Niet langer zijn door de natuur gevormde wezens de enige levensvormen op aarde. Vorige maand presenteerden Amerikaanse onderzoekers ’s werelds eerste synthetische levensvorm, een bacterie met DNA dat ze chemisch in elkaar hadden gezet. Welke wonderlijke weg is de wetenschap eigenlijk ingeslagen? Door Hidde Boersma • Illustratie Merel Haasnoot

En de mens schiep leven

nwtmagazine | 21

Hoe raar kan het lopen. 3,5 miljard jaar lang was het huidige leven het enige dat leefde op deze planeet. alles stamde af van één voorouder,

van een paar gebeurtenissen in een warme modderpoel, zoals Darwin aannam. totdat een stel wetenschappers leven maakten. Zomaar, door een serie chemische onder-delen in het lab bij elkaar te stoppen. op-eens lopen er twee levensvormen en twee evoluties langs elkaar heen, en die tweede levensvorm valt te sturen. We kunnen het laten uitvoeren wat we willen: de olievlek voor de amerikaanse kust opruimen, de accu van een auto vervangen, of de nieuw-ste kankermedicijnen produceren.

Fantasie? niet lang meer. eind mei maakten amerikaanse wetenschappers bekend dat ze er voor het eerst in geslaagd waren om een synthetische levensvorm te maken (Science, 21 mei 2010). Synthia, zo wordt ’s werelds eerste kunstmatige organisme genoemd. eerlijk is eerlijk, zo heel synthetisch is Synthia nu ook weer niet. De bacterie waarom het gaat – want dat is het – bestaat vooral uit gewone, organische bouwstenen en is deels ge-maakt van een al bestaande bacterie. het betreft dus eerder een microscopisch mon-ster van Frankenstein dan om een werke-lijk nieuw wezen: in feite kregen de onder-zoekers een al bestaande bacterie aan de

praat door er een chemisch vervaardigde sliert Dna in te stoppen. Maar raar is het toch ook weer wel. en nu de geest eenmaal uit de fles is, zal er meer volgen.

lang leek het de normaalste zaak dat er uit niet-levend materiaal leven kon ont-staan. tot diep in de 19e eeuw was de theorie van spontane generatie, ooit be-schreven door aristoteles, gemeengoed. Zo’n 350 jaar voor Christus beschreef de Griekse filosoof in zijn boek Geschiedenis van de dieren dat, hoewel sommige dieren voortkomen uit ouders van dezelfde soort, andere spontaan ontstonden. Bewijzen hiervoor zag hij in het ontstaan van insecten uit verrotte groente en het verschijnen van maden in de ingewanden van dode dieren.

ondanks de tegenstelling met het verhaal in het Bijbelboek Genesis, haakten Christenen aan bij de theorie en zo over-leefde generatio spontanea zonder veel tegenstand de Middeleeuwen. pas in 1669 kwamen de eerste barsten in de theorie: de Italiaanse wetenschapper Francisco redi ontkrachtte het idee dat maden zomaar ontstonden uit rottend vlees, door potten afgedekt en onafgedekt vlees met elkaar te vergelijken: de afgedekte potten bleven verschoond van de wormpjes. Maar pas toen louis pasteur in 1859 aantoonde dat ook bacteriën niet konden ontstaan in een afgedekt steriel voedingsmedium, was de theorie voorgoed verleden tijd.

De ontdekking van pasteur leek een duide-lijke scheidslijn af te bakenen tussen levende en niet-levende natuur. leven komt voort uit leven, en niet-levend materiaal kan op geen enkele manier tot leven worden gewekt. levend materiaal had een bepaalde levenskracht in zich, vis vitalis, die niet was weggelegd voor niet-levend materiaal.

Maar ondertussen was in Duitsland die strikte scheiding alweer tenietgedaan.

Chemicus Friedrich Wöhler slaagde er in 1828 namelijk in om ureum te synthetise-ren, een organische stof waarvan men dacht dat die alleen door levende organis-men kon worden geproduceerd. Wöhler maakte het echter uit zilverisocyanaat en ammoniumchloride, twee anorganische, niet levende stoffen.

Met Wöhlers ontdekking was het start-schot voor de zoektocht naar synthetisch leven gegeven. als we organische molecu-len kunnen synthetiseren, dan moeten we ook het hele leven kunnen nabootsen, zo was de gedachte.

De honderd jaar daarop boekte men echter weinig vooruitgang. natuurlijk was er het fameuze Urey-Miller-experiment, waarbij uit simpele moleculen spontaan aminozuren, de bouwstenen van eiwitten, ontstonden. Maar echt dichtbij leven kwam het niet. pas toen men in de jaren zestig en zeventig met moleculaire metho-den inzicht kreeg in de werking van onze elementaire bouwstenen – Dna, rna en eiwitten – kwam er vaart in het project.

Vooral de laatste twintig jaar zijn meer-dere vooraanstaande vakgroepen bezig om als eerste een organisme te maken dat volledig door de mens is gemaakt. Denk niet gelijk aan een koe of een boom; de focus ligt vooral op microscopisch leven, bijvoorbeeld op bacteriën. Dat is niet alleen relatief gemakkelijker om te maken,

Zelf ook eens knutselen met leven? Wat het dichtst in de buurt komt is misschien nog wel de jaarlijkse international Genetically Engineered Machine (iGEM)-competitie van het Massachusetts Institute of Technology (MIT). Studenten die eraan deelnemen kunnen vrijuit ‘BioBricks’ bestellen op internet (biobricks.org/), stukken DNA met daarop genen en schakelaars om die genen te reguleren. Vervolgens krijgen ze een map opgestuurd met daarin uitdrukbare papier-

tjes waarop het bestelde stuk DNA is gedroogd. Dat kunnen ze vervolgens inbouwen in bijvoorbeeld de standaard laboratoriumbacterie E. coli en het zo op allerhande manieren aanpassen.

Sinds 2007 doen er aan de competitie ook teams uit de Lage Landen mee, van onder meer de TU Delft en de Rijks-universiteit Groningen. Nog vorig jaar behaalde het Gro-ningse team een gouden medaille met een bacterie die zo was omgebouwd dat hij

zware metalen uit verontreinigd water opneemt. Het organisme produceerde vervolgens ook nog eens luchtblaasjes, waar-door het kwam bovendrijven en makkelijk is te verwijderen. In 2007 behaalde Delft dezelfde medaille, met een bacterie die de suiker xylose uit gewasres-ten omzet in bio-ethanol.

De laatste editie mocht overigens rekenen op de belangstelling van de FBI, die kennis wil opdoen over de gevaren van synthetisch biologie.

De eerste door een synthetisch genoom bestuurde bacterie, met de machineachtige naam M. mycoides JCVI-syn 1.0, slaat blauw uit ten teken dat het synthetische genoom werkt. De genen van de bacterie laten een stof waarin de bacterie leeft blauw uitslaan. FoTo: ScIENcE/AAAS

Leven in de brouwerij: om synthetisch leven te maken, liet het team van Venter het meeste werk uitvoeren door heel gewone bacteriën en gistcellen, zoals deze kolonie in een petrischaaltje. FoTo: SHUTTERSTock

Blokkendoos: aan het Massa-chusetts Institute of Technology toont synthetisch-bioloog Drew Endy flesjes met daarin ‘Bio-bricks’: stukjes kant en klaar synthetisch DNA die als bouw-stenen worden gebruikt bij de vervaardiging van genetisch aangepaste cellen. FoTo: SPL/ANP

Leven maken doe je zo

bacteriën komen ook sneller van pas. Bacteriën zijn namelijk als geen ander in staat om voor ons nuttige processen uit te voeren, van medicijnen produceren en vervuilende stoffen afbreken tot het aan-maken van milieuvriendelijke brandstof.

Zeker, veel van dat soort toepassingen kun je ook op een chemische of mechani-sche manier bereiken, maar beide zijn vaak energierovend en erg inefficiënt. het

leven heeft met zijn waaier aan enzymen veelal de meest efficiënte manier gevon-den voor dit soort processen. Bovendien is leven in staat zichzelf te kopiëren, waar-door het reacties oneindig lang kan uitvoe-ren. Vaak heeft het daar bovendien alleen maar een paar simpele voedingsstoffen voor nodig. Gemakkelijker en sneller dan dat wordt het niet.

leven maken, ga er maar aan staan. Bac-teriën zijn dan misschien simpele wezens, daarmee is niet gezegd dat ze gemakkelijk zijn na te maken. Ze zijn nog steeds

ingewikkelde creaties, waar miljarden jaren evolutie overheen is gegaan. De hoeveelheid eiwitten, Dna en andere moleculen in één bacteriële cel is enorm. Vandaar dat nogal wat wetenschappers besloten eerst maar eens een stap terug te doen, naar het meeste basale leven, om van daaruit de zoektocht naar synthetisch leven te beginnen.

De huidige pogingen om leven te creëren vallen ruwweg te verdelen in twee strategieën. De eerste beweging probeert het minimale huidige leven op te sporen om dat vervolgens na te maken: de top-downmethode. De tweede groep weten-schappers probeert ‘van onderaf’ leven te creëren. Met zo simpel mogelijke bouw-blokken proberen ze protocellen te maken, die kunnen delen en evolueren.

De eerste route lijkt vooralsnog de meeste aandacht te krijgen, vooral omdat de mediagenieke amerikaanse weten-schapper Craig Venter tot die beweging hoort. Venter, verbonden aan het Institute for Genomic research in rockville en vooral bekend als diegene die als eerste erin slaagde om de basenvolgorde van het Dna van de mens te ontrafelen, begon vijftien jaar geleden met zijn missie om een genoom na te maken in het laboratorium. Dat deed hij met een zogeheten Dna-syn-thesizer, in feite een apparaat met vier verschillende flessen, elk gevuld met de

Tot diep in de 19e eeuw dacht men dat er uit niet-levend materiaal leven kan ontstaan

100 µm

22 | nwtmagazine | juli/augustus 2010 juli/augustus 2010 | nwtmagazine | 23

letters – basen – waaruit onze levenscode bestaat: a, C, G en t. De synthesizer ‘rijgt’ die in de gewenste volgorde aan elkaar.

om het niet te moeilijk te maken, begon Venter met het kleinst bekende genoom waarvan wetenschappers het bestaan kennen, dat van Mycoplasma genitalium. Deze parasiet, die leeft in het voortplan-tings- en ademhalingssysteem van prima-ten, bezit maar 470 genen en heeft een grootte van ongeveer 580.000 basenparen. hij kan met een relatief klein genoom toe, omdat hij uitgebreid teert op door zijn gastheer geproduceerde voedingsstoffen.

het lijkt zo gemakkelijk, Dna synthetise-ren; een druk op de knop en het gewenste Dna rolt uit de synthesizer. toch zijn de apparaten die wetenschappers tot nu toe gebruiken om de onderdelen van het Dna aaneen te rijgen nog notoir onbetrouwbaar en langzaam. De chemische reacties die ten grondslag liggen aan het aan elkaar zetten van de basen, zijn omslachtig en moeilijk te controleren. De reactie mislukt regelmatig, met als gevolg dat er een verkeerde Dna-volgorde uit het apparaat rolt. Dat betekent dat men elk gemaakt stuk moet controleren en soms herstellen. het is daarom alleen efficiënt om kleine stukken te maken, daar de goed gelukte uit te kiezen en die vervol-gens aan elkaar te lijmen – monnikenwerk.

het grootste stuk Dna dat Venters team na jaren ploeteren met deze techniek wist te construeren, was dat van het poliovirus (Science, 11 juli 2002). Dat heeft echter maar 7000 basenparen, een fractie van het aantal basenparen van het kleinste bacte-

riegenoom. en virussen gelden niet als synthetisch leven: een virus staat namelijk niet als levend te boek, omdat ze zich alleen met behulp van een gastheer staande kunnen houden. er leek geen beginnen aan om met deze techniek een volledig bacteri-eel genoom te synthetiseren.

Gelukkig voor Venter werd het aflezen van Dna-codes de laatste jaren steeds gemakkelijker en goedkoper (zie ook NWT, september 2009). tegenwoordig kunnen wetenschappers de volledige Dna-volgorde van een mens in één nacht bepalen. De controlestap gaat daarom

steeds sneller: het is nu mogelijk om duizenden kleine gesynthetiseerde stuk-ken razendsnel te controleren en de goede eruit te pikken.

het probleem is nog wel dat je vervol-gens zit met talloze kleine onderdelen, die allemaal achter elkaar moeten worden gezet. kleine stukken, tot ongeveer dui-zend basenparen, kun je nog in reageer-buisjes aan elkaar plakken. Daarna doemt echter een nieuw probleem op: langere stukken raken in de knoop.

om de iets grotere stukken toch aan elkaar te lijmen, moest Venter een list verzinnen. hij besloot uit te wijken naar een bacterie. De gebruikte bacterie, het laboratorium-werkpaard E. coli, slaagde er al in om langere stukken aan elkaar te zetten, maar bleek er bij stukken van zo’n honderddui-zend basenparen ineens mee op te hou-den. een korte zoektocht volgde, en uitein-delijk bleek het simpele bakkersgist wel in staat om grote stukken te combineren tot één streng. Bovendien is de gist in staat om de aan elkaar geregen delen te kopiëren. Zo hoefde Venter niet steeds uit te wijken naar het matig werkende Dna-synthese-appa-raat, maar kon hij de natuur een deel van het werk laten doen.

Maar daar kwam alweer het volgende probleem om de hoek kijken. Bacteriën en gisten zijn zo totaal verschillend van elkaar, dat er genetische gist-signalen in de strengen van het synthetisch bacterie-Dna moesten worden ingebouwd, om het kopiëren te laten werken. ook daar slaagde Venter uiteindelijk in. In 2008 lukte het hem dan toch eindelijk de eerste synthetische versie van het Dna van Mycobacterium genitalium te maken (Science, 29 februari 2008).

KapingDaarmee was echter alleen nog maar de genetische ‘software’ voor een synthetische cel aanwezig. een lang stuk informatie, meer is zo’n genoom niet – software zonder hardware. hoe laat je de software zijn eigen hardware maken, oftewel een cel?

Venter zocht de oplossing in, zoals hij het zelf noemde, genetische alchemie. hij besloot het zelfgemaakte Dna in te bren-gen in een donorcel, waar de synthetische variant het oorspronkelijke Dna vervol-gens moest wegconcurreren. een soort kaping van een cel, dus.

om het principe te testen, probeerde Venter het eerst uit met bestaand, biolo-gisch Dna. hij isoleerde hiervoor Dna uit cellen van de bacterie Mycoplasma mycoi-dis en plaatste dat vervolgens in een andere bacterie, Mycoplasma capricolum. Beide soorten zijn familieleden van Mycoplasma genitalium, hebben een net zo klein genoom, maar groeien sneller en zijn dus gemakkelijker om mee te werken. Vorig najaar was het eindelijk zo ver: Venter slaagde er toen in om met een zogenoemde genoomtransplantatie van

‘Synthia’ door de microscoop, gevriesdroogd. FoTo: ScIENcE/AAAS

‘Synthia’ tijdens de celdeling.FoTo: ScIENcE/AAAS

Craig Venter: “Synthetisch leven is nu een soort, onderdeel van de inventaris van de aarde.” FoTo: HoLLANDSE HooGTE

De DNA-synthesizer rijgt de bouwstenen van de levenscode in volgorde aan elkaar

24 | nwtmagazine | juli/augustus 2010

de ene bacteriesoort een andere soort te maken, iets wat lang niet voor mogelijk werd gehouden (Science, 3 augustus 2009).

Maar ook deze stap op weg naar Synthia had heel wat voeten in de aarde. Bacteriën hebben van nature een systeem waarmee ze vreemd Dna herkennen en kapot knippen, een beetje vergelijkbaar met hoe ons immuunsysteem lichaamsvreemd materiaal herkent. Bacteriën gebruiken daarvoor speciale eiwitten, de zogeheten ‘restrictie-enzymen’. Die maken het Dna op zeer specifieke plaatsen kapot. Dus moest Venter, voordat hij het donor-Dna in de ontvangende cel kon stoppen, eerst al die potentiële knipplaatsen beschermen. Dat kan door met een specifiek enzym er een bepaalde chemische verbinding aan te hangen, een proces dat methylering heet.

het getob met de restrictie-enzymen bezorgde Venters team echter ook een goede ingeving. De onderzoekers besloten aan het donorgenoom speciale genen toe te voegen die coderen voor specifieke restric-tie-enzymen die het originele Dna van de gastheer herkennen. De bacterie Mycoplas-ma capricolum zal niet hebben geweten wat hem overkwam: opeens kwam daar een sliert Dna aan die niet alleen gepantserd

was tegen de restrictie-enzymen van M. capricolum zelf, maar die ook nog eens zélf restrictie-enzymen afvuurde, bedoeld om M. capricolums Dna te verwoesten. een soort Dna-tank, die de cel kon overnemen door het oude Dna te verwoesten.

om zeker te weten dat de transplantatie was gelukt, had Venter aan het donor-Dna ook nog een gen toegevoegd die ervoor zorgt dat de bacterie blauw wordt als het gen – en dus het genoom – aanstaat. een soort overwinningsvlag, eigenlijk. en inderdaad verschenen op een groeimedi-um in het laboratorium na verloop van tijd

blauwe kolonies: de eerste Dna-transplan-tatie ooit was gelukt, en misschien nog wel bijzonderder, van één soort bacterie was een ander gemaakt.logischerwijs volgde Venter daarna dezelfde procedure voor zijn synthetische genoom. negen maanden later was de geboorte van de eerste cel die draait op kunstmatige genetische software een feit (Science, 20 mei 2010). “Venter maakt leven in het lab”, klonken de nieuwskoppen. “een keerpunt in de geschiedenis van de biolo-gie en de biotechnologie”, commentarieer-de de amerikaanse filosoof Mark Bedau in Nature. “Venter wrikt de meest diepzinnige deur in de geschiedenis van de mensheid open, en werpt misschien wel een blik op onze lotsbestemming”, verklaarde de roemeens-australische ethiekhoogleraar Julian Savulescu, een autoriteit op het gebied van biotechnologische ethiek. “hij is het leven niet kunstmatig aan het kopië-ren of aan het veranderen. hij beweegt zich richting de rol van God: leven scheppen dat van nature nooit had kunnen bestaan.” Venter zelf liet zich intussen in niet minder grootse woorden uit. “het is nu een levende soort, onderdeel van de inventaris van de aarde”, zei hij tegen Science.

Maar niet iedereen is het daarmee eens. “om het genoom aan te schakelen en de cel in werking te zetten, gebruikt hij nog steeds de eiwitten van de originele cel. Die zijn allesbehalve synthetisch”, verduidelijkt roel Bovenberg, hoogleraar synthetische biologie aan de rijksuniversiteit Gronin-gen en biotechnoloog bij voedingsmidde-lenconcern DSM. “Je zult al die eiwitten in het laboratorium moeten maken, om er echt door de mens gemaakt leven van te maken. Dat zijn er echter zoveel, dat zie ik de eerste tien jaar nog niet gebeuren.”

Eiwitkunstmatige eiwitten, dus. George Church, hoogleraar genetica aan harvard Medical School, is daar in ieder geval al een tijdje mee bezig. hij richt zich daarbij op het ribosoom, het enzym dat verantwoordelijk is voor de productie van eiwitten in een cel. het ribosoom is een van de meest essentië-le onderdelen van het leven zoals wij dat kennen. al het leven op aarde bezit riboso-men, die er bovendien in alle koninkrijken van het leven bijna identiek uit zien. Dat maakt het aannemelijk dat de eiwitfabriek

een van de vroegst ontwikkelde eiwitten was toen het leven op aarde begon. kennis van de synthese van dit enzym raakt daarom aan de basis van het leven zelf, en zou bovendien de productie van een veel simpelere synthetische cel dichterbij kunnen brengen, besefte Church.

Church slaagde in zijn missie door een bestaand ribosoom af te breken en die weer spontaan op te laten bouwen. Zoiets was al eens gelukt aan het eind van de jaren zestig, maar toen in extreme omstan-digheden die niet overeenkwamen met hoe het leven ooit is begonnen. Bovendien zouden die omstandigheden niet rendabel

zijn voor industriële toepassingen van synthetisch leven. het ribosoom dat Church synthetisch bouwde, bleek goed in staat om luciferase, het lichtgevende eiwit van de vuurvlieg, zo in elkaar te zetten dat het werkte en dus licht gaf.

In veel wetenschappelijke media be-weert Church dat hiermee het maken van leven louter een kwestie is van geld en tijd. Immers: nu we Dna en eiwitten kunnen synthetiseren, is het in theorie alleen nog maar een kwestie van de boel combineren. “Met 10 miljoen dollar moet het lukken om het minimale genoom en de eiwitten die ervoor nodig zijn om het systeem op te

starten, te produceren”, zo liet Church optekenen in het Britse blad New Scientist.

“toch is het raar dat er nog geen publi-catie in een erkend, peer-reviewed vakblad is verschenen over de ribosoomvinding”, stelt Bovenberg daarentegen. Zo is nog altijd niet in detail bekend wat dan die ‘normale omstandigheden’ waren waaron-der Church zijn ribosoom aan de praat kreeg. Bovenberg: “Church is een betrouw-bare wetenschapper, en ik vertrouw erop dat de publicatie wel komt, maar het is toch alweer een jaar geleden dat hij deze vinding heeft aangekondigd op congres-sen. De manier waarop hij het voor elkaar

De natuur en de evolutie verslaan in hun eigen ingenieuze concepten, ook dat is synthetische biolo-gie. Jason chin, onderzoe-ker aan de universiteit van cambridge is zo iemand die dat doet: hij is erin geslaagd om de genetische code van het DNA volledig te herinterpreteren en zo eiwitten te maken met daarin aminozuren die cellen normaliter niet gebruiken (Nature, 18 maart 2010).

In al het leven wordt de genetische code afgelezen in ‘triplets’: drie letters coderen voor één type

aminozuur. Het ribosoom (de eiwitfabriek van de cel) rijgt bijvoorbeeld het aminozuur proline aan een eiwit als het triplet ccA tegenkomt. In totaal zijn er 64 combinaties mogelijk die voor 20 verschillende aminozuren coderen.chin heeft het ribosoom echter zo aangepast, dat het vierletterige codes kan lezen. Met die nieuwe mogelijkheid kan een ribosoom aminozuren inbouwen die niet in het standaardrepertoire van 20 aminozuren zitten. Dat levert in theorie 256

mogelijkheden voor aminozuren op, in plaats van 64. Tot dusver is chin zelf overigens niet verder gekomen dan het aange-paste ribosoom één nieuw type aminozuur te laten inbouwen.

Dat nieuwe type amino-zuur zorgt voor extra stabilisatie van eiwitten. Handig voor eiwitten die onderhevig zijn aan sterke krachten of hoge tempera-turen, zoals die in wasmid-delen, meent chin. opvul-ling van de overige 255 plaatsen moet leiden tot eiwitten met een waaier aan nieuwe functies.

DNA 2.0

M y c o p l a s m a g e n i t a l i u m

om een synthetische levensvorm te verkrijgen, moet je eerst zijn DNA maken. Synthetisch DNA (sDNA) wordt gemaakt in een zogenoemde DNA-synthesizer. Dat apparaat bevat een computer die kan worden geprogrammeerd om welke DNA-volgorde dan ook te maken.

Vandaar dat de meeste wetenschappers die synthetisch leven willen maken een kortere route nemen: ze bestellen hun sDNA op internet van zogenoemde ‘foundries’, bedrijven die stukken synthetisch DNA maken zoals een fabriek auto-onderdelen maakt. om een synthetisch organisme te maken, zul je zijn hele DNA-volgorde nodig hebben: een genoom.

De wetenschappers verwijderden stukken van M. genitalium’s DNA, maar niet genoeg om hem te doden. Ze noemen dit uitgeklede DNA het ‘minimale’ genoom. Vervolgens maakten ze het na van synthetisch DNA.

craig Venter, cEo en oprichter van Synthetic Genomics, maakt bovendien gebruik van bacteriën en gistcellen. Die zorgen ervoor dat de langere stukken synthetisch DNA aan elkaar worden gezet.

Daarna ‘wapenden’ ze het synthetische DNA om te voorkomen dat het zou worden afgebroken en injecteerden ze het in de bacterie. Daar wist het zich te vestigen. De cellen begonnen te delen, met in hun binnenste een door mensenhanden gemaakt genoom.

Venter maakt echter niet hele cellen, maar alleen het DNA in de cel. Als uitgangspunt nam het team van Venter een bacterie die al bestaat, Mycoplasma genitalium. Deze bacterie heeft een erg klein genoom.

En ziedaar: een synthetische levensvorm is geboren! Zoals alle levensvormen, moet Venters synthetische organisme kunnen delen en muteren. En volgens critici kan dat wel eens het begin zijn van allerlei problemen...

Het vergt een reeks chemische reacties om een molecuul DNA te ‘kweken’. De DNA-synthesizer dient de chemische ingrediënten daarvoor in de juiste volgorde toe. Makkelijker gezegd dan gedaan: alleen al een bacterie vereist een zeer lange DNA-streng. In een menselijke cel komen de ‘letters’ A, G, c en T drie miljard keer voor!

Tekst M. keulemans, naar ETc Group. Tekening Stig. www.etcgroup.org

Als een levend stoplicht lichten genetisch veranderde bacteriën op in een petrischaal-tje. De microben bestaan uit ‘zenders’ (mid-den) die met chemische signaaltjes de omlig-gende bacteriën gekleurd laten oplichten. Dergelijke systemen kunnen een rol spelen als sensor of als diagnose-apparaat bij ziek-ten. Hoe ‘synthetischer’ de bacteriën, des te controleerbaarder dergelijke systemen zijn. FoTo: SPL/ANP

26 | nwtmagazine | juli/augustus 2010 juli/augustus 2010 | nwtmagazine | 27

heeft gekregen, blijft op dit moment een beetje vaag en oncontroleerbaar.”

“Bovendien”, zo stelt Bert poolman, ook hoogleraar synthetische biologie aan de rijksuniversiteit Groningen, “is het aanzet-ten van een minimale cel veel meer dan een genoom en wat eiwitten in een blaasje stoppen en vervolgens afwachten. regula-tie in een cel verloopt zo nauwkeurig, daar weten we nog maar bar weinig van.”

EnergieZe zijn dus aardig op weg, die top-downwe-tenschappers, maar echt volledig synthe-tisch leven is het nog niet. Zou de aanpak van onderaf, dus onderdeel voor onderdeel, sneller gaan? Voorwaarde is dat het lukt om iets te creëren dat voldoet aan de drie criteria van leven: voortplanting op basis van een erfelijkheidsdrager, een stofwisseling inclusief het opvangen van energie, en iets dat op een cel lijkt – een afgesloten ruimte.

een heel gepuzzel nog, leven maken uit het niets. toch lukt het wetenschappers in verschillende laboratoria al heel aardig om diverse losse stapjes te zetten: de een heeft een werkend celwandje, de ander een zich voortplantend sliertje erfelijk materiaal.

een kunstmatig celmembraan lijkt het gemakkelijkst. al decennia is bekend dat vetzuren, die een onderdeel van de cel-membraan vormen, spontaan blaasjes kunnen vormen. In een waterige oplossing vormen ze bolvormige afgesloten ruimtes – denk aan de kringen in een pan water met olie erin – en een primitieve cel is daar.

De Italiaanse hoogleraar synthetische biologie pier luigi luisi maakt handig gebruik van het zelfassemblerende vermo-gen van vetzuren. hij voegde 36 enzymen die allemaal betrokken zijn bij de aanmaak van een groenfluorescerend eiwit toe aan een reageerbuis met vetzuren tegen de zijkant geplakt. luisi lukte het om de blaasjes de 36 eiwitten te laten inkapselen en zo een soort cel te creëren die groen oplichtte.

In een vervolgexperiment slaagde luisi er zelfs in om een klein stukje Dna in te vangen, samen met enkele eiwitten die het Dna konden aflezen. De genen op het Dna waren verantwoordelijk voor de aanmaak van vetzuren voor in de mem-braan, die zo van binnen werd uitgevoed (Biochemical and Biophysical Research Communications, 9 november 2007). Met

wat schudden zouden de groter wordende blaasjes uiteindelijk in tweeën kunnen vallen, waarmee een primitieve vorm van celdeling een feit is.

het project van luisi zit op het randje van leven. De genen zijn synthetisch; de eiwit-ten niet, maar zouden dat kunnen zijn. het enige probleem is dat het Dna zich nog niet kan kopiëren, zodat er geen echte celdeling

plaatsvindt. het in tweeën vallen van de blaasjes levert alleen maar een verdunning op van de beginproducten. “Dat is waar we nu staan”, constateert poolman. “De meeste onderdelen van leven kunnen we maken. Maar het laten kopiëren van genetisch materiaal lukt nog niet.”

Dat laatste is dan ook de focus van veel onderzoek. en er zit enig schot in de zaak. nog vorig jaar lukte het onderzoekers onder leiding van Gerald Joyce van het

Scripps research Institute in de VS om rna te ontwikkelen dat zichzelf repliceert (Science, 5 februari 2009). In een gewone cel is rna de boodschapper tussen Dna en eiwitproductie, en vervult weinig meer dan een tussenrol. rna is echter zelf ook drager van erfelijke informatie, en kan als enzym fungeren dat een reactie katalyseert – een rol die normaliter in een cel door eiwitten wordt vervuld. Vandaar dat nogal wat onderzoekers vermoeden dat rna er eerder was dan Dna: terwijl Dna zelf niets ‘doet’, is rna behalve drager van erfelijke informatie ook nog eens actief als enzym.

De groep van Joyce slaagde erin om een systeem met twee rna-enzymen te ont-wikkelen die elkaar voortdurend optuigen. Zo lang er maar een gelijkmatige toevoer is van de afzonderlijke onderdelen van de enzymen, kan het proces oneindig door-gaan. het probleem is echter dat het systeem nog erg ruw is, zoiets als een werkende fotokopieermachine, maar zonder dat er iets op de glasplaat ligt. het is namelijk nog niet gelukt om er een sy-steem van te maken met genetisch materi-aal dat codeert voor stofwisseling of membraanaanmaak. er kan dus ook nog geen echte evolutie plaatsvinden.

ook harvard-geneticus Jack Szostak, in 2009 winnaar van de nobelprijs voor de geneeskunde, bemoeit zich met de laatste barrière. Zijn vakgroep houdt zich vooral bezig met de vraag hoe het leven op aarde is ontstaan. Zijn werk aan replicatie is daarom erg fundamenteel. net als luisi laat hij materiaal insluiten in zichzelf vormende blaasjes en probeert daarbin-nen replicatie op gang te krijgen.

Szostaks vorderingen zijn minimaal, maar veelbelovend. De afgelopen jaren slaagde hij erin om een klein stuk ‘openge-ritst’, enkelstrengs Dna aan te vullen tot het weer twee strengen had. In een cel bestaat Dna normaliter uit twee strengen. als bij celdeling het Dna wordt gekopi-eerd, ontkoppelen de strengen en worden bij beide enkele strengen nieuwe basen ingebouwd, om zo verdubbeling tot stand te brengen. De cel gebruikt daartoe een hele sloot enzymen. Szostak lukte het om binnenin een vetzuurblaasje een stukje enkelstrengs Dna zónder hulp van enzy-men aan te vullen tot dubbelstrengs Dna (JACS, 16 september 2009).

Maar ook dat ging met kunst- en vlieg-werk. Zo moest Szostak de Dna-bouwste-nen, de basen, eerst chemisch aanpassen,

zodat ze niet met zichzelf gingen reageren. Bovendien kwam hij niet verder dan een stukje Dna met ongeveer twintig ingebouw-de basen. Maar de positieve kant van het verhaal is dat het ontstane dubbelstrengs Dna weer enkelvoudig kan worden ge-maakt door verhitting, waarna het inbouwen weer opnieuw kan beginnen: een primitieve vorm van replicatie is daar. Mocht Szostak

het enzymloos kopiëren uiteindelijk kunnen optimaliseren, dan effent dat de weg naar het maken van een simpelere cel.

Uiteindelijk zullen de Venters van boven en de luisi’s van onderaf elkaar ergens halverwege tegenkomen, verwacht pool-man. “Van onderop lukt alleen de replica-tie nog niet goed genoeg. en van bovenaf hebben we nu wel een synthetisch stuk Dna met replicerend vermogen, maar is de rest van de celinhoud nog niet synthe-

Kunstmatige cellen? Vetzuren vormen spontaan stabiele bolletjes in een waterige oplossing. Diverse onderzoekers proberen in de blaasjes onderdelen aan te brengen die van de blaasjes een cel kunnen maken. FoTo: SPL/ANP

Synthe tisch-levenmaker George Church, poserend bij een DNA-synthesizer: “Met 10 miljoen dollar moet het mogelijk zijn leven uit het niets te maken.” FoTo: SPL/ANP

tisch. het is een kwestie van afwachten tot we de tussenruimte begrijpen. Dan heb-ben we synthetisch leven.”

De toepassingen zullen nog wel even op zich laten wachten, verwacht Bovenberg. “De komende jaren zullen we vooral profijt hebben van het aanpassen van bestaande organismen, iets wat nu ook al op grote schaal gebeurt,” stelt Bovenberg. “Bestaande bacteriën hebben echter miljoenen jaren evolutie ondergaan puur om te overleven, ze zijn niet gemaakt voor industriële productie. Zo gaat bijvoorbeeld bij medicijnproductie dikwijls 90 procent biomassa verloren aan bacteriële bijproducten, een inefficiënt en duur grapje. een synthetisch organisme dat dat efficiënter kan, is zeer welkom.”

Dat is maar het begin. experts zijn het erover eens dat synthetisch leven op termijn ongekende mogelijkheden biedt, omdat het zo vrijelijk is in te richten. een soort steen der wijzen, die haast alle denkbare taken kan verrichten.

lastiger te overzien is de ethische kant. al direct na de bekendmaking van Venters niet zo heel erg synthetische bacterie, klonk er een roep om een onderzoeksstop, om na te denken over de gevolgen. en uit een peiling van de Wall Street Journal bleek dat tweederde van de lezers meent dat alleen al het besef dat er zoiets bestaat als kunstma-tig leven op de een of andere manier zal ingrijpen op zijn dagelijks leven.

op zijn toonaangevende weblog over evolutiebiologie Pharyngula is bioloog p.Z. Meyers van de universiteit van Minnesota genuanceerder. “Deze cel is geen monster met tienmaal de kracht van een gewone cel en het brein van een psychopaat”, schrijft Meyers over de Venters cel. “als de tech-nieken verbeteren, zal iedereen gespeciali-seerde bacteriën gaan bouwen om zeer specifieke biochemische reacties te verrichten. ook dan zullen het slechte generalisten zijn, die niet in staat zijn om te concurreren met natuurlijke soorten.”

en op de langere termijn? “We hebben geen idee wat onze kinderen en kleinkin-deren hiermee kunnen doen. Ik denk niet dat Wöhler (de chemicus die ureum synthe-tiseerde, red.) had kunnen voorzien dat zijn ontdekking ooit tot plastics zou leiden. We zullen moeten afwachten, genieten van de rit, en goed bedacht moeten zijn op de nieuwe beloften en gevaren die op ons afkomen.” n

“Van de regulatie in een cel weten we nog maar bar weinig”

“Dit is geen monster met het brein van een psychopaat”

28 | nwtmagazine | juli/augustus 2010 juli/augustus 2010 | nwtmagazine | 29