Antistof therapie voor het Multipel Myeloom

Monique Minnema

BelangenverklaringIn overeenstemming met de regels van de Inspectie van de Gezondheidszorg (IGZ)

Naam: Monique Minnema

Organisatie: UMC Utrecht

☐

�

Ik heb geen 'potentiële' belangenverstrengeling

Ik heb de volgende mogelijke belangenverstrengelingen:�

Type van verstrengeling / financieel belang Naam van commercieel bedrijf

Ontvangst van subsidie(s)/research ondersteuning: Jansen Cilag

Ontvangst van honoraria of adviseursfee: Jansen Cilag

Lid van een commercieel gesponsord ‘speakersbureau’: geen

Financiële belangen in een bedrijf (aandelen of opties): geen

Andere ondersteuning (gelieve te specificeren): geen

Wetenschappelijke adviesraad: geen

Ik heb de volgende mogelijke belangenverstrengelingen:

• Gericht tegen diverse tumor-specifieke antigenen

• Activiteit zowel in monotherapie als in combinatie

• Goed te combineren met klassieke chemo, proteasoom remmers, IMiDS

Nieuw tijdperk!

remmers, IMiDS

• Toekomst:

– Zowel eerste lijn als recidief ziekte

– Onderhoudstherapie

– asymptomatisch high risk MM

Antigen Function Specificity Name Moab

CS1 Adhesie aan stroma > 97%, overige - Elotuzumab

CD138 Cel-extra cellulaire matrix

interacties

Alle plasmacellen

Nier

BT062-maytansinoid-

conjugaat(microtubule-disrupting agent)

CD56 Adhesie aan stroma > 95%, NK and T Lorvotuzumab (IMGN901)CD56 Adhesie aan stroma > 95%, NK and T

cellen

Lorvotuzumab (IMGN901)

maytansinoid-conjugaat

CD38 selectin-type adhesie >97%, haem cells, skeletal and cardiac muscle fibers,

the bronchi (epithelial cells), the

parotid gland (ductal epithelial cells)

and hepatic sinusoids

Daratumumab

SAR650984

PD-L1 Anergie PD-1+ T cells >95%, diverse

maligniteiten

Pidilizumab (CT-011)

Nivolumab

vd Donk et al, Leukemia 2012

Werkingsmechanismen enresistentie mechanismen

Complement Dependent Cytotoxicity

Gevoeligheid van de tumor voor CDC

Antibody Dependent Cellular

Cytotoxicity/Phagocytosis

werkende effector cells; NK cells &

macrophagen, geactiveerd via hun

Fc-gamma receptors

Expressie van het

antigeen; meerdere

klonen aanwezig

Moabs gelinked aan..

Moabs gebruikt in : CARsChimeric Antigen Receptor: Antibody and T cell receptor

VHVL VLVH

Antibody

Chimeric Antigen Receptor

Esther Drent, DHC

woensdag 22 januari

ε

γ

ε

δ

ζ ζ

TCR CD3 complex

TCR

CD8a

4-1BB

CD3ζEffector T-cell

• PUB MED; 29 hits, 21 REVIEWS

• Werkt vnm via ADCC

• In vitro: Activeert NK cellen via lage expressie CS-1 op NK cel zelf

Naar de kliniek: Elotuzumab, anti-CS1

NK cel zelf

• Fase I, monotherapie, geen MTD tot 20 mg/kg

– Infusie reactie mild: koorts, rillingen, hoesten

– 9/35 pt stabiele ziekte: als monotherapie weinig effectief

Zonder et al, Blood 2012

• + bortezomib (geen dex) in bortezomib naief of responsieve pt

– 27 pt, geen MTD (tot 20 mg/kg)

– ORR 48%, median TTP 9.5 mnd

Elotuzumab in combinatie, Fase I/II

– ORR 48%, median TTP 9.5 mnd

• + lenalidomide-dex in recidief patienten

– 28 pt, geen MTD (tot 20 mg/kg)

– 90% infusiereacties: pre medicatie noodzakelijk

– ORR 82%, median TTP niet bereikt na FU van 16.4 mnd

Jakubowiak JCO 2012Lonial et al, JCO 2012

Elotuzumab in combinatie met Len-Dex

• Eloquent-1; lena-dex +/- Elotuzumab in NDMM

• Eloquent-2; lena-dex +/- Elotuzumab in RRMM

• Fase 2, randomized of Bort/Dex +/-Elotuzumab in

Lopende studies met Elotuzumab, 10 mg/kg

• Fase 2, randomized of Bort/Dex +/-Elotuzumab in RRMM

• Fase 2, randomized of Bort/Dex/Lena +/-Elotuzumab in high risk MM (genetica, PCL of 2 ×≥ ULN LDH)

• Fase 2, High risk smoldering MM, relatie met baseline NK cel status in beenmerg

• PUBMED 11/14 Reviews, oorspronkelijk onderzoek, allen UMC Utrecht groep, in vitro

• Geen full paper studies met patiënten, diverse abstracts

Daratumumab, anti-CD38

• Humaan IgG1k monoclonale antistof

• Werkt via ADCC/ADPC en CDC

• Presentatie Inger Nijhof woensdag 22-1

Refractory

MM patients Bone Marrow Aspiration

Isolate mononuclear cells containing CD138+ MM cells and autologous effector cells

Methods; a full bone marrow ex vivo system was chosen to closely mimic the in vivo situation

MM cells and autologous effector cells

Incubate BM-MNC with:

• Daratumumab • +/- lenalidomide• and controls

for 48 hours

Enumerate surviving CD138+MM cells by FACS

LEN-naive MM patients n=13

LEN-refractory MM patients n=11

Synergism between daratumumab and lenalidomide, even in LEN-refractory MM patients

60

80

100

***** **

% ly

sis

of M

M c

ells 100 **

*** *

LEN: 3 µM lenalidomideDARA: 10 µg/mL daratumumab*p<0.05, **p<0.01, ***P<0.001Paired analyses, student T-test

Non DARA LEN observed expected-20

0

20

40

60

DARA + LEN

% ly

sis

of M

M c

ells

Non DARA LEN observed expected-20

0

20

40

60

80

DARA + LEN

The mechanism of synergy may

be explained by NK cell activation

GEN 501, FIRST in MAN studie

• Recidief Multipel Myeloom patienten met indicatie voor systemische therapie

• Recidief of refractaire ziekte met minimal 2 eerdere lijnen van

Daratumumab GEN 501, monotherapiebelangrijkste inclusive criteria

• Recidief of refractaire ziekte met minimal 2 eerdere lijnen van therapie, geen standard opties voor therapie

• ECOG performance status 0-2

• Levensverwachting>3 maanden

Dose-escalatiecohorts

DaratumumabTrial Design

PART 1

Open label, weekly i.v. infusion, 8 weeks

Dose-escalation: 3+3 scheme*

0.005 ����0.05 ����0.1 ����0.5 ����1.0 ����2.0 ����4.0 ����8.0 ����16.0 ����24.0 mg/kg

Expansiecohorts

*

- start with pre-dose at 10% of the full dose, max 10 mg- three weeks’ delay after first full dose- governed by independent data monitoring committee

PART 2

Ongoing

Several cohorts and dose schedules are being tested

• Pre medicatie; DAF, tavegil, PCM

• Post medicatie: 2 dg prednison 25 mg

• Eerste infuus (nu zonder pre dose) = 6,5 uur

– onderbreken bij tekenen van infusie reactie

GEN 501, toediening

– onderbreken bij tekenen van infusie reactie

• 2de en verder; 3,5 uur

• Schema: 8 maal 1/week, 8 maal 1 per 2 weken en daarna 1 per 4 wk tot 2 jaar

Daratumumab, veiligheid

Daratumumab, SAEs met mogelijke relatie

Daratumumab (Part 1), Response volgens IMWG

Daratumumab, Progression-Free Survival

• fase I/II open-label multicenter studie met DARA in combinatie met LEN en DEX

• Klassiek 3 + 3 dose-escalatie model

• DARA wordt toegediend in doses tot 16 mg/kg

Gen 503

• DARA wordt toegediend in doses tot 16 mg/kg

– 8 weken, 1/week

– 16 weken, 1 per 2 weken

– Tot 2 jaar: 1 per 4 weken tot progressie of toxiciteit

• 100% ORR in 6 patienten (ASH poster 2013)

• Minimaal 2-4 eerdere behandelingen, met len-dex als goede therapie keuze

• Of refractair met minimaal 2 cycli alkyleerder/IMiD/proteasoom remmer

Gen 503, inclusie criteria

alkyleerder/IMiD/proteasoom remmer

• WHO 0,1,2

• Meetbare ziekte; FLC telt niet

• Voldoende beenmerg reserve: ANC > 1.5 en Plt > 75

• Geen allogene SCT in VG

• GEN 501 in UMCU en VUmc

• GEN 503 in UMCU

• http://www.umcutrecht.nl/subsite/Hematologie/Voor-patienten/Nieuwe+behandelingen/

Monoklonale antistof studies in Nederland

patienten/Nieuwe+behandelingen/

• Zowel pt informatie als in- en exclusie criteria te zien

• Toekomst; 1ste lijn VTD +/- Dara – HDM + autologe SCT -onderhoudstherapie

• Meerdere monoklonale antistoffen in ontwikkeling

• Elotuzumab en Daratumumab al succesvol in patienten getest

• Vooral door ADCC mechanisme goed te combineren met

Conclusie

• Vooral door ADCC mechanisme goed te combineren met Lenalidomide

• Daratumumab in Nederland beschikbaar in studie verband

UMCU Myeloom groep:

Berris van Kessel

Tineke Aarts

Maarten Emmelot

Niels van de Donk

Dankwoord: alle patienten die materiaal afstaan en meedoen met klinisch

onderzoek!

Genmab:

Jeroen Lammerts van Bueren

Joost Bakker

Paul Parren

UMC Utrecht studieteamKlaartje NijssenGuda KraanNena van der PasNiels van de Donk

Reinier Raymakers

Esther Drent

Sanne de Haart

Inger Nijhof

Tuna Mutis

HENK LOKHORST

Paul Parren

Johnson and Johnson:

Kate Sasser

Parul Doshi

Nena van der PasKalid LaajabFrank BaarsLiesbeth van Emden