Biomarker Research in ADHD: the Impact of Nutrition (BRAIN)

Tim Stobernack

Postdoctoral Researcher – Host-Microbe Interactomics

Wageningen University & Research

ADHD en voeding

ADHD komt bij 5% van de kinderen voor

• ADHD blijft bij 75% van de gevallen bestaan tijdens volwassenheid

• Medicatie werkt niet 24 uur/dag

Fewfoods-dieet (FFD): Bij 60% van de kinderen die een Fewfoods-dieet (FFD) volgen verdwijnt ADHD1-3

2 [1] Pelsser et al., 2002 NTvG

[2] Pelsser et al., 2009 Eur Child Adolesc Psychiatry

[3] Pelsser et al., 2011 Lancet

Dubbelblinde FFD-studies

1. Egger, The Lancet, 1985, Food challenge

2. Kaplan Pediatrics,1989, Placebo diet

3. Carter, Arch Dis Child, 1993, Food challenge

4. Boris, Ann Allergy, 1994, Food challenge

5. Schmidt, ECAP, 1997, Placebo diet

3

Sonuga-Barke et al., Am J Psychiatry, 2013

Bewijs voor het effect van een FFD op ADHD

An auditable protocol for treating ADHD

(Hill & Taylor, Arch Dis Child. 2001 May;84(5):404-9)

“There is evidence for the few-foods approach (which eventually results in an elimination diet), but not for other diets.”

4

5

Double-blind placebo-controlled Placebo: looks, smells, tastes the same as ‘active’

Medication: Active (MPH) Placebo (Rice flour)

FFD: Active (FFD) 6 foods Placebo (Normal diet) 30 foods

5

Open-label en enkelblinde FFD-studies

6. Schulte-Korne, Z Kinder Jugendpsych, 1996, Open RCT

7. Pelsser, ECAP, 2009, Open RCT (RED)

8. Pelsser, The Lancet, 2011, single-blinded RCT (RED)

Een optimaal FFD is alleen mogelijk in open-label en enkelblinde RCTs

6

Sonuga-Barke et al., Am J Psychiatry, 2013

Waarom de BRAIN-studie?

Het effect van een FFD op kinderen met ADHD is zeer groot

Het FFD is een heel streng dieet wat alleen haalbaar is voor heel gemotiveerde gezinnen

BRAIN-studie: ontwikkeling van een breed toepasbaar alternatief

7

Doelen van de BRAIN-studie

1. Mechanisme: Hoe kan een FFD het gedrag in ADHD verbeteren?

Wat is de invloed van het FFD op de darmmicrobiota en hersenfunctie?

2. Diagnose: Ontwikkeling van een makkelijke methode om vast te stellen welke kinderen gebaat zijn bij het FFD

3. Behandeling: Identificering van biomarkers en targets voor nieuwe behandelmethodes (vereenvoudigen of vervanging van FFD)

8

Hoe kan voeding het gedrag beïnvloeden?

9

Cafeïne

AlcoholDarm-Bloed-Hersenen

Voeding

Microbiota in de darm

10

Maag100-104 bacteriën/ml

Dunne darm104-108 bacteriën/ml

Dikke darm1010-1011 bacteriën/g

10x meer bacteriën dan menselijke cellen

>100x meer bacteriële genen dan menselijke genen

1014 bacteriën

11

Microbiota :Samenstelling

& Functie

Dieet Pre/pro-biotica

(epi)genetica Lifestyle Medicatie

diabetes

obesitas

EnergieHuishouding

allergie

auto-immuniteit orale-

tolerantieAutisme

ADHD

Parkinson

Pijn, angst

Hersenfunctie

Ziekte van Crohn

Prikkelbaredarm

12

Microbiota :Samenstelling

& Functie

Dieet Pre/pro-biotica

(epi)genetica Lifestyle Medicatie

diabetes

obesitas

EnergieHuishouding

AutismeADHD

Parkinson

Pijn, angst

Hersenfunctie

allergie

auto-immuniteit orale-

tolerantie

Ziekte van Crohn

Prikkelbaredarm

De Microbiota-Gut-Brain (MGB) as Communicatie tussen darmen/hersenen:

• Zenuwstelsel

• Endocrien system (regulering van hormonen)

• Afweersysteem

Messengers:

• Neurotransmitters

• Hormonen

• Cytokines

• Stofwisselingsproducten van micro-organismen

13

Stoffen in de bloedbaan

Neurotransmitters

Hormonen

Cytokines

Bacteriële stofwisselingsproducten

14

Darm

Bloed

De hersenen

15

Gedrag

Levensstijl Medicatie

Dieet

Neurotransmitters in de hersenen bij ADHD

Dysbalans tussen dopamine (DA) / noradrenaline (NA) levels

Serotonine mogelijk ook betrokken

Methylfenidaat (Ritalin®): NA/DA heropnameremmer

[1] Zimmer, 2017 Trends Pharmaco. Sci.

16

De MGB-as in ADHD

17

Esther Aarts – Donders Institute Nijmegen

Andere mogelijke mechanismes

Veel wegen naar ADHD?

Endocrien systeem

Immuunsysteem

Andere bacteriële metabolieten

Andere neurotransmitters

Hoe wordt de weg bepaald?

Genetische factoren en omgevingsfactoren

18

Genetische biomarkers

Genetische variatie in ADHD: genen gerelateerd aan neurotransmissie1

BRAIN studie:

SNPs, CNVs en INDELS

Responders vs non-

responders

Genetische biomarkers

voor FFD-respons?

[1] Hawi et al. (2015) Mol Psychiatry 2019

Genetische en epigenetische biomarkers

20

RespondersNon-responders

Vergelijking van genetische informatie

Genetische veranderingen geassocieerd met respons op het FFD

Genetische variatie Epigenetische regulatie

ADHDGeassocieerd met genetische variatie

BRAIN-studie:Hoe kan een FFD ADHD-symptomen verminderen?

Primaire doelen

• Relatie tussen fenylalanine/tyrosine-metabolisme en een FFD-respons?

• FFD-respons gepaard met veranderingen in hersenactiviteit?

Secundaire doelen

• Vinden van mechanismes die het effect van een FFD op ADHD kunnen verklaren

• Vinden van biomarkers voor respons op het FFD

• Correlatie tussen FFD-geïnduceerde verandering in gedrag en andere

lichamelijke/gedragsmatige parameters

*executieve functie, ODD symptomen, sociaal gedrag, lichamelijke klachten en ontlastingsfrequentie en -type

21

Onderzoek: Begrijpen, genezen, voorkomen

22

MicrobiotaOntlasting

Functie en samenstellingHoe verandert de functie en samenstelling van de microbiota?

(Epi)geneticaWangslijm, bloedcellen

AanlegKan de genetische achtergrond voorspellen of iemand op een FFD reageert of niet?

BloedImmuunsysteem, hormonen en metabolietenWelke in het bloed aanwezige stoffen spelen mogelijk een rol bij ADHD?

Wat is het effect van het FFD op deze stoffen?

UrineMetabolietenWelke metabolieten spelen mogelijk een rol bij ADHD? Wat is het effect van het FFD op deze stoffen?

Gedrag en hersenactiviteitVragenlijsten, fMRI, Qb-test

Veranderingen in gedrag en hersenactiviteitGedragsvragenlijsten voor bepaling responder/non-responder, correlatie van FFD respons met verandering in hersenactiviteit (gemeten door fMRI)

Hoe ziet de studie eruit?

23

Vragenlijst ADHD Rating Scale (ARS)

24

Gebaseerd op DSM-IV criteria voor ADHD:• 9 criteria onoplettendheid en 9 criteria hyperactiviteit/impulsiviteit

ADHD diagnose bij• Minimaal 6 criteria onoplettendheid (onoplettendheid subtype)• Minimaal 6 criteria hyperactiviteit/impulsiviteit (hyperactiviteit subtype)• Minimaal 6 criteria op beide gebieden (gecombineerde type)• Het kind moet ernstige problemen in het dagelijkse leven hebben

Maximale score op vragenlijst: 54 punten

Inclusie bij minimaal 40 punten en 6 criteria op beide onderdelen

Responders vs. non-respondersGebaseerd op de ARS scores op T1 en T2

• Responder (ARS): ≥40% verbetering op T2, vergeleken met T1

25

Functional magnetic resonance imaging (fMRI)

26

Hoe werkt een fMRI?

• Activatie van neuronen in de hersenen gepaard met zuurstofverbruik en verhoogde doorbloeding

• fMRI meet veranderingen in doorbloeding in specifieke delen van de hersenen

27

Energieverbruik tijdens concentratietest

Volkow et al. 2008

28

Kind met ADHD + Placebo Kind met ADHD + Ritalin

Het BRAIN-team

Host Microbe InteractomicsSaartje HontelezTim StobernackPeter van BaarlenProf. Michiel Kleerebezem

Adaptation PhysiologyKlaas Frankena

Human NutritionElbrich PostmaPaul Smeets

BiometrisProf. Cajo ter Braak

ADHD Research CentreLidy Pelsser

MCKinderpleinRob Pereira, MD

Donders InstituteEsther AartsMarcel Zwiers

Technical University of DenmarkProf. Tine Rask Licht

UMC GroningenProf. Dirk-Jan Reijngoud

Ludwig-Maximilians Univ.Prof. Monika Führer

Dutch Food Allergy FoundationMarjan de Boer

No affiliationJan Toorman, MD

29