Dr. Karen Vanhoorelbekeusers.skynet.be/alainp/toyp/doc/vanhoorelbeke_karen.pdf · postbus 20 –...

_________________________________________________________________________________________ www.jkk.be postbus 20 – 8500 Kortrijk - [email protected] Hotel Broel te Kortrijk – 3de maandag van de maand TOYP 2004 Dr. Karen Vanhoorelbeke 1

Kortrijk

Kandidatuur TOYP 2004

Dr. Karen Vanhoorelbeke

Categorie 2 Innovations scientifiques, technologiques ou environnementales

Vernieuwingen op wetenschappelijk en technologisch vlak, leefmilieu

Kortrijk


Kortrijk

2. Introductie van het dossier Wij maken dit dossier op nadat onze aandacht viel op een persartikel van Dr. Karen Van Hoorelbeke die de Sanofi-prijs won. Op 20 november 2003 werd in Gent de eerste tweejaarlijkse wetenschappelijke prijs Sanofi-Synthelabo van € 12.500 voor Research on Thrombosis, Haemostasis and Vascular Biology ex aequo toegekend aan Katleen Freson van het Centrum voor Moleculaire en Vasculaire Biologie, KU Leuven en aan Karen Vanhoorelbeke van het Laboratorium voor Trombose Onderzoek van het IRC, KULAK.

vlnr: Jean-Louis Grunwald, algemeen directeur Sanofi-Synthelabo, Erwin Bruninx, medical manager Sanofi-Synthelabo, Prof. Kristin Jochmans van AZ VUB, voorzitter van de jury en laureate Dr. Karen Vanhoorelbeke Het werk van Karen draagt als titel “Monoclonal antibody 82D6A3 that interferes with the interaction of von Willebrand Factor with collagen as a new antithrombotic agent”. Een korte samenvatting van dit werk wordt hieronder weergegeven. Het stoppen van een bloeding bij verwonding en het optreden van een trombose, wat o.a. hartinfarcten veroorzaakt, zijn twee uitingen van eenzelfde proces: bij bloedingen moet het lek in een beschadigd bloedvat gedicht worden door een bloedstolsel, bij een trombose wordt een analoog stolsel gevormd in een bloedvat beschadigd bijvoorbeeld door aderverkalking. Als een vervolg op deze redenering kan verwacht worden dat fouten in de bloedstolling die een bloedingsziekte veroorzaken, meteen ook een lager risico op trombose met zich meebrengen.


Kortrijk

Patiënten met de ziekte van von Willebrand hebben een bloedingsprobleem te wijten aan een slecht functionerende von Willebrand factor. Von Willebrand Factor is een eiwit dat vooral in slagaders een belangrijke rol speelt in de bloedstolling waar het een brug slaat tussen het beschadigde bloedvat en de bloedplaatjes. Wanneer daarna in een tweede stap genoeg bloedplaatjes aan elkaar vasthechten wordt een prop of trombose gevormd. Binnen het Laboratorium voor Trombose Onderzoek aan de KULAK hebben we een antilichaam gemaakt tegen von Willebrand Factor dat de binding van von Willebrand Factor aan de vaatwand verstoort en dus tot op zekere hoogte bepaalde vormen van de ziekte kan nabootsen. In haar werk beschrijft Karen hoe ze precies heeft kunnen aantonen hoe dit antilichaam werkt en hoe we hierdoor meteen beter begrijpen hoe von Willebrand Factor aan de vaatwand bindt. Daarnaast heeft ze in een internationale samenwerking met Zuid-Afrika dit antilichaam uitgetest in een arterieel trombosemodel in bavianen. Vastgesteld werd dat het toedienen van het antilichaam inderdaad sterk anti-trombotisch werkt en dat dit bovendien kon zonder een toestand te creëren waarbij de dieren gingen bloeden. Meteen werd een nieuwe manier ontdekt waarlangs trombosevorming kan worden voorkomen, en wellicht met minder risico op bloedingen dan de huidige beschikbare producten. Hiermee werd bijgevolg de weg geopend voor de ontwikkeling van een nieuwe klasse van anti-trombotica bruikbaar voor het voorkomen van slagader-tromboses medeoorzaak van hartinfarcten. HANDTEKENING van de Pastvoorzitters en Voorzitter Inès Decoene Luc Beckers Tom Demeulemeester Past-President Past-President President


Kortrijk

3. Visitekaartje van de auteurs van de kandidatuur NAAM VAN DE LLO: JONGE KAMER KORTRIJK ADRES VAN DE LLO: Postbus 20 te 8500 kortrijk NAAM EN VOORNAAM: Decoene Inès en Beckers luc ADRES: Avelgemstraat 29 bus 9 te 8550 Zwevegem Abdis Erkastraat 34 te 8510 Marke TEL PRIVE: 0475/ 71.92.03 en 0475/64.98.23 DATUM : 23-03-04 HANDTEKENING van de auteurs: Inès Decoene Luc Beckers

4. Het Internationale Engelse formulier Het Internationale formulier zal aan Junior Chamber International door de Organisatoren gestuurd worden.


Kortrijk

5. Curriculum vitae

Naam: Vanhoorelbeke

Voornaam Karen

Geboortedatum : 30/06/69

Leeftijd : 34 jaar

Categorie vernieuwingen op wetenschappelijk en technologische vlak of in leefmilieu

Nationaliteit : Belg

Adres : Kortrijkstraat 84, 8500 Zwevegem

Beroep : Doctor in Biologie

Huidig beroep : Postdoctoraal medewerker, FWO mandataris

Beroepsadres : Laboratory for Thrombosis Research

IRC, KULAK

E. Sabbelaan 53

8500 Kortrijk

Vorige functies : 1992-1998 : part time assistent KU Leuven

1992-1996 : doctorandus laboratory of Biochemistry (Prof. G. Préaux)

1997-2003 : postdoctoral scientist Laboratory for Trombosis Research,

IRC KULAK (Prof. H. Deckmyn)

Burgerlijke stand : Gehuwd

Kinderen : Camille (24/03/98), Anne-Sophie (22/01/00)

Studies : High School

1987 : Latin-Science, O.L.V. ter Engelen Lyceum, Kortrijk

University

1989 : Bachelor in Chemistry, KU Leuven Campus Kortrijk

1991 : Masters in Biochemistry, KU Leuven

1994 : Degree in Dermato-Cosmetic science, VUB, Brussel

1995 : Teaching certificate Chemistry, KU Leuven,

1996 : PhD in Biochemistry, KU Leuven


Kortrijk

gepubliceerde werken :

I. Papers :

a. first and last author : o H. Deckmyn, H. Ulrichts, G. Vandewalle, K. Vanhoorelbeke. Platelet antigens and function (2004) Vox

sanguinis, in press, IF 2.088 o Vanhoorelbeke K., Ulrichts H., Deckmyn H. The GPIb? -Thrombin Interaction : far from crystal clear

(2004) Trends in Molecular Medicine, 10, 33-39, invited review. IF 7.162 o Vanhoorelbeke K., Depraetere H., Romijn R. AP., Huizinga E., Demaeyer M., Deckmyn H. A consensus

tetra-peptide selected by phage display adapts the conformation of a dominant discontinuous epitope of a monoclonal anti-VWF antibody that inhibits the in vivo VWF-collagen interaction. (2003) J. Biol. Chem. 278, 37815–37821 IF: 7.258

o Vanhoorelbeke K., Ulrichts H., Schoolmeester A., Deckmyn H. Inhibition of platelet adhesion as a new target for antithrombotic drugs. (2003) Current Drug Targets-Cardiovascular & Hematological Disorders, 3, 125-140, invited review

o Vanhoorelbeke K., Deckmyn H. The role of vWF-collagen interaction in acute platelet thrombus formation. (2003) Drugs of the Future, 28(1): 61-67, invited review. IF : 0.151

o Vanhoorelbeke K, Cauwenberghs N, Deckmyn H. A reliable vWF:RiCof ELISA method to differentiate between type I and type II van Willebrand disease. (2002) Seminars in Thrombosis and Hemostasis, 28: 161-166. IF 2.147

o Wu D.*, Vanhoorelbeke K.*, Cauwenberghs N., Meiring M, Lamprecht S., Roodt JP., Kotze HF., Deckmyn H. Inhibition of the vWF-collagen interaction by anti-human vWF monoclonal antibody (82D6A3) results in abolition of in vivo arterial platelet thrombus formation in baboons (2002) Blood 99, 3623-3628. * contributed equally, IF 9.273

o Vanhoorelbeke K., Schlammadinger A., Delville JP., Handsaeme J., Vandecasteele G. , Vauterin S., Pradier O., Wijns W., Deckmyn H. Occurrence of the Asn45Ser mutation in the GPIX gene in a Belgian patient with Bernard-Soulier syndrome. (2001) Platelets, 12(2):114-20. IF 0.778

o Vanhoorelbeke K., van der Plas RM., Vandecasteele G., Vauterin S., Huizinga EG., Sixma JJ., Deckmyn H. Sequence alignment between vWF and peptides inhibiting the vWF-collagen interaction does not result in the identification of a collagen-binding site in vWF. (2000) Thromb Haemost, 84, 621-625. IF 4.91

o Vanhoorelbeke K., Cauwenberghs N., Vauterin S., Schlammadinger A., Mazurier C., Deckmyn H. (2000) A new and reproducible vWF :RiCof assay, Thromb Haemost, 83, 107-13. IF 4.91

b. co-author (see page 19)

II. Abstracts (see page 20) 1. International congresses and published (see page 20) 2. International congresses and only available as abstract (see page 22) 3. Other congresses and published (see page 22) 4. Other congresses and only available as abstract (see page 23) III. Other publications (see page 23)


Kortrijk

6.1. Resumé van het dossier

Dr. Karen Vanhoorelbeke volgde een wetenschappelijke opleiding aan het O.L.V. ter Engelen Lyceum te Kortrijk waar ze in 1987 afstudeerde. Tijdens deze opleiding werd de interesse voor wetenschap opgewekt wat leidde tot het starten van de kandidatuursopleiding scheikunde aan de KU Leuven Campus Kortrijk (KULAK). Na het behalen van het kandidatuursdiploma werd beslist om de opleiding een meer biochemische tint te geven door een keuze te maken voor de richting Biochemie. In 1991 werd het licentiaatsdiploma behaald. Tenslotte werd de laatste stap gezet naar een loopbaan in het wetenschappelijk onderzoek. In 1991 werd gestart met een doctoraatsopleiding onder leiding van professor Préaux waarbij fundamenteel onderzoek op een eiwit bij een tienarmige zeekat werd uitgevoerd. In 1996 werd de doctors titel behaald. Na haar doctoraat kwam Karen terug naar de KULAK te Kortrijk om wetenschappelijk onderzoek uit te voeren in het Laboratorium voor Trombose Onderzoek onder leiding van prof. Dr. Hans Deckmyn. Tijdens deze periode kon zij haar wetenschappelijke carrière sterk uitbouwen zoals blijkt uit de vele publicaties, de patenten en de wetenschappelijke prijzen die zij in deze periode verkreeg. Ze werkt nu in een compleet nieuw onderzoeksdomein. Haar huidige projecten omhelzen 2 domeinen :

Enerzijds het fundamenteel onderzoek naar – hoe wordt een bloedplaatjesprop gevormd onder

normale omstandigheden en onder afwijkende omstandigheden ( vb. trombose). Het doel van dit onderzoek is om door de basismechanismen op te helderen, nieuwe informatie te krijgen die aanleiding geven tot het ontwikkelen van nieuwe anti-trombotica met minder nevenwerkingen dan de huidige. Het is ook voor dit onderzoek dat ze de Sanofi-Synthelabo prijs in ontvangst mocht nemen.

In deze studie werd voor het eerst aangetoond dat inhibitie van de eerste stap in het vormen van een bloedplaatjesprop (nl. de VWF-collageen interactie) in vivo leidt tot een antitrombotisch effect. Een dergelijk antitromboticum zou een aantal voordelen kunnen bieden t.o.v. de reeds bestaande antiplaatjesmiddelen, zoals GPIIb/IIIa antagonisten, clopidogrel en acetylsalicylzuur. Het belangrijkste voordeel is dat dergelijke antiplaatjesmiddelen een breder therapeutisch venster hebben en een niet-significant effect op de bloedingstijd verlenging, in tegenstelling tot bvb. de GPIIb/IIIa antagonisten. Dit betekent dat dergelijk antitromboticum mogelijks minder bloedingsproblemen zal opleveren tijdens de therapie. Momenteel werken we samen met de firma Thromb-X NV, waarvan prof. Dr. D. Collen Voorzitter Raad van Bestuur en Dr. J. Stassen gedelegeerd bestuurder zijn, om dit monoclonaal antilichaam verder als therapeuticum te ontwikkelen. Thromb-X N.V. is een onafhankelijk biotechnologisch onderzoeks- en ontwikkelingsbedrijf gericht op de ontwikkeling van biotechnologische en biofarmaceutische producten. Ons monoclonaal antilichaam 82D6A3 is, samen met een ander monoclonaal antilichaam ontwikkeld in onze groep, één van de 6 lead producten van de firma Thromb-X. Op dit antilichaam werd ook een patent aangevraagd :

"Inhibition of the vWF-collagen interaction by anti-human vWF monoclonal antibody (82D6A3) results in abolition of in vivo arterial thrombus formation in baboons. WO0205/35/ Inventors : K. Vanhoorelbeke, N. Cauwenberghs, H. Deckmyn

Anderzijds kan diezelfde informatie nl. hoe wordt een bloedplaatsjesprop gevormd, ons uitleg geven wat de oorzaak is van bepaalde bloedingsziekten bij mensen zoals de ziekte van von Willebrand ( zie ook pag. 14). Door deze informatie werd een nieuwe test ontwikkeld die een betere diagnose van de ziekte van von Willebrand toelaat. In 1998 werd gestart met het ontwikkelen van deze nieuwe diagnostische test. De ziekte van von Willebrand is één dan de meest voorkomende bloedingsziekten (1% van de bevolking) en is te


Kortrijk

wijten aan een kwantitatief of kwalitatief defect in het plasma-eiwit von Willebrand factor (VWF). De diagnose steunt op de resultaten van 3 testen, een VWF-concentratiebepaling (VWF:Ag), een VWF-activiteitsbepaling (VWF:RCo) en een multimeeranalyse. De VWF:RCo test maakt gebruik van gefixeerde donorbloedplaatjes, patiënte plasma en het antibioticum ristocetine. Onder roerende omstandigheden zal VWF uit het patiënte plasma in aanwezigheid van ristocetine reageren met glycoproteïne (GP)Ib op de donorbloedplaatjes waardoor een plaatjesaggregaat ontstaat. Deze VWF:RCo test is echter een problematische test daar hij gekenmerkt wordt door een grote inter- en intralaboratoriumvariatie (20-40%), omwille van het gebruik van donorbloedplaatjes en van de interpretatie van het eindpunt van de reactie, nl. een aggregatiecurve. Bovendien vereist het uitvoeren van deze test getraind personeel.

Wij hebben een nieuwe test ontwikkeld waarbij de VWF:RCo meten in een ELISA assay. Deze assay wordt gekenmerkt door een vele kleinere variatie dan de oude test (< 13%) daar we gebruik maken van een recombinant fragment van GPIb (en niet van donorbloedplaatjes) en daar het eindpunt van de test veel eenvoudiger te interpreteren is (een OD-waarde wordt gemeten). Bovendien heeft onze test nog tal van andere voordelen. De interesse in onze test was al meteen duidelijk toen hij voor het eerst voorgesteld werd op het internationaal congres van Trombose en Hemostase in Washington (1999) en waar we heel wat positieve reacties kregen. Deze test wordt momenteel ook uitgetest door Dr. Mazurier (één van de vooraanstaande mensen in het gebied) en collega’s in het LFB (Laboratoire Français du fractionnement et des biotechnologies) te Rijsel en door Dr. Favaloro van het ‘Diagnostic Haemostasis Laboratory, Department of Haematology, Westmead Australië. Recent werd de test geoptimaliseerd en werd met een firma (Instrumentation Laboratories) een contract getekend om de test te commercialiseren. O.w.v. dit laatste werd door prof Deckmyn verschillende interviews aan kranten en TV gegeven.

Ook op deze test werd een patent aangevraagd : "Detection of von Willebrand factor (vWF) activity" WO0102853. Uitvinders : N. Cauwenberghs, K. Vanhoorelbeke, H. Deckmyn

Het is duidelijk dat Karen gebeten is door het wetenschappelijk onderzoek en ze is zeker van plan om nog vele jaren de boeiende wegen van het onderzoek te volgen en om haar carrière verder uit te bouwen zodat ze uiteindelijk een eigen onderzoeksgroep kan starten.


Kortrijk

6.2. Resumé du dossier

Dr. Karen Vanhoorelbeke termine ses humanités à orientation scientifique au Lycée O.L.V. ter Engelen à Courtrai en 1987. Elle y prend goût pour les sciences, ce qui l’incite à entamer ses candidatures en chimie à la KU Leuven Campus Kortrijk (KULAK). Après l'obtention de son diplôme de candidatures, elle décide d’y ajouter une teinte plus biochimique en choisissant de s'orienter vers la branche biochimie. En 1991, elle obtient sa licence. Enfin, le dernier pas est franchi lorsqu’elle se dirige vers une carrière dans la recherche scientifique. Elle entame donc un doctorat sous la direction du professeur Préaux en réalisant une recherche fondamentale sur un albumen d'un chat marin à 10 bras. En 1996 elle obtient son doctorat. Après cela Karen revient à la KULAK à Courtrai pour y effecteur une recherche dans le Laboratoire pour la recherche de la Thrombose et ce sous la conduite du prof. Dr. Hans Deckmyn. Durant cette période, elle a pu asseoir sa carrière scientifique grâce à de nombreuses publications, des brevets et des prix scientifiques certainement mérités. Actuellement, elle travaille toujours dans la recherche mais dans un tout nouveau domaine. Ses projets actuels se définissent comme suit: D'une part, la recherche fondamentale sur la manière dont un caillot de sang se forme dans des circonstances normales mais aussi dans des circonstances particulières (pe. une thrombose). L'objectif de cet examen est d’encore mieux comprendre les mécanismes de bases, d'obtenir de nouvelles informations afin de pouvoir développer de nouveaux anti-thromboses ayant moins d'effets secondaires que ceux utilisés actuellement. Elle a d’ailleurs obtenu le prix Sanofi-Synthelabo pour cette recherche.

Cette étude démontre pour la première fois que l'inhibition d'une première étape dans la formation d'un caillot de sang (càd. l'interaction VWF-collageen) in vivo a un effet antithrombotique. Un tel antithrombotique peut nous offrir un certain nombre d'avantages par rapport aux moyens d’ antiplaquettes existants, tels que GPIIb/IIIa antagonistes, clopidogrel et l'acide acetylsalicilyque. L'avantage le plus important qu'offre de tels moyens d’antiplaquettes est une fenêtre thérapeutique plus large et un effet non-signifiant sur la durée de l'hémorragie, contrairement au GPIIb/IIIa antagoniste par ex. Ceci signifie que de tels antithrombotiques provoquent probablement moins de problèmes d'hémorragies durant la thérapie. Actuellement nous travaillons en étroite collaboration avec la firme Thromb-X SA, du prof. Dr. D. Collen, Président du Conseil d'Administration et du Dr. J. Stassen, directeur administratif , afin de développer davantage cet anticorps monoclonal en tant que thérapie. Thromb-X S.A. est une entreprise de développement et de recherche en biotechnologique indépendante axée sur le développement de produits biotechnologiques et biopharmaceutiques. Notre anticorps monoclonal 82D6A3 ainsi qu'un autre anticorps monoclonal développé dans notre groupe, sont un des 6 lead products de la firme Thromb-X. Un brevet d'invention sur cet anticorps est introduit: "Inhibition of the vWF-collagen interaction by anti-human vWF monoclonal antibody (82D6A3) results in abolition of in vivo arterial thrombus formation in baboons. WO0205/35/ Inventors : K. Vanhoorelbeke, N. Cauwenberghs, H. Deckmyn D'autre part, cette même information càd la manière dont un caillot de sang se forme, peut nous renseigner sur l’origine de certaines hémorragies chez l’homme telle que la maladie de von Willebrand ( voir aussi p. 14). Ceci permet de créer un nouveau test qui permet un meilleur diagnostique de la maladie de von Willebrand.

En 1998, on met au point ce nouveau test. La maladie de von Willebrand est une des maladies hémorragiques les plus courantes (1% de la population) et est dû à un défaut quantitatif ou qualitatif dans le plasma albumen von Willebrand facteur (VWF). Le diagnostique appuie les résultats de 3 tests, une définition de concentration VWF(VWF:Ag), une définition d'activité VWF- (VWF:RCo) et une analyse multiple. Le test VWF:RCo fait usage de plaquettes sanguines fixées de


Kortrijk

donneurs, le plasma de patients et d'antibiotique ristocetine. Dans des circonstances émotionnelles le VWFle plasma de patients en présence de ristocetine réagira avec de la glycoproteïne (GP)Ib sur les plaquettes sanguines de donneurs qui résulte en un agrégat de plaquettes. Ce test VWF:RCo est un réel test problématique car celui-ci est caractérisé par une grande variation inter- et intralaboratoire (20-40%), dû au fait de l'utilisation de plaquettes de donneurs et de l'interprétation du point final de la réaction, càd une courbe d'agrégation. De plus, l'élaboration de ce test exige du personnel formé.

Nous avons développé un nouveau test où le VWF:RCo mesurent dans un ELISA assay. cet assay est caractérisé par une bien plus petite variation de l'ancien test (< 13%) car nous faisons appel à un fragment recombinant fragment de GPIb (et non de plaquettes de donneurs) et de ce fait nous pouvons interpréter le résultat final du test de manière plus simple (une valeur OD est mesurée).De plus notre test comporte encore bien d'autres avantages. L'intérêt pour notre test était immédiat lorsque nous l'avons présenté pour la première fois au congrès internationale de la Thrombose et de l'Hémostase à Washington (1999) où les réactions étaient très positives. Ce test est aussi actuellement testé par le Dr. Mazurier (une des élites dans le domaine), des collègues du LFB (Laboratoire Français du fractionnement et des biotechnologies) de Lille et par le Dr. Favaloro du ‘Diagnostic Haemostasis Laboratory, Department of Haematology, Westmead Australië. Récemment, le test fut optimalisé et un contrat fut signé avec la firme (Instrumentation Laboratories) afin de commercialiser ce test. Grâce à ce dernier, différentes interviews ont été donnés par le Prof Deckmyn aux différents medias. Ce test est aussi en phase d’être brevetté: "Detection of von Willebrand factor (vWF) activity" WO0102853. Inventeurs : N. Cauwenberghs, K. Vanhoorelbeke, H. Deckmyn Il est clair que Karen est mordue par la recherche scientifique et elle s'engagera certainement encore de nombreuses années dans cette voix captivante continuant ainsi à développer sa carrière afin de pouvoir démarrer finalement son propre groupe de recherches.


Kortrijk

7. “Dat het dienen van de mensheid het edelste werk is dat er bestaat”. Reeds uit de keuze van de verschillende studierichtingen tijdens haar opleiding, was het duidelijk dat Karen Vanhoorelbeke een sterke band had met wetenschap. Het is dan ook tijdens haar doctoraatsopleiding dat zij echt gebeten werd door het wetenschappelijk onderzoek. Daar dit onderzoek nogal fundamenteel van aard was, werd het dan ook duidelijk voor haar dat ze hierna een meer toegepast onderzoek wou uitvoeren. Door in het Laboratorium voor Trombose Onderzoek o.l.v. prof Deckmyn meer biomedisch gericht te werken, heeft zij nu echt haar richting gevonden, waarin ze zich dan ook verder wil bekwamen. In dit onderzoek kan ze de kennis opgedaan in het fundamenteel onderzoek gebruiken om medische toepassingen te ontwikkelen. Op deze manier kan een steentje bijgedragen worden in het zoeken naar en vinden van betere behandelingen voor mensen met cardio-vasculaire aandoeningen. Deze aandoeningen leiden nog steeds tot het grootste aantal doodsoorzaken in de Westerse wereld. Vraag 1 : Beschrijf de carrière van de kandidaat en geef details ivm vorming en/of de verschillende activiteiten welke werden verwezenlijkt in volgorde van tijd.

EDUCATION

High School 1987 : Latin-Science, O.L.V. ter Engelen Lyceum, Kortrijk

University 1989 : Bachelor in Chemistry, KU Leuven Campus Kortrijk

1991 : Masters in Biochemistry, KU Leuven

1994 : Degree in Dermato-Cosmetic science, VUB, Brussel

1995 : Teaching certificate Chemistry, KU Leuven,

1996 : PhD in Biochemistry, KU Leuven

THESIS

1. Masters thesis : Further characterization of a glycoprotein from the hemolymph of the

cephalopod Sepia officinalis

2. PhD thesis : Further characterization and complete DNA-sequence of an ? 2-macroglobulin

homologue from the Decabrachia Cephalopoda Sepia officinalis


Kortrijk

ACADEMIC APPOINTMENTS

1992-1998 : part time assistent KU Leuven

1992-1996 : doctorandus laboratory of Biochemistry (Prof. G. Préaux)

1997-2003 : postdoctoral scientist Laboratory for Trombosis Research,

IRC KULAK (Prof. H. Deckmyn)

PARTICIPATION IN INTERNATIONAL CONGRESSES

1. Haemocyanins and Invertebrates, Lunteren, The Nederlands, 1992

2. ‘Coeur et Vaisseaux’, Lille, France, 1998

3. 5th European Symposium on Platelet & Granulocyte Immunobiology, S’Agaro, Spain, 1998

4. XVIIth Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis, 1999,

Washington, USA

5. North Sea Conference, Maastricht, The Netherlands, 2000

6. XVIIIth Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis, 2001, Paris,

France

7. Platelet meeting Rolduc, The Netherlands, 2001

8. Nottingham Platelet Conference, Nottingham, UK, 2002

XIXth Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis, 2003, Birmingham, UK

STUDY VISITS

1/09/97 - 1/10/97 : Laboratory of Hematology, Prof. J.J. Sixma, UZ Utrecht, The Netherlands

topic : Construction and expression of a vWF-mutant

05/05/03-09/05/03, Laboratoire Franco-Luxembourgeois de Recherche Biomedicale, University

Center Dr. Nelly Kieffer, Luxemburg

topic : expression of GPIIb/IIIa mutants


Kortrijk

Vraag 2 : Geef de nodige informatie zodat de juryleden een klare kijk krijgen op : 2.1. Het domein van haar activiteiten De huidige onderzoeksprojecten omhelzen 2 domeinen :

? ? Enerzijds het fundamenteel onderzoek naar – hoe wordt een bloedplaatjesprop gevormd onder normale omstandigheden en onder afwijkende omstandigheden ( vb. trombose). Het doel van dit onderzoek is om door de basismechanismen op te helderen, nieuwe informatie te krijgen die aanleiding geven tot het ontwikkelen van nieuwe anti-trombotica met minder nevenwerkingen dan de huidige. Het is ook voor dit onderzoek dat ze de Sanofi-Synthelabo prijs in ontvangst mocht nemen.

? ? Anderzijds kan diezelfde informatie nl. hoe wordt een bloedplaatsjesprop gevormd, ons uitleg geven wat de oorzaak is van bepaalde bloedingsziekten bij mensen zoals de ziekte van von Willebrand. Door deze informatie werd een nieuwe test ontwikkeld die een betere diagnose van de ziekte van von Willebrand toelaat.

2.1.1. Development of an new antithrombotic agent In normal haemostasis, platelets adhere to the subendothelium of damaged blood vessels through an interaction with von Willebrand factor (vWF) which forms a bridge between collagen within the damaged vessel wall and the platelet receptor glycoprotein Ib (GPIb/V/IX), an interaction especially important under high shear conditions (1). This reversible adhesion allows platelets to roll over the damaged area, which is than followed by a firm adhesion through the collagen receptors (GPIa-IIa, GPVI, GPIV, p65, TIIICBP,… ) (2-4) resulting in platelet activation. This leads to the conformational activation of the platelet GPIIb/IIIa receptor, fibrinogen binding and finally to platelet aggregation (5).


Kortrijk

A platelet rich plug is formed resulting in the arrest of the bleeding (Fig. A).

Fig. A. : Events in platelet thrombus formation

From Nieswandt et al. 2001, EMBO J, 20, 2120.

In the pathological scenario of extensive vessel injury, the same events of platelet adhesion, activation and aggregation are observed and are known to contribute to the development of occlusive syndromes in the coronary, cerebral and peripheral vascular system, as well as restenosis and intimal hyperplasia that occur after angioplasty, atherectomy and arterial stenting (6; 7).

As it was shown that blood platelet inhibitors, e.g. aspirin, are very effective in the treatment of arterial thrombosis, e.g. myocardial infarction, an intensive search for optimized antiplatelet agents has been going on. Recently, the development of clopidogrel and especially antagonists of the blood platelet receptor GPIIb/IIIa are promising. Three GPIIb/IIIa inhibitors are now on the market and approved for angioplasty and acute coronary syndromes, but clinically convincing benefit was predominantly demonstrated for the monoclonal antibody Abciximab (ReoProR; which is a humanized chimeric antibody fragment of an inhibitory anti-GPIIb/IIIa antibody), and much less by smaller GPIIb/IIIa inhibitors. However, all these inhibitors inhibit final steps in the platelet activating cascade. Therefore, the development of agents that interact with the first steps of platelet activation would result in a new kind of anti-thrombotics that could moreover have some additional benefits as outlined below. Arterial thrombosis differs from venous thrombosis as the growing thrombus should resist the high shear stress in the arteries. This is possible through the collagen-vWF-GPIb/IX/V interaction. Under the influence of high shear stress, vWF bound to collagen in the damaged vessel wall undergoes a conformational change hereby increasing its affinity for GPIb/IX/V. Blood platelets bound to vWF are not immobilized but slow down and roll on the collagen surface which allows an interaction of the blood platelet collagen receptors e.g. GPIa/IIa with collagen resulting in firm platelet adhesion. Further binding through the collagen receptor GPVI results in a strong platelet activation accompanied with the secretion of ADP (where clopidogrel is active) or thromboxane A2


Kortrijk

(where aspirin is active). Another consequence of platelet activation is the conformational change of GPIIb/IIIa resulting in an increased affinity for fibrinogen (but also fibronectin, vWF,… ). As fibrinogen is a symmetric molecule it will, through its interaction with GPIIb/IIIa crosslink platelets resulting in platelet aggregation or thrombus formation. As this is the common final step, agents interfering with this step, the GPIIb/IIIa antagonists (e.g. RheoProR), are very strong anti-platelet compounds. However, the cascade of processes as set out above are meant to stop bleeding and not to result in thrombosis. Therefore, it is clear that interfering with these steps can result in bleeding problems as has been shown for most of the antiplatelet agents currently available. For instance, ReoProR (GPIIb/IIIa inhibitors) which nowadays is approved for use in patients undergoing high-risk coronary artery angioplasty and atherectomy has a major disadvantage in its clinical application. It’s use results in a high bleeding risk associated when strong inhibition of platelet aggregation is aimed for. Treating patents with this inhibitor therefore requires adequate dosing and monitoring. Furthermore, although GPIIb/IIIa-inhibitors seem to work well in coronary angioplasty, i.e. when the vessel damage precipitating a thrombotic response is planned and may be covered with high plasma levels of the platelet inhibitors; in acute coronary syndromes with spontaneous and unpredictable plaque ruptures the effect of GPIIb/IIIa inhibitors has been much less convincing.

Therefore, we challenged to search for new type of antithrombotics which may overcome the disadvantages as set out above. In particular, our objective was to search for antiplatelet agents which may interfere with the very initial process of thrombus formation, meaning they can block the GPIb-vWF-collagen interaction. However, these compounds would have some advantages over the currently used anti-thrombotic drugs : i.e. less bleeding problems due to a broader therapeutic window and an effect in (re)stenosis (cfr. Introduction). Compounds that interact with GPIb? , such as the GPIb-binding snake venom proteins echicetin and crotalin (8; 9), an anti-guinea pig GPIb antibody (10), a recombinant A1 domain fragment (VCL) (7) and recently an anti-human GPIb antibody (11) or compounds that bind to vWF such as anti-A1-vWF-MoAbs (12; 13) or aurin tricarboxylic acid (ATA) (14) indeed inhibit thrombus formation in vivo.

Specific blockade of the vWF-collagen interaction in vivo has only recently been demonstrated by our group showing that it could be a novel strategy for the prevention of thrombus formation in stenosed arteries.

The work described here concerns the development of MoAb 82D6A3 which interferes with the VWF collagen interaction in the platelet adhesion, as new antithrombotic agent . The work started with demonstrating for the first time that this interaction indeed results in a profound anti thrombotic effect in vivo and that this new strategy indeed has some advantages over the currently used anti-thrombotic agents.

Corresponding paper : Wu D*, Vanhoorelbeke K*, Cauwenberghs N, Meiring M, Depraetere H, Kotze HF, Deckmyn H. Inhibition of the von Willebrand (VWF)-collagen interaction by an antihuman VWF monoclonal antibody results in abolition of in vivo arterial platelet thrombus formation in baboons. Blood. 2002 May 15;99(10):3623-8. *Contributed equally.

We then continued with the in vitro characterization and epitope mapping of MoAb 82D6A3 where we could nicely identify the discontinuous epitope of MoAb 82D6A3 by modelling a consensus peptide identified by phage display, on the A3 domain structure of VWF, a technique for the first time demonstrated.

corresponding papers :


Kortrijk

Vanhoorelbeke K, van der Plas RM, Vandecasteele G, Vauterin S, Huizinga EG, Sixma JJ, Deckmyn H. Sequence alignment between vWF and peptides inhibiting the vWF-collagen interaction does not result in the identification of a collagen-binding site in vWF. Thromb Haemost. 2000 Oct;84(4):621-5.

Vanhoorelbeke K, Depraetere H, Romijn RA, Huizinga EG, De Maeyer M, Deckmyn H. A consensus tetra-peptide selected by phage display adopts the conformation of a dominant discontinuous epitope of a monoclonal anti-VWF antibody that inhibits the VWF-collagen interaction. J Biol Chem. 2003 Jul 10 [Epub ahead of print]

As we were the first to demonstrate an in vivo antithrombotic effect when the VWF collagen interaction is inhibited with an anti-VWF MoAb, we also wrote 2 invited reviews concerning the state of the art of this literature and the possible advantages over these new class of antithrombotic agents.

corresponding paper :

Vanhoorelbeke K, Ulrichts H, Schoolmeester A, Deckmyn H. Inhibition of platelet adhesion as a new target for antithrombotic drugs. Current Drug Targets-Cardiovascular & Hematological Disorders 3, 113-128, 2003, invited review

Vanhoorelbeke K., Deckmyn H. The role of vWF-collagen interaction in acute platelet thrombus formation. Drugs of the Future, 28, 61-67, 2003, invited review

To represent our work we start with an overview of the literature concerning the

compounds that interfere with the VWF collagen interaction in vitro and we add a detailed description of our work on the in vitro characterization and epitope mapping of MoAb 82D6A3. We further continue with the in vivo effect of MoAb 82D6A3 followed by an overview of the literature on other compounds interfering with the VWF collagen interaction in vivo. We end with general conclusions.

This research was performed at the Laboratory for Thrombosis Research (Katholieke Universiteit Leuven Campus Kortrijk) under the guidance of Prof. Dr. H. Deckmyn. 2.1.2. KULAK – Laboratorium voor Trombose onderzoek ontwikkelt nieuwe testmethode voor bloedingsziekte Multilateraal contract Een contract werd getekend tussen het Laboratorium voor Trombose Onderzoek van de KULAK, het Centrum voor Moleculaire en Vasculaire Biologie van de K.U.Leuven en het Amerikaanse bedrijf Instrumentation Laboratories met dochteronderneming Biokit in Barcelona, voor de gezamenlijke ontwikkeling van een nieuwe test om een gemakkelijkere en nauwkeurigere diagnose te kunnen stellen van de ziekte van von Willebrand, een bloedingsziekte die bij bijna 1% van de bevolking voorkomt onder verschillende gradaties. De toestand tot nu. De testen die tot nu toe in de kliniek voorhanden zijn moeten inderdaad meestal manueel worden uitgevoerd, zijn niet erg nauwkeurig en moeilijk te interpreteren en worden dan ook enkel in gespecialiseerde, meestal universitaire, laboratoria uitgevoerd.


Kortrijk

KULAK laboratorium biedt een concrete oplossing. In de Kortrijkse onderzoeksgroep, waar vooral gezocht wordt naar het beter begrijpen van trombose en bloedingsziekten, werd een compleet nieuwe test uitgewerkt die de problemen met de huidige methode grotendeels oplost. Een octrooiaanvraag werd ingediend. Kortrijkse technologie komt in klinische laboratoria. Instrumentation Laboratories, een firma met wereldwijd gekende naam in het bouwen van toestellen en opzetten van automatische testen voor klinische laboratoria, zag eveneens het potentiële nut hiervan in en heeft nu de Kortrijkse technologie in huis gehaald. Verwacht wordt dat de nieuwe test binnen het jaar op de markt zal zijn, waarbij een deel van de opbrengsten naar de KULAK en K.U.Leuven zal terugvloeien, wat verder onderzoek zal toelaten. 2.2. De moeilijkheden en problemen die de kandidaat ondervond. Bij de ontwikkeling van het nieuwe antitromboticum was, naast het voorkomen van de gekende problemen bij het voeren van wetenschappelijk onderzoek, het grootste obstakel het starten van de bavianenexperimenten. Voor deze experimenten werd beroep gedaan op onze collega’s in Zuid-Afrika waar prof Deckmyn al vele jaren mee samenwerkt. Het toedienen van het antilichaam aan de eerste baviaan resulteerde echter in de dood van het dier en daar het uitvoeren van dierexperimenten onder sterke controle van de ethische commités staat, weigerde men in Zuid-Afrika om verder te werken aan deze experimenten. Daar wij sterk geloofden in ons project en er ook van overtuigd waren dat het antilichaam op zich niet de oorzaak was van de dood van het dier, hebben wij dan ook al onze overredingskracht gebruikt om onze Zuid-Afrikaanse collega’s te overtuigen om deze studie verder te zetten. Gelukkig hadden wij reeds succesvol samengewerkt met deze mensen en kon de studie dan toch gestart worden met het gekende positieve resultaat als gevolg. De ontwikkeling van de bloedingstest verliep heel vlot, maar hier vroeg het onderhandelen met firma’s om deze test te commercialiseren, heel veel energie. Prof Deckmyn heeft gedurende een periode van 4 jaar met verschillende firma’s onderhandeld. Pas wanneer we onze test verbeterd hadden door één van de reagentia te vervangen door een gemakkelijk toegankelijk eiwit werd een contract getekend.

Vraag 3 : Beschrijf de bijdragen of uitzonderlijke acties die verwezenlijkt werden door de kandidaat binnen haar activiteitsveld

SCIENTIFIC AWARDS

o 'Young Investigators Award', International Society of Thrombosis and Haemostasis, Augustus

1999, Washington, USA, 500 euro

o 'Paul Capel' award, Belgian Society of Thrombosis and Haemostasis, 2000, 600 euro

o 'Young Investigators Award', International Society of Thrombosis and Haemostasis, Juli 2001,

Paris, France, 500 euro


Kortrijk

o Sanofi-Synthelabo Prize for Research in Thrombosis, Haemostasis and Vascular Biology,

November 2003, 6250 euro

TRAVEL GRANTS

o Travel Grant of the F.W.O-Flanders for 5th European Symposium on Platelet & Granulocyte

Immunobiology, S’Agaro, Spain, 1998

o Travel Grant of the Belgian Society of Thrombosis and Haemostasis for the International

Society of Thrombosis and Haemostasis, Juli 2001, Paris, France

o Travel Grant of the Belgian Society of Thrombosis and Haemostasis for the International

Society of Thrombosis and Haemostasis, Juli 2003, Birmingham, United Kingdom

o Travel Grant of the F.W.O-Flanders for the International Society of Thrombosis and

Haemostasis, Juli 2003, Birmingham, United Kingdom

PATENTS

1. "Detection of von Willebrand factor (vWF) activity"

EP Patent Application, Roche Diagnostics 7/1999

Inventors : N. Cauwenberghs, K. Vanhoorelbeke, H. Deckmyn

2. "Inhibition of the vWF-collagen interaction by anti-human vWF monoclonal antibody

(82D6A3) results in abolition of in vivo arterial thrombus formation in baboons.

EP provisional patent application, Thromb-X Inventors : K. Vanhoorelbeke, N. Cauwenberghs, H. Deckmyn


Kortrijk

PUBLICATIONS : KAREN VANHOORELBEKE

I. Papers :

a. first and last author :

o H. Deckmyn, H. Ulrichts, G. Vandewalle, K. Vanhoorelbeke. Platelet antigens and function (2004) Vox

sanguinis, in press, IF 2.088

o Vanhoorelbeke K., Ulrichts H., Deckmyn H. The GPIb? -Thrombin Interaction : far from crystal clear

(2004) Trends in Molecular Medicine, 10, 33-39, invited review. IF 7.162 o Vanhoorelbeke K., Depraetere H., Romijn R. AP., Huizinga E., Demaeyer M., Deckmyn H. A consensus

tetra-peptide selected by phage display adapts the conformation of a dominant discontinuous epitope of

a monoclonal anti-VWF antibody that inhibits the in vivo VWF-collagen interaction. (2003) J. Biol.

Chem. 278, 37815–37821 IF: 7.258

o Vanhoorelbeke K., Ulrichts H., Schoolmeester A., Deckmyn H. Inhibition of platelet adhesion as a new

target for antithrombotic drugs. (2003) Current Drug Targets-Cardiovascular & Hematological

Disorders, 3, 125-140, invited review

o Vanhoorelbeke K., Deckmyn H. The role of vWF-collagen interaction in acute platelet thrombus

formation. (2003) Drugs of the Future, 28(1): 61-67, invited review. IF : 0.151

o Vanhoorelbeke K, Cauwenberghs N, Deckmyn H. A reliable vWF:RiCof ELISA method to differentiate

between type I and type II van Willebrand disease. (2002) Seminars in Thrombosis and Hemostasis, 28:

161-166. IF 2.147

o Wu D.*, Vanhoorelbeke K.*, Cauwenberghs N., Meiring M, Lamprecht S., Roodt JP., Kotze HF.,

Deckmyn H. Inhibition of the vWF-collagen interaction by anti-human vWF monoclonal antibody

(82D6A3) results in abolition of in vivo arterial platelet thrombus formation in baboons (2002) Blood 99,

3623-3628. * contributed equally, IF 9.273

o Vanhoorelbeke K., Schlammadinger A., Delville JP., Handsaeme J., Vandecasteele G. , Vauterin S.,

Pradier O., Wijns W., Deckmyn H. Occurrence of the Asn45Ser mutation in the GPIX gene in a Belgian

patient with Bernard-Soulier syndrome. (2001) Platelets, 12(2):114-20. IF 0.778

o Vanhoorelbeke K., van der Plas RM., Vandecasteele G., Vauterin S., Huizinga EG., Sixma JJ.,

Deckmyn H. Sequence alignment between vWF and peptides inhibiting the vWF-collagen interaction

does not result in the identification of a collagen-binding site in vWF. (2000) Thromb Haemost, 84, 621-

625. IF 4.91

o Vanhoorelbeke K., Cauwenberghs N., Vauterin S., Schlammadinger A., Mazurier C., Deckmyn H.

(2000) A new and reproducible vWF :RiCof assay, Thromb Haemost, 83, 107-13. IF 4.91

b. co-author

o H. Ulrichts, K. Vanhoorelbeke, G. Vandewalle, S. Katsutani, S. De Meyer, S. Staelens, H. Deckmyn. New

approaches for antithrombotic antiplatelet therapies" (2004) Current Medicinal Chemistry, in press, IF

4.966


Kortrijk

o Musaji A., Vanhoorelbeke K., Deckmyn H., Coutelier J.P. A New Model of Transient Strain-Dependent

Autoimmune Thrombocytopenia in Mice Immunized with Rat Platelets (2004) Experimental Hematology,

32, 87-94, IF 3.66

o Deckmyn H., Vanhoorelbeke K., Ulrichts H., Schoolmeester A., Staelens S., De Meyer S. (2003)

Amplification loops and signal transduction pathways. in "Thrombosis -Fundamental and Clinical

Aspects" ed. J. Arnout, G. de Gaetano, M. Hoylaerts, K. Peerlinck, C. Van Geet, R. Verhaeghe

o Ulrichts H., Vanhoorelbeke K., Vauterin S., Kroll K., Santoso S., Deckmyn H. The platelet glycoprotein

Iba HPA-2 polymorphism affects vWF binding, but not thrombin interaction. (2003) Arterioscl. Thromb.

Vasc. Biol., 23, 1302-1307. IF : 5.816

o Fatturutto , Deckmyn H., Vanhoorelbeke K., Kotzé H. A modified Folts model or the Folts model to

evaluate new antithrombotics-Reply (2003) Blood 101, 782-783. IF : 9.273

o Crab A., Pelicaen C., Noppe W., Vauterin S., Vanhoorelbeke K. , Deckmyn H. The parasitic

hematophagous worm Haemonchus contortus inhibits human platelet aggregation and adhesion:

partial purification of a platelet inhibitor. (2002) Thromb.Haemost. 87,899-904, IF 4.91

o Cauwenberghs N., Vanhoorelbeke K., Vauterin S. , Romo G. , Westra DF., Huizinga E. , Lopez J.,

Berndt MC., Deckmyn H. Epitope mapping of inhibitory antibodies against platelet glycoprotein Ibalpha

reveals interaction between the leucine-rich repeat N-terminal and C-terminal domains of glycoprotein

Ibalpha. (2001) Blood 98:652-660. IF 9.273

o Cauwenberghs N., Vanhoorelbeke K., Vauterin S., Deckmyn H. Structural determinants within

glycoprotein Ibalpha involved in its binding to von Willebrand factor. (2000) Platelets, 11, 373-378. IF

0.778

o Deckmyn H., Vanhoorelbeke K., Peerlinck K. (1998) Inhibitory and activating human platelet

antibodies, Baillieres Clin Haematol, 11(2), 343-359. IF 1.341

o Deckmyn H., Vanhoorelbeke K., Cauwenberghs N. (1997) A platelet-activating antiglycoprotein Ib

monoclonal antibody, Blood 90, 3807-3808. IF 9.273

II. Abstracts

1. International congresses and published

o K. Vanhoorelbeke, A. Nijs, I. Pareyn, K. Peerlinck, M. Hoylaerts, H. Deckmyn, J. Arnout (2003) A new

ristocetin cofatcor activity assay based on plasma glycocalicin. J. Thromb. Haemost. Suppl 1, P0083

o K. Vanhoorelbeke, I. Pareyn, H. Deckmyn (2003) Desaggregation of ristocetin-induced platelet

aggregates by an inhibiting anti-GPIb MoAb, J. Thromb. Haemost. Suppl 1, P1312

o HP Liang, M-C Morel-Kopp, K. Michaelides, E. Tuddenham, K. Vanhoorelbeke, K. Clemetson,

Christopher MW. Glycoprotein IX Asn45Ser: an ancestral mutation causing Bernard-Soulier syndrome

in Europeans? J. Thromb. Haemost. Suppl 1, P1777

o Schoolmeester, S. Vauterin, K. Vanhoorelbeke, H. Deckmyn (2003) Identification of a novel inhibitory

monoclonal antibody against the integrin a2b1. J. Thromb.Haemost, Suppl 1, OC139


Kortrijk

o A. Schoolmeester, K. Vanhoorelbeke, C. Lecut, J. Heemskerk, M.Hoylaerts, H. Deckmyn (2003) A new

platelet activation marker specific for activated integrin a2b1: monoclonal antibody IAC-1. J.

Thromb.Haemost, Suppl 1, P1763

o H. Ulrichts, K. Vanhoorelbeke, S. Vauterin, H. Deckmyn (2003) The functional self-association of von

Willebrand Factor is modulated by a multiple domain interaction. J. Thromb.Haemost, OC173 in press

o H. Ulrichts, K. Vanhoorelbeke, S. Cauwenberghs, S. Vauterin, H. Kroll, S. Santoso, H. Deckmyn (2003)

The platelet glycoprotein Ibalpha HPA-2 polymorphism affects vWF binding, but not thrombin

interaction. J. Thromb.Haemost, OC400

o H. Ulrichts, J. Keuren, K. Vanhoorelbeke, S. Wielders, M. Feijge, J. Heemskerk, T. Lindhout, H.

Deckmyn (2003) Thrombin binding to GPIb accelerates thrombin calcium responses and thrombin

generation. J. Thromb.Haemost, P781in press

o H. Ulrichts, K. Vanhoorelbeke, S. Vauterin, H. Deckmyn (2002) The platelet glycoprotein Ibalpha HPA-

2 polymorphism affects vWF binding, but not thrombin interaction. Platelets,13: 362

o K.Vanhoorelbeke, D.Wu, N. Cauwenberghs, S. Vauterin, M. Meiring, S. Lamprecht, JP. Roodt, HF.

Kotze, H. Deckmyn. (2001) Inhibition of the vWF-collagen interaction by anti-human vWF monoclonal

antibody (82D6A3) results in abolition of in vivo arterial platelet thrombus formation in baboons.

Platelet meeting Rolduc, Platelets 13, 60

o A. Schoolmeester, K. Vanhoorelbeke, H. Feys, J. Appleby, A. Goodall, S. Vanderschueren, H. Deckmyn

(2002) Identification of a monoclonal antibody specific for the activated integrin alpha2beta1. Platelets

13, 359

o K. Vanhoorelbeke, A. Schlammadinger, JP. Delville, J. Handsaeme, G. Vandecasteele, S. Vauterin, O.

Pradier, W. Wijns, H. Deckmyn. (2001) Occurrence of the Asn45Ser mutation in the GPIX gene in a

Belgian patient with Bernard Soulier syndrome. Thromb. Haemost., Suppl.,P297

o K. Vanhoorelbeke, D. Wu, N. Cauwenberghs, S. Vauterin, M. Meiring, S. Lamprecht, JP. Roodt, HF.

Kotze, H. Deckmyn. (2001) Inhibition of the vWF-collagen interaction by anti-human vWF monoclonal

antibody (82D6A3) results in abolition of in vivo arterial platelet thrombus formation in baboons.

Thromb. Haemost., Suppl., OC158

o N. Cauwenberghs, S. Vauterin, K. Vanhoorelbeke, DF. Westra, G. Romo, E. Huizinga, J. Lopez, MC

Berndt and H. Deckmyn (2001) Role of leucine-rich repeat N-terminal and C-terminal flanking domains

in the binding of Glycoprotein Ib alpha to vWF. Thromb. Haemost., Suppl. P1176

o K. Vanhoorelbeke, A. Schlammadinger., S. Vauterin, W. Wijns and H. Deckmyn (2000) Asn-45-Ser

mutation in platelet glycoprotein (GP) IX in a patient with Bernard-Soulier Syndrome (BSS) is associated

with a decreased disulfide bond formation between GPIbalpha and GPIbbeta. Haemostasis, 30, 67

o H. Deckmyn, N. Cauwenberghs, S. Vauterin, K. Vanhoorelbeke, G. Romo, E. Huizinga, JA. Lopez, MC.

Berndt (2000) Role of leucine-rich repeat N-terminal and C-terminal flanking domains in the binding of

glycoprotein Ib alpha to vWF Haemostasis, 30, 22

o N. Cauwenberghs, S. Vauterin, K. Vanhoorelbeke, DF. Westra, G. Romo, E. Huizinga, J. Lopez, MC.

Berndt and H. Deckmyn (2000) Role of leucine-rich repeat N-terminal and C-terminal flanking domains

in the binding of Glycoprotein Ib alpha to vWF. Platelets, Jeruzalem


Kortrijk

o K. Vanhoorelbeke, S. Vauterin, M. Van der Plas, E.G. Huizinga., JJ. Sixma, H. Deckmyn (1999) The

vWF VWTLPDQC (1129-1135) sequence does not contribute to A3-dependent or –independent vWF-

binding to collagen I, III and VI, Thromb Haemost, Suppl, 560a

o K. Vanhoorelbeke, N. Cauwenberghs, S. Vauterin, A. Schlammadinger, C. Mazurier, H. Deckmyn

(1999) A new and reproducible vWF :RiCof assay, Thromb Haemost, Suppl, 511a

o N. Cauwenberghs, K. Vanhoorelbeke, S. Vauterin, N. Ajzenberg, D. Baruch, H. Deckmyn (1998)

Characterisation and epitope-mapping of inhibitory anti-GPIb monoclonal antibodies, Haemostasis, 28-

S2, 304

o K. Vanhoorelbeke, S. Vauterin, M. Van der Plas, EG. Huizinga, JJ. Sixma, H. Deckmyn (1998)

Presence of a rat tail collagen binding site in vWF situated outside the A3-domain, Arch. Maladies Coeur

& Vaisseaux, 90, 519

o Y. Yigzaw, K. Vanhoorelbeke, C. Gielens, G. Préaux (1997) Isolation and partial cDNA sequencing of the

tetrameric ? -macroglobulin of Helix pomatia, FASEB J., 11, A1225

3. International congresses and only available as abstract

o H. Deckmyn, K. Vanhoorelbeke (2003) Platelet Inhibitors, at the Research Seminar of the Hemotherapy

Foundation and the German Society for Blood Transfusion and Immunohematology, Giessen, Germany,

10-13 March

o H. Deckmyn, K. Vanhoorelbeke, A. Schoolmeester (2002) Thrombus Formation at the Platelet-Collagen

Interface British Society for Haemostasis & Thrombosis, Leicester, 4-5 September

o K. Vanhoorelbeke, H. Deckmyn, K. Peerlinck (2002) Acquired inhibitory or activating human

antiplatelet antibodies. Hungarian Thrombosis and Haemostasis Society Symposium, Debrecen, HU

o H. Deckmyn, H. Ulrichts, K. Vanhoorelbeke (2002) A monoclonal antibody against glycoprotein Ib:

epitope mapping and antithrombotic effect. Hungarian Thrombosis and Haemostasis Society

Symposium , Debrecen, HU

o W. Noppe, N. Van Damme, F. Geeraerts, K. Vanhoorelbeke, H. Deckmyn (2002) Selection of specific

peptides by phage display technology as affinity ligands to purify human lactorferrin from milk with

expanded bed adsorption. 4th International conference on Expanded Bed Adsorption, St. Petersburg, FL

o H. Deckmyn, K. Vanhoorelbeke (2002) The collagen-vWF-GPIb axis as target for new antithrombotics

Sanquin Blood Supply Foundation, Amsterdam

o H. Ulrichts, K. Vanhoorelbeke, S. Vauterin, H. Deckmyn (2002) The platelet glycoprotein Iba HPA-2

polymorphism affects vWF binding, but not thrombin interaction. 7th European Symposium on Platelet,

Granulocyte and Red Cell Immunobiology, Belgirate, Lago Maggiore.

o H. Deckmyn, K. Vanhoorelbeke (2002) Inhibition of vWF-mediated platelet adhesion to collagen as

antithrombotic strategy. Royal College of Surgeons of Ireland, Dublin

o H. Deckmyn, K. Vanhoorelbeke (2001), Platelet adhesion assays, Platelet summer school, Oxford

o H. Deckmyn, A. Viaene, H. Depraetere, K. Vanhoorelbeke (1999) Primary haemostasis 14th

Haemostasis Review, Cambridge


Kortrijk

o K. Vanhoorelbeke, H. Devroe, S. Vauterin, H. Deckmyn (1998) A murine monoclonal antibody activates

human platelets through interaction with human immunoglobulins. 5th Eur Symp. Platelet &

Granulocyte Immunobiology, S'Agaro, 40

3. Other congresses and published

o K. Vanhoorelbeke K., G. Préaux (1995) Conserved sequence for a thiol ester site in the ? 2-

macroglobulin-like proteinase inhibitor in the haemolymph of Sepia officinalis deduced from partial

cDNA sequencing, Arch. Intern. Physiol. Biochem. Biophys. 103, B53

o K. Vanhoorelbeke, A. Goossens, G. Gielens, G. Préaux (1994) An ? 2-macroglobulin-like proteinase

inhibitor in the haemolymph of the Decabrachia cephalopod Sepia officinalis, Arch. Intern. Physiol.

Biochem. Biophys. 102, B25

4. Other congresses and only available as abstract

o K. Vanhoorelbeke, I. Pareyn, S. Vauterin, W. Noppe*, H. Deckmyn (2003) Exposure of the VWF binding

site on glycocalicin. Meeting of the Belgian Society on Thrombosis and Haemostasis, Gent, BE

o A. Schoolmeester, K. Vanhoorelbeke, H. Feys, S. Vanderschueren, M. Hoylaerts, H. Deckmyn (2002)

New insights in the conformation of integrin alpha2beta1 during platelet activation. Meeting of the

Belgian Society on Thrombosis and Haemostasis, Liege, BE

o H. Ulrichts, K. Vanhoorelbeke, S. Vauterin, H. Deckmyn (2002) Functional self-association of von

Willebrand Factor. Meeting of the Belgian Society on Thrombosis and Haemostasis, Liege, BE

o H. Deckmyn, K. Vanhoorelbeke (2002) Hemostatic role of von Willebrand Factor. Meeting of the Belgian

Society on Thrombosis and Haemostasis, Liege, BE

o Deckmyn H., K. Vanhoorelbeke (2001) Platelet function and platelet inhibitors, Meeting Belgian Society

on Clinical Biology, Brussels.

o H. Ulrichts, K. Vanhoorelbeke, S. Vauterin, H. Deckmyn (2001) The platelet glycopotein Ib alpha HPA-2

polymorphism affects vWF binding, but not thrombin interaction. BSTH meeting, Haasrode

o K. Vanhoorelbeke, H. Deckmyn (2001) von Willebrand binding to collagen, BSTH course, Edegem

o N. Cauwenberghs, S. Vauterin, K. Vanhoorelbeke, DF Westra, G. Romo, E. Huizinga, J. Lopez, MC

Berndt and H. Deckmyn (1999) Epitope mapping of an inhibitory anti-glycoprotein Ib monoclonal

antibody, 6B4 BSTH-meeting, Terhulpen

o H. Deckmyn, H. Depraetere, K. Vanhoorelbeke, A. Viaene (1997) Platelet Physiology Meeting ABC/BVC

and BSTH, Mont-Godinne


Kortrijk

III. Other publications

o K. Vanhoorelbeke, H. Deckmyn (2002) Fout in bloedstolling mogelijke uitweg bij trombose.

Campuskrant KU Leuven

o K. Vanhoorelbeke, H. Deckmyn (2002) Niet bloeden, Knack

Vraag 4 : Maak een lijst van de citaten, verklaringen van gezagsdragers, vermeldingen en gekregen awards die het mogelijk maakten om de verwezenlijkingen en de bijdragen van de kandidaat op hun juiste waarde te beoordelen. TITEL BRON PAGINA Niet bloeden Knack 83 Gedeelde prijs Sanofi-Synthelabo de huisarts Zwevegemse biochemica wint Safoni-prijs Kortrijks Handelsblad


Kortrijk

OVERZICHT : Toegevoegde artikels Kopie persartikel “Niet bloeden” Knack 5 juni 2002 - Modern leven pag. 83


Kortrijk

Kopie persartikel “Zwevegemse biochemica wint Safoni-prijs” Kortrijks Handelsblad


Kortrijk

Kopie persartikel : “Gedeelde prijs Sanofi-Synthelabo” De Huisarts


Kortrijk

8. Overeenkomst tussen Junior Chamber Belgium en de kandidaat Ik bevestig hierbij dat alle verstrekte informatie in dit dossier juist is, en ik geef toelating deze te publiceren. Indien ik verkozen word, en een award toegekend krijg, verbind ik mij ertoe, onder voorbehoud van heerkracht, aanwezig te zijn op de officiële plechtigheid, die zal plaats vinden te Arlon, op 8 mei 2004. Mocht ik door omstandigheden niet kunnen deelnemen aan deze gala-avond dan zal ik dit zonder verwijl meedelen aan de voorzitter van Junior Chamber Belgium (tel: 02/428.36.61 - fax: 02/425.48.90 - nationaal secretariaat) zodat hij kan beslissen of ik verkiesbaar blijf voor deze award. Mocht ik mijn nominatie vernemen dan verbind ik mij ertoe dit geheim te houden tot ze door Junior Chamber Belgium officieel bekend wordt gemaakt. Datum : 23 maart 2003 Handtekening:

Dr. Karen Vanhoorelbekeusers.skynet.be/alainp/toyp/doc/vanhoorelbeke_karen.pdf · postbus 20 –...

Documents

Transcript of Dr. Karen Vanhoorelbekeusers.skynet.be/alainp/toyp/doc/vanhoorelbeke_karen.pdf · postbus 20 –...