De volgende generatie medicijnen voor hersenziekten

28
NEUROBASIC PHARMAPHENOMICS De volgende generatie medicijnen voor hersenziekten

description

ersenziekten scoren in de overlijdensstatistieken ver onder kanker en hart- en vaatziekten. Daardoor wordt de impact van aandoeningen aan de hersenen nogal eens onderschat. Terwijl vrijwel iedereen in zijn leven ooit – zelf of in zijn omgeving – te maken krijgt met een hersenaandoening, volgens de Hersenstichting. De invloed op kwaliteit van leven, de behandelkosten en het ziekteverzuim als gevolg van ziektes als depressie, epilepsie, autisme en schizofrenie is immens. Bovendien blijkt het enorm moeilijk om goed werkende medicijnen tegen hersenziekten te ontwikkelen.Binnen het onderzoeksconsortium NeuroBasic Pharmaphenomics is een methode ontwikkeld om adequaat en gericht een stof te ontwikkelen die epileptische aanvallen onderdrukt of schizofrenie bestrijdt. In de uitgave ‘De volgende generatie medicijnen voor hersenziekten’ lees je alles over de zoektocht naar nieuwe medicijnen voor ingewikkelde hersenziekten.

Transcript of De volgende generatie medicijnen voor hersenziekten

Page 1: De volgende generatie medicijnen voor hersenziekten

NEUROBASIC PHARMAPHENOMICS

De volgende generatie medicijnen voor hersenziekten

Page 2: De volgende generatie medicijnen voor hersenziekten
Page 3: De volgende generatie medicijnen voor hersenziekten

Amsterdam 2016

De volgende generatie medicijnen voor hersenziektenNEUROBASIC PHARMAPHENOMICS

Page 4: De volgende generatie medicijnen voor hersenziekten

NEUROBASIC

InhoudVoorwoord 3

Medicijnen ontwikkelen voor hersenziekten 4

NeuroBasic in vogelvlucht 6

Schizofrenie behandelen begint bij begrip 8

Muizen met epilepsie 13

Ingenieuze apparatuur maakt hersenonderzoek makkelijker 16

‘Het is geen automatisme; soms word je teleurgesteld’ 22

NeuroBasic partners 24

Colofon 25

Deze uitgave kwam tot stand in samenwerking met Kennislink.nl, dé populairwetenschappelijke website

voor het Nederlandse taalgebied. Voor meer actuele informatie en nieuws over onderwerpen in dit boek, raad-

pleeg de partnerpagina van NeuroBasic: http://www.kennislink.nl/partners/neurobasic-pharmaphenomics,

of het thema: www.kennislink.nl/thema/ziek-brein

Voor meerinformatie klik op de links en de ikonen

Page 5: De volgende generatie medicijnen voor hersenziekten

NEUROBASIC

Voorwoord

Voor U ligt een fraai boek over de baanbrekende

resultaten die zijn geboekt binnen het LSH-FES-

project NeuroBasic. LSH staat voor ‘Life Sciences

& Health’, oftewel de toepassing van de levens-

wetenschappen voor onze gezondheid, en FES

voor ‘Fonds Economische Structuurversterking’,

de zogenoemde aardgasbaten.

NeuroBasic begon zijn activiteiten in 2010, na goed-

keuring door de Nederlandse overheid van een over-

koepelend voorstel. Dit voorstel werd ingediend door

een combinatie van vele partners – waaronder kleine

en middelgrote bedrijven, multinationals, universi-

taire en medische onderzoeksgroepen, patiëntenor-

ganisaties, en de ministeries van VWS, OCW en EZ.

De FES-subsidie werd ingezet om tot een publiek-

private samenwerkingsverband te komen: tegen

elke euro subsidie van de overheid werd ook een

euro door de partners geïnvesteerd. Na zes jaar hard

werken zijn de resultaten direct inzetbaar voor

patiënten, danwel kunnen ze worden gebruikt voor

onderzoek dat heel dicht bij patiënten staat. Hiermee

heeft het consortium aangetoond dat het de onder-

zoeksgelden optimaal heeft ingezet om bij te dragen

aan het verbeteren van de nationale gezondheid, en

voor het aanjagen van de economische bedrijvigheid

in Nederland.

Veel van deze resultaten vindt u terug in dit boek,

waarbij u zich keer op keer zult kunnen verwonderen

over de laatste ontwikkelingen in dit boeiende vak-

gebied. Ik wens u dan ook veel leesplezier!

Herman Verheij

L S H - F E S S E C T O R C O Ö R D I N A T O R

NeuroBasic PharmaPhenomics heeft doorgepakt

waar NeuroBSIK MousePhenomics, eveneens gefi-

nancierd uit FES-geld, is gestopt. MousePhenomics

leverde gestandaardiseerde methoden om hersen-

ziekten te kunnen meten aan een muismodel. Voor

ons lag de uitdaging om met dat enorm krachtige

onderzoeksgereedschap medicijnen te ontwikkelen

die daadwerkelijk ingrijpen op de genetische oorzaak

van hersenziekten zoals schizofrenie, epilepsie en

depressie.

MousePhenomics was voor ons bovendien het

bewijs dat de kruisbestuiving tussen wetenschap en

bedrijfsleven die FES beoogde, goed werkte en zowel

in termen van wetenschappelijke progressie als

valorisatie en economische spin-off goede resultaten

behaalde. Zowel patiënt als economie zijn winnaar.

De patiënt omdat we nu zicht hebben op medicijnen

tegen zeker vijf hersenziekten. De economie omdat

we de standaard hebben kunnen zetten in muis-

modellen voor hersenonderzoek, met een florerende

commerciële spin-off.

Het is alleen jammer dat FES geen verstandig gevolg

heeft gekregen. Het is zeer de moeite waard, zowel

voor patiënten als voor onderzoekers, om ook het

effect op sociaal gedrag van ontworpen medicijnen

in een proefdiermodel te kunnen onderzoeken.

Daardoor zou je een nog betere simulatie van

hersenziekten in een model kunnen krijgen. Met

het stopzetten van de FES-regeling enerzijds, en

het telkens verscherpen van het toezicht op het

gebruik van proefdieren anderzijds, is de kans op

een NeuroBasic SocioPhenomics zeer klein.

Chris de Zeeuw

P R O G R A M M A D I R E C T E U R E N H O O G L E R A A R N E U R O W E T E N S C H A P P E N E R A S M U S U N I V E R S I T A I R M E D I S C H C E N T R U M R O T T E R D A M

3

Page 6: De volgende generatie medicijnen voor hersenziekten

NEUROBASIC

Behalve een onderschatte impact hebben die hersen-

ziektes nog iets gemeen: er bestaat geen medicijn

tegen. Maar dat gaat veranderen, als het aan het

NeuroBasic consortium ligt. Het consortium

ontwierp een methode waardoor je adequaat en

gericht een stof kunt ontwikkelen die epileptische

aanvallen onderdrukt of schizofrenie bestrijdt.

Het grote probleem bij hersenziektes is dat medi-

cijnen op geen enkele manier te testen waren. De

geschiedenis telt tal van ethisch onverantwoorde

experimenten waarin mensen als proefkonijn

werden gebruikt. In de farmacologie is het testen op

proefdieren de regel, maar omdat niemand kon ver-

tellen of een muis schizofreen is of niet, laat staan

schizofrenie bij muizen kon veroorzaken, was het

ontwikkelen van een medicijn voor een hersenziekte

een hachelijke onderneming.

“In een voorloper van NeuroBasic, hebben we een

methode ontwikkeld om muizen heel specifiek dát

genetische defect te bezorgen dat bij mensen tot een

hersenziekte leidt”, vertelt programmadirecteur en

hoogleraar Neurowetenschappen Chris de Zeeuw.

“Vervolgens hebben we heel nauwkeurig vastgelegd

hoe een muis zich afwijkend gedraagt bij de ver-

schillende hersenziekten. Dat is nodig. Bij ziekten

als kanker of hart- en vaatziekten kun je vaak op

cellulair niveau zien wat er mis is en of je genees-

middel iets heeft gedaan. Bij hersenziekten moet

je dat afleiden uit het gedrag van een proefdier.”

Om het muisgedrag te kunnen vastleggen was veel

innovatie nodig: een methode om naar behoefte

genen aan of uit te kunnen zetten, testjes die zorg-

vuldig meten in hoeverre een proefdier lijdt aan de

aandoening die door de genetische mutatie zou

moeten zijn veroorzaakt, en een registratiesysteem

dat van honderden muizen tegelijk het gedrag kan

vastleggen en analyseren.

Medicijnen ontwikkelen voor hersenziekten

Hersenziekten scoren in de overlijdensstatistieken ver onder kanker en hart-

en vaatziekten. Daardoor wordt de impact van aandoeningen aan de hersenen

nogal eens onderschat. De invloed op kwaliteit van leven, de behandelkosten

en het ziekteverzuim als gevolg van ziektes als depressie, epilepsie, autisme

en schizofrenie is immens.

Introductie

tekst: René Rector beeld: Parkers

4

Page 7: De volgende generatie medicijnen voor hersenziekten

NEUROBASIC

NeuroBasic startte met iets wat nog geen weten-

schappelijk onderzoeker eerder had gehad: een

proefdiermodel waarop je kan testen. De Zeeuw:

“Nederland was de enige locatie waar je zoveel

wetenschappers van zoveel verschillende disciplines

dicht bij elkaar hebt. Er zitten mensen tussen met

veel verstand van gedrag, van hersenen, zenuwen,

het limbische systeem, van software, van techniek

om in hoog tempo muizen te screenen zonder stress

te veroorzaken. Elders in de wereld krijg je de exper-

tise niet voldoende bij elkaar, niet in de academische

wereld en niet bij de farmaceutische industrie.”

Het was een begin. Met een zieke muis in de hand

was de grote uitdaging binnen NeuroBasic om werk-

zame stoffen te ontwerpen voor medicijnen. Daarna

volgde de test op proefdieren, en werd duidelijk

of een medicijn in de dop ook doet wat het moet

doen. De volgende stap was om duidelijk te

krijgen waarom het medicijn bij de muis wel of

niet werkte. Soms moesten de onderzoekers terug

naar de tekentafel.

De laatste stap voor de klinische tests begonnen,

was misschien wel de spannendste. Want een epi-

leptische muis kunnen behandelen is één ding. Of

het middel ook bij mensen werkt, is altijd nog maar

de vraag. “We lijken op muizen. Maar we hadden al

eerder gezien dat ook al grijpt een middel in op de

synthese van één bepaald eiwit en is die synthese bij

de muis gelijk aan die bij de mens, er toch verschil-

len zijn in wat het lichaam doet met een medicijn,

of met het eiwit”, stelt De Zeeuw. Daarom blijft het

spannend tot de laatste klinische trials zijn afgerond.

Maar hij acht de kans groot dat NeuroBasic niet

alleen het proefdieronderzoek naar een nieuw

niveau heeft getild, maar dat het ook medicijnen

gaat opleveren tegen autisme, neurofibromatose1,

tubereuse sclerose2, epilepsie en schizofrenie.

1 Neurofibromatose is het erfelijk onvermogen neurofibromine aan te maken, met zeer uiteenlopende kenmerken, variërend van café-au-lait-vlekken tot leerproblemen.

2 Tubereuse sclerose is meestal een mutatie, met uiteenlopende gevol-gen zoals epilepsie, autisme, een verstandelijke handicap, huidaandoe-ningen en nieraandoeningen.

Medicijn********

5

Page 8: De volgende generatie medicijnen voor hersenziekten

NEUROBASIC

NeuroBasic in vogelvluchtHet ontwikkelen van medicijnen voor hersenziekten lukte nooit

goed, omdat hun werkzaamheid pas wordt aangetoond in het

gedrag. Daardoor was ontwikkeling een kwestie van trial and error.

1 In de zaad- en eicellen genetische mutaties worden aangebracht. Dit veroorzaakt genetische defecten.

2 De muizen worden gescreend of ze het juiste defect hebben.

4 Op basis van het genetische defect wordt een medicijn ontworpen.

3 Met behulp van gestandaardiseerde test-jes wordt gemeten welke hersenaandoening de testmuis heeft, zoals epilepsie, schizofrenie of Parkinson.

5 Het medicijn wordt toege-diend aan de muis. Daarna wordt het effect van het medicijn geanalyseerd.

Infographic

tekst: René Rector beeld: Parkers

mutaties worden aangebracht. Dit veroorzaakt genetische defecten.

2 De muizen worden gescreend of ze het juiste

4 Op basis van het genetische

Met behulp van gestandaardiseerde test-jes wordt gemeten welke hersenaandoening de testmuis heeft, zoals epilepsie,

5 Het medicijn wordt toege-

AGGTCC

OK?JA

NEE

?Epilepsie?

€Medicijn

********

6

Page 9: De volgende generatie medicijnen voor hersenziekten

NEUROBASIC

6 Als het medicijn niet het gewenste effect heeft, wordt het verfi jnd, of gaat de onderzoeker terug naar de tekentafel.

8 Een werkzaam medicijn voor een muis is niet automatisch hetzelfde als voor een mens. Nu zoekt de onder-zoeker uit of het medicijn in mensen hetzelfde zou doen.

7 Nu moet bepaald waarom het medicijn goed werkt.

9 Pas dan is het tijd voor een klinische test.

10 Het medicijn is klaar.

6 Als het medicijn niet het gewenste effect heeft, wordt

Een werkzaam medicijn voor een muis is niet automatisch hetzelfde als voor een mens. Nu zoekt de onder-zoeker uit of het medicijn in mensen

7 Nu moet bepaald waarom het medicijn goed werkt.

AGGTCC

OK?JA

NEE

?Epilepsie?

€Medicijn

********

7

Page 10: De volgende generatie medicijnen voor hersenziekten

NEUROBASIC Interview

tekst: Rineke Voogt beeld: Michel Mees

Schizofrenie behandelen begint bij begrip

Voor mensen met schizofrenie is het dagelijks

leven niet makkelijk. Medicijnen kunnen helpen

om de symptomen te onderdrukken, maar de

bijwerkingen zijn niet mild. Steven Kushner,

hoogleraar Neurobiologische psychiatrie aan het

Erasmus Medisch Centrum zoekt als onderzoeker

binnen NeuroBasic naar alternatieve behandelin-

gen, maar: “de ziekte is lastig te begrijpen en de

stap van proefdieren naar de mens is groot.”

8

Page 11: De volgende generatie medicijnen voor hersenziekten

NEUROBASIC

In de volksmond wordt schizofrenie soms aangeduid

als een “gespleten persoonlijkheid”, met talloze

alter ego’s. In werkelijkheid heeft de ziekte niets

te maken met meervoudige persoonlijkheid, maar

met een gebroken denkproces. Schizofrenie tast

de manier van denken aan. Het lopen, praten, eten

of slapen is niet anders, maar de patiënt heeft het

fundamenteel lastiger om de wereld om zich heen te

begrijpen. Kushner: “Wij zien dingen om ons heen

en we snappen meteen wat belangrijk is, en wat we

kunnen negeren; wat echt is en wat niet. Iemand

met schizofrenie kan dat niet goed. Als ik als gezond

persoon bijvoorbeeld in mijn eentje ben en zit te

dagdromen over een gesprek, dan weet ik: dat is niet

echt, het is een dagdroom. Een schizofreniepatiënt

kan zo’n dagdroomgesprek juist als de realiteit erva-

ren. Dat maakt het leven erg ingewikkeld.”

Opgeteld bij de vervelende symptomen komt

ook nog een vervelend stigma van de ziekte, zegt

Kushner: “Als een persoon ‘tegen zichzelf praat’,

rinkelt er bij de omgeving al snel een alarmbel: hier

klopt iets niet. We vinden het eng. Terwijl als iemand

zichzelf met insuline injecteert, we meteen weten

waar het om gaat en vinden we dat misschien

oncomfortabel, maar normaal.”

9

Page 12: De volgende generatie medicijnen voor hersenziekten

NEUROBASIC

Zo’n half tot één procent van alle volwassenen

heeft schizofrenie. Dat percentage is in elke bevol-

kingsgroep gelijk. De ziekte openbaart zich vanaf

het twintigste levensjaar en is chronisch: schizo-

frenie is ongeneeslijk. Er zijn medicijnen, en vol-

gens Kushner maken die het verschil tussen dag

en nacht. “Voordat er medicatie was, moest een

patiënt eigenlijk continu in een psychiatrisch

ziekenhuis verblijven, maar dat is gelukkig niet

meer nodig. Toch is het voor patiënten lastig om

al hun mogelijkheden te benutten en een gelukkig,

productief leven te leiden. Medicatie is niet niks.”

Antipsychotica – de medicijnentypen die de

meeste patiënten slikken – resulteren in een ver-

moeidheid die nooit verdwijnt en in afgestompte

emoties. Patiënten worden niet meer heel verdrie-

tig, maar ook niet uitzinnig blij. Sommige mensen

kunnen beter met die bijwerkingen omgaan dan

anderen, maar vergelijkbaar met een leven zonder

schizofrenie is het nooit. Op de lange termijn lei-

den de medicijnen ook tot abnormale bewegingen,

vergelijkbaar met der ziekte van Parkinson. Dat

komt doordat de receptoren waar de medicijnen op

aangrijpen ook belangrijk zijn voor beweging.

De ruimte voor verbetering zit dus vooral in het

verminderen van de bijwerkingen. “Je zal zelden

een patiënt horen klagen: ik wou dat mijn medi-

cijn beter werkte. Het zijn altijd de bijwerkingen,

die soms zo naar zijn dat iemand liever helemaal

geen medicijnen neemt”, zegt Kushner.

Binnen NeuroBasic zijn de onderzoekers op zoek

gegaan naar manieren om medicijnen te verbete-

ren. Dat deden ze in verschillende stappen.

Allereerst moet je een ziekte beter begrijpen.

Schizofrenie wordt, net als de overgrote meerder-

heid van ziektes, veroorzaakt door een combinatie

van genen en wat onderzoekers “levenservaring”

noemen: voeding, leefstijl, ongelukken, omge-

ving, et cetera. Maar in welke verhouding genen

en levenservaring bepalend zijn, is nog niet

bekend. “Daarom zijn we gestart met de

Gezin-studie (Gezin komt van GEnetische Zoek-

tocht In Neuropsychiatrische Stoornissen), een

onderzoek bij families bij wie schizofrenie voor-

komt”, zegt Kushner. “Bij hen is de genetische

component sterk aanwezig, en zo konden we de

genen identificeren die bij schizofrenie horen.”

Zodra die genen bekend waren, maakte dat het

makkelijker om een ziekte te bestuderen bij proef-

dieren. In de zoektocht naar betere medicijnen

moest de werking van verschillende stoffen getest

worden. Dat kan met proefdieren, maar gelukkig

ben je als onderzoeker sinds een paar jaar niet

meer uitsluitend daarop aangewezen. Ook van

induced pluripotent stem cells (IPSCs), volwassen

huid- of bloedcellen die herprogrammeerd zijn tot

stamcel, kunnen hersencellen zoals neuronen

worden gekweekt. Die actieve levende hersencel-

len gedragen zich op dezelfde manier als hersen-

cellen uit het lichaam.

Van de deelnemers aan de Gezin-studie kon dus een

klein beetje huidweefsel worden afgenomen om met

IPSCs hersencellen te kweken – in de eerste plaats

“ Het zijn altijd de bijwerkingen waar patiënten over klagen.”

10

Page 13: De volgende generatie medicijnen voor hersenziekten

NEUROBASIC

om te zien hoe de werking van hun hersencellen

verschillen, en in de tweede plaats om de effecten

van een stof te testen. De onderzoekers bestudeer-

den de morfologie, genexpressie en elektrofysiolo-

gische eigenschappen van de hersencellen. “Het is

voor schizofrenie belangrijk om op neuronniveau te

kijken, omdat er uiteindelijk dáár iets misgaat”, zegt

Kushner. “Maar we hebben daarnaast gekeken naar

de andere hersenceltypen zoals oligodendrocyten

(de cellen die verantwoordelijk zijn voor de isolatie

van neuronen, om ze efficiënter elektrische impul-

sen te laten geleiden, red.). Het probleem kan ook

op een andere plek ontstaan.” Tot nu toe lijken de

tests er inderdaad op te wijzen dat vooral oligoden-

trocyten (uit IPSCs) anders zijn bij schizofreniepa-

tiënten, vergeleken met hun gezonde familieleden.

De onderzoekers wisten met IPSCs een aantal moge-

lijke werkzame stoffen te identificeren. Maar als je

weet dat een stof het gewenste effect heeft op een

neuron, ben je er nog niet. Het volgende stadium

is bestuderen of het middel de goede invloed heeft

op het gedrag en het functioneren van het

héle individu. En daar komt de werkwijze van

NeuroBasic weer om de hoek kijken. Voor het

behandelen van hersenziektes is het niet mogelijk

om alleen op celniveau te kijken, maar is juist het

gedrag bepalend: daaraan kun je zien of de stof

de gewenste uitwerking heeft. Kushner: “Voor

dit soort studies ontkom je er niet aan om met

proefdieren te werken.”

“ Voor dit soort studies ontkom je er niet aan om met proefdieren te werken.”

Schizofrenie behandelen begint bij begrip

Steven Kushner: “Als een persoon ‘tegen zichzelf praat’, vinden we het eng.”

11

Page 14: De volgende generatie medicijnen voor hersenziekten

NEUROBASIC Schizofrenie behandelen begint bij begrip

In een voorloperproject van NeuroBasic slaagden

onderzoekers erin om muizen genetisch zó aan te

passen dat ze menselijke ziekten hebben. De eerste

stap is dan: controleer of de muizen ook daadwer-

kelijk de bijbehorende symptomen vertonen.

Voor schizofrenie is dat lastig. Kushner: “Het is

nog onbekend of muizen écht schizofreen kunnen

worden. Bij mensen wordt de diagnose aan de

hand van een gesprek gesteld, gebaseerd op

iemands gedachten en ervaringen – wat bij een

muis natuurlijk niet mogelijk is.” Toch lukt het

onderzoekers om met behulp van genetische

en farmacologische manipulaties het risico voor

schizofrenie te verhogen en de symptomen ervan

te veroorzaken bij de muizen. Zo kunnen ze de

neurobiologische mechanismen die bij schizo-

frenie veranderingen in het brein teweegbrengen

onderzoeken. “Het lukt goed om de neurofysiolo-

gische veranderingen in het brein en de cognitieve

en sociale stoornissen van mensen met schizo-

frenie bij een muis na te bootsen”, zegt Kushner.

Vervolgens kunnen er stoffen getest worden bij de

muizen, om te zien wat de stoffen doen met hun

gedrag, motoriek en cognitieve functies. Om het

effect van een stof op de hersenfuncties van een

schizofrene muis te beoordelen, kun je de muis

bijvoorbeeld een taak laten doen waarbij geheugen

en cognitieve flexibiliteit nodig zijn (zie ook: Inge-

nieuze apparatuur maakt hersenonderzoek makkelij-

ker). Als een muis moeite heeft om een routine die

hij geleerd heeft te veranderen, dan duidt dat op

een symptoom van schizofrenie: inflexibiliteit.

Lijkt die stof te werken, en gaat het gedrag van de

dieren vooruit, dan is dat nog steeds geen reden

voor een feestje. Uiteindelijk moet het medicijn

ook bij mensen werken. Die stap van muis naar

mens is groot. “Een proefdier is geen persoon, het

is de next best option: een model.” Voordat een

middel dat moet ingrijpen op de slecht functione-

rende neurologische circuits aan een patiënt kan

worden gegeven, moet dus goed duidelijk zijn of

de fysiologische eigenschappen waarop de stof

inwerkt hetzelfde zijn bij mens en muis. Zelfs dan

is succes niet verzekerd. Een klinische studie aan

het eind van het traject kan pas echt uitsluitsel

geven.

Voor schizofrenie lopen op dit moment meerdere

klinische studies, die zich allemaal richten op het

verbeteren en aanvullen van antipsychotica. Over

de resultaten is nog niets bekend, maar Kushner

heeft positieve verwachtingen: “We hebben met

NeuroBasic al zoveel vooruitgang geboekt voor de

behandeling van erfelijke neurologische aandoe-

ningen – vooral voor ziektes waarvan we vanaf

het begin al meer wisten. Nu hebben we ook voor

schizofrenie veel meer kennis opgebouwd, die op

termijn veel betere medicijnen kan opleveren.”

“ Een proefdier is geen persoon, het is de next best option.”

12

Page 15: De volgende generatie medicijnen voor hersenziekten

NEUROBASIC Schizofrenie behandelen begint bij begrip

In een voorloperproject van NeuroBasic slaagden

onderzoekers erin om muizen genetisch zó aan te

passen dat ze menselijke ziekten hebben. De eerste

stap is dan: controleer of de muizen ook daadwer-

kelijk de bijbehorende symptomen vertonen.

Voor schizofrenie is dat lastig. Kushner: “Het is

nog onbekend of muizen écht schizofreen kunnen

worden. Bij mensen wordt de diagnose aan de

hand van een gesprek gesteld, gebaseerd op

iemands gedachten en ervaringen – wat bij een

muis natuurlijk niet mogelijk is.” Toch lukt het

onderzoekers om met behulp van genetische

en farmacologische manipulaties het risico voor

schizofrenie te verhogen en de symptomen ervan

te veroorzaken bij de muizen. Zo kunnen ze de

neurobiologische mechanismen die bij schizo-

frenie veranderingen in het brein teweegbrengen

onderzoeken. “Het lukt goed om de neurofysiolo-

gische veranderingen in het brein en de cognitieve

en sociale stoornissen van mensen met schizo-

frenie bij een muis na te bootsen”, zegt Kushner.

Vervolgens kunnen er stoffen getest worden bij de

muizen, om te zien wat de stoffen doen met hun

gedrag, motoriek en cognitieve functies. Om het

effect van een stof op de hersenfuncties van een

schizofrene muis te beoordelen, kun je de muis

bijvoorbeeld een taak laten doen waarbij geheugen

en cognitieve flexibiliteit nodig zijn (zie ook: Inge-

nieuze apparatuur maakt hersenonderzoek makkelij-

ker). Als een muis moeite heeft om een routine die

hij geleerd heeft te veranderen, dan duidt dat op

een symptoom van schizofrenie: inflexibiliteit.

Lijkt die stof te werken, en gaat het gedrag van de

dieren vooruit, dan is dat nog steeds geen reden

voor een feestje. Uiteindelijk moet het medicijn

ook bij mensen werken. Die stap van muis naar

mens is groot. “Een proefdier is geen persoon, het

is de next best option: een model.” Voordat een

middel dat moet ingrijpen op de slecht functione-

rende neurologische circuits aan een patiënt kan

worden gegeven, moet dus goed duidelijk zijn of

de fysiologische eigenschappen waarop de stof

inwerkt hetzelfde zijn bij mens en muis. Zelfs dan

is succes niet verzekerd. Een klinische studie aan

het eind van het traject kan pas echt uitsluitsel

geven.

Voor schizofrenie lopen op dit moment meerdere

klinische studies, die zich allemaal richten op het

verbeteren en aanvullen van antipsychotica. Over

de resultaten is nog niets bekend, maar Kushner

heeft positieve verwachtingen: “We hebben met

NeuroBasic al zoveel vooruitgang geboekt voor de

behandeling van erfelijke neurologische aandoe-

ningen – vooral voor ziektes waarvan we vanaf

het begin al meer wisten. Nu hebben we ook voor

schizofrenie veel meer kennis opgebouwd, die op

termijn veel betere medicijnen kan opleveren.”

“ Een proefdier is geen persoon, het is de next best option.”

NEUROBASIC Case study

tekst: Joost van der Gevel beeld: Ruud Toonen

De baby op het filmpje ligt op zijn rug en maakt plots

samentrekkende, spastische bewegingen. Dan ligt

hij weer even stil en schokt opnieuw. Op een EEG

(hersenfilmpje) zie je dit terug. Het is even rustig,

en ineens piekt er activiteit. Het zijn epileptische

aanvallen. Het kind heeft Ohtahara-syndroom,

een vorm van epilepsie die gepaard gaat met zware

mentale retardatie. Kinderen met dit syndroom

komen hiervoor vaak al tijdens hun eerste levens-

maanden naar het ziekenhuis. De Japanner Ohtahara

vond in 2008 de oorzaak: spontane mutaties in het

eiwit MUNC18.

SignaaloverdrachtDoor die mutaties gaat er in de hersenen van deze

kinderen iets mis in de signaaloverdracht tussen

de zenuwcellen. Het MUNC18-eiwit heeft daarin een

cruciale functie. Het zorgt ervoor dat blaasjes gevuld

met signaalstoffen, die stoffen in de uiteinden van

de zenuwcellen op het juiste moment en in de juiste

hoeveelheid afgeven. Waarna de volgende zenuwcel

ze opneemt. Zo “praten” de zenuwcellen met elkaar.

Door foutjes in het eiwit raakt dit proces ontregeld.

Dat wordt zichtbaar als epileptische aanvallen en

leidt tot mentale retardatie.

MUNC18 is niet het enige eiwit dat betrokken is bij

de signaaloverdracht in de hersenen. Van een aantal

eiwitten was al bekend dat mankementen leiden tot

hersenziekten zoals schizofrenie, Alzheimer, ADHD

en epilepsie. Neurobioloog Ruud Toonen uit de groep

van Matthijs Verhage richt zijn speurtocht specifiek

op MUNC18. Hij onderzoekt hoe fouten in dat eiwit de

signaaloverdracht verstoren, en hoe dat samenhangt

met Ohtahara-syndroom. “Dit eiwit is onmisbaar

voor de signaaloverdracht in het brein”, benadrukt

hij, “er is geen menselijk of dierlijk leven mogelijk

als dit in het genoom ontbreekt.” Zonder MUNC18

Stills uit een filmpje van een 'springende' muis met epilepsie.

Muizen met epilepsieBinnen het NeuroBasic-consortium maakt de groep van Matthijs Verhage

muismodellen voor epilepsie door een eiwit uit te schakelen dat betrokken is

bij de signaaloverdracht tussen de zenuwcellen in de hersenen, de neurale

communicatie. Een zoektocht naar gerichte geneesmiddelen voor hersenziektes.

Met hulp van een muis met epilepsie.

13

Page 16: De volgende generatie medicijnen voor hersenziekten

NEUROBASIC

–/–

–/–

+/+

+/++/–

Mutante MUNC18 muizen een dag voor ze geboren zouden worden. Een hersendood jong met twee gemuteerde MUNC18 genen (-/-), een normaal jong met twee gezonde MUNC18 genen (+/+) en een muis met epilepsie, met een gezond en een gemuteerd MUNC18 (+/-). De middelste en de rechter lijken sterk op elkaar, maar de linker ziet er een beetje anders uit: die kan niet bewegen en is hersendood. Als je een elektrode in het brein brengt, zie je dat er zonder het eiwit helemaal geen signaaloverdracht is. Dat is het bewijs dat als je het eiwit MUNC18 weghaalt, de zenuwcellen geen signalen meer kunnen overdragen.

kunnen de zenuwcellen niet met elkaar communi-

ceren. En zit er een weeffout in, dan raakt de balans

in de signaaloverdracht verstoord.

Slimme medicatieJe zou dus een medicijn willen ontwikkelen dat heel

precies aangrijpt op die verstoring van de commu-

nicatie tussen de zenuwcellen, en de “verbinding”

weer herstelt. Een middel dat de fout in het eiwit

kan repareren of compenseren. Toonen: “Maar daar-

voor moeten wij eerst begrijpen hoe de mutatie de

hersencommunicatie precies verstoort. Waarom

de patiënt ziek wordt. Zodra we dat weten, kunnen

we heel gericht medicijnen ontwikkelen die de

functie van dat eiwit veranderen of verbeteren.

Medicatie die ‘slimmer’ is dan de bestaande medi-

catie, of beter werkt.”

Voor de ontwikkeling van zo’n geneesmiddel is een

model nodig waarin je het defect kan bestuderen,

en om in een latere fase zo’n medicijn op te testen.

Voor die speurtocht naar adequate medicijnen ont-

wikkelde NeuroBasic een methode om proefdieren

exact dezelfde genetische defecten te geven als de

defecten die aan de ziekte van Alzheimer, schizo-

frenie en andere hersenziektes ten grondslag liggen.

In de VS bij Thomas Südhof – die in 2013 de Nobel-

prijs kreeg voor zijn onderzoek naar de signaalover-

dracht in hersenen – maakte Matthijs Verhage zo’n

model voor het Ohtahara-syndroom. Een muis-

model met een mutatie in het eiwit MUNC18: een

muis met epilepsie.

Nonsens-genZo’n muismodel maak je met stamcellen die je uit

een heel vroeg embryo haalt. Die stamcellen heb-

ben zich dan nog niet vaak gedeeld en kunnen nog

uitgroeien tot het hele dier. “Met DNA-technologie

wordt het MUNC18-gen kapotgemaakt of vervan-

gen door een nonsens-gen”, vertelt Toonen. Met

die techniek maak je een klein stukje van een gen

na en je plakt er een ander stukje tussen dat de

plaats inneemt van het oorspronkelijk stukje DNA.

Als de cellen delen wordt dat nonsensgedeelte

mee gekopieerd. “Dat doen we op één chromo-

soom, één van de twee delen van het gen – je

hebt er van allebei je ouders een. Je krijgt dan

embryonale stamcellen met één functioneel en

14

Page 17: De volgende generatie medicijnen voor hersenziekten

NEUROBASIC Muizen met epilepsie

Zenuwcel met in rood de dendrieten en in groen de synapsen, de contactpunten.

één niet-functioneel MUNC18. Die gemuteerde

embryonale stamcellen plaatsen we terug in

zo’n vroeg embryo. Ze delen dan verder mee als

dat uitgroeit tot een muis.”

Zwart-wit-mozaïekEen deel van de stamcellen is dus gemanipuleerd,

maar niet allemaal. Om ze verderop in het wordings-

proces van de muis te kunnen lokaliseren, nemen

de onderzoekers de stamcellen die ze manipuleren

van witte muizen en injecteren ze de gemuteerde

cellen in een vroeg embryo van een zwarte muis.

Van de jongen die daaruit worden geboren, hebben

de meeste een zwarte vacht, maar er zijn er ook die

voor een deel uit zwarte en voor een deel uit witte

cellen bestaan: zij worden een mozaïekmuis. “Van

deze muis zullen sommige van de ei- en zaadcellen

ook de mutatie hebben en sommige niet”, legt

Toonen uit. “Als je deze muis gaat kruisen en uit een

van de zaadcellen met de mutatie wordt een jong

geboren, dan is dat volledig wit. Dat krijgt de witte

vacht mee van zijn vader. Dat jong heeft de mutatie

in alle cellen op één chromosoom, afkomstig van de

vader. Het van de moeder afkomstige chromosoom

is normaal. De vachtkleur moet van de embryonale

stamcel met de mutatie komen en die gebruik je

dan als verklikker.” Dit is het muismodel voor

Ohtahara-syndroom.

VertaalslagDe muizen leven in kooien met bovenop een camera

waarmee de onderzoekers het gedrag van de muis

kunnen analyseren. Ze kunnen op afstand de onder-

zoekssetting veranderen en de muizen taakjes laten

uitvoeren zonder ze te storen. “We hebben een test-

batterij waarin we heel veel muizen tegelijkertijd

kunnen observeren. We proberen zo de vertaalslag

te maken van de mutaties in het genoom naar het

gedrag”, legt Toonen uit en hij laat een filmpje zien

van muizen met een mutatie in MUNC18, het proef-

diermodel voor het Ohtahara-syndroom. Links in

beeld loopt een muis rustig in zijn kooi en ineens

springt hij op vier poten tegelijk omhoog. De muis

in de kooi ernaast ligt te slapen en lijkt plots vreemd

te rillen. En even later weer. Het zijn ongecontro-

leerde bewegingen. De muizen hebben op epilepsie

lijkende aanvallen. “Wat we zien aan ‘gedrag’ is

dus dat springen en trillen. Maar het is lastig om

met zekerheid te zeggen dat dat epilepsie is. Want

epilepsie wordt eigenlijk gedefinieerd met EEG’s,

hersenfilmpjes, bij mensen.” Een gespecialiseerd

laboratorium in Duitsland gaat binnenkort EEG’s

maken bij de muizen. Dan wordt zichtbaar of ze

“echte” epileptische aanvallen hebben.

MedicijnDe volgende stap in het onderzoek is de zoektocht

naar stoffen die de verstoorde signaaloverdracht

kunnen herstellen. Een molecuul dat de mutatie in

MUNC18 compenseert, is in potentie een medicijn.

Andere onderzoeksgroepen binnen NeuroBasic en

de farmaceutische industrie ontwerpen dit soort

stoffen. Toonen: “Dat begint met een bibliotheek

van wel honderdduizend moleculen. Die verzame-

ling wordt teruggebracht tot zo’n vijftig kandidaten

die we dan op zenuwcellen in een schaaltje testen

om te zien hoe goed ze de neurale signaaloverdracht

beïnvloeden. Als daar uitkomt dat ze die verbeteren,

dan zou je de vijf meest veelbelovende kunnen tes-

ten in zo’n muismodel. Maar, dat doe je pas op het

allerlaatst. Dat is eigenlijk net voordat ze op mensen

worden getest.”

15

Page 18: De volgende generatie medicijnen voor hersenziekten

NEUROBASIC Beeldreportage

Het onderzoek van het NeuroBasic consortium heeft meerdere spin-offs opgeleverd. Verschil-lende bedrijven specialiseren zich in het ontwikkelen van hardware en software om beter hersenonderzoek uit te kunnen voeren – bij proefdieren, en zelfs ook bij mensen.

37 sportenEen looptestje om breinfuncties te testen: dat is het idee van de Erasmusladder. De muizen-catwalk is ontwikkeld door Neurasmus, het neuro-wetenschappelijk bedrijf van de Erasmus Uni-versiteit. Omdat de genen van muizen aangepast kunnen worden om hersenziektes na te bootsen, zijn tests nodig die de effecten van die aandoenin-gen en van medicijnen te kunnen meten. Dat kan met dit apparaat: een horizontale ladder met 37 sporten aan elke kant, tussen twee kooitjes. Elke trede kan op commando veranderen van hoogte. Muizen worden getraind om met constante snel-heid van de ene kooi naar de andere te lopen, en het apparaat meet met druksensoren de snelheid, misstappen en sprongetjes. “Op die manier kun je niet alleen goed het loopgedrag van een muis bestuderen, maar ook hoe een muis een nieuw looppatroon aanleert”, zegt Chris de Zeeuw, hoogleraar Neurowetenschappen aan het Erasmus Universitair Medisch Centrum Rotterdam. Veran-dert de positie van de traptreden waardoor er een obstakel verschijnt, dan moet de muis zijn pootjes anders plaatsen om dat obstakel te omzeilen.

Ingenieuze apparatuur maakt hersen-onderzoek makkelijker

tekst: Rineke Voogt beeld: Noldus

16

Page 19: De volgende generatie medicijnen voor hersenziekten

NEUROBASIC

17

Page 20: De volgende generatie medicijnen voor hersenziekten

NEUROBASIC

beeld: Sylics

350 keer proberenDeze muis kan kiezen uit drie poortjes om door-heen te klimmen. Kiest hij de goede, bij de groene pijl, dan krijgt hij een snoepje. Kiest hij de verkeer-de, dan gebeurt er niets. Simpel genoeg, zo lijkt het. Maar hij krijgt het lekkere hapje pas na elke vijfde keer door het juiste poortje kruipen. Het duurt bij een gewone muis een uur of twee voor hij leert welk gat hij moet kiezen. En dat maakt dit een geschikte taak om bijvoorbeeld Alzheimer mee te bestuderen, vertelt Maarten Loos van bio-informaticabedrijf Sylics, dat deze CognitionWall ontwikkelde. “Muizen die net als Alzheimer-patiënten breinschade ontwikkelen, functioneren cognitief minder goed en doen signifi cant langer over deze taak. Ze moeten tot wel 350 keer probe-ren voor ze het doorhebben. Geef je zo’n muis een stof die de ziekte van Alzheimer tegen moet gaan, dan kun je dus kijken of die effectief genoeg is om het leren en geheugen te bespoedigen.” Ook om schizofrenie te testen kan de test een handig hulp-middel zijn: verander je na een poosje de juiste ingang, dan moet de muis cognitief fl exibel genoeg zijn om dat in de gaten te hebben. Schizofrene dieren vinden dat erg moeilijk. Binnen NeuroNasic is deze techniek al voor verschillende stoffen gebruikt. Een voordeel van deze techniek is dat de muizen niet opgetild hoeven te worden, zoals bij veel andere testen. Loos: “Muizen houden daar niet van. Hierbij zitten ze lekker in hun eigen kooitje terwijl ze een taak uitvoeren.”

18

Page 21: De volgende generatie medicijnen voor hersenziekten

NEUROBASIC Ingenieuze apparatuur maakt hersenonderzoek makkelijker

19

Page 22: De volgende generatie medicijnen voor hersenziekten

NEUROBASIC

D

2.9588 cm

beeld: Sylics

Zeeën van tijdAan dit rijtje muizenkooien is niets bijzonders te zien. Toch zijn het ingenieuze apparaten: muis aan muis kan in de gaten worden gehouden, zonder dat daar een onderzoeker aan te pas hoeft te komen. In het deksel zit een camera, die minutieus iedere beweging van de dieren volgt en doorstuurt naar een computer. Die analyseert de videobeelden en dat levert de onderzoeker een overzicht op van de urenlange omzwervingen van zijn proefdieren. In verschillende kleuren kan hij zien waar de muis lang heeft stilgestaan, welke hoek van zijn kooi hij het fi jnst vindt of welke route hij prefereert. Voor veel proefdieronderzoek is het handig om dat soort bewegingen te bestuderen, bijvoorbeeld als je de dieren een taak als de CognitionWall of angsttest laat doen. Je wilt immers weten hoe snel een muis iets leert. Maar het kost zeeën van tijd om dat met de hand te doen. Vandaar de door informatietech-nologiebedrijf Noldus ontwikkelde PhenoTyper, een kooi met bijbehorende software. Tientallen muizen kunnen in hun eigen kooitje naast elkaar hun gang gaan, en worden allemaal door een automatisch oog gadegeslagen. “Dat de PhenoTyper volautoma-tisch werkt en voor allerlei testen is te confi gure-ren maakt hem zo gewild onder wetenschappers”, zegt algemeen directeur Lucas Noldus. “Het is ook een commercieel succes: er zijn al meer dan duizend geïnstrumenteerde kooien met video-trackingsoftware verkocht.”

Voedings-plaats

Korte pauzeLange pauzeKleine bewegingGrote beweging

Schuilplaats

Drink-plaats

20

Page 23: De volgende generatie medicijnen voor hersenziekten

NEUROBASIC Ingenieuze apparatuur maakt hersenonderzoek makkelijker

21

Page 24: De volgende generatie medicijnen voor hersenziekten

NEUROBASIC

Het principe achter NeuroBasic is om geneesmiddelen op een zinnige manier

te testen op proefdieren, waarbij de ziekte die ze moeten genezen vooral tot

uiting komt in hun gedrag. Een muis blijft echter een proefdier van dertig gram

en lange snorharen. Is een muis wel zo geschikt om menselijke aandoeningen

aan te meten? Aan het woord Chris de Zeeuw, programmadirecteur NeuroBasic

en Steven Kushner, Transworkpackageleader Schizofrenie.

‘Het is geen automatisme; soms word je teleurgesteld’

Discussie

22

Page 25: De volgende generatie medicijnen voor hersenziekten

NEUROBASIC

Waarom is gekozen voor een muis als proefdier?De Zeeuw: “We hebben voor 97 procent dezelfde

genen als een muis. Dat betekent dat heel veel gene-

tische defecten, die ervoor zorgen dat een bepaald

eiwit niet of verkeerd wordt aangemaakt, bij een

muis identieke problemen veroorzaakt. Bovendien

kan een muis gemakkelijk genetisch gemanipuleerd

worden, is een muis eenvoudig te houden, plant hij

zich snel en makkelijk voort en is goedkoop – wat

het altijd al tot een geschikt proefdier maakte.”

Toch zijn er ook cases bekend van medicijnen die op de muis goed werkte, maar in de klinische trials teleurstelden.De Zeeuw: “Dat komt voor. We hebben het binnen

NeuroBasic ook gezien. In de praktijk blijkt dan dat

een proces genetisch dezelfde oorsprong heeft bij

muis en mens, maar dat de mate waarin de genen

tot expressie komen bij een mens toch anders is.

Daarom is het ook zo belangrijk dat je goed blijft

opletten zodra je de vertaalslag naar de mens gaat

maken: het is geen automatisme dat het daar net

zo werkt. Soms word je gedeeltelijk teleurgesteld.

Het blijft echter ook interessant om te kijken wat

er nu juist wel en wat juist niet vergelijkbaar is.”

Kushner: “Een proefdier is geen persoon: de muis

is expliciet een model, niet de daadwerkelijke

patiënt. Dat maakt het moeilijk. We moeten

goed uitzoeken welke delen van de fysiologie

vergelijkbaar of juist compleet anders zijn.”

Je zou ook kunnen kiezen voor een ander proefdier.Kushner: “Het kan soms voordelig zijn om te kiezen

voor bijvoorbeeld de zebravis of een fruitvlieg. Maar

voor ons type hersenonderzoek blijft het essentieel

dat het modelbrein lijkt op dat van een mens. Het

brein moet zo ontwikkeld mogelijk zijn, maar het

dier moet zo min mogelijk lijden. Een potentieel

diermodel als een primaat komt dan te dichtbij:

hun emoties lijken te veel op die van ons.”

De Zeeuw: “Er is geen beter model. Welk dier je ook

kiest, de stap waarbij je van proefdier naar mens gaat

blijft cruciaal. En juist omdat we wel veel lijken op

andere zoogdieren, maar er wel degelijk verschillen

zijn, wordt iets wat veelbelovend leek toch geen

succes of slechts een gedeeltelijk succes.”

Het argument dat proefdieren soms helemaal niet zo’n goed model blijken, wordt door lobbyisten ook aangevoerd om dan maar helemaal van proef-dieren af te stappen. Wat vindt u?De Zeeuw: “Ik heb wel sympathie voor de moraal die

voorschrijft dat elk proefdier er één te veel is. Ik vind

dat je proefdieren alleen maar mag opoff eren als er

een reële kans is op nieuwe kennis. Toen ik als jonge

onderzoeker mijn eerste rat moest doodmaken, heb

ik overwogen een carrièreswitch te maken. Maar

de realiteit is nu eenmaal dat we geen alternatief

hebben. Er zijn geen proefdieren in het rijkdom

der zoogdieren die geschikter zijn voor genetische

manipulatie dan een muis, en helemaal zonder

proefdieren kan je eigenlijk alleen in sommige

gevallen, door op gekweekt weefsel te testen, en

dan nog moet dat weefsel ergens vandaan komen.

Waar dat kan, gebeurt dat ook. Maar je kunt aan

weefsel niet zien of het depressief is, of epileptisch.

Je kunt dat alleen maar aan het gedrag van een

levend organisme zien.”

Kushner: “Het komt er uiteindelijk op neer dat geen

enkele patiënt medicijnen zou willen testen die hem

kunnen schaden. Als je proefdieren volledig buiten

beschouwing laat, neem je dus een enorm risico.

Niet alles kun je testen op computermodellen of

gekweekte cellen. Maar het is echt niet zo dat

wetenschappers dolgraag met proefdieren werken.

Hopelijk hebben we ze op een dag niet meer nodig.

Als er een net zo goed alternatief was, al kwam het

zelfs maar in de buurt van net zo goed: ik zou het

morgen overnemen, en velen met mij.”

tekst: René Rector en Rineke Voogtbeeld: René den Engelsman

23

Page 26: De volgende generatie medicijnen voor hersenziekten

PharmaPhenomics

Partners

Erasmus Universitair Medisch Centrum Rotterdamwww.erasmusmc.nl

Vrije Universiteit Amsterdamwww.vu.nl

Universitair Medisch Centrum Utrechtwww.umcutrecht.nl

Wageningen Universiteitwww.wageningenur.nl

Nederlands Herseninstituutwww.herseninstituut.knaw.nl

Delta Phenomics bv

Griffi n Discoveries bvwww.griffi ndiscoveries.com

Neurasmus bvwww.neurasmus.com

Noldus Information Technology bvwww.noldus.com

PsyNova Ltd.www.psynova.com

Synaptologics bvwww.sylics.com

NeuroBasic PharmaPhenomics is een Nederlands publiek-privaat consortium dat werkt aan de volgende generatie geneesmiddelen voor hersenaandoeningen. Centraal in de benadering staat het op grote schaal en met hoge snelheid kunnen ontwerpen en testen van mogelijk werkzame stoffen die als basis kunnen dienen voor een geneesmiddel tegen hersenaandoeningen. Meer begrip van complexe signaaltransductieroutes heeft geleid tot de identifi catie van een groot aantal kandidaat-genen voor grote hersenaandoeningen en het ontwikkelen van specifi eke muismodellen. Deze nieuwe modellen maken effi ciënter preklinisch onderzoek naar neurologische en psychiatrische ziekten mogelijk, en uiteindelijk ook nieuwe behandelingen voor menselijke patiënten.

Contact: Arjen Brussaard, [email protected], 020-5987003

24

Page 27: De volgende generatie medicijnen voor hersenziekten

ColofonRedactie

Joost van der Gevel, Elles Lalieu, Rineke Voogt

Hoofd/eindredactie

Sciencestories.nl, René Rector

Vormgeving

Parkers, Rick Verhoog en Sara Kolster

Infographics

Parkers, Marjolein Fennis en Sara Kolster

Projectleiding

Giovanni Stijnen, Science Center NEMO

Coördinatie

Giovanni Stijnen en Sanne Deurloo, Kennislink

Deze uitgave kwam tot stand dankzij het LSH-FES subsidieprogramma en in samenwerking met Science Center NEMO (uitgever van Kennislink.nl) en Annemieke Steenbergen (NeuroBasic PharmaPhomics).

25

Page 28: De volgende generatie medicijnen voor hersenziekten