De classificatie van auto-immuunziekten Op basis van klinische verschijnselen, auto-immuun inflammatoir of gedeelde mechanismen? Rianne Bartelds maart 2010 basiseenheid immunologie

begeleider: Bart-Jan Kroesen

2

Samenvatting

Classificatie van auto-immuunziekten is wenselijk, omdat dit kan leiden tot andere inzichten en mogelijk betere behandelmethoden. Afgelopen jaren zijn er al verschillende indelingen bedacht, elk met hun eigen grondslag. Dit kan zijn op basis van klinische verschijnselen die bij de aandoeningen voorkomen, op auto-immuun dan wel auto-inflammatoir of op gedeelde mechanismen doordat dezelfde genen betrokken zijn in verschillende ziekten. De indeling op basis van klinische verschijnselen geeft twee clusters: het thyrogastrische cluster, met voornamelijk orgaanspecifieke aandoeningen, en het lupus-geassocieerde cluster, met voornamelijk aandoeningen die in het gehele lichaam zich kunnen manifesteren. Niet alle auto-immuunaandoeningen behoren tot één van deze clusters, wat deze indeling minder bruikbaar maakt om tot nieuwe inzichten komen met betrekking tot het ontstaan van aandoeningen en wat er precies mis gaat. De indeling van McGonagle en McDermott is ingedeeld in auto-inflammatoir en auto-immuun. Er is hiertussen een glijdende schaal, waarbij elke aandoening is te plaatsen. Dit verklaart waarom in de ene aandoening bepaalde medicijnen wel werken en bij een andere niet en geeft ook inzicht in de klinische heterogeniteit immunologische ziekten. De indeling van Zhernakova et al. is gebaseerd op genen die geassocieerd zijn in bepaalde aandoeningen. Verschillende genen zijn geassocieerd in meerdere aandoeningen, wat kan wijzen op een gezamenlijk mechanisme. Daarbij zijn drie hoofdroutes te onderscheiden. Dit geeft inzicht in de ziektemechanismen waardoor er misschien medicijnen voor kunnen worden gevonden. Concluderend geeft de indeling van Zhernakova et al. nieuwe inzichten maar dit maakt de andere twee indelingen zeker niet overbodig.

3

Inhoud

Samenvatting ........................................................................................................................................... 2

Inhoud ..................................................................................................................................................... 3

Introductie ............................................................................................................................................... 4

Clustering van auto-immuunziekten: Lupus geassocieerd en thyrogastrisch ......................................... 5

Auto-immuun versus auto-inflammatoir ................................................................................................ 6

Gedeelde pathogenese ........................................................................................................................... 7

Genen betrokken in T-celdifferentiatie ............................................................................................... 7

Immuuncelsignalering ....................................................................................................................... 10

Aangeboren immuniteit en TNF-signallering .................................................................................... 10

Cytokines/chemokines ...................................................................................................................... 11

IBD-genen .......................................................................................................................................... 11

Genen met onbekende functie ......................................................................................................... 11

Discussie ................................................................................................................................................ 11

Referenties ............................................................................................................................................ 13

4

Box 1: GWAS

Dit zijn associatiestudies die worden uitgevoerd op grote aantallen mensen. De genetische variatie van mensen die een bepaalde aandoening hebben worden vergeleken met die van gezonde controles met behulp van single nucleotide polymorphisms (SNPs) over het gehele genoom. Deze SNPs zijn gewone varianten in de populatie (7). Niet alle SNPs worden gebruikt. Het blijkt namelijk dat veel SNPs met elkaar in linkage disequilibrium zijn (dat wil zeggen dat de ene SNP kan voorspellen wat de ander is), waardoor er maar een selectie nodig is. Dankzij het HapMap is bekend welke SNPs met elkaar in linkage disequilibrium zijn en welke nodig zijn om het hele genoom te bestrijken (17).

Introductie

Mensen proberen te ordenen. Niet alleen om overzicht te krijgen, maar ook om verbanden te ontdekken. Dit geld voor de indeling in het planten en dierenrijk, maar ook voor ziekten en aandoeningen. Ook deze worden ingedeeld, naar de International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems (ICD-10) van de WHO. Momenteel is de 10e versie in gebruik. De eerste uit 1893 heette nog de International List of Causes of Death, en sindsdien is er veel veranderd. De WHO nam het verzamelen van de gegevens over van het International Statistical Institute in 1948 en er zijn veel wijzigingen doorgevoerd. Tegenwoordig werken alle landen die aangesloten zijn bij de WHO hiermee in de morbiditeits- en mortaliteitsstatistieken(1).

Indeling van ziekten is niet alleen handig om verbanden te zien. Het heeft nog meer voordelen, omdat verbanden tussen ziekten mogelijk wijzen naar een gemeenschappelijk mechanisme (2). Hierdoor worden aandoeningen beter begrepen, waardoor misschien een medicijn ervoor ontwikkeld kan worden. Dit maakt het interessant om met een goede indeling te komen.

Toch zijn veel indelingen niet zwart-wit. Sommige ziekten vallen niet volledig onder een definitie, waardoor ze in verschillende groepen ingedeeld kunnen worden. Nieuwe ontdekkingen kunnen tot andere inzichten leiden, waardoor de huidige classificatie aangepast moet worden om accuraat te zijn.

Dit laatste is momenteel het geval bij auto-immuun en auto-inflammatoire aandoeningen. Auto-immuunziekten ontstaan als het immuunsysteem niet goed onderscheid maakt tussen ‘zelf’ en ‘niet-zelf’ antigenen waardoor gezond weefsel kapot wordt gemaakt (3). De adaptieve immuunrespons is hierin het belangrijkst. Bij auto-inflammatoire aandoeningen is er een sterke ontstekingsreactie, waardoor weefsel kapot wordt gemaakt. Hierbij is voornamelijk of alleen de aangeboren immuunrespons betrokken (4).

Al in de jaren 60 is er een clustering bedacht voor auto-immuunziekten door TEW Feldkamp (5). Deze is nog steeds bruikbaar, maar verschillende auteurs hebben een andere indeling bedacht (2, 4). Hierdoor kunnen ziekten die later zijn ontdekt, beter in een schema worden geplaatst.

Dankzij de genoomwijde associatiestudies (GWAS, zie Box 1) nieuw genen gevonden die geassocieerd zijn met vatbaarheid voor autoimmuniteit (6). Veel van deze genen zijn betrokken in meerdere auto-immuunziekten. Dit impliceert dat de ziekten een gemeenschappelijke pathogeen mechanisme hebben. Er zijn daarin verschillende factoren gevonden die verantwoordelijk zijn voor de schade aan weefsels of orgaansystemen. Dit zijn bekende genetische factoren, aangeboren en verworven immuunregulatieprocessen en milieufactoren, zoals een bacterie die voor infectie zorgt of gluten bij coeliaki (2). Dit geeft een andere indeling en kijk op auto-immuun en –inflammatoire aandoeningen.

Al deze indelingen zijn bruikbaar, alleen zijn ze niet allemaal even overzichtelijk en duidelijk. In deze scriptie zal ik een overzicht geven van enkele indelingen die tegenwoordig nog bruikbaar zijn en uitleggen welke indeling het meest gangbaar is. Eerst zal ik de indeling van Feldkamp uit de jaren 60 bespreken, vervolgens de indeling van McGonagle en McDermott uit 2006 en tot slot de indeling in verschillende mechanismen van Zhernakova et al uit 2009.

5

Clustering van auto-immuunziekten: Lupus geassocieerd en

thyrogastrisch

Al in de jaren 60 werden gemeenschappelijke kenmerken tussen auto-immuunziekten opgemerkt (8). Al snel kwam daarom FEW Feldkamp (5) met een clustering van auto-immuunziekten (figuur 1). NR Rose bouwde hierop voort en stelde voor dat alle auto-immuunaandoeningen gedeelde kenmerken hebben (9). Dit is vooral gebaseerd op het gezamenlijk voorkomen van ziekten in één patiënt of bij verwanten en overlap tussen de klinische verschijnselen, wat voornamelijk wordt bepaald door genetische determinanten (bijvoorbeeld een bepaald genotype, vrouwelijk geslacht, enzovoort). Deze indeling bestaat uit twee clusters, de thyrogastrische en de lupus- geassocieerde. De thyrogastrische cluster is voornamelijk orgaanspecifiek, wat inhoud dat er sprake is van autoimmuniteit gericht tegen één of een paar intracellulaire autoantigenen. Het lupus-geassocieerde cluster daarentegen bevat voornamelijk aandoeningen die meestal het gehele lichaam aantasten en waarbij de immuniteit gericht is tegen autoantigenen die overal in het lichaam aanwezig zijn (10).

Of iemand een auto-immuunaandoening ontwikkeld, is onder andere afhankelijk van een ‘risicogenotype’, aangezien bepaalde allelen gevoeliger zijn voor ziekten dan andere. Denk hierbij aan het vrouwelijk geslacht, bepaalde MHC allelen enzovoort. Het milieu waarin wij leven draagt eveneens bij aan autoimmuniteit. In combinatie met een bepaald genotype kunnen bepaalde stoffen zoals gluten bij coeliaki ontstekingen veroorzaken. Ook virussen, bacteriën en parasieten kunnen cellen beschadigen waardoor autoantigenen tot expressie komen. Hierdoor kunnen ook auto-immuunaandoeningen ontstaan. Tot slot bepaalt willekeurige kans of iemand een auto-immuun aandoening krijgt (10).

Figuur 1. De clustering van auto-immuunziekten volgens Feldkamp (5), aangepast aan de moderne naamgeving door Mackay (10) De ziekten zijn ingedeeld in twee clusters, het lupus-geassocieerde en het thyrogastrische cluster. Deze indeling werd gemaakt op basis van klinische en serologische verbanden tussen de aandoeningen. Deze verbanden worden weergegeven met pijlen. De co-existentie, associatie tussen twee onafhankelijke auto-immuunziekten doordat ze zich beiden manifesteren in één patiënt of in diens directe familie, geeft dit diagram aan in de verschillende aandoeningen.

6

Figuur 2. De glijdende schaal van auto-inflammatoir naar auto-immuun volgens McGonagle en McDermott (4). De aandoeningen die in deze groepen zijn ingedeeld zijn hier niet genoemd. De monogene auto-inflammatoire aandoeningen zijn volledig auto-inflammatoir. Waar deze aandoeningen zich manifesteren is afhankelijk van locale weefselfactoren. Bij de monogene auto-immuunaandoeningen is dit juist afhankelijk van het adaptieve immuunsysteem (4), bijvoorbeeld als er antilichamen gericht zijn tegen een bepaald eiwit zoals in coeliaki (23).

Voor de clustering van ziekten, die afhankelijk van verschillende processen, is het risicogenotype van belang. De relevante genen kunnen worden ingedeeld in vier groepen: I genen die bijdragen aan weefsel herkenning, II genen die bijdragen aan tollerantie (zoals het AIRE gen)(10), III genen die betrokken zijn bij apopthose (door 1: het niet in apopthose gaan van negatief geselecteerde auto-immuun lymfocyten of 2: als de blaasjes met autoimmunogene celdelen die ontstaan bij apopthose kapot worden gemaakt waardoor de inhoud vrij komt en er een immuunreactie tegen deze deeltjes kan plaatsvinden) (11, 12) en IV genen die vatbaarheid zijn voor orgaanschade (13). Deze groepen bieden mogelijkheden voor andere studies over het ontstaan van autoimmuniteit (10). Deze indeling is gebaseerd op associaties die gevonden zijn in GWAS studies. De indeling van Zhernakova et al is ook hierop gebaseerd, maar kijkt vooral naar genen die gedeeld worden door auto-immuunziekten. Daar worden de betrokken genen meer in detail besproken.

Auto-immuun versus auto-

inflammatoir

Sinds de jaren 50 is bekend dat er autoantilichamen bestaan die voor autoimmuniteit kunnen zorgen (14). Sindsdien is er veel meer bekend geworden over autoimmuniteit. Het verworven immuunsysteem, de B en T-cellen, werd vaak gezien als de belangrijkste veroorzaker, maar dit blijkt niet voor alle auto-immuunaandoeningen op te gaan. Bij verschillende aandoeningen blijkt de ontstekingsreactie te ontstaan doordat locale factoren cellen van het aangeboren immuunsysteem activeren (4). Deze aandoeningen worden auto-inflammatoir genoemd.

Zeldzame monogene aandoeningen hebben een afwijking in één gen en zijn daarom of auto-inflammatoir, of auto-immuun. De meer gebruikelijke en vaker voorkomende aandoeningen hebben afwijkingen in meerdere genen, waardoor ze niet volledig in één van beide groepen vallen. Ze zitten tussen beide groepen in, de één wat meer aan de auto-inflammatoire kant, de ander wat meer in de auto-immuun richting. Zo zijn bijna alle immunologische aandoeningen in te delen in dit twee sporen model. Er is daarbij sprake van een glijdende schaal, van auto-inflammatoir naar auto-immuun (zie figuur 2).

Deze glijdende schaal kan een verklaring geven waarom een aandoening van patiënt tot patiënt erg kan verschillen. Als de aandoening zich niet volledig inflammatoir of volledig auto-immuun van oorsprong

7

is, zijn er zowel auto-inflammatoire als auto-immuunfactoren bij de aandoening betrokken. De expressie hiervan elke patiënt, waardoor een verschillend klinisch beeld ontstaat. Dit is ook belangrijk voor de ziekteprognose (4).

Deze indeling geeft een andere kijk op hoe de omgeving, waaronder weefselspecifieke factoren, invloed heeft op auto-immuunaandoeningen. De auto-inflammatoire component van de meeste auto-immuunziekten is hiervan afhankelijk, dus in vele aandoeningen speelt dit een rol (4).

De invloed van beide componenten bepaald de reactie op medicijnen. Bij aandoeningen die vooral auto-immuun zijn, werken vooral B en T-celblokkers, terwijl in auto-inflammatoire aandoeningen beter gekozen kan worden voor cytokineblokkers (4). Aan de hand van deze indeling kunnen de juiste medicijnen gemakkelijker worden gekozen.

Gedeelde pathogenese

Lang voordat de volghorde van ons hele genoom bekend was, werd er al onderzoek gedaan naar genen die betrokken zijn bij auto-immuunziekten. Dit ging met kandidaat-genstudies en linkage analyse. Bij hypothese gerichte kandidaatgenstudies worden SNPs in één of een paar kandidaat-genen gescreend. Daarbij wordt een vergelijking gemaakt tussen patiënten en een controlegroep. Erg succesvol is dit niet, omdat de betrokken genen slechts een klein deel bijdragen aan de ziekte (15). Dit maakt het erg moeilijk om het statistisch significant te krijgen (16).

Bij linkage analyse wordt de overerving van een aandoening in de familie bekeken. Het idee is dat iedereen met dezelfde aandoening in de familie een identieke chromosoom regio moet hebben waarop het ziekteveroorzakende gen of de ziekteveroorzakende genen liggen. Dit werkt goed voor hoog penetrante aandoeningen die volgens Mendel overerven, maar voor genen die slechts een klein deel bijdragen is het moeilijk om deze met linkage analyse op te sporen (15, 17).

Dankzij de opkomst van GWAS, enkele jaren geleden, is het nu mogelijk het hele genoom te analyseren. Hierdoor vele associaties zijn gevonden, ook bij auto-immuunaandoeningen. De hypothesevrije benadering heeft ervoor gezorgd dat ook genen worden gevonden waarvan in eerste instantie niet verwacht werd dat ze iets te maken hadden met auto-immuunaandoeningen (2).

Veel van de geassocieerde genen blijken vaak in meerdere auto-immuunziekten een rol te spelen. Dit impliceert dat verschillende auto-immuunaandoeningen een gemeenschapelijk mechanisme hebben. Niet alle geassocieerde genen zijn betrokken in één mechanisme, maar in vijf verschillende. Dit maakt het mogelijk een indeling te maken op het betrokken mechanisme. En dat doen Zhernakova et al (2). Er moet hierbij worden opgemerkt dat niet alle genen geassocieerd zijn in verschillende aandoeningen. Er zijn genen geassocieerd met één aandoening, wat wijst op een ziektespecifiek mechanisme. Ook zijn er genen met aandoeningen geassocieerd waarvan de functie onbekend is. Het is daarom goed mogelijk dat er daarom meerdere mechanismen betrokken zijn bij auto-immuunziekten (2).

De genen zijn in te delen drie belangrijke immunologische mechanismen en twee functionele groepen. Dit zijn T cel differentiatie, immuuncel activatie en signalering (waaronder B-celspecifieke genen), aangeboren immuniteit en TNF signalering, andere cytokines of chemokines en genen die gedeeld zijn tussen de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa (samen worden deze aandoeningen chronische inflammatoire darmziekten of inflammatory bowel disease (IBD) genoemd) (2). De genen die direct worden gedeeld door verschillende ziekten en zijn gebruikt om deze classificatie te maken, zullen hieronder worden besproken.

Genen betrokken in T-celdifferentiatie

IL23R (receptor) is geassocieerd met ankylosing spondylitis (29), de ziekte van Crohn (30) en psoriasis (31) (informatie over de verschillende aandoeningen is genoemd in box 2). Het is een groeifactor en waarschijnlijk ook een modulator van de effectorfunctie voor Th17 cellen. Th17 cellen zijn belangrijk in de immuunrespons bij een grote groep infecties (vooral extracellulaire bacteriën en schimmels)

Box 2: Chronische inflammatoire en auto-immuun aandoeningen

Ankylosing spondylitis (AS) is een immuun gemedieerde ontstekingsziekte in gewrichten, net als reumatoide arthritis (RA). Het verschil tussen de aandoeningen is dat AS voornamelijk in de ruggengraat en heiligbeen voorkomt en RA in de gewrichten van ledematen. Bij RA worden autoantilichamen gevonden gericht tegen componenten in bindweefsel, in tegenstelling tot AS waarbij geen autoantilichamen kunnen worden gevonden (18). Astma is een veelvoorkomende chronische aandoening bij kinderen en jongvolwassenen. Er is sprake van hyperreactiviteit in de luchtwegen waardoor deze vaak ontstoken raken (19). De ontsteking ontstaat na blootstelling aan een stimulant (bijvoorbeeld rook), waarop een Th2 respons volgt (2). De Th2 respons activeert mestcellen en eosinofielen en verhoogt de IgE antilichaamproductie (20). Auto-immune schildklieraandoeningen zijn de ziekte van Graves en de ziekte van Hashimoto (ook wel chronische lymfocytisch thyroiditis genoemd). Bij de ziekte van Graves worden antilichamen geproduceerd tegen de tyroïdhormoonreceptor, waardoor er continue schildklierhormonen worden afgegeven (21). Bij de ziekte van Hashimoto is er een autoimmuunrespons gemedieerd door T-cellen en cytokines waardoor de schildkliercellen worden beschadigd en in apopthose gaan. Dit leidt tot een tekort aan schildklierhormonen (chronisch hypothyroidisme) (22). Coeliaki is een chronische ontsteking van de darm doordat gluten eenT-cel gemedieerde immuunreactie veroorzaken tegen transglutaminase in het weefsel (23). De ziekte van Crohn behoort samen met colitis ulcerosa tot de chronische inflammatoire darmziekten. Bij beide aandoeningen is er chronische ontsteking en ontstaan zweren. De ziekte van Crohn manifesteert zich voornamelijk in de dikke en dunne darm; colitis ulcera tast alleen de dikke darm aan (24). Multiple sclerose is een ontsteking in de hersenen en het ruggenmerg. Na de ontsteking beginnen T-cellen een auto-immuunresopons waardoor schade ontstaat aan myeline en axonen. Hierdoor ontstaan erg uiteenlopende klachten (25). Psoriasis is een chronische ontsteking in de huid. T-cellen zijn veel aanwezig in de huid, vergezeld door dendritische cellen, macrofagen en mestcellen. De huid is verdikt op bepaalde plekken en groeit snel (26). Systemische lupus erythematosus (SLE) is een chronische ontsteking die overal in het lichaam kan voorkomen. Er is een immuunreactie tegen nucleaire eiwitten, waardoor immuuncomplexen ontstaan (27).

Diabetes type 1 is een T-cel gemedieerde auto-immuunziekte tegen de -cellen in de pancreas. Door de immuunreactie gaan deze cellen kapot en ontstaat een insulinetekort. Dit ontregelt het metabolisme (28).

(32), maar worden ook gezien als de mediatoren van immuun-gerelateerde aandoeningen (33). De IL23 receptor is een heterodimeer bestaande uit p19 en p40. P40 wordt gedeeld met de IL12

receptor, een heterodimeer van p35 en p40. De IL12B (-subunit = p40)is ook actief als monomeer of homodimeer en wordt geassocieerd met auto-immuunziekten, namelijk met ziekte van Crohn (34) en psoriasis (35). IL-12p40 is een chemoattractant voor macrofagen, stimuleert de migratie van

dendritische cellen en de productie van IFN in cytolytische T-cellen. Dit stimuleert de immuunrespons (36).

IL2-IL21 is geassocieerd met coeliaki (37) en diabetes (38), maar mogelijk nog met meerdere auto-immuunaandoeningen (15). De genen voor deze twee cytokines liggen dicht bij elkaar op chromosoom 4q27 en omdat er geen duidelijke varianten zijn gevonden, is niet bekend welke van de twee genen betrokken is in auto-immuunaandoeningen (39). IL2 is belangrijk voor de groei en differentiatie van T-cellen (40). Voor de regulatoire T-cellen, die effector T cellen reguleren en beschermen tegen auto-immuunreacties, is IL2 noodzakelijk om te overleven. De regulatoire T cellen kunnen zelf geen IL2 produceren, dus gebruiken ze IL2 van andere celtypen. Hierdoor wordt IL-2

9

opgebruikt en de immuunrespons vermindert (41). IL21 werkt zowel inhiberend als stimulerend in het immuunsysteem en is vooral een immuunmodulerende cytokine (42).

De -receptorketen van IL2 is ook geassocieerd met auto-immuunaandoeningen, namelijk

multiple sclerosis (29) als diabetes type 1 (43). Samen met de - en -keten vormt de -keten de hoog affiene IL2 receptor (44).

Figuur 3: T-celdifferentiatie en signallering. Deze afbeelding is afkomstig van Zhernakova et al. (2) en laat goed zien waar de verschillende genen die betrokken zijn bij auto-immuunaandoeningen betrokken zijn in de T-celdifferentiatie en signallering. De genen die besproken worden in deze scriptie heb ik aangeduid met een *. De naïve Thelper-cel wordt geactiveerd door een antigen presenterende cel (APC) door middel van het major histocompatibility complex (MHC) dat een peptide presenteert aan de T-celreceptor (TCR). Daarvoor zijn ook costimulatoire signalen zoals B7 nodig. Door verschillende kinases, fosfatases en adaptoreiwitten worden transcriptiefactoren geactiveerd. Hierdoor kunnen de effectorfuncties, zoals de productie van cytokines en proliferatie, worden uitgeoefend. Afhankelijk van de cytokines die geproduceerd zijn door andere immuuncellen op het antigen differentiëren de T-cellen naar regulatoireT-, Th1-, Th2- of Th17-cellen. Hierdoor wordt het type immuunrespons bepaald. De effector T-cellen inhiberen andere typen Th-cellen, zodat er één type respons plaatsvindt (2, 94). PTPN, protein tyrosine phosphatase; STAT, signal transducer and activator of transcription; FOXP3, forkhead box P3; TBX21, T-box transcription

factor 21; GATA3, GATA-binding factor 3; RORt, retinoid-related orphan receptor-.

10

IL18RAP (Interleukin 18 receptor accessory protein)is belangrijk in de signalering van IL18. IL18RAP bindt aan de IL18 receptor waardoor een signaal kan worden doorgegeven. Hierdoor wordt de immuunrespons gestimuleerd, waaronder de Th1 cellen (deze activeren macrofagen en stimuleren ontsteking) (45). IL18RAP zorgt voor een hoog affiene binding van IL18 aan de IL18 receptor (46). Het is geassocieerd met coeliaki (47) en de ziekte van Crohn (48).

STAT4 is een transcriptiefactor geassocieerd met reumatoïde artritis en SLE (49). Deze

transcriptiefactor wordt geactiveerd door IL-12 en is betrokken bij de productie van IFN- en de differentiatie naar Th1 cellen (50).

Immuuncelsignalering

CTLA4 is een receptormolecuul aan de celoppervlakte en is een inhibitor van T-cellen (51). CTLA4 bindt met een hogere affiniteit aan B7 dan CD28. Binding van CD28 aan B7 is een costimulatoir signaal voor de T-cel, waardoor de T-cel actief wordt. Binding aan CTLA4 is juist een inhiberend signaal, zodat er mogelijk een competatief antagonisme tussen CD28 en CTLA4 ontstaat (52).Hiermee blijft perifere tolerantie te behouden. Volgens Invernizzi en Gershwin (17) betekendt dit dat CTLA4 de onderdrukkende functie van regulatoire T cellen moet ondersteunen. Verschillende auto-immuunaandoeningen zijn met dit gen geassocieerd, voornamelijk diabetes type 1 en auto-immune schildklieraandoeningen (53).

SH2B3 (LNK) is een adoptoreiwit en inhibeert de lymphopoiese en hematopoiese (54). Verder is er weinig over bekend, alleen dat er associaties zijn met coeliaki (47) en diabetes type 1 (48).

PTPN2 is geassocieerd met de ziekte van Crohn (48) en diabetes (39). Het is een intracellulaire tyrosine fosfatase en betrokken in de immuunfunctie. Het inhibeert IL2R signalering in T-cellen (55), waardoor de immuunrespons wordt geremd. Dit maakt betrokkenheid in auto-immuunziekten aannemelijk (15).

PTPN22 wordt geassocieerd met vele auto-immuunaandoeningen, waaronder diabetes type 1 (56), auto-immune schildklieraandoeningen (57, 58), rheumatoïde artritis (59), SLE (60) en de ziekte van Crohn (18, 48). Deze aandoeningen hebben gemeen dat ze allemaal zich manifesteren in de humorale auto-immuniteit (15). PTPN is een intracellulaire tyrosine fosfatase, net als PTPN2. Het 620W risico-allel leidt tot een verminderde binding van PTPN22 aan Csk (56, 59), een intracellulaire kinase die Lck activiteit remt. T- en B-cellen worden hierdoor minder snel gestimuleerd, en mogelijk maakt dit mensen gevoeliger voor auto-immuniteit (61).

Aangeboren immuniteit en TNF-signallering

TRAF1 reguleert de signalering van CD40, een eiwit die helpt bij isotype switching en differentiatie naar plasmacellen bij B-cellen en macrofaagstimulatie (62). Dit gen ligt dicht bij het C5-gen op het genoom, waardoor het niet geheel duidelijk is welk gen geassocieerd is met astma (63) en reumatoïde artritis (64). Wel is het waarschijnlijk dat c5, een onderdeel van het complementsysteem dat ontsteking en cellysis stimuleert (65), betrokken is in bronchale astma (63). Een tekort aan C5 vermindert in muizen de IL12 concentratie (66), waardoor de respons meer naar Th2 zal gaan. Dit kan mogelijk astma veroorzaken (63).

TNFAIP3 (A20) wordt geassocieerd met reumatoïde artritis (67), SLE (68, 69) en coeliaki (47).

TNFAIP3 inhibeert NF-B, een transcriptiefactor die belangrijk is in ontsteking en immuniteit. Hierdoor wordt de ontsteking beïndigd of geremd (70).

TNFRSF6B, die ook wel TR6 of DCR3 wordt genoemd, is een molecuul die kan binden aan FasL en daardoor apopthose kan voorkomen (71). TNFRSF6B kan ook binden aan LIGHT (72), waardoor T-cel responsen kan moduleren. Het vermindert de alloresponsiviteit van T-cellen (73). Dit gen wordt geassocieerd met de ziekte van Crohn (74) en colitis ulcerosa (75).

11

IRF5 is geassocieerd met rheumatoïde artritis (76), SLE (77) en colitis ulcerosa (78). IRF5 codeert voor het eiwit IFN regulatory factor 5 (IRF5). Het is een transcriptiefactor en reguleert type 1 IFN, welke belangrijk is in de virale immuniteit (79).

Cytokines/chemokines

IL7R wordt geassocieerd met multiple sclerose (80, 81) en diabetes type 1 (39). De aan- en afwezigheid van IL7R wordt nauwkeurig gereguleerd en bepaalt de of een cel op IL7 reageert. De IL7 wordt geproduceerd door de nonhemopoietische stromale cellen in verschillende organen en oefent meerdere functies uit. IL7 is nodig voor het overleven van naïve T-celpopulaties en het behouden van de perifere T-cel homeostase (82).

IBD-genen

De volgende genen zijn betrokken bij zowel de ziekte van Crohn als colitis ulcerosa, maar niet bij andere auto-immuunaandoeningen. Bewijs daarvoor is geleverd door Franke et al. (83) en Kugathasan et al (74).

NKX2-3 is een transcriptiefactor die betrokken is bij de ontwikkeling van de intestinale en secondaire lymfoïde organen en B- en T-celhoming (84). Mogelijke mechanismen hiervoor zijn onbekend.

MST1 en BSN liggen dicht bij elkaar op het genoom waardoor in eerste instantie onduidelijk was welk gen geassocieerd is met IBD. BSN (bassoon) heeft een functie in neuronen. Het is daar betrokken bij het vrijmaken van neurotransmitters (85). De laatste tijd gaat de aandacht vooral naar MST1, een gen dat codeert voor een macrofaagstimulerend eiwit en de aangeboren immuunrespons tegen bacteriën reguleert (86). Dit eiwit en de receptor (MSP en MST1R) zijn zowel betrokken in macrofaag chemotaxis en activatie als in inhibitie van inflammatoire responsen (86).

PSMG1 codeert voor een eiwit die de transcriptieactiviteit van PPARinhibeert (87). Dit heeft

invloed op het immuunsysteem, aangezien PPAReen transcriptieregulator in verschillende systemen is, ook in het immuunsysteem (88).

Genen met onbekende functie

Over ORMDL3 is weinig bekend. De familie van ORMDL genen is verantwoordelijk voor het coderen van transmembraaneiwitten van het endoplasmatisch reticulum. ORMDL3 wordt hoog tot expressive gebracht in lymfocyten. Dit wijst op een mogelijke, nog onbekende immunologische functie (89). ORMDL3 wordt geassocieerd met zowel astma (90) als de ziekte van Crohn (34).

CLEC16A wordt geassocieerd met diabetes type 1 (39, 91), multiple sclerose (80) en mogelijk met coeliaki (92). CLEC16A wordt tot expressie gebracht in immuuncellen en behoort tot de C-type

lectinefamilie. Deze familie heeft een anti-inflammatoire functie en kan de NF-B activatie inhiberen, de cytokineproductie verminderen en de expressie van adhesiemoleculen in ontstoken weefsel verlagen (93). Er zijn twee isovormen van CLEC16A bekend met verschillende eigenschappen. Het zou daardoor kunnen dat alternative splicing mechanismen het effect van CLEC16A in autoimmuniteit veroorzaken (93).

Discussie

De drie besproken indelingen zijn allemaal erg verschillend. De grondslagen waarop een indeling is gebaseerd, is overal anders, en daarmee ook de mogelijkheden van elke indeling, bijvoorbeeld om gezamenlijke mechanismen te laten zien.

Zo is de indeling van Feldkamp (5) daarvoor minder geschikt, aangezien niet alle aandoeningen in de twee clusters passen. Hierdoor is het schema niet volledig en maar voor enkele aandoeningen

12

bruikbaar. Uitbreiding is daarom wenselijk. Of dit gebeurt is de vraag, want Feldkamp en Mackay zijn bij mijn weten de enigen die deze indeling noemen in een wetenschappelijk artikel.

Wel geeft deze indeling goed de combinaties van aandoeningen weer die voorkomen in de kliniek, waardoor het mogelijke combinaties van verschillende ziekten laat zien. Dit is bruikbaar als bij patiënten de precieze aandoening moeilijk kan worden vastgesteld en er bewijzen zijn voor meerdere aandoeningen (95).

De indeling van McGonegal en McDermott (4) is geschikt voor alle aandoeningen, omdat zij een continue indeling maken op een schaal van de mate waarop een aandoening auto-immuun dan wel auto-inflammatoir is. Hiermee is het mogelijk om te verklaren waarom bij de ene patiënt bepaalde medicijnen wel werken en bij de ander niet en het verklaart de klinische heterogeniteit ook. Dit biedt grote voordelen voor de behandelende artsen.

De recente GWAS heeft ervoor gezorgd dat er veel genen zijn geassocieerd met verschillende auto-immuunaandoeningen. Aangezien er overlap is in verschillende ziekten, is het mogelijk de ziekten in te delen op de functie van de genen die geassocieerd zijn in de aandoeningen. Dit is wat Zhernakova et al. (3) deden. Alle aandoeningen die ze hebben onderzocht, hebben genen die betrokken zijn in andere aandoeningen. Hierdoor is clustering voor alle aandoeningen mogelijk. Aangezien de genen betrokken zijn in verschillende aandoeningen zijn er dus waarschijnlijk enkele mechanismen betrokken in de pathogenese. Dit kan dus leiden tot nieuwe inzichten en nieuwe behandelmethoden.

Het enige nadeel is dat van niet alle genen de functie bekend is. Van de meeste genen is de functie wel ongeveer duidelijk, maar precieze interacties zijn niet altijd duidelijk. Hierdoor worden niet alle mechanismen begrepen. Onderzoek hiernaar zou daarom goed zijn om deze indeling te optimaliseren.

De vraag welke van de beschreven indelingen het beste is en het meest geschikt om mee te werken, is niet eenvoudig te beantwoorden. Het is afhankelijk van in welke contekst er naar de indeling wordt gekeken en welke vraag beantwoord moet worden. De ene indeling kan bijvoorbeeld ziektemechanismen duidelijk maken, en de ander kan verklaren waarom een bepaald medicijn werkt of niet. Maar aangezien de indeling van Zhernakova et al. (3) ziektemechanismen mogelijk kan verduidelijken, heeft deze indeling de meeste potentie.

Dit maakt de andere indelingen niet overbodig. De verschillende indelingen hebben allemaal een andere grondslag en eigen mogelijkheden. De één is gebaseerd op een lupus-geassocieerd en een thyrogastrisch cluster, de ander op een balans tussen inflammatoir en auto-immuun en weer een ander op mechanismen die in auto-immuunaandoeningen een rol spelen. Deze verschillende grondslagen sluiten elkaar niet uit, maar kunnen elkaar juist aanvullen. Zo kan de indeling in lupus-geassocieerd en thyrogastrisch aangevuld worden met de indeling in betrokken mechanismen doordat deze indeling gebaseerd wordt op genen. Het is goed mogelijk dat bepaalde mechanismen in de verschillende clusters, zoals die besproken worden door Mackay (10), voorkomen.

We hebben verschillende manieren gezien om de auto-immuunziekten in te delen. In het voorafgaande zijn drie verschillende indelingen besproken, maar ongetwijfeld zijn er nog andere indelingen mogelijk. De besproken indelingen zijn niet perfect, dus daarom is het niet ondenkbaar dat er andere indelingen worden gevonden. Nieuw onderzoek kan leiden tot andere inzichten, waardoor een indeling erg moet worden aangepast moet worden om nog een logisch verhaal te vormen. Dit maakt het niet overzichtelijker, waardoor een andere indeling misschien wenselijk wordt. Maar misschien zijn enkele indelingen zijn zo goed, dat ze de tand des tijds kunnen doorstaan en bruikbaar zijn in hun contekst.

13

Referenties 1. Anoniem (2010). International Classification of Diseases (ICD). Geraadpleegd op 19 februari 2010,

http://www.who.int/classifications/icd/en/. 2. Zhernakova A et al. (2009). Detecting shared pathogenesis from the shared genetics of immune-related

diseases. Nature Rev. Genet. 10: 43-55. 3. Davies AJ (2008). Immunological tolerance and the autoimmune response. Autoimmun. Rev. 7: 538-543. 4. McGonagle D, McDermott M (2006). A Proposed Classification of the Immunological Diseases. PloS Med.

3: 1242-1248. 5. Feldkamp TEW (1966). Idiopathic autoimmune diseases. A study of their serological relationship.

Amsterdam: drukkerij ‘Amstelstad’, 35. 6. Xavier RJ, Rioux JD (2008). Genome-wide association studies: a new window into immune-mediated

diseases. Nature Rev. Immunol. 8: 631-643. 7. Pearson TA, Manolio TA (2008). How to Interpret a Genome-wide Association Study. JAMA 299: 1335-

1344. 8. Mackay IR, Burnet FM (1963). Autoimmune diseases. Pathogenesis, chemnistry and therapy. Springfield,

USA: Thomas; 16-19. 9. Rose NR (1997). Autoimmune diseases: tracing the shared threads. Hosp. Pract. 32: 147-154. 10. Mackay IR (2009). Clustering and commonalities among autoimmune diseases. J. Autoimmun. 33: 170-7. 11. Reed JH et al. (2008). A B cell apotope of Ro 60 in systemic lupus

erythematosus. Arthritis Rheum. 58: 1125–9. 12. Lleo A et al. (2009). Apotopes and the biliary specificity of primary biliary cirrhosis. Hepatology 49: 871–9. 13. Concannon P et al. (2009). Genetics of type 1A diabetes. N. Engl. J. Med. 360: 1646–54. 14. Burnet F (1957). A modification of Jerne’s theory of antibody production using the concept of clonal

selection. Aust. J. Sci. 20: 67-69. 15. Gregersen PK, Olsson LM (2009). Recent advances in the genetics of autoimmune disease. Annu. Rev.

Immunol. 27: 363-91. 16. Daly AK (2003). Candidate gene case-control studies. Pharmacogenomics 4: 127-139 17. Invernizzi P, Gershwin ME (2009). The genetics of human autoimmune disease. J. Autoimmun. 33: 290-9. 18. Inman RD, El-Gabalawy HS (2009).The immunology of ankylosing spondylitis and rheumatoid arthritis: a

tale of similarities and dissimilarities. Clin. Exp. Rheumatol. 27(4 Suppl 55): S26-32. 19. McKusick VA et al. (2009). Susceptibility to asthma. Geraadpleegd op 26 februari 2010,

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=600807. 20. Berger A (2000). Th1 and Th2 responses: what are they? BMJ. 321: 424. 21. Brent GA (2008) Clinical practice. Graves’ disease. N. Engl. J. Med. 358: 2594-605. 22. Brown RS (2009). Autoimmune thyroid disease: unlocking a complex puzzle. Curr Opin Pediatr. 21: 523-8. 23. van Heel DA, West J (2006). Recent advances in coeliac disease. Gut, 55:1037-1046. 24. Xavier RJ, Podolsky DK (2007). Unravelling the pathogenesis of inflammatory bowel disease. Nature 448:

427-434 25. Compston A, Coles A (2008). Multiple sclerosis. Lancet 372: 1502–17. 26. Nickoloff BJ, Nestle FO (2004). Recent insights into the immunopathogenesis of psoriasis provide new

therapeutic opportunities. The Journal of Clinical Investigation, 113: 1664-1675 27. Rahman A, Isenberg DA (2008). Systemic Lupus Erythematosus. N. Engl. J. Med. 358:929-39. 28. Cerná M (2008). Genetics of autoimmune diabetes mellitus. Wien Med. Wochenschr. 158:2-12. 29. Burton PR et al. (2007). Association scan of 14.500 nonsynonymous SNPs in four diseases identifies

autoimmunity variants. Nature Genet. 39: 1329-1337. 30. Duerr RH et al. (2006). A genome-wide association study identifies IL23R as an inflammatory bowel

disease gene. Science 314: 1461-1463. 31. Liu Y et al. (2008). A genome-wide association study of psoriasis and psoriatic arthritis identifies new

disease loci. PLoS genet. 4: e1000041. 32. Stockinger B, Veldhoen M (2007). Differentiation and function of Th17 cells. Curr. Opin. Immunol. 19: 281-

286. 33. Bettelli E, et al. (2008). Induction and effector functions of Th17 cells. Nature 453: 1051-1057. 34. Barrett JC et al. (2008). Genome-wide association defines more than 30 distinct susceptibility loci for

Crohn’s disease. Nature Genet. 40: 955-962.

http://gut.bmj.com/search?author1=D+A+van+Heel&sortspec=date&submit=Submithttp://gut.bmj.com/search?author1=D+A+van+Heel&sortspec=date&submit=Submithttp://gut.bmj.com/search?author1=J+West&sortspec=date&submit=Submithttp://gut.bmj.com/search?author1=J+West&sortspec=date&submit=Submit

14

35. Cargill M et al. (2007). A large-scale genetic association study confirms IL12B and leads to the identification of IL23R as psoriasis-risk genes. Am. J. Hum. Genet. 80: 273-290.

36. Cooper AM, Khader SA (2007). IL-12p40: an inherently agonistic cytokine. Trends Immunol. 28:33-38. 37. van Heel DA et al. (2007). A genome-wide association study for celiac diseas identifies risk variants in the

region harboring IL2 and IL21. Nature Genet. 39: 827-829 38. Vella A et al. (2005). Localization of a type 1 diabetes locus in the IL2RA/CD25 region by use of tag single

nucleotide polymorphisms. Am. J. Hum. Genet. 76: 773-779. 39. Todd JA et al. (2007). Robust associations of four new chromosome regions from genome-wide analyses

of type 1 diabetes. Nat. Genet. 39:857–864. 40. Kim HP et al. (2006). Both integrated and differential regulation of components of theIL-2/IL-2 receptor

system. Cytokine Growth Factor Rev. 17:349–66. 41. Wang J et al. (2009). IL-2 and its high-affinity receptor: Genetic control of immunoregulation and

autoimmunity. Seminairs in Immunology 21: 363-371. 42. Mehta DS et al. (2004). Biology of IL-21 and the IL-21 receptor. Immunol Rev. 202:84-95. 43. Lowe C et al. (2007). Large-scale genetic fine mapping and genotype-phenotype associations implicate

polymorphism in the IL2RA region in type 1 diabetes. Nature Genet. 39, 1074-1082. 44. Kim HP, et al. (2006). Both integrated and differential regulation of components of the IL-2/IL-2 receptor

system. Cytokine Growth Factor Rev. 17:349-66. 45. Biet F et al (2002). Immunoregulatory functions of interleukin 18 and its role in defense against bacterial

pathogens. J. Mol. Med. 80:147–162. 46. Fiszer D et al (2007). Identification of IL-18RAP mRNA truncated splice variants in human testis and the

other human tissues. Cytokine. 39(3):178-83. 47. Hunt KA et al. (2008). Newly identified genetic risk variants for celiac disease related to the immune

response. Nature Genet. 40: 395-402. 48. The Wellcome Trust Case Control Consortium (2007). Genome-wide association study of 14.000 cases of

seven common diseases and 3000 shared controls. Nature 447: 661-678. 49. Remmers EF et al. (2007). STAT4 and the risk of rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus.

N. Eng. J. Med. 357: 977-986. 50. Jacobson NG et al. (1995). Interleukin 12 signaling in T helper type 1 (Th1) cells involves tyrosine

phosphorylation of signal transducer and activator of transcription (Stat)3 and Stat4. J. Exp. Med. 181:1755–1762.

51. Scalapino KJ, Daikh DI (2008). CTLA-4: a key regulatory point in the control of autoimmune disease. Immunol. Rev. 223: 143–155.

52. Maier LM, Hafler DA (2009). Autoimmunity risk alleles in costimulation pathways. Immunol. Rev. 229: 322-336.

53. Ueda H et al. (2003). Association of the T-cell regulatory gene CTLA4 with susceptibility to autoimmune disease. Nature 423: 506-511.

54. Li Y et al (2000) Cloning and characterization of human lnk, an adaptor protein with pleckstrin homology and Src homology 2 domains that can inhibit T cell activation. J. Immunol. 164: 5199-5206.

55. Simoncic PD et al. (2002). The T cell protein tyrosine phosphatase is a negative regulator of janus family kinases 1 and 3. Curr. Biol. 12:446–53.

56. Bottini N et al. (2004). A functional variant of lymphoid tyrosine phosphatase is associated with type I diabetes. Nat. Genet. 36: 337–338.

57. Velaga MR et al. (2004). The codon 620 tryptophan allele of the lymphoid tyrosine phosphatase (LYP) gene is a major determinant of Graves’ disease. J. Clin.Endocrinol. Metab. 89:5862–5865.

58. Criswell LA et al. (2005). Analysis of families in the multiple autoimmune disease genetics consortium(MADGC)collection: the PTPN 22620W allele associates with multiple autoimmune phenotypes. Am. J. Hum. Genet. 76:561–571.

59. Begovich AB et al. (2004). A missense singlenucleotide polymorphism in a gene encoding a protein tyrosine phosphatase (PTPN22) is associated with rheumatoid arthritis. Am. J. Hum. Genet. 75:330–337.

60. Harley JB et al (2008). Genome-wide association scan in women with systemic lupus erythematosus identifies susceptiblity variants in ITGAM, PXK, KIAA1542 and other loci. Nature Genet. 40: 204-210.

61. Rieck M et al. (2007). Genetic variation in PTPN22 corresponds to altered function of T and B lymphocytes. J. Immunol. 179:4704–4710.

62. Van Kooten C, Banchereau J (2000). CD40-CD40 ligand. J. Leukoc. Biol. 67: 2-17.

15

63. Hasegawa K et al. (2004). Variations in the C3, C3a receptor, and C5 genes affect susceptibility to bronchial asthma. Hum. Genet. 115: 295-301.

64. Plenge RM et al. (2007). TRAF1-C5 as a risk locus for rheumatoid arthritis – a genome wide study. N. Engl. J. Med. 357: 1199-1209.

65. Muller-Eberhard HJ (1988). Molecular organization and function of the complement system. Annu. Rev. Biochem. 57: 321–347.

66. Karp CL et al. (2000). Identification of complement factor 5 as a susceptibility locus for experimental allergic asthma. Nat. Immunol. 1: 221–226.

67. Plenge RM et al. (2007). Two independent alleles at 6q23 associated with risk of rheumatoid arthritis. Nat. Genet. 39: 1477–1482.

68. Musone SL et al. (2008). Multiple polymorphisms in the TNFAIP3 region are independently associated with systemic lupus erythematosus. Nat. Genet. 40: 1062–1064.

69. Graham RR et al. (2008). Genetic variants near TNFAIP3 on 6q23 are associated with systemic lupus erythematosus. Nat. Genet. 40: 1059–1061.

70. Coornaerts B et al (2009). A20: central gatekeeper in inflammation and immunity. J. Biol. Chem 284: 8217-8221.

71. Pitti RM et al. (1998). Genomic amplification of a decoy receptor for Fas ligand in lung and colon cancer. Nature. 396: 699-703.

72. Yu KY et al. (1999). A newly identified member of tumor necrosis factor receptor superfamily (TR6) suppresses LIGHT-mediated apoptosis. J. Biol. Chem. 274: 13733–13736.

73. Jun Zhang et al. (2001). Modulation of T-cell responses to alloantigens by TR6/DcR3. J. Clin. Invest. 107: 1459-1468.

74. Kugathasan S et al. (2008) Loci on 20q13 and 21q22 are associated with pediatric-onset inflammatory bowel disease. Nature Genet. 40: 1211-1215.

75. Franke A et al. (2008). Sequence variants in IL10, ARPC2 and multiple other loci contribute to ulcerative colitis susceptibility. Nature Genet. 40: 1319-1323.

76. Dieguez-Gonzalez R et al. (2008). Association of interferon regulatory factor 5, similar to that found in systemic lupus erythematosus, in a large subgroup of patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 58: 1264-1274.

77. Sigurdsson S et al. (2008). A common STAT 4 risk haplotype for systemic lupus erythematosus is over-expressed, correlates with anti-dsDNA production and shows additive effects with two IRF5 risk alleles. Hum. Mol. Genet. 17: 2868-2876.

78. Dideberg V et al. (2007). An insertion-deletion polymorphism in the interferon regulatory Factor 5 (IRF5) gene confers risk of inflammatory bowel diseases. Hum. Mol. Genet. 16: 3008-3016.

79. Isaacs A, Lindenmann J (1957). Virus interference. 1 The interferon. Proc. R. Soc. Lond. B 147: 258–273. 80. Hafler DA et al. (2007). Risk alleles for multiple sclerosis identified by a genomewide study. N. Engl. J.

Med. 357: 851–862. 81. Gregory SG et al. (2007). Interleukin 7 receptor α chain (IL7R) shows allelic and functional association with

multiple sclerosis. Nat. Genet. 39: 1083–1091. 82. Fry TJ, Mackall CL (2005). The many faces of IL-7: from lymphopoiesis to peripheral Tcell maintenance. J.

Immunol. 174: 6571–6576. 83. Franke A et al. (2008) Replication of signals from recent studies of Crohn’s disease identifies previously

unknown disease loci for ulcerative colitis. Nature genet. 40: 713-715.

84. Tarlinton D et al. (2003). Architectural defects in the spleens of Nkx2‑3‑deficient mice are intrinsic and associated with defects in both B cell maturation and T cell-dependent immune responses. J. Immunol. 170: 4002–4010.

85. Altrock WD et al. (2003). Functional inactivation of a fraction of excitatory synapses in mice deficient for the active zone protein bassoon. Neuron 37: 787-800.

86. Goyette P et al. (2008). Gene-centric association mapping of chromosome 3p implicates MST1 in IBD pathogenesis. Mucosal Immunol. 1:131–138.

87. Song HJ et al. (2008). Down syndrome critical region 2 protein inhibits the transcriptional activity of peroxisome proliferator-activated receptor beta in HEK293 cells. Biochem. Biophys. Res. Commun. 376: 478-482.

88. He TC et al. (1999), PPARd is an APC-regulated target of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Cell 99: 335-345.

16

89. Tavendale R et al. (2008). A polymorphism controlling ORMDL3 expression is associated with asthma that is poorly controlled by current medications. J. Allergy Clin. Immunol. 121: 860-863.

90. Moffatt MF et al. (2007). Genetic variants regulating ORMDL3 expression contribute to the risk of childhood asthma. Nature 448:470-473.

91. Hakonarson H et al. (2007). A genome-wide association study identifies KIAA0350 as a type 1 diabetes gene. Nature 448: 591-594.

92. Dubois PC et al. (2010). Multiple common variants for celiac disease influencing immune gene expression. Nat. Genet. Advance online publication. doi:10.1038/ng.543

93. Zoledziewska M et al. (2009). Variation within the CLEC16A gene shows consistent disease association with both multiple sclerosis and type 1 diabetes in Sardinia. Genes Immun. 10: 15-17.

94. Abbas AK et al. (2007). Cellular and Molecular immunology. 6e druk. Philadelphia: Saunders Elsevier. 95. Feld JJ, Heathcote EJ (2003). Epidemiology of autoimmune liver disease. J. Gastroenterol. Hepatol. 18:

1118–1128.