Chronische lymfatische leukemie

Inleiding

• Monoklonale CD5-+ B-cellen (lijkt op memory B-cel)

• Recentelijk toename van behandelmogelijkheden

• Echter in meeste gevallen nog steeds niet te genezen

• Optimale behandeling voor subgroepen moet nog onderzocht worden

Epidemiologie

• 700 nieuwe patiënten per jaar

• Vooral bij ouderen

• Meer bij mannen dan bij vrouwen

etiologie

• Onduidelijk, straling geen oorzaak

• Vnl bij Caucasiers

• Wel erfelijk (1:10 patiënten heeft aangedaan familielid), steeds vroegere presentatie

Pathofysiologie

• Oorzaak onduidelijk gestoorde apoptose

PathofysiologieGestoorde apoptose

• p53 gen op chromosoom 17 is gemuteerd zorgt voor extra cyclusarrest 10-25% van CLL patiënten heeft disfunctionerend p53

• overexpressie van anti-apoptotische genen (folliculaire dendrietcellen/BM stromacellen/CD4+-cellen/nurselike-cellen/IL4/IFN-gamma/TNF/BAFF/APRIL)

Klinische presentatie

• 40% asymptomatisch en bij toeval ontdekt• lymfocytose (> 5 x 109/L)

• SLL = small lymfocytic lymphoma met < 5 x 109/L lymfocytose

• symmetrische lymfadenopathie• hepato- en/of splenomegalie• vermoeidheid• anemie en trombopenie• recidiverende infecties tgv verminderd Ig en

granulocytopenie

Differentiaal diagnose

• Andere lymfoproliferatieve ziekte• Hairy cell leukemie• Leukemische manifestaties van:• Mantelcellymfoom• Marginale zone lymfoom milt• Folliculair lymfoom

Diagnostiek

• Bloeduitstrijkje• BB + Leukocytendifferentiatie• Immunofenotypering PB + flowcytometrie

• Chemie + hapto + b2-MG + EWS + M-prot + Ig’s + DAT

• BM aspiraat en biopt niet noodzakelijk (wel voor evt onderscheid met auto-immuuncytopenie)

Diagnostiekbij behandelindicatie

• interfase cytogenetica (FISH) op bloed

• IgVH mutatiestatus op bloed

• X-thorax en echo bovenbuik

• CT-hals/thorax/abdomen alleen op indicatie

• PET scan alleen in trial verband

Morfologie

• Gumprechtse schollen (kapotte lymfo’s)• Rijpe lymfocyten met smalle zone cytoplasma• Dichte kern met gedeeltelijk geaggregeerd chromatine• Nucleoli meestal niet zichtbaar• Daarnaast tot 55% grotere, atypische cellen (promyelocyten) > 55% sprake van prolymfocytenleukemie (B-cel PLL)

PB

BM

Immunofenotypering

1. Expressie B-cel Ag (CD19, CD20, CD23, CD79b)2. Expressie CD20 meestal zwak3. Expressie T-cel Ag (CD5)4. Lage expressie membraangebonden Ig5. CD79b

• Cycline D1 en CD10 negatief• FMC7, CD22, CD79a neg of zwak

Cytogenetica

• Alleen bij recidief of refractaire ziekte gezien invloed op behandeling: • 17p-deletie (p53-gen)• 11q deletie (AMT-gen)

• Alleen in studieverband: (eerder relapse, geen invloed op behandelingskeuze)• IgH mutatiestatus• ZAP-70 (intracellulair)• CD38 (membraan)

Moleculaire diagnostiek

• Niet van toepassing

Histologie

Criteria

•CLL • Absolute lymfocytose > 5 x 109/l in bloed.• ≥ 30% lymfocytose in beenmerg.• Fenotype: CD5+, CD19+, CD23+, CD10-, FMC7-, zwak:

CD20, CD22, CD79a, sIg

•SLL • Lymfadenopathie en splenomegalie in afwezigheid van

lymfocytosis. • B lymfocyten in PB < 5 x 109/l.

•Monoclonale B lymfocytose: • B lymfocyten < 5x10/l, geen lymfadeno-pathie of

organomegalie, geen sympt

Monoklonale B-lymfocytose

• 5-20% van de gezonde populatie

• Lymfocyten < 5 x 10e9/L zonder organomegalie, lymfadenopathie en cytopenie

• Jaarlijks 1-2% kans op uitgroei richting CLL

RAI-classificatie

30% van RAI 0 of Binet A kan toch een snelle progressie doormaken

Binet-classificatie

Prognostische factoren

Gunstig•Gemuteerd IgHV•Del(13q14): del lange arm 50% van de patiënten

Ongunstig•Ongemuteerd IgHV•17p-deletie (slechtste)•Trisomie 12 (atyp morfologie)•Deletie q-arm chr 11 (p53)•Deletie p-arm chr 17 (ATM)•CD38 en ZAP70•Hoog β2-microglobuline•Hoge lymf verdubbelingstijd•Hoog serumthymidinekinase• Ongunstige deleties vaker bij ongemuteerde status

Behandelcriteria Hallek

CLL-8 studie

AIHA

• Bij 5-10% van CLL patiënten treedt auto-immuun hemolytische anemie op

• Het RAI/BINET stadium verandert hierdoor niet

• Bij geen behandelindicatie CLL: steroiden• Bij wel behandelindicatie CLL: (CS +)chemotherapie• Bij geen behandelindicatie en geen reactie op

steroiden: chemotherapie

• LET OP: fludarabine kan AIHA induceren

Beoordelen co-morbiditeitCum. Ilness Rate Scale (CIRS)

1e lijns behandeling

HOVON-68 niet meer open

Goede PS:- CIRC < 6 en - Creat > 70 ml/min

H-109:Lenalidomide interacteert met micromilieu waardoor minder resistentie te verwachten isMax effect na 6 cycli

Aanvullingen 1e lijn

• Behandeling Binet A: betere PFS, OS zelfde en hogere kans AML bij behandelen, dus Watchfull waiting

• Toevoegen Fludarabine aan Chloorambucil geeft betere PFS, OS zelfde of inferieur

• Toevoegen Rituximab aan FC: 90% respons (44% CR), 20 mnd langere responsduur, verbeterde overleving van 87% tov 82% alleen fitte patiënten geen verbeterde overleving bij 17p-del

• Nieuwe studie H-109 kijkt naar toevoegen Rituximab en Lenolidamide bij oudere, minder fitte patiënten

2e lijnsbehandeling

Let op onderscheid in duur ziektevrije

periode

Aanvullingen 2e lijn

IWCLL richtlijn:•Recidief: nieuwe ziekte na > 6 mnd na min PR•Refractair: geen PR of < 6 mnd

EBMT richtlijn tbv SCT:•Recidief: idem•Refractair:• recidief < 1 jr na Flud• < 2 jr na RF • bij elke 17p-deletie

Recidief dus wel als chemogevoelig

beschouwen, dan evt eerdere regime

herhalen

Fludarabine refractair

• 40% heeft p53-mutatie• 60% echter andere mutatie nog studies naar• SF3B1 mutaties• TP52 disrupties• NOTCH1 mutaties• ATM deleties

Rossi Blood in press

bijwerkingen

• Fludarabine: infecties, pancytopenie, GI bezwaren, vermoeidheid, zwakte• Chloorambucil: pancytopenie, GI bezwaren,

mondulcera• Rituximab: infecties, pancytopenie, angio-

oedeem, huidafwijkingen, jeuk• Alemtuzumab: koorts, vermoeidheid,

hypotensie, GI bezwaren, oedeem, syncope• Lenalidomide: myelosuppressie

Profylaxe / extra

• Vaccinatie influenza en pneumococcen nog niet standaard, indien wel, dan vroeg

• Profylaxe: co-trim, fluconazol, valaciclovir

• G-CSF en Epopoëtine

• Kans CMV reactivatie bij Alemtuzumab

• Bestraalde bloedproducten tot 1 jaar na Fludarabine of Alemtuzumab

Respons

PrognosePrognostische factoren

Prognose(On)gemuteerde status

Prognosecytogenetische afwijkingen

Follow-up

• Polikliniek controle 4 x per jaar

• Controle: hema, diff, ANC, LF, NF (CT-alleen op indicatie)

Transformatie

• 1-10% ontwikkelt hooggradiger lymfoom

• Meest voorkomend:• prolymfocytaire transformatie: behandelen met

purineanaloogcombinatie• Syndroom van Richter (= transformatie naar diffuus

grootcellig lymfoom of M. Hodgkin): behandelen met (R-)CHOP en/of allogene BMTx• Vanuit ongemuteerde CLL: lymfocytose uit zelfde CLL kloon• Vanuit gemuteerde CLL: lymfocytose uit andere CLL kloon Dan overleving < 1 jaar en vaak B-symptomen

Eerdere studies

• CLL-5 studie: Blood Eichhorst 2009;114:3382-3391• OS met leukeran beter dan fludarabine• ORR met fludarabine beter

• CLL-8 studie: Lancet Hallek 2010;376:1164-1174• Toevoegen rituximab geeft verbetering overleving• NB

Huidige studies

• HOVON-101: waarde van onderhoudsbehandeling met Ofatumumab (1 x per 2 mnd, duur 2 jr)

• HOVON-88: R-DHAP + RIC-alloSCT• D’ACCORD: Dasatinib + Fludarabine GESLOTEN• Alemtuzumab (anti-CD52): 30% respons, niet bij

lymfadenopathie, mediane respons 9 mnd• Ofatumumab (anti-CD20): bij resistentie F en

alemtuzumab en lymfadenopathie, mediane respons 6 mnd (via AMC: v Oers/Kater)

Toekomst

• thalidomide / lenalinomide (= imm. modulerend)• bortezomib (= proteasoominhibitor)• lumiliximab (= anti-CD23 antilichaam)• oblimersen (= antisense-oligonucl. Bcl-2)• flavopiridol (= inhib cyclineafh. kinase)• Specifieke behandeling p17-deletie CLL• Studies naar PI3-kinase remmers (bv ARD-studie)

• Meer onderzoek naar invloed microenvironment• Verdere evaluatie diagnostische testen

Literatuur

• Böttger et al. JCO 2012; Feb 13 (CLL-8 trial)• Kater et al. Ned Tijdschr Hematol 2011;8:190-201 *Richtlijn)• Kater et al. Clin Lymph 2010; vol 10; Suppl.1, S34-41

(Recidief)• Hallek et al. Blood. 2008;111:5446-5456 (toevoegen

Rituximab)