AUTORIZACION DEL/LA DIRECTOR/A DE TESIS Dr. Claudio … · A mis padres, Conchi y Cándido (seguro...

AUTORIZACION DEL/LA DIRECTOR/A DE TESIS

PARA SU PRESENTACION

Dr. Claudio Palomo Nicolau y Dr. Mikel Oiarbide Garmendia como Directores de la

Tesis Doctoral: FFoorrmmaacciióónn eesstteerreeooccoonnttrroollaaddaa ddee eennllaacceess CC--CC:: UUnn mmooddeelloo ddee eennoollaattoo

ddee lliittiioo qquuiirraall úúttiill eenn llaass rreeaacccciioonneess aallddóólliiccaa,, ddee MMaannnniicchh yy DDaarrzzeennss aassiimmééttrriiccaass

realizada en el Departamento de Qímica Orgánica I, Facultad de Química,

Universidad del País Vasco por el Doctorando Don/ña. María Concepción González

Rego, autorizo la presentación de la citada Tesis Doctoral, dado que reúne las

condiciones necesarias para su defensa.

En San Sebastián a __ de de __

LOS DIRECTORES DE LA TESIS

Fdo.:

CONFORMIDAD DEL DEPARTAMENTO/INSTITUTO

El Consejo del Departamento de Qímica Orgánica I, Facultad de Química, Universidad del

País Vasco en reunión celebrada el día ___ de ______________ de 2006 ha acordado dar

la conformidad a la admisión a trámite de presentación de la Tesis Doctoral titulada:

FFoorrmmaacciióónn eesstteerreeooccoonnttrroollaaddaa ddee eennllaacceess CC--CC:: UUnn mmooddeelloo ddee eennoollaattoo ddee lliittiioo qquuiirraall úúttiill eenn llaass

rreeaacccciioonneess aallddóólliiccaa,, ddee MMaannnniicchh yy DDaarrzzeennss aassiimmééttrriiccaass dirigida por los Dres. Claudio Palomo

Nicolau y Mikel Oiarbide Garmendia presentada por Don/ña. María Concepción González

Rego ante este Departamento/Instituto.

En San Sebastián a __ de ____________de 2006

Vº Bº DIRECTOR DEL

DEPARTAMENTO

Fdo:____________________________

Vº Bº SECRETARIA DEL

DEPARTAMENTO

Fdo:___________________________

ACTA DE GRADO DE DOCTOR

ACTA DE DEFENSA DE TESIS DOCTORAL

DOCTORANDA DOÑA María Concepción González Rego

TITULO DE LA TESIS: FFoorrmmaacciióónn eesstteerreeooccoonnttrroollaaddaa ddee eennllaacceess CC--CC:: UUnn mmooddeelloo ddee

eennoollaattoo ddee ll ii ttiioo qquuii rraall úúttii ll eenn llaass rreeaacccciioonneess aallddóóll iiccaa,, ddee MMaannnniicchh yy DDaarrzzeennss aassiimmééttrriiccaass

El Tribunal designado por la Subcomisión de Doctorado de la UPV/EHU para calificar la

Tesis Doctoral arriba indicada y reunido en el día de la fecha, una vez efectuada la defensa

por el doctorando y contestadas las objeciones y/o sugerencias que se le han formulado, ha

otorgado por___________________la calificación de: unanimidad ó mayoría

En a de de

EL/LA PRESIDENTE/A, EL/LA SECRETARIO/A,

Fdo.: Fdo.:

Dr/a: ____________________ Dr/a: ______________________

VOCAL 1º, VOCAL 2º, VOCAL 3º,

Fdo.: Fdo.: Fdo.:

Dr/a: Dr/a: Dr/a:

EL/LA DOCTORANDO/A,

Fdo.:

FFoorrmmaacciióónn eesstteerreeooccoonnttrroollaaddaa ddee eennllaacceess CC--CC:: UUnn mmooddeelloo ddee eennoollaattoo ddee ll ii ttiioo

qquuii rraall úúttii ll eenn llaass rreeaacccciioonneess aallddóóll iiccaa,, ddee MMaannnniicchh yy DDaarrzzeennss aassiimmééttrr iiccaass..

María Concepción González Rego

Donostia-San Sebastián 2006

A Germán.

A mis padres, Conchi y Cándido (seguro que estás cerca).

“El éxito no se logra sólo con cualidades especiales, es sobre

todo un trabajo de constancia, de método y de organización”

J. P. Sergent

El trabajo descrito en la presente memoria ha sido realizado en el Departamento de

Química Orgánica I de la Universidad del País Vasco, en su sede de San Sebastián, bajo la

dirección de los doctores Claudio Palomo Nicolau y Mikel Oiarbide Garmendia a quienes

expreso mi más sincero agradecimiento.

Asimismo deseo agradecer al Gobierno Vasco la concesión de una Beca Predoctoral

durante los años 1999-2003.

Quiero dar las gracias también a todos mis compañeros de Laboratorio (Flavia, Ibon,

Asier, Antonia, Aitor, Antonio, Raquel, Lourdes, Arun, Iraida, Ana, Uttam, Giuseppe, Rosa,

Enrique, y muchos más....) por compartir los momentos de duro trabajo... y los de no tan

duro (los pintxos de lo Viejo y las salidas al monte no son lo mismo...). En especial a JI con

el que he compartido años de trabajo de “espaldas” y cafés. Entre todos habéis hecho que

siempre recuerde con una sonrisa cinco años y medio de mi vida.

También quiero dar las gracias al grupo de “emigrados” en Pamplona (Txema, Jesús

y Regina), por compartir todas esas comidas salpicadas de aldólicas....y mucho más.

A mi familia y amigos, por darme siempre el apoyo y ánimo para seguir adelante.

A TODOS, muchas gracias.

Mª Concepción González Rego

Parte de los resultados obtenidos durante la elaboración de la presente Tesis Doctoral

han sido objeto de las siguientes publicaciones:

“ α–Oxy Methyl Ketone Enolates for the Asymmetric Mannich Reaction. From Acetylene and

N–Alkoxycarbonyl Imines to β–Amino Acids.”

C. Palomo, M. Oiarbide, M. C. González-Rego, A. K. Sharma, J. M. García, A. González, C.

Landa, A. Linden Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 1063-1065.

“Camphor-Based α–Bromo Ketones for the Asymmetric Darzens Reaction.”

C. Palomo, M. Oiarbide, A. K. Sharma, M. C. González-Rego, A. Linden, J. M. García, A.

González J. Org. Chem. 2000, 65, 9007-9012.

“Design and Synthesis of a Novel Class of Sugar-Peptide Hybrids: C-Linked Glyco β–Amino

Acids through a Stereoselective “Acetate” Mannich Reaction as the Key Strategic Element.”

C. Palomo, M. Oiarbide, A. Landa, M. C. González-Rego, J. M. García, A. González, J. M.

Odriozola, M. Martín–Pastor J. Am. Chem. Soc 2002, 124, 8637-8643.

“Asymmetric Propionate Aldol Reactions of a Chiral Lithium Enolate Accesible from Direct

Enolization with N–Butyllithium.”

C. Palomo, M. Oiarbide, E. Gómez-Bengoa, A. Mielgo, M. C. González-Rego, J. M. García,

A. González, J. M. Odriozola, P. Bañuelos, A. Linden Arkivoc 2005, 6, 377-392.

Abreviaturas 1

AAbbrreevviiaattuurraass

AcO Acetoxilo (grupo)

CAN Nitrato de cerio (IV) y amonio

cat. Catalítico (a)

Col. Columna

Cy Ciclohexilo (grupo)

1, 2-DEE 1, 2-Dietoxietano

1, 2-DME 1, 2-Dimetoxietano

DIPA Diisopropilamina

DMPU 1,3-Dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidona

E Electrófilo

GCMS Cromatografía Gaseosa-Espectrometría de Masas

HMPA Hexametilfosforotriamida

NMI N–Metil imidazol

py Piridina

TEMPO 2,2,6,6-Tetrametil-1-piperidiniloxilo (radical libre)

TMSO N–Trimetilsilil-2-oxazolidinona

Índice general 2

ÍÍ nnddiiccee ggeenneerraall

INTRODUCCIÓN Y OBJETIVOS Introducción..................................................................................................................................8 Objetivos.....................................................................................................................................28 RESULTADOS Y DISCUSIÓN CAPITULO 1. REACCION DE ADICION ALDOLICA

1.1. Reacción aldólica con enolatos de Li derivados del alcanfor. Introducción....................... 36

1.2. Reacciones con (1R, 2R)-2-endo-propanoil isoborneol 4. ..................................................38

1.2.1. Preparación de 4. Optimización del método. ................................................................ 38

1.2.2. Reacciones aldólicas con el enolato lítico de 4. ............................................................ 40

1.2.2.1. Generación del enolato y establecimiento de las condiciones de reacción. ............ 40

1.2.2.2. Generalización del método a otros aldehídos.......................................................... 50

1.2.2.3. Elaboración de los aductos; Obtención de α–metil–β–hidroxi ácidos. .................. 53

1.3. Reacción aldólica del enolato lítico de 2 con aldehídos propargílicos. .............................. 54

1.3.1. Antecedentes. ................................................................................................................ 54

1.3.2. Resultados. .................................................................................................................... 56

1.3.3. Elaboración de los aductos; Obtención de β–hidroxiesteres metílicos. ........................ 59

CAPITULO 2. REACCION DE DARZENS

2.1. Antecedentes y planteamiento............................................................................................. 62

2.2. Resultados y discusión. ....................................................................................................... 63

2.2.1. Preparación de las α’–hidroxi–α–halocetonas 5, 6 y 8.................................................. 63

2.2.2. Reacción de Darzens de las α’–hidroxi–α–halocetonas 5, 6 y 8. ................................ 65

2.2.3. Elaboración de los aductos. Obtención de α–halo–β–hidroxi ácidos y epoxiácidos..... 77

CAPITULO 3. REACCION DE MANNICH

3.1. Antecedentes y planteamiento............................................................................................. 82

3.2. Resultados y discusión ........................................................................................................ 83

3.2.1. Preparación de α–amido sulfonas.................................................................................. 83

3.2.2. Reacción de Mannich entre el enolato lítico de 2 y las α–alquil y aril sulfonas 52 y 53........ ......................................................................................................................... 85

Índice general 3

3.2.3. Elaboración de los aductos de Mannich. Síntesis de β–aminoácidos enantioméricamente puros.............................................................................................. 95

3.2.4. Caso particular. Síntesis de una unidad de β–amino β–glicoalquil aminoácido. .......... 99

3.2.5. Integración de la reacción de Mannich con un acoplamiento peptídico. Síntesis de β–péptidos. ....................................................................................................................... 103

3.2.5.1.Síntesis de unidades α, β–peptídicas. ..................................................................... 103

3.2.5.2.Síntesis de unidades β, β’–peptídicas..................................................................... 104

PARTE EXPERIMENTAL

Técnicas

Analíticas…………………………………………………………………………………..…110

Experimental del Capítulo 1.

1.1. Reacción aldólica con el enolato de litio de 4. .................................................................. 115

1.1.1. Preparación de (1R, 2R)-2-endo-propanoíl-isoborneol 4............................................ 115

PROCEDIMIENTO A ....................................................................................................... 115

PROCEDIMIENTO B........................................................................................................ 118

1.1.2. Reacción aldólica entre el enolato de Li de 4 y aldehídos. ......................................... 120

PROCEDIMIENTO A (Estudio Disolvente-Temperatura con Benzaldehído).................. 121

PROCEDIMIENTO GENERAL B.................................................................................... 121

1.1.3. Reacción aldólica con enolatos de litio de las α-sililoxicetonas 27, 28 y 29. ............. 124

1.1.4. Elaboración de los aductos a los α–metil–β–hidroxiácidos enantioméricamente puros 31... ............................................................................................................................... 125

1.1.4.1. Desililación de los aductos de la reacción aldólica ............................................... 125

1.1.4.2. Escisión de los aductos desililados........................................................................ 126

1.2. Reacción aldólica con el enolato de litio de 2 y aldehídos propargílicos. ........................127

1.2.1.Síntesis de aldehídos propargílicos 36. ........................................................................ 127

1.2.2. Reacción aldólica y desililación de los aductos. ......................................................... 128

1.2.3. Elaboración de los aldoles 38...................................................................................... 130

1.2.3.1. Escisión de los aldoles 34...................................................................................... 130

1.2.3.2. Esterificación de los ácidos 37. ............................................................................. 131


2.1. Preparación de las α’-hidroxi-α–halocetonas 5, 6 y 8. ...................................................... 171

2.2. Reacción de Darzens entre la bromocetona 5 y aldehídos. ............................................... 173

Índice general 4

2.3. Reacción de Darzens entre la bromocetona 6 y benzaldehído. ......................................... 175

2.4. Reacción de Darzens entre el enolato lítico de 6 y 8 y aldehídos alifáticos. .................... 176

2.5. Ciclación de halohidrinas 46 y 47 a epóxidos 43............................................................ 178

2.6. Escisión del auxiliar y aislamiento de los ácidos. ............................................................. 181


3. 1. Preparación de carbamatos de α–amidosulfonilo. Procedimiento General...................... 204

3. 2. Reacción de Mannich entre el enolato lítico de 2 y carbamatos de α–alquil y arilsulfonilo 52 y 53. ............................................................................................................................ 209

3. 2. 1. Cbz-Carbamatos. Procedimiento general. ................................................................. 209

3. 2. 2. Boc-Carbamatos. Procedimiento general. ................................................................. 211

3. 2. 3. Correlación entre aductos Cbz 54 y Boc 56. ............................................................. 214

3. 2. 4. Reacción de Mannich entre los enolatos líticos de 4 y 58 con carbamatos 52 y 53. 215

3. 3. Escisión de los aductos de Mannich. Obtención de β–aminoácidos 60 y 62. .................. 216

3. 3. 1. Desililación de los aductos de Mannich 54 y 56. ..................................................... 216

3. 3. 2. Escisión de los aductos de Mannich. Obtención de β–aminoácidos enantiomérica-mente puros. ........................................................................................................... 217

3. 3. 3. Esterificación de los β–aminoácidos. ........................................................................ 218

3. 3. 4. Síntesis de β–aminoácidos racémicos a partir de acetato de metilo.......................... 218

3. 4. Reacción de Mannich entre el enolato lítico de 74 y el carbamato de Cbz Glucopiranosil sulfonilo 70...................................................................................................................... 219

3. 4. 1. Reacción de Mannich entre el enolato lítico de 74 y el carbamato 70..................... 219

3. 4. 2. Obtención del α–aminoácido 78................................................................................ 220

3. 4. 2. 1. Desililación del aducto 75. ................................................................................. 221

3. 4. 2. 2. Escisión del inductor. Obtención del β–glucopiranosil aminoácido 78. ........... 221

3. 4. 3. Esterificación del β–glucopiranosil aminoácido 78. ................................................. 222

3. 4. 4. Sítesis de β–glucopiranosil aminoácidos racémicos a partir de acetato de metilo.... 222

3. 5. Síntesis de la unidad α, β–peptídica 83. ........................................................................... 223

3. 5. 1. Eliminación del grupo protector (Cbz) de 54b.......................................................... 223

3. 5. 2. Reacción de acoplamiento peptídico. Síntesis de la unidad α, β–peptídica 82. ........ 224

3. 5. 3. Desililación del aducto 82. ........................................................................................ 224

3. 5. 4. Escisión del inductor. Obtención del ácido 83. ......................................................... 225

3. 6. Síntesis de las unidades β, β’–peptídicas 85. .................................................................. 225

3. 6. 1. Reacción de acoplamiento peptídico......................................................................... 226

3. 6. 2. Desililación de los aductos 84. .................................................................................. 226

3. 6. 3. Escisión del inductor. ................................................................................................ 227

Índice general 5

3. 7. Síntesis de la unidad α, β, β’–peptídica............................................................................ 227

3. 7. 1. Reacción de acoplamiento peptídico......................................................................... 228

3. 7. 2. Desililación de la unidad α, β, β’–peptídica.............................................................. 228

3. 7. 3. Escisión del inductor. ................................................................................................ 229

3. 8. Síntesis de la unidad α, β, β’, α’–peptídica. ..................................................................... 229

ESPECTROS DE RMN..........................................................................................................294

CONCLUSIONES...................................................................................................................398

APENDICES............................................................................................................................400

PUBLICACIONES .................................................................................................................424

II NNTTRROODDUUCCCCII ÓÓNN YY OOBBJJEETTII VVOOSS

Introducción y Objetivos 8

II nnttrroodduucccciióónn

Uno de los pilares fundamentales en los que se sustenta la síntesis química, tanto de

productos naturales como no naturales, es la formación de enlaces carbono-carbono. A pesar

de los grandes avances en este campo y el basto arsenal de métodos eficaces disponibles para

la generación de nuevos enlaces carbono-carbono1, persisten aún lagunas no cubiertas. A este

respecto, a los avances científicos que se constatan de forma continuada, les acompañan

nuevos retos impuestos por las demandas que emergen de la sociedad. Por ejemplo, desde el

campo de los nuevos materiales, la química médica o la agroquímica es incesante no sólo la

demanda de nuevas estructuras moleculares y supramoleculares, sino también la exigencia de

productos con una mayor pureza y de métodos para su preparación más selectivos (regio-,

quimio-, y estereoselectivos).

Por otro lado, el tránsito de nuestra sociedad hacia un tipo de desarrollo productivo

más sostenible impone otro tipo de requisitos hacia cuyo cumplimiento tienen que dirigirse

las nuevas metodologías de síntesis. Así, cuestiones como mínima producción de desechos,

reciclaje de los reactivos empleados, economía de átomo, optimización en los tiempos de

reacción y del coste de los materiales a emplear, disminución de los elementos tóxicos,

empleo de medios de reacción acuosos, etc. han pasado a ser parámetros importantes a la hora

de evaluar la validez de un método de síntesis2, y justifican la búsqueda de métodos

mejorados.

Los aspectos arriba comentados han incidido particularmente sobre dos de las

reacciones más importantes de formación de enlaces carbono-carbono, como son la reacción

aldólica3 y la reacción de Mannich4 (Esquema 1).

1Reagents, Auxiliaries and Catalyst for C-C Bonds, (Eds. R. M. Coates, S. E. Denmark), John Wiley & Sons

Ltd, Baffins Lane, Chichester, 1999. 2Green Chemistry, an Introductory Text (Mike Lancaster. Ed.), The RSC, Cambridge, UK, 2002. 3Para una revisión general, ver: Modern Aldol Reactions (R. Mahrwald Ed.), Wiley-VCH, Weinheim, Germany,

2004. 4Para una revisión general, ver: Comprehensive Organic Synthesis, vol. 2, (Eds. B. M. Trost, I. Fleming),

Pergamon, Oxford, 1991. B. E. Maryanoff, H. C. Zhang, J. H. Cohen, I. J. Turchi, C. A. Maryanoff, Chem. Rev. 2004, 104, 1431-1628.


Reacción de adición aldólica:

+H

X

O O∗

∗

X

O OH

X: H, C, heteroátomo

Reacción de Mannich:

+H

X

O NR∗

∗

X

O NHR

X: H, C, heteroátomo

Esquema 1. Esquema general de las reacciones aldólica y de Mannich.

Entre los requisitos de selectividad y/o control exigibles a los métodos modernos en

general, y a las dos reacciones mencionadas en particular, quizás el estereocontrol sea uno de

los más relevantes. En concreto, la demanda de productos ópticamente activos por parte de la

industria farmacéutica ha experimentado un alza importante (Figura 1), llegando a representar

en el año 2002 un 37% del mercado total5.

0

100

200

300

400

x109$

1985 1990 1995 2000

Ventas farmacéuticas totales Ventas de isómeros únicos

Figura 1. Ventas de fármacos total y de isómeros ópticamente puros.

5a) G. Beck, Synlett 2002, 6, 837-850. b) A. M. Rouhi, Chem. Eng. News 2003, 81, 45-61. c) S. C. Stinson, Chem. Eng. News 2001, 79(40), 79-97.


El trabajo realizado en la presente Tesis Doctoral se sitúa en este ámbito con el

propósito de desarrollar nuevos métodos estereoselectivos que ayuden a solventar algunos de

los problemas aún pendientes en la reacción aldólica y en la reacción de Mannich asimétrica.

RReeaacccciióónn aallddóóll iiccaa..

La reacción aldólica asimétrica ha experimentado un avance espectacular en los últimos

años6. Hoy en día se dispone de una gran variedad de métodos que van desde el empleo de

auxiliares quirales covalentemente unidos al sustrato7,8, pasando por el empleo

estequiométrico de metales portadores de ligandos quirales9,10, a la reacción de enolatos de

sililo catalizada tanto por ácidos de Lewis quirales (reacción de Mukaiyama)11,12 como por

bases de Lewis quirales13,14. Más recientemente se han desarrollado variantes asimétricas de la

reacción aldólica que no precisan de la formación previa de un enolato metálico. En estos

métodos “directos”15,16 los compuestos carbonílicos no modificados (generalmente cetonas y

aldehídos) reaccionan con aldehídos en presencia de complejos metálicos o de moléculas

orgánicas pequeñas, en especial la L-prolina17,18 como catalizadores.

6a) T. D. Machajewski, C. –H. Wong, Angew. Chem. Int. Ed., 2000, 39, 1352-1374. b) C. Palomo, M. Oiarbide,

J. M. García, Chem. Eur. J. 2002, 8, 36-44. c) C. Palomo, M. Oiarbide, J. M. García, Chem. Soc. Rev. 2004, 33, 65-75. d) Modern Aldol Reactions (Ed.: R. Mahrwald), Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2004.

7Revisiones: a) A. S. Franklin, I. Paterson, Contemp. Org. Synth.1994, 1, 317-416. b) J. Seyden-Penne, Chiral Auxiliaries and Ligands in Asymmetric Synthesis, Wiley, New York, 1995. c) M. Braun en Stereoselective Synthesis, Houben-Weil, Vol E21/3 (Eds.: G. Helmchen, R. W. Hoffman, J. Mulzer, E. Schauman), Thieme, Stuttgart, 1996, p. 1603. d) C. J. Cowden, I. Paterson en Organic Reactions, Vol 51 (Capítulo 1) (Ed. L.A. Paquette), Wiley, 1997. e) R. Mahrwald, Chem. Rev. 1999, 99, 1095-1120. f) P. Arya, H. Qin, Tetrahedron, 2000, 56, 917-947. g) I. Paterson, C. J. Cowden, D. J. Wallace, en Modern Carbonyl Chemistry (Ed.: J. Otera) Wiley-VCH, Weinhem, 2000, pp. 249-297. h) D. A. Evans, Aldrichim. Acta 1982, 15, 23-32.

8Para un compendio de ejemplos relevantes, ver Apéndice A. 9C. Gennari, D. Moresca, A. Vulpetti, G. Pain, Tetrahedron 1997, 53, 5593-5608. 10Para un compendio de ejemplos relevantes, ver Apéndice B. 11a) H. Gröger, E. M. Vogl, M. Shibasaki, Chem. Eur. J. 1998, 4, 1137-1138. b) Lewis Acids in Organic

Synthesis, Vols. 1, 2 (Ed.: H. Yamamoto), Wiley-VCH, Weinheim, 2000. c) S. G. Nelson, Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9, 357-389. d) E. M. Carreira en Comprehensive Asymmetric Catalysis, Vol. 3, (Eds.: E. N. Jacobsen, A. Pfaltz, H. Yamamoto), Springer, Heildelberg, 1999, pp. 997-1065. e) E. M. Carreira en Modern Carbonyl Chemistry (Ed.: J. Otera) Wiley-VCH, Weinhem, 2000, pp. 227-248. f) R. Mahrwald, Chem. Rev. 1999, 99, 1095-1120.

12Para un compendio de ejemplos relevantes, ver Apéndice C1. 13S. E. Denmark, R. A. Stavenger, Acc. Chem. Res. 2000, 33, 432-440. 14Para un compendio de ejemplos relevantes, ver Apéndice C2. 15B. Alcaide, P. Almendros, Eur. J. Org. Chem. 2002, 1595-1601. 16Para un compendio de ejemplos relevantes, ver Apéndice D1. 17a) B. List, Tetrahedron 2002, 58, 5573-5590. b) M. Movassaghi, E. N. Jacobsen, Science 2002, 298, 1904-

1905. c) B. List, Synlett 2001, 11, 1675-1686. d) B. Alcaide, P. Almendros, Angew. Chem. Int. Ed. 2003 42, 858-860. e) H. Gröger, J. Wilken, Angew. Chem. Int. Ed. 2001 40, 529-532.

18 Ver Apéndice D2.


En la mayoría de los métodos anteriores interviene como especie intermedia reactiva un

enolato metálico, bien generado en una etapa previa cuantitativamente, o bien generado in situ

dentro de un ciclo catalítico. Los metales más empleados a tal fin, han sido B, Ti, Sn, Zr, Cu,

Ag, Au y también Si. En este sentido, es llamativo que los enolatos de Li, quizás los enolatos

más primarios, no hayan sido apenas utilizados en el ámbito de la reacción aldólica

asimétrica19. Esta situación puede en parte aducirse a la mayor flexibilidad de las estructuras

que implican enolatos de Li, frente a los otros enolatos de B, Ti, Sn ó Zr. Así por ejemplo, la

distancia del enlace Li-O (1.92-2.00 Å) resulta ser considerablemente mayor que la distancia

de enlace B-O (1.36-1.47 Å). Otro hecho a tener en cuenta es que el litio, por lo general, no

actúa como portador de ligandos voluminosos capaces de ejercer de forma efectiva la

estereodiscriminación necesaria20.

OB

OLi

λ= 1.36-1.47Å λ= 1.90-2.00Å

Figura 2. Distancias de enlace O-M en enolatos para B y Li.

En las reacciones aldólicas, la participación como componente donor de compuestos

carbonílicos portadores de grupos coordinantes (heteroátomos) en posición α o más distante

puede generar enolatos metálicos quelatados que aportan un nivel de organización mayor a los

estados de transición y en consecuencia estereoselectividades mejoradas. Sobre esta base,

Heathcock y Masamune, independientemente, demostraron que los enolatos de litio de α–

hidroxicetonas conducen a reacciones aldólicas altamente diastereoselectivas21. Inspirados en

estos antecedentes, en nuestro propio grupo de investigación se había diseñado una α–

hidroxicetona quiral derivada del alcanfor, Esquema 2, que aúna varias características

19J. Seyden-Penne, Chiral Auxiliaries and Ligands in Asymmetric Synthesis, Wiley, New York, 1995. b) A.S.

Franklin, I. Paterson, Contemp. Org. Synth. 1994, 1, 317-338. 20Para una información detallada sobre este tema, ver: a) D. A. Evans, J. M. Takacs, L. R. McGee, M. D. Ennis,

D. J. Mathre, J. Bartoli, Pure Appl. Chem. 1981, 53, 1109-1127. b) M. Nerz-Stormes, E. R. Thornton, J. Org. Chem. 1991, 56, 2489-2498.

21a) C. H. Heathcock, M. C. Pirrung, C. T. Buse, J. P. Hagen, S. D. Young, J. E. Sohn, J. Am. Chem. Soc. 1979, 101, 7077-7079. b) C. H. Heathcock, M. C. Pirrung, J. Lampe, C. T. Buse, S. D. Young, J. Org. Chem. 1981, 46, 2290-2294. c) N. A. Van Draanen, S. Arseniyadis, M. T. Crimmins, C. H. Heathcock, J. Org. Chem. 1991, 56, 2499-2506. d) S. Masamune, S. K. Ali, D. L. Snitman, D. S. Garbey, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1980, 19, 557-564. e) S. Masamune, W. Choy, F. A. L. Kerdesky, B. Imperiali, J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 1566-1570. f) S. Masamune, T. Kaiho, D. S. Garvey, J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 5521-5523. g) S. Masamune, L. D. L. Lu, W. P. Jackson, T. Kaiho, T. Toyoda, J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 5523-5526. h) D. Boschelli, J. W. Ellingboe, S. Masamune, Tetrahedron Lett. 1984, 25, 3395-3398.


destacables; a) fácil preparación a partir de acetileno y (1R)–(+)–alcanfor, dos materias

primas baratas y fácilmente asequibles, b) una gran congestión estérica de su enolato de Li,

que permite impartir niveles de diastereoselección elevados y uniformes en reacciones

aldólicas del acetato, y c) la recuperación de la fuente de quiralidad (alcanfor), que permite su

total reciclaje, tras la etapa de escisión final (Esquema 2)22.

O

OR

O

OR

O

HO R'

O OH

LDA2. HgO, H3O

+1. LiC CH

R'HO

O

OLi

R

R'

O[Ox]

(+)-alcanfor

Esquema 2. Reacción aldólica entre el enolato de Li de la cetona derivada del alcanfor y

posterior recuperación del inductor.

Durante la realización de sus Tesis Doctorales, C. Landa e I. Odriozola estudiaron con

cierta extensión el comportamiento del mencionado modelo de enolato de Li derivado del

alcanfor en reacciones de adición aldólica y otras reacciones relacionadas23. Uno de los

22a) C. Palomo, A. González, J. M. García, C. Landa, M. Oiarbide, S. Rodríguez, A. Linden, Angew. Chem. Int.

Ed. 1998, 37, 180-182. b) C. Palomo, M. Oiarbide, J.M. Aizpurua, A. González, J. M. García, C. Landa, I. Odriozola, A. Linden, J. Org. Chem.. 1999, 64, 8193-8200.

23a) C. Landa, Tesis Doctoral “Estudio de un nuevo inductor quiral derivado del alcanfor en reacciones de adición aldólica, Mannich y alquilación” Universidad Pública de Navarra, 2000. b) I. Odriozola, Tesis Doctoral “Evaluación de enolatos de metil y etilcetonas derivadas del alcanfor en reacciones de adición aldólica, Mannich y Michael” Universidad del País Vasco-Euskal Herriko Unibertsitatea, 2001.


objetivos planteados al inicio de la presente Tesis Doctoral se circunscribe al estudio de

aspectos no cubiertos satisfactoriamente en los estudios preliminares citados. Más

específicamente nos propusimos estudiar la reacción aldólica del enolato lítico de las

etilcetonas 3 y 4, las reacciones aldólicas entre 2 y aldehídos propargílicos, y las reacciones de

Darzens de las α–halocetonas 5-8.

OR

O

OR

OX

5 X: Br, R: H 6 X: Br, R: SiMe37 X: Cl, R: H 8 X: Cl, R: SiMe3

3 R: H4 R: SiMe3

OR

O

1 R: H2 R: SiMe3

1. Base2.

H

O

R

1. Base2. RCHO

1. Base2. RCHO

Figura 3. Esquema de las reacciones aldólicas y de Darzens a desarrollar en el presente

trabajo.

En los estudios iniciales ya mencionados llevados a cabo por C. Landa sobre las

reacciones aldólicas de las etilcetonas 3 y 4 por enolización con LDA, los resultados fueron

dispares, y por lo general condujeron a diasteroselectividades considerablemente menores que

las obtenidas con 1 y 2 (Esquema 3). Por ello consideramos acertado estudiar otras

condiciones de reacción, en especial de enolización, que pudieran mejorar dichos resultados.

OSiMe3

O

OSiMe3

O

RHO

+OSiMe3

O

RHO4

1. LDA, TMEDATHF, -78 ºC

5 horas

2. RCHO

R: Ph 91:9R: Et 90:10

Esquema 3. Resultados obtenidos por C. Landa en su Tesis Doctoral.


Por otra parte, una familia de aldoles de especial interés es la de los derivados de

aldehídos porpargílicos, dado que los alcoholes propargílicos resultantes constituyen

materiales de partida útiles y versátiles en síntesis orgánica, gracias a la extensa química de

los triples enlaces carbono-carbono que permite su transformación en numerosos grupos

funcionales24. Por ejemplo, los carbinoles propargílicos pueden ser reducidos tanto a

alcoholes alílicos cis- como trans-, los cuales, a su vez, son susceptibles de reacciones

diastereoselectivas de epoxidación, ciclopropanación, dihidroxilación o hidroboración entre

otras (Esquema 4), constituyendo así una herramienta útil de acceso a sistemas acíclicos

estereoquímicamente complejos25, como los sistemas poliólicos.

∗

O OH

R

∗

O OH R

∗

O OH

R

Sistemas poliólicos

Esquema 4. Ruta sintética para acceder a sistemas poliólicos a partir de aldoles propargílicos.

Un caso de particular relevancia biológica en este sentido lo constituye la síntesis de

azúcares (aldosas y cetosas), la cual en los organismos vivos se lleva a cabo por una secuencia

de reacciones aldólicas con participación de aldolasas, por ejemplo la 2-deoxiribosa-5-fosfato

aldolasa (DERA)26 (Esquema 5). Así, la secuencia planteada en el Esquema 4 puede

representar una alternativa química27 a la(s) ruta(s) biosintéticas.

24Para una revisión general de la química de alquinos, ver: Chemistry of the Carbon-Carbon Triple Bond, (S.

Patai, Ed.) Wiley, New York, 1978. Para ejemplos recientes del uso de alcoholes propargílicos ópticamente activos en síntesis, ver: a) W. S. Jonson, B. Frei, A. S. Gopalan, J. Org. Chem. 1981, 46, 1512-1513. b) M. M. Midland, A. Tramontano, Tetrahedron Lett. 1980, 21, 3549-3554. c) M. M. Midland, N. H. Nguyen, J. Org. Chem. 1981, 46, 4107-4108. d) B. M. Trost, P. A. Hipskind, J. Y. L. Chung, C. Chan, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1989, 28, 1502-1504. e) J. A. Marshal, X. J. Wang, J. Org. Chem 1992, 57, 1242-1252. f) P. A. Wender, N. C. Ihle, C. R. D. Correia, J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 5904-5906. Transformaciones catalíticas de alcoholes propargílicos: g) Chem Files series, Vol. 6 (Nº 1), pp 3-4.

25Para revisiones sobre el esterocontrol en la síntesis de sistemas acíclicos estereoquímicamente complejos, ver: a) P. A. Bartlett, Tetrahedron 1980, 36, 2-72. b) R. W. Hoffman, Chem. Rev. 1989, 89, 1841-1860.

26a) T. D. Machajewski, C. –H. Wong, Angew. Chem. Int. Ed., 2000, 39, 1352-1375. b) J. Liu, C. –H. Wong, Angew. Chem. Int. Ed., 2002, 41, 1404-1407. c) S. Takayama, G. J. McGarvey, C. –H. Wong, Chem. Soc. Rev. 1997, 26, 407-415.

27Para ejemplos recientes de síntesis de aldosas basadas en reacciones aldólicas, ver: a) A. B. Northrup, D. W. C. MacMillan, Science, 2004, 305, 1752-1755. b) A. Córdova, M. Engqvist, I. Ibrahem, J. Casas, H. Sundén,


R

O

O

DERAR

OH O

O

DERAR

OH OH O O OHR

OH

OR

OH

O

72%

Br2, H2OBaCO3

H H

H H

Esquema 5. Síntesis de azúcares a través de reacciones aldólicas con participación de 2-

deoxiribosa-5-fosfato aldolasa (DERA).

En un tercer apartado consideramos la reacción de Darzens28 entre compuestos α–

halocarbonílicos 9 y aldehídos promovida por base, que puede considerarse una variante de la

reacción aldólica. De hecho, en un primer estadio de la reacción se forma la halohidrina,

producto de una adición aldólica, que posteriormente puede sufrir deshidrohalogenación

inducida por un desplazamiento nucleófilo intramolecular con formación del oxirano

correspondiente 10 (Esquema 6).

XR

O

R1 R

OH O

X2. R1CHO* * R1 R

OO

**

9 10 X: Cl, Br

1. Base [-HX]

Esquema 6: Esquema general de la reacción de Darzens mostrando la halohidrina

intermedia.

Chem. Comm. 2005, 2047-2049. c) A. Córdova, I. Ibrahem, J. Casas, H. Sundén, M. Engqvist, E. Reyes, Chem. Eur. J. 2005, 11, 4772-4784. d) C. Grondal, D. Enders, Tetrahedron, 2006, 62, 329-337. e) I. Ibrahem, W. Zhou, Y. Xu, A. Córdova, Adv. Synth. Catal. 2006, 348, 211-222.

28Revisiones: M. S. Newman, B. J. Margerlein, Org. React. 1949, 5, 413. b) M. Ballester, Chem. Rev. 1955, 55, 283-300. c) T. Rosen en Comprehensive Organic Synthesis; (Eds: B.M. Trost, I. Fleming, C.H. Heathcock,) Pergamon; Oxford, 1991; Vol.2, p 409.


La configuración de los productos finales de la reacción de Darzens, es decir los

epóxidos u oxiranos, viene establecida por la estereoquímica de la primera etapa del proceso,

es decir, la reacción de adición aldólica, mientras que la segunda etapa de desplazamiento

interno ocurre con inversión de configuración. Por ello, los aspectos de estereocontrol

pertinentes a la reacción de Darzens en su conjunto están íntimamente relacionados con los de

la reacción de adición aldólica.

Por otro lado, esta reacción se caracteriza por la presencia potencial de reacciones

competitivas29, como el reordenamiento de Favorskii (adición nucleofílica al grupo carbonilo)

y la sustitución nucleofílica del haluro, problemas que han limitado el empleo de α–

haloaldehídos (y cetonas) en este tipo de reacciones30.

Se han descrito diversas versiones asimétricas de la reacción de Darzens que incluyen

el uso de metilarilsulfóxidos quirales α–metalados31, enolatos quirales de imidas α–

halogenadas32 (Esquema 7), complejos benzaldehído-cromo quirales33 y α–haloésteres

quirales34.

29Para información más detallada sobre este tema, ver: a) I. Shibata, H. Yamasaki, A. Baba, H. Matsuda, J. Org.

Chem. 1992, 57, 6909-6914. b) C. Wedler, A. Khunath, H. Schinck, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1995, 34, 2028-2029.

30Para reacciones de Darzens con α-halocetonas, ver: a) D. Enders, R. Hett, Synlett 1998, 961-962. b) J. Barluenga, B. Baragaña, J. M. Concellón, A. Piñera-Nicolás, M. R. Díaz, S- García-Granada, J. Org. Chem. 1999, 64, 5048-5052. Para la química de α-halocetonas, ver: c) N. De Kimpe, R. Verhé, The Chemistry of Haloketones, α-Haloaldehydes and α-Haloimines (Eds: S. Patai, Z. Rappoport) John Wiley, New York, 1988.

31a) T. Durst, R. Viau, R. Van Den Elzen, C. H. Nguyen, J. Chem. Soc.; Chem. Commun. 1971, 1334-1335. b) G. Solladie, M. F. Matloubi, C. Luttman, C. Mioskowski, Helv. Chim. Acta 1982, 65, 1602-1606.

32a)A. F. Abbdel-Magid, L. N. Pridgen, D. S. Eggleston, I. Lantos, J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 4595-4602. b) L. N. Pridgen, A. F. Abbdel-Magid, I. Lantos, S. Shilcrat, D. S. Eggleston, J. Org. Chem. 1993, 58, 5107-5117. c) A. Commerçon, D. Benard, F. Bernard, J. D. Bourzat, Tetrahedron Lett. 1992, 33, 5185-5188. d)Y. -C. Wang, D. -W. Su, C. -M. Lin, H. -L. Tseng, C. -L. Li, T. -H. Yan, Tetrahedron Lett. 1999, 40, 3577-3580. e) Y. -C. Wang, C. -M. Lin, S. -C. Chuang, T. -H. Yan, Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 3249-3251.

33C. Baldoli, P. Del Buttero, S. Maiorana, Tetrahedron 1990, 46, 7823-7830. 34a) K. Sisido, O. Nakanishi, H. Nozaki, J. Org. Chem. 1961, 26, 4878-4881. b) A. Schwartz, P. B. Madan, E.

Mohacsi, J. P. O’Brian, J. L. Todazo, D. L. Coffen, J. Org. Chem. 1992, 57, 851-856. c) K. Ohkata, J. Kimura, Y. Shinohara, R. Takagai, Y. Hiraga, J. Chem. Soc.; Chem. Commun. 1996, 2411-2412. d) R. Tokagi, J. Kimura, Y. Shinohara, Y. Ohba, K. Takezono, Y, Hiraga, S. Kojima, K. Ohkata, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1998, 689-698.


NO

S

R

O

Br

OH

NO

S

ON

OS

O Br

Cl4Ti

1. TiCl4/DIPEA

2. Br2/DIPEA

RCHO

-78ºC

Wang y col.e.d. >99:1Rdto: 93-98%

Esquema 7. Reacción de Darzens entre enolatos de Ti derivados de α–bromoimidas quirales

y aldehídos32d.

También se han documentado más recientemente algunos ejemplos de la reacción de

Darzens “enantioselectiva”35, 36. Sin embargo, excepto en algunos pocos casos como en el

ejemplo representado en el Esquema 8, las enantioselectividades todavía son pobres35c.

e.d. hasta 16:1Rdto: 68-87%

TsNBH

O

O

BrOTMS

OEt RCHOCH2Cl2, -78ºC, 15h

R

OH

BrOEt

O

Kiyooka y Shahid

Esquema 8. Reacción de Darzens enantioselectiva entre un silil enol éter y aldehídos

catalizada por un ácido de Lewis35c.

De manera excepcional, se habían usado α–bromo α’–oxi cetonas sin átomos de

hidrógeno presentes en la posición α’. En este ejemplo, Esquema 9, el producto obtenido es

35a) E. J. Corey, S. Choi, Tetrahedron Lett. 1991, 32, 2857-2860. b) E. J. Corey, D. -H. Lee, S. Choi,

Tetrahedron Lett. 1992, 33, 6735-6738. c) S. -I. Kiyooka, K. A. Shahid, Tetrahedron: Asymmetry 2000, 11, 1537-1542.

36Polímeros de α-aminoácidos como catalizadores: a) S. Julia, J. Guixer, J. Masana, J. Rocas, S. Colonna, R. Annunziata, H. Molinari, J. Chem. Soc.; Perkin Trans. 1 1982, 1317-1324. b) R. Annunziata, S. Banfi, S. Colonna, Tetrahedron Lett. 1985, 26, 2471-2474. c) B. M. Adger, J. V. Karkley, S. Bergeron, M. W. Capi, B. E. Flowerdew, M. P.Jackson, R. McCague, T. C. Nugent, S. M. Roberts, J. Chem. Soc.; Perkin Trans. 1 1997, 3501-3507. Para revisiones recientes sobre este tema, ver: d) S. Ebrahim, M. Wills, Tetrahedron: Asymmetry 1997, 8, 3163-3173. e) L. Pu, Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9, 1457-1477. Catalizadores corona quirales: f) P. Bakó, A. Szöllõsy, P. Bómbicz, L. Tõke, Synlett 1997, 291-292. Amidas de litio quirales: g) T. Takahasi, M. Muraoka, M. Capo, K. Koga, Chem Pharm. Bull. 1995, 43, 1821. Catalizadores de transferencia de fase: h) S. Arai, T. Shioiri, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2145-2148. i) S. Arai, Y. Shirai, T. Ishida, T. Shioiri, Tetrahedron 1999, 55, 6375-6386.


una α’–hidroxi α, β–epoxicetona, que por escisión oxidativa genera el α, β–epoxiester

racémico correspondiente37.

Mukaiyama37

cis: trans: >95:5Rdto:70-83%

BrO

TMSO

O

TMSOR

Br

OH O

HO

R

O

1. Sn(OTf)2

NEt

2. RCHO CH2Cl2, -78ºC

Na2CO3

HO

O R

OEscisión

Esquema 9. Reacción de Darzens empleando α–bromo α’–oxi cetonas sin átomos de hidrógeno presentes en la posición α’.

Sobre tal base, y a la vista de la capacidad de inducción asimétrica mostrada por los

enolatos de Li de las hidroxicetonas derivadas del alcanfor desarrolladas en nuestro

laboratorio, se pensó en el desarrollo de una versión asimétrica de esta aproximación que

involucraría el uso de cetonas quirales como reactivos.

RReeaacccciióónn ddee MMaannnniicchh

El segundo tema central de la presente Tesis Doctoral lo constituye la reacción de

Mannich asimétrica, la cual presenta un gran potencial como vía de acceso a β–aminoácidos

enantioenriquecidos. Durante los últimos años los β–aminoácidos han emergido como un

grupo de compuestos de gran relevancia biológica. Aunque de manera menos abundante que

sus α–análogos, los β–aminoácidos se encuentran en la naturaleza y se producen en los seres

vivos en forma libre o bien como parte de un péptido o depsipéptido38. Pueden encontrarse

también como componentes de productos naturales peptídicos con actividad antibiótica,

37T. Mukaiyama, T. Yura, N. Iwasara, Chem. Lett. 1985, 809-812. 38Para revisiones, ver: a) C. N. C. Drey, en Chemistry and Biochemistry of the Amino Acids, (Ed. G. C. Barret,

Chapman and Hall) Londres, 1985, p. 25. b) C. N. C. Drey, en Chemistry and Biochemistry of the Amino Acids, Peptides and Proteins, (Ed. B. Weinstein, Marcel Dekker) New York, 1977, vol. 4, p. 242. c) E. Juaristi, D. Quintana, J. Escalante, Aldrichim. Acta 1994, 27, 3-11. d) P. Spiteller, F. Von Nussbaum en Enantioselective Synthesis of β-Amino Acids 2ª Ed. (Eds. : E. Juaristi, V. Soloshonok) Wiley, Hoboken, 2005.


antifúngica39, citotóxica40 y otras propiedades farmacológicas41. Se sabe que los β–

aminoácidos juegan un importante papel en el metabolismo primario y en el secundario, y que

unidades estructurales de β–aminoácidos se hallan incorporadas a moléculas de relevancia

biológica42, como por ejemplo, la fenilisoserina43, que es un componente estructural esencial

para la actividad del Taxol® (paclitaxel), uno de los agentes anticancerígenos actualmente más

prometedores44.

O

OAcOAc

OHOAcO

OH

O

H

Ph

O

OH

NPhCOH

Aislamiento y determinación estructural: Wani (1971)45. Síntesis: Nicolaou (1994)46, Holton (1994)47 otras48

Taxol®

(paclitaxel)

Figura 445 46 47 48. Estructura química del Taxol.

Por otra parte, los β–aminoácidos constituyen precursores de los antibióticos β–

lactámicos, compuestos de gran interés debido a la amplia actividad antibacteriana

demostrada en los últimos años49. Durante décadas se han preparado y evaluado

39a) D. C. Cole, Tetrahedron 1994, 50, 9517-9582. b) S. Matsunaga, N. Fusetani, J. Org. Chem. 1995, 60, 1177-1181. 40G. Trimurtulu, I. Ohtani, G. M. L. Patterson, R. E. Moore, T. H. Corbett, F. A. Valeriote, L. Demchik, J. Am.

Chem. Soc. 1994, 116, 4729-4737. 41a) G. L. Helms, R. E. Moore, W. P. Niemczurca, G. M. L. Patterson, K. B. Tomer, M. L. Gross, J. Org. Chem.

1988, 53, 1298-1307. b) B. E. Maryanoff, M. N. Greco, H. –C. Zhang, P. Andrade-Gordon, J. A. Kauffman, K. C. Nicolaou, A. Liu, P. H. Brugs, J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 1225-1239.

42G. Cardillo, C. Tomasini, Chem. Soc. Rev. 1996, 25, 117-128. 43C. W. Jefford, Z. –H. Lu, J. B. Wang, Pure Appl. Chem. 1994, 66, 2075-2078. 44a) W. P. Mcguire, E. K. Rowinsky, N. B. Rosenshein, F. C. Grumbine, D. S. Ettinger, D. K. Armstrong, R. C.

Donehower, Ann. Int. Med. 1989, 111, 273-279. b) E. K. Rowinsky, L. A. Cazenave, R. C. Donehower, J. Natl. Cancer Inst. 1990, 31, 1247-1259. c) S. S. Legha, S. Ring, N. Papadopoulos, M. Raber, R. S. Benjamin, Cancer 1990, 65, 2478-2481. d) D. S. Ettinger, Semin. Oncol., Suppl. 3 1993, 20, 46-49. e) D. G. I. Kingston, Chem. Commun 2001, 867-880.

45M. C. Wani, H. L. Taylor, M. E. Wall, P. Coggon, A. T. McPhail, J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 2325-2327. 46K. C. Nicolaou, Z. Yang, J. J.Liu, H. Ueno, P. G. Nantermet, R. K. Guy, C. F. Claiborne, J. Renaud, E. A.

Couladouros, K. Paulvannan, E. J. Sorensen, Nature 1994, 367, 630-634. 47a) R. A. Holton, C. Somoza, H.-B. Kim, F. Liang, R. J. Biediger, P. D. Boatman, M. Shindo, C. C. Smith, S.

Kim, H. Nadizadeh, Y. Suzuki, C. Tao, P. Vu, S. Tang, P. Zhang, K. K. Murthi, L. N. Gentile, J. H. Liu, J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 1597-1598. b) R. A. Holton, H. -B. Kim, C. Somoza, F. Liang, R. J. Biediger, P. D. Boatman, M. Shindo, C. C. Smith, S. Kim, H. Nadizadeh, Y. Suzuki, C. Tao, P. Vu, S. Tang, P. Zhang, K. K. Murthi, L. N. Gentile, J. H. Liu, J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 1599-1600.

48Para otras síntesis totales o parciales del Taxol, ver Ref. 44e. 49a) The Organic Chemistry of β-Lactams, (Ed. G. I. Georg), VCH, New York, 1993. b) Recent Advances in the

Chemistry of β–Lactam Antibiotics, (Eds. A. G. Brown, S. M. Roberts), The Royal Society of Chemistry, Burlington House, Cambridge, 1984. c) W. Dürckheimer, J. Blumbach, R. Lattrell, K. H. Scheunemann,


clínicamente50 una gran cantidad de compuestos β–lactámicos, y más recientemente, se han

desarrollado nuevos sistemas β–lactámicos no penicilínicos, como cefems, cefalosporinas,

oxacefems, penems, carbapenems, oxapenems, así como otros sistemas mono- y

policíclicos51.

Además de su interés como componentes estructurales de sustancias bioactivas y

como precursores de los antibióticos β–lactámicos, los β–aminoácidos presentan interés por

constituir las unidades monoméricas de los β–péptidos. Los β–péptidos muestran

características estructurales análogas a los α–péptidos, dando lugar a hélices, hojas y giros52.

Los trabajos recientes llevados a cabo principalmente por los grupos dirigidos por Gellman52f,

DeGrado52e y Seebach52g, muestran que los β–péptidos del tipo 11, 12 y 13 pueden formar

estructuras secundarias bien definidas y particularmente estables (Figura 5).

NH

NH

NH

OH

O O O

NH2

H

4

DeGrado52e

NH

NH

NH

OH

O O O

H

4

Seebach52g

NH2Ph

HN

O

HN

O O

HN

HN

HN

O O

HN

HN

HN

O O

HN NH2

O

3

Gellman52f11

12 13

Figura 5. β–Péptidos desarrollados por los grupos de Gellman52f, DeGrado52e y Seebach52g.

Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1985, 24, 180-202. d) B. G. Spratt, J. Gen. Microbiol. 1983, 129, 1247-1260. e) Chemistry and Biology of β-Lactam Antibiotic, (Eds. R. B. Morin, M. Gorman), Academic Press, New York, 1982, vols. 1-3. f) A. G. Brown, Pure Appl. Chem. 1987, 59, 455.

50a) Recent Advances in the Chemistry of Anti-Infective Agents, (Eds. P. H. Bentley, R. Ponsford), The Royal Society of Chemistry, Cambridge, 1993. b) R. N. Guthikonda, L. D. Cama, M. Quesada, M. Woods, B. G. Christiensen, Pure Appl. Chem. 1987, 59, 455.

51B. Alcaide, P. Almendros, Curr. Med. Chem. 2004, 11, 1921-1949. 52a) B. L. Iverson, Nature 1997, 385, 113-114. b) D.Seebach, J. L. Matthews, J. Chem. Soc.; Chem. Commun.

1997, 2015-2022. c) U. Koert, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1997, 36, 1836-1837. d) S. H. Gellman, Acc. Chem. Res. 1998, 31, 173-180. d) T. Kortemme, M. Ramírez-Alvarado, L. Serrano, Science 1998, 281, 253-256. e) Y. Hamuro, J. P. Schneider, W. F. DeGrado J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 12200-12201. f) E. A. Porter, X. Wang, H. –S. Lee, B. Weisblum, S. H. Gellman, Nature 2000, 404, 565-566. g) P. I. Arvidson, J. Frackenpohl, N. S. Ryder, B. Liechty, F. Petesen, H. Zimmermann, G. P. Camenish, R. Woessner, D. Seebach, Chem. Bio. Chem. 2001, 2, 771-773.


Se ha encontrado, además, que en algunos casos los β–péptidos poseen una mayor

actividad biológica que sus análogos α–péptidos y una mayor resistencia a la hidrólisis

enzimática53, una propiedad de gran interés en el desarrollo de productos farmacéuticos. Estas

propiedades hacen que los β–péptidos sean objeto de una intensa investigación como

compuestos terapéuticos innovadores54.

Las principales rutas de acceso a β–aminoácidos pueden visualizarse en el siguiente

árbol de desconexiones55 (Figura 6):

R3

NHR2

HO2C

R1* *

NO

RO R3

R2O

R3 CO2H

X

O

R2HNO

OH

Asn: X: NH2Asp: X: OH

OH

O

R3

R2HN

O

R3 OCH3

Ph NH2

R1O

x

R3 NR2

A B

CD

E

F

(55g, h)

(55a)

(55b)

(55f) (55e)

(55c,d)

Figura 6. Principales rutas de acceso a β–aminoácidos.

53K. Gademan, T. Hintermann, J.V. Schreiber Curr. Med. Chem. 1999, 6, 905-925. 54a) J. F. Fisher, A. W. Harrison, G. L. Bundy, K. F. Wilkinson, B. D. Rush, M. J. Ruwart, J. Med. Chem. 1991,

34, 3140-3143. b) M. A. Sparks, K. W. Williams, G. M. Whitesides, J. Med. Chem. 1993, 36, 778-783. 55Enantioselective Synthesis of β-Amino Acids, (Ed. E. Juaristi) Wiley-VCH, New York, 1997: a) The Synthesis

of β-Amino Acids and Their Derivatives from β-Lactams, C. Palomo et al., p. 279. b) Asymmetric Synthesis of β-Amino Acids from Catalytic Sharpless Epoxidation, M. A. Pericás, p. 373. c) Selective Transformations of N, N-Dibenzyl Protected Asparagine and Aspartic Acid Derivatives, P. Gmeiner, p. 67. d) Synthesis of Enantiomerically Pure β-Amino Acids Starting from L- and D-Aspartic Acids, C. W. Jefford, J. McNulty, p. 83. e) Preparation of Enantiopure β-Amino Acids from α-Amino Acids Using the Arndt-Eistert Homologation, D. Seebach, p. 105. f) Asymmetric Addition of Amines to α,β-Unsaturated Esters and Nitriles in the Enantioselective Synthesis of β-Amino Acids, E. Juaristi, p. 139. g) Synthesis of Nonracemic of β-Amino Acids via Chiral Sulfinimines, F. A. Davis, p. 127. h) M. Arend, B. Westermann, N. Rish, Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 1044-1070. Para una 2ª edición del libro, actualizada, ver: Enantioselective Synthesis of β-Amino Acids 2ª Ed. (Eds. : E. Juaristi, V. Soloshonok) Wiley, Hoboken, 2005.


Entre las diferentes aproximaciones existentes destaca la reacción de Mannich

(desconexión F), ya que simultáneamente se forma un nuevo enlace carbono-carbono y uno

(R1=H) o dos (R1≠ H) nuevos centros estereogénicos (Esquema 10).

R1R2

O

R3 ∗∗

R2

R4HN O

R1

R3 NR4

M = Mg, Zn, ..., Si, ..., Li...

R1R2

OM

Esquema 10. Reacción de Mannich entre enolatos metálicos e iminas.

Las diversas estrategias de estereocontrol en la reacción de Mannich56 son

fundamentalmente análogas a las desarrolladas en la reacción aldólica que se ha descrito con

anterioridad. Se han desarrollado diversos auxiliares quirales útiles en la reacción de

Mannich57. Por ejemplo, las N–acetil 2–oxazolidinonas desarrolladas por Evans han sido

también utilizadas en la reacción de Mannich con buenos rendimientos y

diastereoselectividad58(Esquema 11):

O N

OO

Ph

LDA

THF, -78ºCO N

OO

Ph

Li

THF, -78ºCO N

OO

Ph

NHTs

Ph

>95:587%

NTs

Ph

Esquema 11. Reacción de Mannich entre el enolato de Li quiral derivado de la N–acetil 2-

oxazolidinona desarrollada por Evans e iminas.

56Para revisiones, ver: a) M. Tramontini, Synthesis, 1973, 703-775. b) M. Tramontini, L. Angliolini,

Tetrahedron, 1990, 46, 1791-1837. c) M. Arend, B. Westermann, N. Rish, Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 1044-1070. d) B. E. Maryanoff, H.C. Zhang, J. H. Cohen, I. J. Turchi, C. A. Maryanoff, Chem. Rev. 2004, 104, 1431-1628. e) A. Cordova, Acc. Chem. Res. 2004, 37, 102-112. f) M. M. B. Marqués, Angew. Chem. Int. Ed.2006, 45, 348-352.

57 Para un compendio de auxiliares quirales utilizados en la reacción de Mannich, ver Apéndice E. 58 Z. Ma, Y. Zhao, N. Jiang, X. Jin, J. Wang, Tetrahedron Lett. 2002, 43, 3209-3212.


El auxiliar quiral en las reacciones de Mannich puede también incorporarse al

componenete imínico59 debido a la valencia adicional del nitrógeno imínico en comparación

al oxígeno aldehídico. Se han empleado, por ejemplo, N–sulfinil iminas quirales (Esquema

12), sin embargo, los resultados han sido en general menos satisfactorios, en parte debido a

que la preparación y posterior recuperación del auxiliar es habitualmente más dificultosa60.

OMe

O

PhNS+

O

Ph

NHS

O

OMe

OLDAClTi(OiPr)3

THF, -78ºC90%

Esquema 12. Reacción de Mannich con el auxiliar quiral en el componente imínico.

Otra de las estrategias desarrolladas ha consistido en la reacción entre O-trimetilsilil

tioacetal cetenas 14 e iminas catalizada por ácidos de Lewis (reacción análoga a la de

Mukaiyama con aldehídos)61, 62 (Esquema 13).

SMe

OSiMe3+

N

HO

cuant.e.e. >98%

15, NMICH2Cl2, -45ºC NH

OH

SMe

O

OO

OO

Zr

Br

Br

Br

Br

15

(Wang, 2003)

14

Esquema 13. Reacción de Mannich entre O-trimetilsilil tioacetal cetenas 14 e iminas catalizada por ácidos de Lewis quirales.

59Para un compendio de auxiliares quirales en el componente imínico, ver Apéndice F. 60 R. Müller, H. Goesmann, H. Waldmann, Angew. Chem. Int. Ed., 1999, 38, 184-187. 61a) H. Ishitani, M. Ueno, S. Kobayashi, J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 7153-7154. b) S. Kobayashi, H. Ishitani,

Chem. Rev. 1999, 99, 1069-1094. c) M. M. B. Marqués, Angew. Chem. Int. Ed.2006, 45, 348-352. 62Para un compendio de ácidos de Lewis quirales utilizados en la reacción de Mannich tipo Mukaiyama, ver

Apéndice G.


Una de las vanguardias en la investigación de la reacción de Mannich asimétrica la

constituye la reacción de Mannich directa. Esta nueva estrategia, que se dio a conocer una vez

iniciada la presente Tesis Doctoral, implica el uso de compuestos carbonílicos no modificados

e iminas (o sus precursores) en presencia bien de catalizadores metálicos o bien

organocatalizadores. Entre los complejos metal-ligando quiral descritos destacan los

desarrollados por Shibasaki y Trost63, 64.

O

+16 (10%)

tamiz molecular 4

THF, -5ºC

Rdto. 81%e.e. > 99%

OH N

EtO2C

Me OMe

Å

OMeO

OH

OMe

CO2Et

HN

Me OMe

16 R1: Me, R2: H, Ar: 4-bifenil

R1

ON

ArAr

O

N

ArAr

OZnZn

Et

R2 R2

17 R1: H, R2: Me

(Trost, 2002)

O OLi Li

OO

Li

OO La

(Shibasaki, 1999)

18

Esquema 14. Reacción de Mannich directa con catalizadores metálicos.

Por otra parte, entre los organocatalizadores desarrollados para la reacción de Mannich

destaca la L-prolina65, 66 (Esquema 15).

63a) S. Yamasaki, T. Iida, M. Shibasaki, Tetrahedron Lett. 1999, 40, 307-310. b) S. Yamasaki, T. Iida, M.

Shibasaki, Tetrahedron 1999, 55, 8857-8867. c) B. M. Trost, L. R. Terrell, J. Am. Chem. Soc. 2002, 125, 338-339. Revisiones: d) M. M. B. Marqués, Angew. Chem. Int. Ed.2006, 45, 348-352. e) A. Cordova, Acc. Chem. Res. 2004, 37, 102-112.

64Para un compendio de catalizadores organometálicos empleados en la reacción de Mannich directa, ver Apéndice H-1.

65a) A. Cordova, Acc. Chem. Res. 2004, 37, 102-112. b) B. List, Tetrahedron. 2002, 58, 5573-5590. c) B. List, P.Pojarliev, W. T. Biller, H. J. Martin, J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 827-833. d) B. List, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 9336-9337.

66Para un compendio de organocatalizadores empleados en la reacción de Mannich directa, ver Apéndice H-2.


O NHPMPO

+

NH

COOH

(35%)

DMSO, t.a.

Rdto. 50%e.e. 94%

O2N

PMP: p-metoxifenil

NO2

NPMP19

(List-Barbas, 2000)

Esquema 15. Reacción de Mannich directa empleando L-Prolina como organocatalizador.

A pesar del paralelismo conceptual que presentan las reacciones de adición aldólica y

de Mannich asimétricas, la segunda ha sido comparativamente menos desarrollada67. Los dos

rasgos diferenciales principales que han motivado esta situación son, por un lado, la menor

electrofilia del grupo azometino, o imino, en comparación al grupo carbonilo, y en segundo

lugar, el problema de la isomerización imina-enamina cuando el grupo azometino proviene de

aldehídos enolizables (Figura 7 y Eq.2)68

El primero de los problemas puede ser abordado mediante la activación del

azometino69, bien por unión covalente de éste a grupos electroatrayentes W, o bien por

coordinación a centros deficitarios de electrones (ácidos de Lewis) (Eq.1). El segundo

problema es de más difícil solución, y de hecho, la gran mayoría de los métodos conocidos,

entre los que se encuentran los ejemplos anteriormente citados, son sólo útiles con azometinos

derivados de aldehídos no enolizables70, lo que no deja de ser una limitación general

importante. A los problemas anteriores se une la dificultad del control estereoquímico en estas

reacciones, en especial en aquellas reacciones que involucran enolatos del “acetato”.

67a) Stereoselective Synthesis (Houben Weyl), vol. E21/3, (Eds. G. Helmchen, R. W. Hoffmann, J. Mulzer, E.

Schaumann) Thieme, Stuttgart, 1996. b) Comprehensive Organic Synthesis, vol. 2, (Eds. B. M. Trost, I. Fleming), 1ª ed., Pergamon, Oxford, 1991. c) Enantioselective Synthesis of β-Amino Acids, (Ed. E. Juaristi) Wiley-VCH, New York, 1997. d) N. Rich, M. Arend en ref. 65a, p.1908. e) C. Gennari en ref. 65b, p-629. f) C. Gennari, A. Vulpetti en ref. 65c, p.151. g) E. F. Kleiman en ref. 65b, p.893, h) M. R. Sardi, A. Heydari, J. Ipaktschi, Chem. Ber. 1994, 127, 1761-1764. La excepción es la reacción de enolatos metálicos de ésteres con bases de Schiff no enolizables, que generalmente dan lugar a β-lactamas. Para información pertinente, ver: i) D. J. Hart, D. C. Ha, Chem. Rev. 1989, 89, 1447-1465. j) M. J. Brown, Heterocycles 1989, 29, 2225-2244.

68Para información sobre estos problemas, ver: a) N. Risch, M. Arend en ref. 65a, p. 1833. b) S. E. Denmark, O. J. C. Nicaise, J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1996, 999-1004. c) L. Duhamel, P. Duhamel, N. Mancelle, Bull. Soc. Chim. Fr. 1974, 331-337.

69Para sistemas imínicos activados utilizados, ver Apéndice I. 70a) A. R. Katritzky, P. A. Harris, Tetrahedron, 1990, 46, 987-996. b)E. G. Nolen, A. Allocco, A. M. Broody, A.

Zuppa, Tetrahedron Lett., 1991, 32, 73-74.c)C. M. Marson, A. Fallah, Chem. Commun,, 1989, 83-84.


NW: Grupo electroatrayente

W NW

N

H

HN

Eq. 1

Eq. 2

Figura 7. Problemas que presenta la reacción de Mannich frente a la reacción aldólica.

Por esta razón, el segundo objetivo general que nos planteamos al iniciar la presente

Tesis Doctoral fue el desarrollo de métodos alternativos que ayudaran a paliar las

deficiencias de la reacción de Mannich asimétrica arriba señaladas; más específicamente, la

evaluación para tales fines del modelo de enolato de litio quiral derivado del (1R)–(+)–

alcanfor descrito previamente.


OObbjjeettiivvooss

De acuerdo con los precedentes expuestos anteriormente sobre las reacciones de

adición aldólica y Mannich y algunas de las limitaciones que presentan las mismas, nos

propusimos los siguientes objetivos:

1. Optimización de la preparación de α–hidroxicetonas derivadas del (R)–(+)–alcanfor.

O

OR2

OR1

R1: H, CH3, CH2XR2: H, SiMe3

1-4

Esquema 16. Retrosíntesis de las cetonas 1-4.

2. Desarrollar nuevas condiciones para la enolización de 3 y 4 y la posterior reacción con

aldehídos representativos.

O

OLi

OR

O

Xc∗

O∗

R1

OH

3 R: H 4 R: SiMe3

RCHOR

Enolización

Esquema 17.


3. Establecer la generalidad de la reacción aldólica del enolato lítico de 2, especialmente con

aldehídos propargílicos.

O

OLi

OSiMe3

O

Xc

O∗

OHH

O

R

R

2

SiMe3

Esquema 18

4. Estudiar la reacción de Darzens de las halocetonas 5 - 8.

RO

OLi

X

OR

OX

Xc ∗

O∗O

R1

5 X: Br R: H6 X: Br R: SiMe37 X: Cl R: H8 X: Cl R: SiMe3

RCHO

Esquema 19

5. Desarrollar una nueva versión de la reacción de Mannich asimétrica mediante el empleo de

los enolatos líticos de 1 y 2 que sea aplicable también a iminas provenientes de aldehídos

enolizables.

O

OLi

OR

O

Xc

O∗

R1

NHR2 R1

NHR2

1 R: H2 R:SiMe3

R

Esquema 20


6. Desarrollar un procedimiento que integre la metodología de Mannich asimétrica con una

síntesis de β–péptidos y α, β–péptidos.

α, β−Péptido

β−Péptido

∗

O

R

HN

O

∗ NHGP

R'

∗

O

R

HN

O

∗ R'

NHGPXc

O

∗ R

NHGP

Esquema 21

RREESSUULLTTAADDOOSS YY DDII SSCCUUSSII ÓÓNN

CCaappííttuulloo 11..

RReeaacccciióónn ddee AAddiicciióónn AAllddóóll iiccaa

1.1. Reacción aldólica con enolatos de Li derivados del alcanfor. Introducción....................... 36

1.2. Reacciones con (1R, 2R)-2-endo-propanoil isoborneol 4. ..................................................38

1.2.1. Preparación de 4. Optimización del método. ................................................................ 38

1.2.2. Reacciones aldólicas con el enolato lítico de 4. ............................................................ 40

1.2.2.1. Generación del enolato y establecimiento de las condiciones de reacción. ............ 40

1.2.2.2. Generalización del método a otros aldehídos.......................................................... 50

1.2.2.3. Elaboración de los aductos; Obtención de α–metil–β–hidroxi ácidos. .................. 53

1.3. Reacción aldólica del enolato lítico de 2 con aldehídos propargílicos. .............................. 54

1.3.1. Antecedentes. ................................................................................................................ 54

1.3.2. Resultados. .................................................................................................................... 56

1.3.3. Elaboración de los aductos; Obtención de β–hidroxiesteres metílicos. ........................ 59

Capítulo 1 36

1.1. Reacción aldólica con enolatos de Li derivados del alcanfor.

Introducción.

Como ya se ha comentado en la introducción de la presente memoria, a pesar del gran

desarrollo de la reacción de adición aldólica asimétrica en general, son escasos los métodos

que implican el empleo de enolatos de Li. Esta carencia es especialmente significativa en el

caso de las reacciones aldólicas del “acetato”, es decir, las que involucran enolatos sin

sustituyentes en posición α. Esta dificultad específica del estereocontrol en la reacción

aldólica del acetato se atribuye a la menor congestión estérica debida a la falta de

sustituyentes en posición α del enolato71, y es también extensible a los demás enolatos

metálicos.

Lo aludido puede observarse en la siguiente figura por comparación de las estructuras

de transición I y II. En las mismas, se ha asumido un estado de transición cíclico de seis

miembros de tipo Zimmerman–Tranxler, y la participación de un enolato de geometría (E)

O

MO

RH

R'X

L

LO

MO

RH

R'

L

L

R

OML2

R

OML2

X

RCHO

(E)

I II

Figura 8: Estados de transición de Zimmerman–Traxler para reacciones de adición aldólica del acetato y propionato, respectivamente.

Por otra parte, en el caso de los enolatos no sustituidos en α, la diferencia energética

entre el estado de transición de tipo bote y el estado tipo silla es mínima debido al menor

71 a) M. Braun, Angew. Chem. Int. Ed. 1987, 26, 24-37. b) M. Braun en Advances in Carbanion Chemistry, Vol.

1, V. Snieckkus, Ed. Jai Press, London, 1992, p. 177.

Capítulo 1 37

impedimento estérico, lo que hace que la discriminación facial en la adición al aldehído sea

mucho menor.

El siguiente caso que implica el empleo de las oxazolidinonas quirales desarrolladas por

D. A. Evans es revelador. Mientras que la reacción de adición aldólica de los derivados de N–

propionilo es altamente diasteroselectiva, la misma reacción con el derivado de N–acetilo

transcurre con diastereoselectividades comprendidas entre 52:48 y 87:13.

O N

O O

O N

O O

Xc

O

R

OH

Xc

O

R

OH

52:48 - 87:13

+base

RCHO

Xc

O

R

OH

Xc

O

R

OH

95:5 - 99:1

+base

RCHO

Esquema 22. Reacción aldólica entre los enolatos etílicos de N–acil oxazolidinonas y

aldehídos desarrolladas por Evans.

Los estudios llevados a cabo con las α–hidroxi metil cetonas 1 y 2 diseñadas en nuestro

laboratorio, ya comentados en la introducción, han contribuido a solventar algunas de las

deficiencias mencionadas. Las excelentes diastereoselectividades (≥ 95:5) observadas en las

reacciones aldólicas de sus enolatos de Li con un amplio rango de aldehídos, da respuesta por

un lado a la falta de enolatos líticos eficaces en reacciones aldólicas, y por otro, al problema

de la reacción aldólica del acetato72. Por contra, los resultados alcanzados en las reacciones

aldólicas con enolatos de litio de las etil cetonas análogas 3 y 4 no eran todo lo satisfactorios

que cabía esperar. Es por ello que, en un primer apartado, nos propusimos mejorar dichos

resultados. En un segundo apartado nos propusimos expandir la aplicabilidad de 1 y 2 a un

área más específica, como es la reacción aldólica con aldehídos propargílicos por el interés

que presentan los aldoles producidos en ella, como se ha comentado con anterioridad.

72a) C. Palomo, A. González, J. M. García, C. Landa, M. Oiarbide, S. Rodríguez, A. Linden, Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 180-182. b) C. Palomo, M. Oiarbide, J. M. Aizpurua, A. González, J. M. García, C. Landa, I. Odriozola, A. Linden, J. Org. Chem.. 1999, 64, 8193-8200.

Capítulo 1 38

OR

O

OR

O

1 R: H2 R: SiMe3

3 R: H4 R: SiMe3

Esquema 23. Cetonas derivadas del (R)–(+)–alcanfor desarrolladas en nuestro grupo.

1.2. Reacciones con (1R, 2R)-2-endo-propanoil isoborneol 4.

1.2.1. Preparación de 4. Optimización del método.

C. Landa en nuestro grupo había descrito la preparación de la cetona 4 a partir de (R)–

(+)–alcanfor en dos etapas. En una primera, la cianación del alcanfor y purificación

cromatográfica conduce al aducto endo 20 con un rendimiento del 90%. La posterior adición

de etil litio a 20, hidrólisis ácida suave, y sililación para dar lugar a 4 transcurre con un

rendimiento del 70% a partir de 20.

OSiMe3OSiMe3

OO CN

20 4 90%

CNSiMe3LiOMe

THF, r.t.

1.a) EtLi b) AcOH, 0ºC, 2h 78%

2. TMSO, TfOH (cat.), r.t., 30 min, 95%.

Esquema 24. Síntesis de la cetona 4 desarrollada previamente por C. Landa.

A pesar de que esta secuencia de preparación de 4 es válida, presenta aspectos

mejorables de cara a un potencial escalado: por ejemplo, la necesidad de emplear CNSiMe3,

un reactivo altamente tóxico dada su fácil transformación en HCN, y relativamente caro, y el

empleo de N–trimetilsilil-2-oxazolidinona (TMSO) en la etapa de sililación73, un reactivo

relativamente caro (8.73 €/mL). A la vista de los resultados obtenidos más recientemente por

A. Mielgo en nuestro grupo de investigación en reacciones de alquilación de la metilcetona 2,

nos planteamos una ruta alternativa. A. Mielgo había encontrado que la reacción secuencial de

73J.M. Aizpurua, C. Palomo, A.L. Palomo, Can. J. Chem. 1984, 62, 336-340.

Capítulo 1 39

doble C-alquilación de la cetona 2 es una ruta útil de acceso, tras escisión del auxiliar, a

ácidos carboxílicos y cetonas α–ramificadas74 (Esquema 25).

OSiMe3

O

OSiMe3

OR1

2 4 R1: Me (90%)

1. LDA (1.3 eq.) THF, -78ºC, 2h.

2. R1I (1.3 eq.) -30ºC, 1.5h

OSiMe3

OR1

1. LDA (1.5-2 eq.) DMPU (20%)

THF, -50ºC, 4h.

2. MeI (1.3 eq.) -30ºC, 1h

R1

O

HO2. CAN (3eq.)

CH3CN/H2O0ºC, 1h

1. TBAF, THF t.a., 30 min.

Esquema 25. Reacción de doble C-alquilación de la cetona 2 y posterior escisión del auxiliar

quiral.

La aplicación de este protocolo de alquilación a la síntesis de 4 no sólo parece más

apropiada para un potencial escalado del proceso global, sino que además hace uso del

intermedio común 2 que también nos interesaba para las reacciones descritas en el apartado 2.

De esta manera, se proyectó la secuencia de preparación de 4 que se muestra en el Esquema

26.

OSiMe3

O

OSiMe3

O

2 4

OH

O

Base/CH3-XSililación

1

Esquema 26. Ruta sintética alternativa para la preparación de la cetona 4.

Para la etapa de sililación se pensó, en primer lugar, emplear TMCS como agente de

sililación y KH como base, ya que ambos son reactivos asequibles y baratos (TMCS, 0,61

€/mL). Después de un primer ensayo a escala de 1 mmol en la cetona de partida 1, se realizó

74C. Palomo, M. Oiarbide, A. Mielgo, A. González, J. M. García, C. Landa, A. Lecumberri, A. Linden, Org. Lett. 2001, 3, 3249-3252.

Capítulo 1 40

una intermedia con 10 mmol hasta llegar a los 50 mmol de escalado final. Así, la metilcetona

2 se preparó por adición gota a gota de una disolución de 9.8 g (50 mmol) de la hidroxicetona

1 en THF sobre una suspensión de KH en el mismo disolvente enfriada a 0ºC, posterior

adición de 1.5 equivalente de TMCS, y agitación de la mezcla durante una hora a temperatura

ambiente. El crudo obtenido se purificó por columna cromatográfica, empleando como

eluyente una mezcla de Hexano/AcOEt (30:1). Se obtuvieron de esta manera 13.4 g (>99%)

de la cetona de interés.

OSiMe3

O

4

1. LDA (1.5 eq.) THF, -78ºC, 2h.

2. MeI (1.3 eq.) -30ºC, 15h 98%

1. KH (2.5eq.) THF, 0ºC, 10 min.

2.Me3SiCl (1.5 eq.) t.a., 1h

cuantitativa

OSiMe3

O

2

OH

O

1

Esquema 27. Preparación de la cetona 4 por sililación de 1 y posterior metilación de la metil

cetona sililada 2.

Una vez obtenida la metil cetona sililada 2, se procedió a preparar la correspondiente

etil cetona 4 empleando el método citado de alquilación desarrollado en nuestro laboratorio.

Se siguió el mismo proceso de escalado que para la sililación, optimizando las condiciones

para 1, 10 y finalmente 50 mmol de la cetona de partida 2. De esta manera, el tratamiento de

una disolución de 13.4 g (50 mmol) de la metil cetona sililada 2, con LDA a -78ºC, posterior

adición de 1.3 equivalentes de MeI y agitación de la mezcla a -30ºC durante 1.5 horas

condujo a 13.8 g (98 %) de la etil cetona de interés 4.

1.2.2. Reacciones aldólicas con el enolato lítico de 4.

1.2.2.1. Generación del enolato y establecimiento de las condiciones de

reacción.

Una vez optimizado el método de preparación de 4, se pasó a estudiar el

comportamiento de su enolato lítico en reacciones de adición aldólica. Un aspecto que

consideramos susceptible de modificación respecto a las condiciones previamente utilizadas

para las reacciones aldólicas de 4 consistió en la manera de generar el correspondiente enolato

de Li, ya que era conocida la influencia que ello puede tener en la posterior reactividad y

Capítulo 1 41

estereoselectividad de los enolatos preparados, vide infra. Las condiciones de enolización

previamente utilizadas consistían en el tratamiento de 4 con LDA en THF con, en algunos

casos, presencia de aditivos como HMPA. Esto nos hizo pensar que la enolización de 4 podría

efectuarse por tratamiento directo con nBuLi sin que se produjera la doble alquilación, hecho

que se comprobó a temperaturas inferiores a –50ºC. Así que, por un lado, este método

presenta varias ventajas de índole práctico (se evita el uso de DIPA) y por otro, el enolato de

Li resultante se halla libre de amina (DIPA) en el medio, con lo que la reactividad de dicho

enolato podía verse afectada.

OSiMe3

O

nBuLi

OSiMe3

OLi

OSiMe3

nBuOLi

4

THF, -50ºC

Esquema 28. Enolización de 4 empleando nBuLi directamente.

La enolización directa con nBuLi indica además un alto grado de protección estérica

del grupo carbonílico ya que no se observa producto de alquilación nucleófila (Esquema 28).

Hasta la fecha, sólo se había descrito el uso de grupos aquirales para proteger estéricamente

carbonilos de cetonas75 y ácidos carboxílicos76 contra un eventual ataque nucleófilo por un

agente alquillítico.

La generación del enolato lítico en estas condiciones permite obtenerlo sin la

coexistencia en el medio de reacción de diisopropilamina libre proveniente de la LDA (o de la

correspondiente amina en el caso de emplear otro amiduro de Li). Dado que era conocida la

complejidad estructural que pueden adoptar en disolución los enolatos de litio y la influencia

75Grupo 1,1,1-trifenilmetilo: a) D. Seebach, M. Ertas, R. Locher, W. B. Schweizer, Helv. Chim. Acta 1985, 68,

264-282. b) M. Ertas, D. Seebach, Helv. Chim. Acta 1985, 68, 961-968. c) D. Seebach, R. Locher, Ang. Chem. Int. Ed. Engl. 1979, 18, 957-958.

762,6-di-tertbutil-4-metoxifenilo: a) C. H. Heathcock, M. C. Pirrung, S. H. Montgomery, J. Lampe, Tetrahedron 1981, 37, 4087-4095. 2,2,6,6-Tetrametilpiperidinas: b) Ref. 75c. Grupo tris(2,6-difenilbencil)sililo: c) A. Iwasaki, Y. Kondo, K. Maruoka, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 10238-10239.

Capítulo 1 42

de ésta en la posterior reactividad77, cabía esperar que el enolato de litio así generado, podría

deparar resultados distintos de los encontrados con anterioridad frente a reacciones aldólicas.

Para el estudio de la reacción aldólica del enolato de Li de 4 generado en las

condiciones señaladas, se eligió el benzaldehído como aldehído de referencia. Por un lado,

éste es el aldehído aromático más simple, y por otro, los resultados de estereoselección

obtenidos en ensayos previos eran especialmente pobres con aldehídos aromáticos, y por lo

tanto parecía el mejor banco de pruebas para la reacción en las nuevas condiciones de

enolización.

Tras los experimentos iniciales se encontró que la selectividad de la reacción era

fuertemente dependiente de la temperatura y del disolvente empleado. Por ejemplo, mientras

que en THF a -70ºC se obtuvo una diastereoselección de 93:7, a -40ºC en el mismo disolvente

dicha relación pasaba a ser 82:18. Por ello se llevó a cabo un estudio sistemático de la

diastereoselectividad con la que transcurre la reacción entre el enolato lítico de 4 y

benzaldehído en función de la temperatura para cuatro disolventes con capacidades

coordinantes diversas (hexano, éter etílico, 1,2-dimetoxietano (DME) y THF) (Esquema 29).

En un experimento típico, sobre una disolución de la etil cetona 4 en el correspondiente

disolvente a 0ºC se adicionó lentamente nBuLi (1.6M en hexano). Tras 5 minutos de agitación

a dicha temperatura, la mezcla se llevó a la temperatura deseada y se adicionaron 3

equivalentes de benzaldehído recién destilado. La reacción se detuvo tras 15 minutos de

agitación.

421

2. PhCHO (3.0 eq.) Temperatura, 15 min.

OSiMe3

O

22

1. nBuLi (1.2 eq.) disolvente, 0ºC,5 min.

O

OHOSiMe3

O

OHOSiMe3

Esquema 29. Reacción aldólica entre el enolato de Li de 4 y benzaldehído.

77a) D. Seebach, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1988, 27, 1624-1654. b) C. Sun, P. G. Williard, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 7829-7830. c) P. G. Williard, M. A. Jacobson, Org. Lett. 2000, 2, 2753-2755. d) X. Sun, D. B. Collum, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 2459-2463. e) J. L. Rutherford, D. B. Collum, J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 199-202.

Capítulo 1 43

Tras un primer análisis por RMN de los crudos obtenidos no se observó ninguna señal

de la cetona de partida, lo que indicó la conversión total de la misma. En el espectro de 1H

RMN no se observa una separación clara de las señales de los dos diastereómeros obtenidos.

Sin embargo, las señales en RMN de 13C correspondientes al nuevo carbono carbinólico

formado, resultaron fácilmente diferenciables para los dos isómeros en la zona comprendida

entre 75 y 70 ppm (Figura 9). Se examinaron otras señales como la del grupo carbonílico,

alrededor de 220 ppm y la del carbono cuaternario del esqueleto del alcanfor que soporta el

grupo trimetilsililoxi entre 95 y 90 ppm, que mostraban la misma relación de diastereómeros.

255075100125150175200

90.8091.0091.2091.4091.6091.8092.0092.2092.40

69.669.870.070.270.470.670.871.071.271.471.671.872.072.272.472.672.873.073.273.473.6

217.2217.4217.6217.8218.0218.2218.4218.6218.8219.0219.2219.4219.6219.8

Figura 9: 13C-RMN del crudo de la reacción entre el enolato lítico de 4 y benzaldehído en

DME a -30ºC.

Las relaciones diasteroméricas obtenidas por RMN de 13C se confrontaron con las

obtenidas mediante análisis de HPLC de los correspondientes crudos. Así, empleando una

columna LiChrosphere RP-18 y una mezcla CH3CN/H2O (90:10) como eluyente ambos

diastereómeros se resolvieron bien con tiempos de retención de 8.7 y 9.7 minutos,

respectivamente. Los valores obtenidos por RMN de 13C fueron esencialmente concordantes,

y se muestran

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