyyoonnggeelliiflfleenn kkrroonniikk ffiissttüülliizzaann CCrroohhnn hhaassttaall››¤¤›› oollgguussuu

Report of infliximab therapy in gastroduodenal and fistulizing Crohn disease

Mustafa YAKUT1, Gülnihan KIRBAfi2, Hakan BOZKAYA1

Ankara Üniversitesi T›p Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dal›1, Pediatrik Gastroenteroloji Bilim Dal›2, Ankara

2009; 17(2): 78-81

geliflen anaflaktik reaksiyon nedeni ile ilaca ara verilmifl. Has-ta uzun süredir azotiopürin 100 mg/gün immünsüpresif teda-visi al›yor. Hastan›n uzun süredir devam eden epigastrium vesa¤ üst kadranda lokalize kar›n a¤r›s› mevcut. Kronik fistüli-zan CH ve gastroduodenal tutulumu olan hasta 100 mg/günazotiopürin tedavisine yan›ts›zd›. Hastan›n öyküsünde inflik-simab tedavisine anaflaktik reaksiyon mevcuttu. Hastaya 160mg SC adalimumab tedavisi baflland›. Adalimumab tedavisineba¤l› immunolojik reaksiyon izlenmedi. Hasta enterokütanfistülün adalimumab tedavisine verece¤i yan›t aç›s›ndan takipediliyor. Hastan›n biyokimyasal (Tablo 1) radyolojik ve en-doskopik görüntülemeleri (Tablo 2) yap›ld›.

TARTIfiMA

Crohn hastal›¤› nedeni bilinmeyen segmental, transmural vegranulomatöz bir barsak hastal›¤›d›r (1). CH etyolojisinde ge-netik ve çevresel faktörler rol al›r. Geliflmifl ülkelerde daha s›kgörülür. S›kl›kla geç adelosan ve erken eriflkin dönemde gö-rülür. CH’da cinsiyet da¤›l›m› aç›s›ndan fark yoktur. CH’dasemptomlar heterojendir, s›kl›kla 6 haftadan uzun süren di-yare, kar›n a¤r›s› ve kilo kayb› ile prezente olur. En s›k olarakkronik diyare flikayeti ön plandad›r. CH olgular›nda %60-70oran›nda kar›n a¤r›s› ve kilo kayb› flikayetleri vard›r. Hastala-r›n %40-50’sinde d›flk›da kanama veya mukus bulunabilir.

Crohn hastal›¤›nda gastroduodenal tutulum79

Tablo 1. Hastan›n kabul ve takipteki laboratuvar de¤erleri17. 09. 2008 22. 09. 2008

AST 16 U/l 19 U/l

ALT 10 U/l 10 U/l

Total bilirubin 0.5 mg/dl 0.5 mg/dl

ALP/GGT 51 U/l /18 U/l 55 U/l /19 U/l

Kreatinin 0.55 mg/dl 0.50 mg/dl

Total protein 6.9 g/dl 6.9 g/dl

Albümin 3.5 g/dl 3.7 g/dl

Kalsiyum 9.1 mg/dl 8.6 mg/dl

LDH 176 U/l 222 U/l

WBC 7900 7700

Hb 10.2 g/dl 10.6 g/dl

PTZ 11.6 sn 11.6 sn

CRP 14.1 mg/dl 15.7 mg/dl

Sedimantasyon 78 mm/h 48 mm/h

Homosistein 9.6 umol/L -

Gastrin 34.8 pg/ml -

Tablo 2. Radyolojik, endoskopik ve histolojik özellikleri

‹nce barsak pasaj grafisi: Orta hatta jejunum distalinde bir segmentinyeterince ekspanse olmad›¤› dikkati çekmifl olup bu düzeyde mukozalkabalaflma mevcuttur. Bu bölgede çevre dokuya do¤ru lineer tarzda kon-trast madde uzan›m› (fistül trakt›) izlenmifltir.

Fistülografi: Kar›n ön duvar›nda görülen aç›kl›ktan verilen kontrastmaddenin büyük k›sm› ayn› a¤›zdan geri boflalm›flt›r. Bununla birliktecilt alt›nda lineer kontrast madde varl›¤› kaydedilmifltir (Sinüs trakt›?).

Abdominopelvik tomografi: Sa¤ üst kadranda ileostomi komflulu¤unda2x1.5 cm çap›nda inflamatuvar doku izlenmifl olup çevre ince barsakanslar›nda duvar kal›nlaflmas› izlenmifltir

Gastroduedonoskopi: Korpus ve antrum mukozas› ödemli ve hiperemikidi. Korpusta daha belirgin olmak üzere fundus, korpus, antrumda nodü-ler lezyonlar izlendi. Korpusta kald›r›m tafl› görünümü izlendi. Antrum-da birkaç adet milimetrik boyutlarda aftöz ülserler gözlendi (Resim 1).

Gastroskopide al›nan biyopsi örnekleri: Konjesyon ve ödemli midemukozas›, aktivite gösteren antral gastrit, H. pilori infeksiyonu, korpus vebulbusta rejenerasyon uyumlu de¤ifliklikler gösteren antrum ve bulbusörnekleri

Kolonoskopi: ‹leostomiden ilerlendi 10. cm’de 2x1.5 cm boyutunda af-töz ülser ve distalinde lümen daralmas› gözlendi.

Resim 1. Mide, fundus, korpus ve antrumda nodüler lezyonlar, kald›r›m tafl› görünümü.

Hastalar›n %10’unda teflhis s›ras›nda perianal fistüller bulu-nur. CH tan›s› için tek alt›n standart inceleme yoktur. Klinikde¤erlendirme endoskopik, histolojik, radyolojik ve biyokim-yasal incelemelerle desteklenmelidir. CH’n›n klinik flüphesin-de ileokolonoskopi yap›lmal›d›r. Endoskopik inceleme yap›-lamad›¤›nda radyolojik de¤erlendirme yap›lmal›d›r. CH’n›ndo¤ru tan›s› için kolonun tüm segmentlerinden ve ileumdanher bölgeden en az 2 biyopsi örne¤i olmak üzere multipl bi-yopsiler al›nmal›d›r. CH biyopsi örneklerinin incelemesindefokal kronik lenosit ve plazma hücreleri inflamasyonu, fokalkript distorsiyonu ve granülomlar görülür (2). CH’n›n infla-matuvar, obstrüktif-sklerozan ve fistülizan tip olmak üzere 3klinik tipi vard›r (3). Olgumuzda korpus ve antrumdan al›-nan biyopsi örneklerinin histopatolojik de¤erlendirmesindelenfoplazmositer hücre infiltrasyonu ve granülomlar vard›.

Crohn hastal›¤› en s›k ileoçekal bölgeyi tutarsa da anüsten a¤-za kadar tüm G‹S trakt›n› tutabilir, ancak gastroduodenal tu-tulum nadirdir (0.5 - 13%) (4). ‹zole gastrik CH nadirdir, s›k-l›kla efllik eden ileokolik tutulum da vard›r (5). Üst gastroin-testinal endoskopik inceleme sadece üst gastrointestinalsemptomlar› olan CH’lilere önerilmelidir. Baz› çal›flmalardagörüntüleme ile normal olan mide mukozas›n›n histopatolojikde¤erlendirmesinde CH tutulumu gösterilmifltir (6). Bir çal›fl-mada görüntüleme yöntemleri ile jejunumu normal olarak de-¤erlendirilen CH olgular›n›n %4-10’unda jejunumda hastal›-¤›n histolojik aktivite gösterdi¤i bildirilmifltir (7). Helikobakterpilori enfeksiyonu olmayan ve NSA‹D kullan›m› olmayan, his-tolojik incelemelerinde fokal akut gastroduodenit saptanan ol-gularda CH da tan›da düflünülmelidir (8). Bizim olgumuzdada on dört y›ll›k ileokolik CH öyküsü ve dispepsi, epigastrika¤r›, bulant› gibi üst gastrointestinal sistem semptomlar› var-d›. Bu nedenle gastroduodenoskopik inceleme yap›ld›.

Gastroduodenal CH’n›n radyolojik ve endoskopik inceleme-sinde atipik lineer ülserler, kald›r›m tafl› görünümü, aftöz ül-serler ve kabalaflm›fl mukoza görülebilir (9). Olgumuzda kor-pus ve antumda 3-4 mm boyutlar›nda nodüler lezyonlar ve ti-pik kald›r›m tafl› görünümü mevcuttu. Gastrik CH’da geneldeantrum tutulumu ön planda ise de olgumuzda korpus ve an-trumda tutulum vard› ancak korpus tutulumu daha çok önplandayd›.

Fistül veya abse gibi barsak d›fl› komplikasyonlar›n tan›s›ndaulstrasonografi (USG), bilgisayarl› tomografi (BT), magnetikrezonans görüntülemeleri yap›lmal›d›r. Hastam›z›n BT görün-tülerinde ileostomi komflulu¤unda 2x1.5 cm çap›nda infla-matuvar doku izlendi ve fistülografi ile fistül trakt› saptand›.CH olgular›n›n 1/3’ünde fistül geliflir. Fistül oluflumu CH’n›nciddi bir komplikasyonu olup tedavisi zordur (1).

CH’n›n üst gastrointestinal trakt tutulumunda tedavi distaltutulumlu CH tedavisi gibidir ve infliksimab tedavisi distalG‹S tutulumu olanlar kadar etkilidir (6, 10). GastroduodenalCH’n›n en iyi tedavi seçene¤i proton pompa inhibitörü (PPI)tedavisidir. Bu olgulara gerekti¤inde PPI tedavisine ek olaraksistemik kortikosteroidler ve azotiopürin veya metotreksat ve-rilmelidir. Özofageal ve gastroduodenal CH’n›n tedaviye ref-rakter oldu¤u durumlarda infliksimab tedavisi verilebilir.Obstrüktif semptomlar›n varl›¤›nda dilatasyon veya cerrahitedavi yap›lmal›d›r (2). Hastam›z CH tedavisi için immüno-supresif ilaç kullan›yordu. Gastroduodenal CH ve efllik edenfistül tedavisi için infliksimab tedavisi baflland› ve bu tedavi-ye PPI tedavisi eklendi.

‹nfliksimab bir TNF inhibitörü monoklonal antikor olup fis-tülizan CH tedavisinde ekilidir (1). TNF-α inhibitörlerininkullan›m›na ba¤l› görülen yan etkiler allerjik reaksiyonlar, in-füzyon reaksiyonlar›, f›rsatç› infeksiyonlar, lenfoproliferatifhastal›klar, demiyelinizan hastal›klar, otoimmun hastal›klarve sitopenidir (11). ‹nfliksimab infüzyonu esnas›nda ve son-ras›nda akut infüzyon reaksiyonlar› geliflebilir. Bu immün re-aksiyonlar ço¤unlukla birinci veya ikinci uygulamadan sonragörülmektedir. ‹nfliksimaba ba¤l› immün reaksiyonlar›n ço-¤unlu¤u hafif ve orta fliddettedir. Baz› hastalarda infliksimabakarfl› geliflen antikorlar (insan antikimerik antikorlar›-HACA)oluflabilir ve fliddetli alerjik reaksiyonlara neden olabilir. Baz›hastalarda anaflaksi tan›mlanm›flt›r. Adalimumab infliksimabgibi bir TNF inhibitörüdür. ‹nfliksimab yan›ts›z veya infliksi-mab› tolere edemeyen olgularda adalimumab tedavisinin etki-li oldu¤u gösterilmifltir (12). Hastam›z›n fistül tedavisi içininfliksimab baflland›. ‹nfliksimab›n ikinci dozunda alerjik re-aksiyonlar geliflti. Olgumuzda infliksimab’a karfl› allerjik re-aksiyon nedeni ile adalimumab tedavisini tercih ettik. Adali-mumab lüminal ve perianal fisulizan CH’n›n indüksiyon veidame tedavisinde etkin ve güvenilir bir tedavidir (13).

YAKUT ve ark.80

KAYNAKLAR1. Present DH, Rutgeerts P, Targan S, et al. Infliximab for the treatment of

fistulas in patients with Crohn's disease. N Engl J Med 1999;340:1398-405.

2. E F Stange, S P Travis, S Vermiere et al. European evidence based con-sensus on the diagnosis and management of Crohn’s disease: definitonsand diagnosis. 6th ECCO educational Workshop-Istanbul, November 8,2008.

3. Stenson WF, Korzenik J. Inflammatory Bowel Disease. In: Yamada T, Al-pers DH, Kaplowitz N, Laine L, Owyang C, Powell DW (eds). Textbookof Gastroenterology. 4th edition. Philadelphia: Lippincott Williams &Wilkins. 2003;1699-759.

4. Abrahão LJ Jr, Abrahão LJ, Vargas C, et al. Gastroduodenal Crohn's di-sease - report of 4 cases and review of the literature. Arq Gastroenterol2001;38:57-62.

5. Maàmouri N, Cheikh I, Belkahla N, et al. Case report of isolated Crohn'sdisease of the stomach presenting as plastica linitis. Tunis Med2006;84:513-6.

6. Witte AM, Veenendaal RA, Van Hogezand RA, et al. Crohn's disease ofthe upper gastrointestinal tract: the value of endoscopic examination.Scand J Gastroenterol Suppl 1998;225:100-5.

7. Wagtmans MJ, van Hogezand RA, Griffioen G, et al. Crohn's disease ofthe upper gastrointestinal tract. Neth J Med 1997;50:2-7.

8. Wright, Cheryl L, Riddell, Robert H. Histology of the stomach and du-odenum in Crohn's disease. Am J Surg Pathol 1998;22:383-90.

9. Kurtz B, Steinhardt HJ, Malchow H. The radiological and endoscopic ap-pearances of Crohn's disease of the upper gastro-intestinal tract (author'stransl). Rofo 1982;136:124-8.

10. Present DH, Rutgeerts P, Targan S, et al. Infliximab for the treatment offistulas in patients with Crohn's disease. N Engl J Med 1999;340:1398-405.

11. Witte AM, Veenendaal RA, Van Hogezand RA, et al. Crohn's disease ofthe upper gastrointestinal tract: the value of endoscopic examination.Scand J Gastroenterol Suppl 1998;225:100-5.

12. Turner D, Griffiths AM. Esophageal, gastric, and duodenal manifestati-ons of IBD and the role of upper endoscopy in IBD diagnosis. Curr Gas-troenterol Rep 2007;9:475-8.

13. Present DH, Rutgeerts P, Targan S, et al. Infliximab for the treatment offistulas in patients with Crohn's disease. N Engl J Med 1999;340:1398-405.

14. Nash PT, Florin TH. Tumour necrosis factor inhibitors. Med J Aust2005;183:205-8.

15. Sandborn WJ, Rutgeerts P, Enns R, et al. Adalimumab induction therapyfor Crohn disease previously treated with infliximab: a randomized trial.Ann Intern Med 2007;146:829-38. Epub 2007 Apr 30.

16. López Palacios N, Mendoza JL, Taxonera C, et al. Adalimumab inducti-on and maintenance therapy for Crohn's disease. An open-label study.Rev Esp Enferm Dig 2008;100:676-81.

Crohn hastal›¤›nda gastroduodenal tutulum81