De (Moleculaire)biologie van Maligne Lymfomen Blok oncologie, April 2012
36
De (Moleculaire)biologie van De (Moleculaire)biologie van Maligne Lymfomen Maligne Lymfomen Blok oncologie, April 2012 Prof. Dr. Steven Pals, afdeling Pathlogie AMC [email protected]
description
De (Moleculaire)biologie van Maligne Lymfomen Blok oncologie, April 2012. Prof. Dr. Steven Pals, afdeling Pathlogie AMC [email protected]. What happens if one plays with knives?. What happens if a B cell plays with knives?. genomic instability: RAG, AID. Malignancy: - PowerPoint PPT Presentation
Transcript of De (Moleculaire)biologie van Maligne Lymfomen Blok oncologie, April 2012
De (Moleculaire)biologie van Maligne De (Moleculaire)biologie van Maligne LymfomenLymfomen
Blok oncologie, April 2012
Prof. Dr. Steven Pals,afdeling Pathlogie [email protected]
What happens if one plays with knives?
What happens if a B cell plays with knives?
genomic instability: RAG, AID
Malignancy:Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL)
non-Hodgkin Lymphoma, Multiple Myeloma
Maligne lymfomenMaligne lymfomen
Kwaadaardige tegenhangers van lymfocyten
De (Moleculaire)biologie van Maligne LymfomenDe (Moleculaire)biologie van Maligne Lymfomen
B- en T lymfocyten zijn de enige cellen in het lichaam die met hun DNA “rommelen”
= Uniek!!!
Waarom?
T en B cel receptor diversificatieT en B cel receptor diversificatie
• nodig voor een breed immunologisch repertoire
• ~ 109 verschillende B cel receptoren
• diameter celkern:
B cel ontwikkelingB cel ontwikkeling
stam cel plasma cel
ligand?
pro-B pre-B imm. B centroblast centrocyte plasma celmemory B
antigeen !
mature B
beenmerg milt/lymfklier kiemcentrum bloed, lymfklier, beenmerg
B cel ontwikkelingB cel ontwikkeling
plasma cell
DiversiteitHoge affiniteit
Centroblast Proliferation/expansion
Centrocyte selection:
Survival or apoptosis
CB
CC
CC
CC
FDC
CC
Naïve B
TH
APC
CXCL13
Antigeen-specific B cel differentiatie in het KiemcentrumAntigeen-specific B cel differentiatie in het Kiemcentrum =germinal center=germinal center
T cell area
B
plasma cell Memory B
class-switch recombination
somatic hypermutation
CBCB
CB
CB
CB
CB
CBCB
FDC
FDC
FDC TH
antigeen
Cμ Cδ Cγ Cγ Cα
Cγ CγCμ Cδ Cα
Modificatie van het Ig locus gedurende B-cel differentiatieModificatie van het Ig locus gedurende B-cel differentiatie
VDJ recombinationRAG1, RAG2
V D J
Chr. 14Chromosome
14
Beenmerg
Cμ Cδ Cγ Cγ Cα
Cγ CγCμ Cδ Cα
Cγ Cγ CαCμ Cδ
Modificatie van het Ig locus gedurende B-cel differentiatieModificatie van het Ig locus gedurende B-cel differentiatie
VDJ recombinationRAG1, RAG2
Somatic hypermutationAID
Beenmerg
kiemcentrum
Cμ Cδ Cγ Cγ Cα
Cγ CγCμ Cδ Cα
Cγ Cγ CαCμ Cδ
Cγ Cα
Modificatie van het Ig locus gedurende B-cel differentiatieModificatie van het Ig locus gedurende B-cel differentiatie
VDJ recombinationRAG1, RAG2
Somatic hypermutationAID
Class switch recombinationAID
kiemcentrum
kiemcentrum
Beenmerg
B-lymfomagenesisB-lymfomagenesis
i) dubbelstrengs-DNA breuken gedurende • VDJ-r RAG• SHM AID• CSR AID
ii) aberrante SHM activiteit BCL-6, PIM-1, RHO/TTF,C-MYC, etc
AID
translocaties
punt mutaties
Cμ Cδ Cγ Cγ Cα
Cγ CγCμ Cδ Cα
Modificatie van het Ig locus en B-lymphomagenesisModificatie van het Ig locus en B-lymphomagenesis
VDJ recombinatieV D J
Cμ Cδ Cγ Cγ Cα
Cγ CγCμ Cδ Cα
Modificatie van het Ig locus en B-lymphomagenesisModificatie van het Ig locus en B-lymphomagenesis
VDJ recombinatieMantel cel lymfoom, FL
BCL-1, BCL-2
Cμ Cδ Cγ Cγ Cα
Cγ CγCμ Cδ Cα
Cγ Cγ CαCμ Cδ
Modificatie van het Ig locus en B-lymphomagenesisModificatie van het Ig locus en B-lymphomagenesis
VDJ recombinatie
Somatische hypermutatie
Cμ Cδ Cγ Cγ Cα
Cγ CγCμ Cδ Cα
Cγ Cγ CαCμ CδC-MYC, BCL-6
Modificatie van het locus en B-lymphomagenesisModificatie van het locus en B-lymphomagenesis
VDJ recombinatie
Somatische hypermutatieBurkitt, DLBCL
Cμ Cδ Cγ Cγ Cα
Cγ CγCμ Cδ Cα
Cγ Cγ CαCμ Cδ
Cγ Cα
Modificatie van het Ig locus en B-lymphomagenesisModificatie van het Ig locus en B-lymphomagenesis
VDJ recombinatie
Somatische hypermutatie
Class switch recombinatie
Cμ Cδ Cγ Cγ Cα
Cγ CγCμ Cδ Cα
Cγ Cγ CαCμ Cδ
Modificatie van het Ig locus en B-lymphomagenesisModificatie van het Ig locus en B-lymphomagenesis
VDJ recombinatie
Somatische hypermutatie
Class switch recombinatieBurkitt, DLBCL, FL, MZL, MM
Cγ CαC-MYC, BCL-6, BCL-10, MALT-1, FOXP1, FGFR-3, c-MAF, Cyclin D1/D3
B-lymfomagenesisB-lymfomagenesis
• Het Kiemcentrum is de belangrijkste plaats van tumor initiatie en/of progressie voor de meeste B-cel lymfomen.
Danger!!
Chromosomale translocaties in B-NHLChromosomale translocaties in B-NHL
Bende et al. Leukemia 21:18-29, 2007 MCL, mantel cel lymfoom; FL, folliculair lymfoom; MZBCL, marginale zone B cel lymfoom; DLBCL, diffuus grootcellig B cel lymfoom; BL, Burkitt lymfoom; MM, multipel myeloom.
Maligne lymfomenMaligne lymfomen
Kwaadaardige tegenhangers van lymfocyten
Maligne Lymfomen -Klinische Maligne Lymfomen -Klinische PresentatiePresentatie
• vergroting van lymfklieren, milt, thymus, MALT, ect.
• ‘B symptomen’ (alg. malaise, koorts, gewichtsverlies)
• gevoeligheid voor infecties
Maligne Lymfomen
• Hodgkin lymfomen
• non-Hodgkin lymfomen
WHO World Health Organization
5 subtypes
>40 subtypes
non-Hodgkin lymfomennon-Hodgkin lymfomendiversiteitdiversiteit
Diversiteit van non-Hodgkin lymfomen is een reflexie van de complexiteit van het proces van lymfocyt differentiatie
non-Hodgkin lymfomennon-Hodgkin lymfomendiversiteitdiversiteit
• kliniek
– leeftijd
– localisatie
– prognose
– verspreiding
• tumor biologie
– mol. genetica
– immunofenotype
– histopathologie
non-Hodgkin lymfomennon-Hodgkin lymfomenclassificatie (I)classificatie (I)
Indelen volgens reproduceerbare criteria
doelstellingen:
• ordening
• prognose voorspelling
• behandelingscategorien
• definieeren ziekte entiteiten
non-Hodgkin lymfomenclassificatie (II)
Ideale classificatie verbind:
•moleculair genetisch defect
•fenotype
•klinisch beeld
Ziekte entiteit Behandeling
non-Hodgkin lymfomenclassificatie (III)
WHO classificatie 2008 gebaseerd op:
• lymfocyt subtype (B, T, of NK cel)
• stadium maturatie (arrest)
-voorloper cel
-rijpe cel (mantel-, marginale zone-, kiemcentrum, plasmacel)
• lokalisatie (nodaal,MALT, thymus, milt, huid e.a.)
• genetica
B cel ontwikkelingB cel ontwikkeling
stam cel plasma celpro-B pre-B imm. B centroblast centrocyte plasma celmemory Bmature B
beenmerg milt/lymfklier kiemcentrum bloed, lymfklier, beenmerg
•B-ALL/LBL •Multipel Myeloom
•Mantelcel l. •Folliculaire l.•Burkitt l.•DLBCL
•Marginale Z.l. •DLBCL•CLL
Hodgkin
Translocatie?
Fluorescence in situ hybridization (FISH)
# 8
# 14# 2# 22
breakpoint
normal breakpoint
Segregation assay # 8
c-MYC
IgHIgKIgL
Burkitt lymfoom
HE CD20
CD10Ki67
Pathologisch onderzoek bij lymfadenopathie
•morfologisch onderzoek
•immunofenotypering
•moleculaire diagnostiek
Burkitt’s lymphoma
Celdeling
•Zeer snelle groei
•vnl. kinderen
•ileocoecaal hoek
•t(8,14) deregulatie c-MYC
END
