CASUSCASUS

R. Boersma/A. DemandtR. Boersma/A. Demandt

MUMCMUMC++

Pt WPt W – 1961 – 1961

20022002 – Reden van verwijzing: – Reden van verwijzing: vergrote klieren liesvergrote klieren lies

VG:VG: m. Pfeiffer, furunkels m. Pfeiffer, furunkels

A:A: sinds 6-8 wk klier in lies, geen B- sinds 6-8 wk klier in lies, geen B-symptomensymptomen

• LO: LO: multipele klieren liezen bdzmultipele klieren liezen bdz

• Lab: Lab: VBO nl, normaal LDHVBO nl, normaal LDH

• Pa lymfklier: Pa lymfklier: kleincellig folliculair kleincellig folliculair NHL graad 1; t(14;18)NHL graad 1; t(14;18)

• CTth/abd:CTth/abd: re oksel klier 1cm, 2 re oksel klier 1cm, 2 klieren para-aortaal en para-klieren para-aortaal en para-iliacaal zo’n 2 cm; iliacaal zo’n 2 cm;

• Botbiopt: Botbiopt: klein haardje lymfoide klein haardje lymfoide cellen,verdacht voor een lokalisatie cellen,verdacht voor een lokalisatie lymfoom; geen definitieve diagnoselymfoom; geen definitieve diagnose

• Conclusie: Conclusie: wschl st IV-A laaggradig wschl st IV-A laaggradig NHLNHL

Beleid?Beleid?

- Wait and see?Wait and see?- Gezien leeftijd toch behandelen?Gezien leeftijd toch behandelen?

Lancet 2003Lancet 2003

• Advanced low-grade NHL vaak Advanced low-grade NHL vaak asymptomatisch asymptomatisch

• Eerdere studies: Eerdere studies: – Retrospectief: geen verschilRetrospectief: geen verschil– Prospectief gerandomiseerd: kleine groepen, korte Prospectief gerandomiseerd: kleine groepen, korte

FUFU• Doel: vergelijking tussen direct Doel: vergelijking tussen direct

Chloorambucil versus uitstel tot klinisch Chloorambucil versus uitstel tot klinisch noodzakelijknoodzakelijk

MethodenMethoden• Advanced-stage, laaggradig NHLAdvanced-stage, laaggradig NHL• 309 ptn, 44 centra in UK van 1981-1990309 ptn, 44 centra in UK van 1981-1990• Primair eindpunt: OS, relapse-free survivalPrimair eindpunt: OS, relapse-free survival• Chloorambucil 0,2mg/kg, max 10mgChloorambucil 0,2mg/kg, max 10mg• In beide groepen RTX toegestaanIn beide groepen RTX toegestaan

ResultatenResultaten

Mediane FU 16 jaarMediane FU 16 jaar

Overall-Overall-

Survival:Survival:

Mediane overlevingMediane overleving

5,9 jr Chloorambucil5,9 jr Chloorambucil

6,7 jr observatie6,7 jr observatie

ResultatenResultatenMultivariate analyse:Multivariate analyse:• StadiumStadium• Leeftijd Leeftijd • BSEBSEBeinvloeden significant OSBeinvloeden significant OS

73% in observatiegroep 73% in observatiegroep kreeg chemotherapiekreeg chemotherapie

Mediane tijd tot 1Mediane tijd tot 1ee behandeling: 2,6 jaarbehandeling: 2,6 jaar

Voorspellende factoren voor noodzaak tot Voorspellende factoren voor noodzaak tot behandeling:behandeling:

• <70 jaar (p=0,003)<70 jaar (p=0,003)• Mannelijk geslacht (p=0,03)Mannelijk geslacht (p=0,03)

Tijd tot start 2Tijd tot start 2ee-lijns chemo of dood agv NHL-lijns chemo of dood agv NHL• Meer ptn in observatie-groep geen 2Meer ptn in observatie-groep geen 2ee lijn lijn• Tijd van randomisatie tot 2Tijd van randomisatie tot 2ee lijn: 66 mnd in lijn: 66 mnd in

observatie-groep en 43 mnd bij Chl-ambucilobservatie-groep en 43 mnd bij Chl-ambucil

CASUSCASUS

Gekozen voor wait and seeGekozen voor wait and see

Hoe gaan we patiënt vervolgen?Hoe gaan we patiënt vervolgen?- Hoe vaak?Hoe vaak?- Wat voor diagnostiek?Wat voor diagnostiek?- Lab? CT? PET??Lab? CT? PET??

2006 Cancer2006 Cancer

• FDG-PET heeft uitstekende sensitiviteit en FDG-PET heeft uitstekende sensitiviteit en specificiteit voor NHLspecificiteit voor NHL

• Weinig studies mbt low-grade lymphomaWeinig studies mbt low-grade lymphoma

MethodenMethoden• RetrospectiefRetrospectief• Alle ptn met pa-bewezen FL/SLL/CLL,MZLAlle ptn met pa-bewezen FL/SLL/CLL,MZL• CT voorgaande 3 wekenCT voorgaande 3 weken• 103 patiënten geincludeerd103 patiënten geincludeerd

ResultatenResultaten• Folliculair lymfoom initial staging:Folliculair lymfoom initial staging:

– Sensitiviteit 94% (16 v.d. 17 ptn)Sensitiviteit 94% (16 v.d. 17 ptn)– 14 v.d. 16 ptn stadium III of IV14 v.d. 16 ptn stadium III of IV– PET en CT negatief bij 1 v.d. 17PET en CT negatief bij 1 v.d. 17– Beide positief en zelfde stadium bij 9 Beide positief en zelfde stadium bij 9

v.d.17v.d.17– Upstaging bij 29%Upstaging bij 29%

ResultatenResultaten• Folliculair lymfoom restaging:Folliculair lymfoom restaging:

– 30 patiënten, waarvan 20 CR30 patiënten, waarvan 20 CR– Bij 1 v.d. 20 PET fout positiefBij 1 v.d. 20 PET fout positief– Uitgebreidheid van ziekte onderschat door Uitgebreidheid van ziekte onderschat door

CT bij 1 v.d. 10CT bij 1 v.d. 10– Belangrijker: ziekte overschat bij 5 v.d. 10Belangrijker: ziekte overschat bij 5 v.d. 10

• PET: sensitiviteit 100%, specificiteit 91%PET: sensitiviteit 100%, specificiteit 91%• CT: sensitiviteit 91%, specificiteit 50%CT: sensitiviteit 91%, specificiteit 50%

ResultatenResultaten• SUV-waarde non-transformed vs SUV-waarde non-transformed vs

transformed:transformed:– 80 laesies non-transformed80 laesies non-transformed– 23 laesies transformed lymphoma23 laesies transformed lymphoma

SUV 7,66 resp 13,9SUV 7,66 resp 13,9

ResultatenResultaten• Marginale zone lymfoomMarginale zone lymfoom

– 36 studies bij 31 ptn (15 staging, 21 FU)36 studies bij 31 ptn (15 staging, 21 FU)– 3 v.d. 15 nodaal, 12 extranodale vorm3 v.d. 15 nodaal, 12 extranodale vorm– PET positief bij 9 v.d. 12 extranodalePET positief bij 9 v.d. 12 extranodale– Sensitiviteit PET voor staging: 71%, Sensitiviteit PET voor staging: 71%,

specificiteit 100% vs CT 57% en 87% resp.specificiteit 100% vs CT 57% en 87% resp.

ResultatenResultaten• B-cel Small lymphocytic lymphomaB-cel Small lymphocytic lymphoma

– 15 ptn bij diagnose, 7 ptn ter evaluatie15 ptn bij diagnose, 7 ptn ter evaluatie– Bij staging sensitiviteit 47%Bij staging sensitiviteit 47%– Bij restadiëring bij 3 v.d. 4 positief, lage Bij restadiëring bij 3 v.d. 4 positief, lage

SUV-waardesSUV-waardes– PET onderschat tov CTPET onderschat tov CT– Overall sensitiviteit 53%, geen vals positiefOverall sensitiviteit 53%, geen vals positief

Conclusie:Conclusie:• Sensitiviteit voor low-grade lymphoma Sensitiviteit voor low-grade lymphoma

zeer afhankelijk van histologisch zeer afhankelijk van histologisch subtypesubtype

• Andere studies overall goede resultaten, Andere studies overall goede resultaten, maar folliculair meest voorkomendmaar folliculair meest voorkomend

• Lage SUV-waarde, betere prognose??Lage SUV-waarde, betere prognose??• Geen verschil binnen folliculair lymfoomGeen verschil binnen folliculair lymfoom

VERVOLG CASUS – pt WVERVOLG CASUS – pt W• Jarenlang geen klachtenJarenlang geen klachten• Klieren variëren van 1-3 cm mn liezen Klieren variëren van 1-3 cm mn liezen

en kaakhoeken kaakhoek

• CT 2005: stabiel beeldCT 2005: stabiel beeld

• B/ expB/ exp

Blood 2004Blood 2004

Onze pt: 2 pnt Onze pt: 2 pnt risicogroep laag-intermediairrisicogroep laag-intermediair

VERVOLG CASUSVERVOLG CASUS Mei 2009 – 7 jr na initiële presentatieMei 2009 – 7 jr na initiële presentatie• Geen klachten, maar wel toename van Geen klachten, maar wel toename van

klierenklieren• Lab:Lab: LDH 677 U/l LDH 677 U/l• CTth/abd:CTth/abd: duidelijk progressie: hals, duidelijk progressie: hals,

axilla, mediastinaal, para-aortaal, para-axilla, mediastinaal, para-aortaal, para-iliacaaliliacaal

• Conclusie:Conclusie: duidelijk progressie klieren duidelijk progressie klieren en stijging LDHen stijging LDH

• DD:DD: progressieprogressietransformatietransformatie

Bewijs transformatie? PA?Bewijs transformatie? PA?

• En nu??En nu?? Pt werkt bijPt werkt bij- R-ChloorambucilR-Chloorambucil nucleaire,nucleaire,- R-CVPR-CVP wil Zevalin!wil Zevalin!- R-CHOPR-CHOP- InterferonInterferon- FludaraFludara- Lokaal RT?Lokaal RT?- ZevalinZevalin

CHEMO-IMMUNOTHERAPIECHEMO-IMMUNOTHERAPIE

• Combinatietherapie chemo niet Combinatietherapie chemo niet bewezen effectieverbewezen effectiever

• Aanmerkelijk betere resultaten door Aanmerkelijk betere resultaten door combinatie Rituximab en CTXcombinatie Rituximab en CTX

• Meerdere gerandomiseerde studiesMeerdere gerandomiseerde studies

• CVP respons rate 60-80%CVP respons rate 60-80%• Mediane responsduur 2 jaarMediane responsduur 2 jaar• Rituximab zowel mono- als Rituximab zowel mono- als

combinatie therapiecombinatie therapie• Synergistisch effect Synergistisch effect

Rituximab/CTX?Rituximab/CTX?

Blood 2005Blood 2005

Methoden:Methoden:• Folliculair lymfoom gr 1-3Folliculair lymfoom gr 1-3• Stadium III of IVStadium III of IV• Indicatie voor therapie volgens Indicatie voor therapie volgens

behandelend artsbehandelend arts• Primair eindpunt: treatment failurePrimair eindpunt: treatment failure

Resultaten:Resultaten:• Australië, Canada, Europa: 47 Australië, Canada, Europa: 47

ziekenhuizenziekenhuizen• 332 ptn tussen 2000-2002332 ptn tussen 2000-2002• 47% CVP en 44% R-CVP: FLIPI 47% CVP en 44% R-CVP: FLIPI

3-53-5

Conclusies:Conclusies:• Responsrate R-CVP vs CVP: 81 Responsrate R-CVP vs CVP: 81

vs 57%vs 57%• Mediane tijd tot progressie Mediane tijd tot progressie

verlengt van 15 naar 32 mndverlengt van 15 naar 32 mnd

Phase III trial of consolidation with Yttrium-90-Phase III trial of consolidation with Yttrium-90-Ibritumomab Tiuxetan Coompared with no Ibritumomab Tiuxetan Coompared with no

additional therapy after first remission in advanced additional therapy after first remission in advanced follicular lymphomafollicular lymphoma

Journal of Clinical Oncology 2008Journal of Clinical Oncology 2008

• FL: radiosensitieve maligniteitFL: radiosensitieve maligniteit• 9090Y-Ibritumomab tiuxetan (Zevalin): Y-Ibritumomab tiuxetan (Zevalin):

radiolabeled monoclonal antibodyradiolabeled monoclonal antibody• Eerdere studies bij relapse of refractair Eerdere studies bij relapse of refractair

FL geeft single dose Zevalin RR 73-83% FL geeft single dose Zevalin RR 73-83% en CR in 15-51%en CR in 15-51%

• Mn effectief als minder bulkMn effectief als minder bulk• Effectief als consolidatie??Effectief als consolidatie??

MethodenMethoden• Graad 1 of 2 FL, stadium III/IVGraad 1 of 2 FL, stadium III/IV• CR/PR na 1CR/PR na 1ee-lijn-lijn• Laatste behandeling 6-12 wk voor start Laatste behandeling 6-12 wk voor start

studiebehandelingstudiebehandeling• Exclusie als eerder bestralingExclusie als eerder bestraling• Control vs Control vs 9090Y-IbritumomabY-Ibritumomab• Primair eindpunt: PFS Primair eindpunt: PFS • Secundair eindpunt: PFS gebaseerd op Secundair eindpunt: PFS gebaseerd op

therapie therapie 11ee-lijn, FLIPI-lijn, FLIPI

ResultatenResultaten• 2001-2005: 414 ptn, 77 centra, 12 2001-2005: 414 ptn, 77 centra, 12

landen in Europa en Canadalanden in Europa en Canada• PFS na 3,5 jaar:PFS na 3,5 jaar:

– 9090Y-Ibritumomab: 36,5 mndY-Ibritumomab: 36,5 mnd– Controle-arm: 13,3 mndControle-arm: 13,3 mnd

• PR na PR na 11ee-lijn:-lijn:– 9090Y-Ibritumomab: 29,3 mndY-Ibritumomab: 29,3 mnd– Controle-arm: 6,2 mndControle-arm: 6,2 mnd

• CR na inductie:CR na inductie:– 9090Y-Ibritumomab: 53,9mndY-Ibritumomab: 53,9mnd– Controle-arm: 29,5 mndControle-arm: 29,5 mnd

• Tot nu toe nog geen verschil in OS Tot nu toe nog geen verschil in OS • % ptn dat van PR naar CR % ptn dat van PR naar CR

converteert was significant hoger converteert was significant hoger in in 9090Y-Ibritumomab-groep: Y-Ibritumomab-groep: 77% 77% vs 17,5% (p<0,001)vs 17,5% (p<0,001)

• CR: 874,% vs 53,3%CR: 874,% vs 53,3%

VeiligheidVeiligheid• Most common gr ¾ AE’s: hematologischMost common gr ¾ AE’s: hematologisch• Neutropenie: Neutropenie:

– Mediane tijd tot nadir 44,5 dgMediane tijd tot nadir 44,5 dg– Mediane tijd tot herstel neutropenie 20dgMediane tijd tot herstel neutropenie 20dg

• Thrombocytopenie:Thrombocytopenie:– Mediane tijd tot nadir 35 dgMediane tijd tot nadir 35 dg– Mediane tijd tot herstel 20-35dgMediane tijd tot herstel 20-35dg

• 17,6% kreeg groeifactor; 20,6% thrombo’s17,6% kreeg groeifactor; 20,6% thrombo’s

ConclusieConclusie• Significante prolongatie PFS: 2 jrSignificante prolongatie PFS: 2 jr• Zowel bij ptn met PR als CR na Zowel bij ptn met PR als CR na

inductie, dus rol bij elimineren MRDinductie, dus rol bij elimineren MRD

VERVOLG CASUSVERVOLG CASUS

• Gestart met R-CVPGestart met R-CVP• Behandelindicatie:dreigende Behandelindicatie:dreigende

stuwing van beenstuwing van been