Bert van der Horst - KNAW · 2015. 11. 2. · De celcyclus en de circadiane klok cel deelt Cellen...

Bert van der HorstAfdeling Genetica

KNAW SYMPOSIUM De biologische klokAmsterdam, 26 oktober 2015

Highlights 20 jaar klok onderzoek zoogdieren

Moleculaire mechanisme van de klok is bekend

Reppert & Weaver (2002) Nature Panda et al. (2000) Cell

De circadiane klokcontroleert ca. 10% van

onze genen

humorale stimuli

Alle onze cellen hebbeneen circadiane klok

(ook in vitro)

Reppert & Weaver (2002) Nature

cellen weefsels

Roche Applied Science Biochemical Pathways wall chart

Belang circadiane klok onderschat



ontstaanbehandelenvoorkomen

van ziekten

Een pilletje op zijn tijd

- wil dierproeven verminderen / vervangen

Risicoschatting chemische stoffen

Farmaceutische, chemische, voedings- en cosmetische industrie- produceren toenemende hoeveelheid chemische producten

Samenleving- eist testen giftigheid en kankerverwekkend vermogen (dierproeven)

Risicoschatting chemische stoffen

risicoprofiel voor klassen van chemische stoffen

Aardkankerverwekkend, giftig, enz.

Ernstniet, mogelijk, matig, ernstig, enz.

Procesimmuunsysteem,repro-ductie, enz.

Orgaanlever, nier, enz.

Enz.

- wil dierproeven verminderen / vervangen

Farmaceutische, chemische, voedings- en cosmetische industrie- produceren toenemende hoeveelheid chemische producten

Samenleving- eist testen giftigheid en kankerverwekkend vermogen (dierproeven)

Toxisch effect van cyclofosfamide (lever)cyclofosfamide

actieve vorm

DNA beschadigingen(dwarsverbindingen)

celdood (apoptose)

Toxisch effect van cyclofosfamide (lever)cyclofosfamide

actieve vorm

DNA beschadigingen(dwarsverbindingen)

celdood (apoptose)

0 6 12 2418Zeitgeber Time (ZT)

2000

1000

0

aantal genen of

dag nacht

Van Dycke et al. (2014) Arch. Toxicol.

“Klassieke” aanpak

“Fysiologische”aanpakChronotoxiciteit:

Toxische effect en afhankelijk van het tijdstip

van blootstelling

LumiCycle

“Real-time” uitlezen kloktijd in celculturen

sync

hron

isat

ie

Chronotoxiciteit en risicoschatting chemischestoffen en geneesmiddelen in gekweekte cellen

LumiCycle

“Real-time” uitlezen kloktijd in celculturen

sync

hron

isat

ie

Activiteit gen X


sync

hron

isat

ie

Activiteit gen X

Time after synchronization (hours)R

elat

ive

Cyp

1a1

mR

NA

dexamethasone

mock

behandeling (4hr)

Wat kunnen we met deze informatie?

- verbeteren arbeidscondities (arbeidshygiene)- optimaliseren medicatie (chronotherapie)

(verhogen efficientie, verlagen toxiciteit) S

ynch

ron

.de Wit, Chaves, van der Horst (unpub.)


De celcyclus en de circadiane klok

cel deelt

cel dupliceertZijn DNA

cel bereidt zich voor op deling

cel controleert DNA op fouten

cel groeit

rustende cel

cel controleert DNA op fouten

De celcyclus en de circadiane klok

cel deelt

Cellen vermenigvuldigen DNA en delen op vast moment van de dag

Bjarnason et al. (2001) Am. J. Pathol. suggereert koppeling circadianeklok en celcyclus

(synchronisatie celcyclus)

Verklikkereiwitten:geel klokrood G1 fase celcyclusblauw S/G2/M fase celcyclus

De celcyclus en circadiane klok zijn gekoppeld

KlokG1

S/G2/M

(going out of the field)

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

500

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50

Klok

G1

S/G2/M

celdeling celdeling

G1 G2 MS

Feillet et al. (2014) PNAS

Chronotherapie en kanker

Veel chemotherapeutica werken op delende cellen- gezonde cellen bijwerkingen- tumorcellen

16:00 04:00tijd

gezonde delende cellen

synchroon

synchroon

G1S

G1

S16:00

04:00

x

xx

xxxxxx

x

klok

celcyclus


Veel chemotherapeutica werken op delende cellen- gezonde cellen bijwerkingen- tumorcellen

16:00 04:00tijd

gezonde delende cellen

synchroon

synchroon

G1Sx

xx

xxxxxx

x

klok

celcyclus

-

asynchroon

asynchroon

asynchroon

synchroon

asynchroon

delende tumorcellen

op ieder moment van de dag

xx

x

xxx

x

xxx

x

x

X


Francis Levi Chronotherapeutica werken het efficientst op het moment dat zij het best door het lichaam worden getolereerd

Meer onderzoek naar chronotherapie nodig (personalized medicine)Eerste stap gezet: Afd. Interne Oncologie Erasmus MC (Mathijssen c.s.)

22 febr. 2012

Chronotherapie en bijwerkingen

5FU

leucovorin

oxaliplatin

leucovorin

5FU

oxaliplatin

colorectale kanker(gemetastaseerd)

FOLFOX22 dagen (constant)

Chronotherapie en bijwerkingen

5FU

leucovorin

oxaliplatin

Levi et al. (1997) Lancet

Onderdrukking bijwerkingen

ChronoFLO44 dagen (gemoduleerd)

colorectale kanker(gemetastaseerd)

FOLFOX22 dagen (constant)

Pharmacokinetiek tamoxifen

Hoe gedragen de medicijnen zich in het lichaam van de mens bij toediening op verschillende tijdstippen van de dag ?

Effect op bijwerkingen ?

Tamoxifen / borstkankerhormonale therapie

oraal, 1 x daags

ochtendavond

Erasmus MCAfd. Interne Oncologie

Ron MathijssenErik WiemerJacqueline KlothLisette BinkhorstPeter de Bruijn

Checklist voor potentieel chronotherapeutische geneesmiddelen

Int J Clin Pharm January 2013

tamoxifen

3. Vertoont het target orgaan circadiane variatie in de gevoeligheid voor het geneesmiddel (effectiviteit, toxiciteit) ?

2. Is de farmacokinetiek van het geneesmiddel afhankelijkvan het tijdstip van toediening?

1. Vertonen de symptomen van een ziekte significantecircadiane variatie?

Hoge bloeddruk Aspirin, Perinodril, Torasemide, Ramipril, Nifedipine, Olmesartan, Spirapril, ……

Diabetes VildagliptinRheumatoid arthritis Methotrexate, Prednisone

cyclofosfamide

astma, hartinfarct

jet lag

Circadiane desynchronie verschil lichaamstijd en omgevingstijd

Tijdelijke ongemakken van de biologische klok

ploegendienstsocial jet lag

Tijdelijke klachten: • slaaptekort• vermoeidheid

• verminderde allerthei• verminderd prestatievermogen

Lange termijneffecten ploegendienst / jet lag

Epidemiologische studies:

werkers in ploegendienst en stewardessen:geschat verhoogd risico borstkanker 1.5

Megdal et al. (2005) Eur. J. Cancer

verpleegkundigen (>100.000) in ploegendienst:geschat verhoogd risico borstkanker 1.79

Schernhammer et al. (2006) Epidem.

Epidemiologische studies lastig:duren decennia, moeilijk te controleren,

confounding factoren, genetische heterogeniteit

Causaal verband met chronischeploegendienst / jet lag ontbreekt

Jet lag en borstkanker

“Li-Fraumeni” mouse (RIVM)borstklier specifieke expressie p53.R270H

wekelijkse jet laggeen jet lagRIVM

Erasmus MC

Jet lag en borstkanker


wekelijkse jet laggeen jet lag

Causaalverband !!

controlegroep

jet lag groep

RIVMErasmus MC

Van Dycke et al. (2015) Curr Biol

Ploegendienst en borstkanker


“8-16”

“16-24”

“8-16”

“8-16”

“24-8”

“vakantie”

RIVMErasmus MC

Studie loopt

Social jet lag en gezondheidsrisico’s

p53+/- mouse (RIVM)breed tumorspectrum

wt Cry1 Cry2

ochtend-muis

avond-muis

normale muisv.d. Horst et al. (1999) Nature

Destici et al. (2013) PLoS One

Financiering aangevraagd

Gezondheidsrisico?Rol chronotype?

30% bevolking2 uur/dag slaaptekort

Take home message


preventie therapieetiologie

Acknowledgements

Inês ChavesAida FarshadiSylvia GabrielsRoel JanssensRomana NijmanGosia Oklejewicz

Chronobiology and HealthErasmus MC Dept. Genetics

Yvonne RijksenFilippo TamaniniKirsten Van Dycke Stefanie VesterAnnelieke de Wit

Wendy Rodenburg Linda van KerkhofKirsten Van Dycke Conny van OostromHarry van Steeg

RIVM Bilthoven (NL)

Mrace

Celine Feillet Franck DelaunayUniversite Nice (F)

Peter Krusche David RandUniversity Warwick (UK)

Erik Wiemer Peter de Bruijn Lisette Binkhorst Jacqueline KlothRon Mathijssen

Erasmus MC Dept. Med. Oncology

Celine Vetter Till RoennebergLMU Munich (D)Francis LeviINSERM Paris (F)

Bert van der Horst - KNAW · 2015. 11. 2. · De celcyclus en de circadiane klok cel deelt Cellen...

Documents

Transcript of Bert van der Horst - KNAW · 2015. 11. 2. · De celcyclus en de circadiane klok cel deelt Cellen...