them

a

36 Tijdschrift voor Neuropsychiatrie en Gedragsneurologie – nr 2 – juli 2013

PA

RK

INS

ON

ISM

E E

N D

EM

EN

TIE

Ag

itA

tie

en

Ag

re

ss

ie b

ij d

em

en

tie

Samenvatting

Terwijl onderzoek naar de mogelijkheden van

ziektemodulerende medicatie bij dementie een

boeiende ontwikkeling doormaakt, is de aan-

dacht in de huidige klinische praktijk toch nog

vooral gericht op symptoombestrijding. De

behandeling van probleemgedrag speelt daarin

een hoofdrol. De wetenschappelijke, evidence

based (EBM), literatuur over analyse en behan-

deling van probleemgedrag is echter beperkt en

het ontbreekt dan ook aan breder inzetbare

richtlijnen.

Om hierin verandering te brengen werd door

een werkgroep van ervaren specialisten uit ver-

schillende disciplines een eerste praktisch bruik-

bare leidraad ontworpen op basis van beschik-

bare EBM-gegevens, voor medicamenteuze

behandeling van agitatie en agressie bij demen-

tie. uitgangspunt daarbij is dat agitatie en agres-

sie uitingen zijn van distress (uitgedrukt in het

concept BPSD: ‘behavioral and psychological

symptoms in dementia’) en een daarop gerichte

analyse vereisen. Pas als niet-medicamenteuze

maatregelen ter vermijding van distress falen

kan in acute of niet-acute situaties medicamen-

teuze behandeling gewenst zijn. Er zijn maar

weinig middelen die daarbij de toets der kritiek

kunnen doorstaan en/of breed toepasbaar zijn.

Vervolgens vereist de toepassing van medicatie

een nauwgezette monitoring van het effect.

De doelstelling van ons algoritme is vooral ook

gestructureerde ervaring op te doen met medi-

camenteuze behandeling van agitatie en agres-

sie bij dementie en verder wetenschappelijk

onderzoek naar analyse en behandeling van

BPSD te stimuleren.

Inleiding

‘Welk een rijkdom aan gedachten en observaties valt de opmerkzame waarnemer ten deel, die het rumoer van de wereld achter zich laat en korte tijd in een tehuis voor geesteszieken verblijft. Hij treft er dezelfde ideeën, misvattingen, hartstoch-ten en catastrofes aan als elders; het is dezelfde wereld als de onze, maar met scherpere contou-ren en hevigere gevoelsuitingen; de mens toont hier zijn volledige naaktheid; hij verbergt zijn gedachten en fouten niet en volgt zijn hartstoch-ten en boosaardige neigingen zonder schaamte.’ Zo begint de verhandeling Des maladies mentales (1838) van Jean-Etienne Dominique Esquirol (1772-1840), die met Philippe Pinel de basis heeft gelegd voor de behandeling van probleem-gedrag bij dementie, door mensen uit hun con-flictsituatie te halen.1 De boodschap is duidelijk: bij een ziekte als dementie is probleemgedrag een typisch menselijke reactie, die voortkomt uit de

*Orbis GGZ, Geleen-Sittard, **Mondriaan, Divisie Ouderen, Heerlen, ***Vivre, locatie Klevarie, Maastricht, #GGzE, Centrum Ouderenpsychiatrie, Eindhoven, ##Caphri – School for Public Health and Primary Care,

Dept. of General Practice and Dept. Health Services research, Maastricht en ###MuMC, MaastrichtCorrespondentie: Dr. Peter van Domburg, p.vandomburg@orbisconcern.nl

Agitatie en agressie bij dementie: ontwerp van een

evidence-based algoritme voor medicamenteuze behandeling

Peter van Domburg* , Marion Vromen*, Janine Collet**, Monique Durlinger***, Serge Roufs#, Jos Schols##, Walther Sipers*, Mike Verkaaik###, Frans Verhey###, namens het Dementieplatvorm Zuid

them

a

Tijdschrift voor Neuropsychiatrie en Gedragsneurologie – nr 2 – juli 2013 37

PA

RK

INS

ON

ISM

E E

N D

EM

EN

TIE

Ag

itA

tie

en

Ag

re

ss

ie b

ij d

em

en

tie

complexe wisselwerking tussen ziekte, pathologi-sche karakterverscherping, aanleg, leefsituatie en alledaagse prikkels. Met aanstekelijk enthousi-asme roept Esquirol ons op om probleemgedrag vooraleerst te begrijpen in plaats van het over-haast te bestrijden. Het zwaartepunt van de behandeling bij demen-tie ligt ook in onze tijd nog vooral bij probleem-gedrag. Zo’n 90% van de patiënten met demen-tie ontwikkelt in de loop van vijf jaar enigerlei vorm van probleemgedrag.2,3 Agitatie en agressie vormen daarvan slechts een deel, maar wel het meest problematische. Probleemgedrag bepaalt het meest de kwaliteit van leven van patiënt en verzorgers en is de meest voorkomende reden van opname in een verpleeghuis. Het soci-aal-economisch belang hiervan lijkt te worden onderschat, gezien het feit dat nu besloten is dat bij de diagnose en behandeling van dementie de rol van de tweede lijn moet worden teruggedron-gen.4 Er lijkt bovendien een zekere willekeur te bestaan in de huidige diagnostiek en behandeling van probleemgedrag. In acute situaties grijpt men meestal naar medicamenteuze behandelin-gen die ontstaan zijn in het grensgebied van psy-chogeriatrie en neurologie. Hier heerst nog wei-nig uniformiteit, wat de wetenschappelijke onderbouwing van deze behandelingen niet ten goede is gekomen. Door publicaties over de potentiële risico’s van de gangbare behandelingen met antipsychotica en over de nieuwe regels rond vrijheidsbeper-kende maatregelen, is de behandeling van agita-tie en agressie in een onnodig negatief licht komen te staan. Er zijn vooral richtlijnen voor wat niet goed is, terwijl een bruikbare leidraad voor de analyse en behandeling van probleemge-drag ontbreekt5. Ook de nieuwe wetgeving (de wet BOPZ, die nog is afgeleid van de krankzinni-genwet uit de negentiende eeuw) maakt de ont-wikkeling van een toetsbare leidraad wenselijk.

Naar een nieuw behandelalgoritme

De wens om tot een bruikbaar algoritme te komen voor de behandeling van probleemgedrag, was voor een aantal collega’s in de regio Zuid Limburg en Oost Brabant aanleiding voor de oprichting van een multidisciplinaire werkgroep, het ‘Dementieplatform Zuid’. Het probleem zou zo vanuit verschillende gezichtshoeken benaderd kunnen worden. De werkgroep bestond uit drie specialisten ouderengeneeskunde, drie sociaal geriaters, een klinisch geriater, een neuroloog en een zenuwarts. Allen hadden, klinisch of ambu-lant, ruime ervaring met de diagnostiek en

behandeling van dementie. De heterogene oorza-ken van probleemgedrag waren feitelijk al af te leiden uit de diverse achtergronden en de ver-schillende patiëntenpopulaties van de betrokken disciplines. Alle deelnemers gaven aan dat de gangbare behandeling, vooral ook bij agitatie en agressie, meestal ad hoc was, vaak onvoldoende wetenschappelijk onderbouwd, soms risicovol, en niet zelden zonder de gewenste evaluatie van de resultaten. Allen hadden behoefte aan een uitwis-seling van ervaringen en discipline-overstijgende afspraken. Het Dementieplatvorm Zuid wil een eerste aan-zet geven tot een structurele benadering van agi-tatie en agressie bij dementie, vooral ook als handvat voor verder overleg en optimalisering. De eerste stap om tot een vakgroepoverstijgend algoritme te komen, was een inventarisatie van wat moderne EBM aan kennis heeft opgeleverd over medicamenteuze behandelmogelijkheden. Hiermee kan dan in de praktijk op verantwoorde wijze ervaring worden opgedaan, al is het algo-ritme dat hieruit werd afgeleid, vooralsnog een instrument dat verder getoetst en onderzocht moet worden. Uitgangspunt blijft daarbij dat medicamenteuze behandeling alleen in aanmer-king komt als niet-medicamenteuze behandelin-gen gefaald hebben of onmogelijk zijn.

Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia

Uit het inleidend citaat wordt duidelijk dat pro-bleemgedrag veelvormig is en een enkel symp-toom kan ontstaan uit diverse oorzakelijke ‘trig-gers’. Om daaraan meer recht te kunnen doen, werd op een consensusbijeenkomst van de Inter-national Psychogeriatric Association (IPA) in 1996 voorgesteld om de term ‘probleemgedrag’ (problem behaviour) te vervangen door Beha-vioral and Psychological Symptoms of Dementia, meestal afgekort tot ‘BPSD’ (www.ipa-online.org). Met de toevoeging van psychological wordt het causale belang van stoornissen van perceptie, denkinhoud, stemming en interactie benadrukt. Die vormen – naast lichamelijke stoornissen als pijn, infectie en autonome stoornissen – immers dankbare aanknopingspunten voor behandeling. Zo worden agitatie en agressie, maar ook apathie bij de schijnbaar ‘rustige pati-ent’, niet alleen gezien als een gevolg van de verstoorde signaaloverdracht in het brein; het zijn daarnaast reacties van de patiënt op heel diverse, vaak invoelbare stressoren.6 Allereerst moet worden geprobeerd om deze te elimine-ren, zodat medicamenteuze behandeling alleen

them

a

38 Tijdschrift voor Neuropsychiatrie en Gedragsneurologie – nr 2 – juli 2013

PA

RK

INS

ON

ISM

E E

N D

EM

EN

TIE

Ag

itA

tie

en

Ag

re

ss

ie b

ij d

em

en

tie

nog als aanvulling of ondersteuning behoeft te worden ingezet.7-9 BPSD zijn niet alleen complex omdat heel ver-schillende stressoren tot dezelfde vormen van apathie of agressie kunnen leiden. Het omge-keerde wordt namelijk ook gezien: een enkele stresserende factor als angst kan tot heel verschil-lende vormen van probleemgedrag leiden, afhan-kelijk van het ziektebeeld en het karakter van de patiënt. Er is consensus over een correlatie van BPSD met de ernst van de cognitieve stoornissen, maar over een relatie met de aard van de ziekte wordt verschillend gedacht.10-13 Zo kan BPSD een eer-ste uiting zijn van een latente dementie bij mild cognitive impairment (MCI). Auguste D(eter), de eerste patiënt die Alois Alzheimer beschreef met de later naar hem genoemde ziekte, is hier het schoolvoorbeeld van.14-15 Neurobiologische inzichten kunnen een goede aanvulling vormen op de analyse van de diverse symptomen van BPSD.16-18 En ten slotte wordt ook de betekenis van psychosociale factoren bij het ontstaan van BPSD steeds beter onderkend.19-20 In onze tech-nologische cultuur zijn cognitieve stoornissen voor de oudere mens immers bedreigender dan in een kleine, dorpse gemeenschap, waarin vaak kan worden gerekend op een beschermend leef-klimaat en de onvoorwaardelijke steun van directe verwanten.21 Naar huidige maatstaven dienen in de analyse van BPSD daarom zowel biologische (de ziekte en eventuele complicaties), psychologische als sociale aspecten (leefomge-ving en relatie met verzorgenden) te worden meegenomen.3,9

Methodologische problemen

Er kleven grote methodologische problemen aan het opstellen van een leidraad voor de behande-ling van BPSD. Fenomenologie en symptoombe-schrijving zijn niet gestandaardiseerd en bij een symptomatische behandeling wordt al gauw voorbijgegaan aan verschillen in de etiologie. Een clustering van BPSD in syndromen waarin bij-voorbeeld hyperactiviteit, een psychose, een stemmingsstoornis of apathie centraal staan, is mogelijk op basis van factoranalyse6,12,13, maar zo’n indeling leent zich minder goed voor een eerste observatie door verzorgenden of voor een causale therapie. Zo kan aan agitatie of agressie bij de ziekte van Alzheimer (AD) een depressie of een angststoornis ten grondslag liggen, bij fronto-temporale dementie (FTD) een compulsieve stoornis, bij Lewy Body-dementie (LBD) halluci-naties of een paradoxale reactie op eerdere medi-

catie. Voor de medicamenteuze behandeling zou dit betekenen dat zowel een antidepressivum (meestal SSRI), een antipsychoticum, een acetyl-cholinesteraseremmer (ACHEi) of juist het staken van alle medicatie in aanmerking kunnen komen. In de ambulante setting kan sprake zijn van agita-tie door toegenomen prikkelbaarheid en karakter-verscherping bij Vasculaire dementie of – vaak ver-zwegen – impulscontrolestoornissen bij latente Parkinson-dementie (PDD).Helaas kan aan deze complexiteit geen recht wor-den gedaan wanneer men zich baseert op analyses uit de literatuur. Evidence based reviews zijn noodgedwongen gebaseerd op een omschreven, toetsbaar cohort – vrijwel altijd bestaand uit pati-enten met de ziekte van Alzheimer en dan nog meestal in een klinische setting.5,22 Anderzijds is het gelukkig zo dat bij agitatie en agressie in de acute situatie de aard van het onderliggende ziek-tebeeld vaak minder relevant is. In de opgewonden vaststelling dat er ‘nu direct iets moet gebeuren’ vanwege het probleemgedrag van patiënt X, ligt meestal de nadruk op ‘pro-bleem’ en niet op ‘gedrag’. Veel van de dan gebruikte middelen kunnen de toets der kritiek niet doorstaan. Na een kritische analyse van de EBM-literatuur blijft er een klein assortiment aan middelen over, dat zich leent voor een beknopt algoritme. Op de pertinente contra-indi-caties van deze middelen gaan we hier niet in, omdat ze als bekend worden verondersteld. De belangrijkste doelstelling van ons algoritme is niet de oplossing van ‘het probleem,’ maar het creëren van ruimte en tijd voor een nadere ana-lyse van het gedrag. Het streven moet altijd zijn om deze medicatie zo snel mogelijk weer af te bouwen. Om dezelfde reden moet aan een algo-ritme voor medicamenteuze behandeling altijd een leidraad voor niet-medicamenteuze behan-deling vooraf gaan (zie figuur 1).

Agitatie kan velerlei vormen aannemen, varië-rend van een opgewonden stemming of mentale spanning tot claimend gedrag, dwalen of aperte agressie6,23. Voor een adequate benoeming en een eerste beoordeling van de symptomen, die vaak door verzorgenden moet geschieden, is het onvermijdelijk om de verschijningsvorm van agi-tatie en agressie als uitgangspunt te nemen: ver-baal of fysiek, emotioneel, ontremd of psycho-tisch. Meerdere klinimetrische schalen zijn hierop gebaseerd, waarvan de Cohen-Mansfield Agitation Inventory (CMAI), de Behavior patho-logy in Alzheimer’s Disease rating scale (BEHAVE-AD) en de Neuropsychiatric Inventory (NPI) de bekendste zijn.23-25 Van de CMAI en de

them

a

Tijdschrift voor Neuropsychiatrie en Gedragsneurologie – nr 2 – juli 2013 39

PA

RK

INS

ON

ISM

E E

N D

EM

EN

TIE

Ag

itA

tie

en

Ag

re

ss

ie b

ij d

em

en

tie

A(antecedents)Oorzakelijke

prikkels

BPSD-Inventarisatiechecklist

Somatisch

BlaasretentieObstipatie

Koorts/infectiePijn

MedicatieMetabool (lab)Zintuigstoornis

Psychisch

AngstSomberheid

Moeheid/slaapStoornis waarneming

en/of oordeelHallucinaties

Sociaal

VerhuizingNieuwe omgeving

MedebewonersFinanciën

RelationeelWisseling zorg

B(behavior)

Beschrijving + CMAI of NPI

C(consequences)

Formuleer doelstelling van interventie

Afspraken over niet-medicamenteuze aanpak vastleggenAfspraken over monitoring vastleggen

Afspraken over evaluatiemoment vastleggenIndien medicatie toch gewenst: zie stroomschema met medicamenteuze behandeling

Thuis

Educatie mantelzorgersAfleiding (zinvolle

activiteiten aanbieden op basis van kennis

van de persoon)Omgeving aanpassen

Instelling

Idem als ‘thuis’Mantelzorger

betrekken

Figuur 1. Checklist voor beleid voorafgaand aan medicamenteuze behandeling.

them

a

40 Tijdschrift voor Neuropsychiatrie en Gedragsneurologie – nr 2 – juli 2013

PA

RK

INS

ON

ISM

E E

N D

EM

EN

TIE

Ag

itA

tie

en

Ag

re

ss

ie b

ij d

em

en

tie

NPI zijn gevalideerde Nederlandse vertalingen beschikbaar.6,26,27 In tegenstelling tot de BEHAVE-AD zijn ze bovendien bruikbaar voor andere patiëntengroepen dan alleen de ziekte van Alzheimer. Voor de op de heteroanamnese geba-seerde NPI is ook een nursing home-versie beschik-baar (NPI-NH). Voor de CMAI zijn goede instructies voor klinisch gebruik beschikbaar.

Het gebruik van deze schalen bij de diagnostiek en inventarisatie van probleemgedrag draagt bij aan de exactheid en de uniformiteit van de beoordeling. In dit verband is het aardig om de vele items uit de CMAI eens naast het citaat aan het begin van dit artikel te leggen: als geagiteerd gedrag wordt beschouwd als reactie op een dwin-gende behoefte, waaraan niet kan worden vol-daan, krijgen lastige symptomen vaak invoelbare menselijke contouren. Een groot voordeel van deze meetinstrumenten voor BPSD is ook dat ze niet uitsluitend geschikt zijn voor screening en diagnostiek – zoals bij-voorbeeld de MMSE – maar tevens gebruikt kunnen worden voor het evalueren en kwantifi-ceren van behandeleffecten.

Het algoritme

Een eerste inventarisatie van de EBM-literatuur over de behandeling van agitatie en agressie bij dementie bevestigde onze indruk dat er in de klini-sche en ambulante praktijk vaak matig onder-bouwde keuzes worden gemaakt3,8,22. De richtlijn ‘Probleemgedrag’ van de beroepsvereniging voor verpleeghuisartsen en sociaal geriaters5 is een bruikbaar uitgangspunt voor de klinisch-geriatri-sche en verpleeghuissetting. Maar de behoefte aan meer algemene, praktisch bruikbare en toetsbare criteria bleef bestaan. Een concept-algoritme voor de medicamen-teuze behandeling, bij falen van niet-medica-menteuze maatregelen, werd opgesteld en voor commentaar aangeboden tijdens een workshop van de IPA te Den Haag in 2012 en systema-tisch besproken met behandelaars in onze regio (Maastricht, Heerlen, Sittard, Eindhoven). De daarbij verkregen commentaren werden ver-werkt en hebben geleid tot een definitief algo-ritme (zie figuur 2). Voor een eerste medicatiekeuze is het van belang om vast te stellen of er bovenal sprake is van emotionele ontregeling, of dat de sympto-men als ‘distressing’ moeten worden gekarakte-riseerd – dat wil zeggen: zó storend voor de patiënt en/of de verzorgende(n) dat directe interventie noodzakelijk wordt geacht. Vervol-

gens worden er vaste evaluatiemomenten inge-bouwd. De medicatiekeuzes worden in het navolgende toegelicht.

De primaire doelstelling van het algoritme is om op een goed onderbouwde, gelegitimeerde wijze in de dagelijkse praktijk te onderzoeken welke interventies het meest effectief zijn, en deze erva-ringen te gebruiken voor een verdere discussie, landelijk of internationaal. Voor de beoordeling vooraf is een gefaseerde inventarisatielijst opge-steld. Deze is gebaseerd op het A-B-C model (Antecedents, Behavior description, Consequences) van Cohen-Mansfield28, maar heeft geen EBM ambitie (zie figuur 1). Naast de identificatie van triggers en de erkenning van de noodzaak om behandeldoelen te formuleren en evaluatiemo-menten vast te leggen, wordt hiermee ook het belang van niet-farmacologische interventies onderstreept. Een uitgebreide inventarisatie daarvan valt buiten het bestek van ons project, maar we willen wel graag verwijzen naar een aan-tal bruikbare overzichtsartikelen.7,29,30,31

Acute situaties

Zoals aangegeven, is de doelstelling van medica-menteuze behandeling van acute agitatie of agressie bij dementie het creëren van ruimte en tijd voor nader onderzoek. Het is dus een begin- en géén eindpunt van de behandeling. Antipsychotica zijn geregistreerd voor kortdu-rende symptomatische behandeling van agitatie en onrust.5 Bij het effect op agitatie en agressie gaat het om een klasse-effect, waarbij voor halo-peridol onverminderd de meeste evidentie bestaat.5,8,32 Helaas geven antipsychotica bij onze doelgroep snel allerlei ongewenste bijwerkingen. De belangrijkste daarvan (extrapiramidale stoor-nissen, QT-intervalverlenging, metabole syndro-men) treden vooral op bij hogere doseringen, langdurig gebruik of pre-existente risico’s.5,33 Het risico op extrapiramidale stoornissen kan een reden zijn om voor een atypisch antipsychoticum te kiezen8,32,34, maar dan moet men weer bedacht zijn op de ontwikkeling van een metabool syn-droom. Om die redenen wordt in het algoritme niet getitreerd naar hoge doseringen en wordt bij onvoldoende effect gekozen voor co-medicatie. De combinatie haloperidol met promethazine is onderzocht voor de psychiatrische praktijk37, maar niet voor de doelgroep met dementie, waarbij de anticholinerge bijwerkingen van pro-methazine bezwaarlijk kunnen zijn. Met het snel-werkende benzodiazepine lorazepam is in de psy-chiatrie veel ervaring opgedaan; het kan bij

them

a

Tijdschrift voor Neuropsychiatrie en Gedragsneurologie – nr 2 – juli 2013 41

PA

RK

INS

ON

ISM

E E

N D

EM

EN

TIE

Ag

itA

tie

en

Ag

re

ss

ie b

ij d

em

en

tie

onvoldoende effect van haloperidol aan de medi-catie worden toegevoegd.35,36

Na de acute fase zijn risico’s en bijwerkingenpro-fiel de belangrijkste parameters. Het antipsycho-ticum risperidon, dat qua werking en qua bijwer-kingen een tussenpositie inneemt tussen de klassieke en de nieuwere antipsychotica, is een goede keus wanneer de behandeling met antipsy-chotica wat langer moet duren.34,38 Bij parkinso-nisme (ziekte van Parkinson, Parkinson-plus-syn-dromen, dementie met Lewy bodies of medicamenteus geïnduceerd parkinsonisme) moet gekozen worden voor quetiapine of cloza-pine, omdat alle andere middelen te sterk anti-dopaminerg zijn. Clozapine is effectiever dan quetiapine8, 39, maar heeft wel meer bijwer-kingen. Het kan soms nodig zijn om hierbij af te wijken van de Verenso-richtlijn.9 In alle gevallen moet rekening worden gehouden met mogelijke

paradoxale reacties32 en cardiovasculaire risico’s.5 Het spreekt voor zich dat men zowel bij de start als bij tussentijdse evaluaties de wenselijkheid van de interventie afweegt tegen de potentiële risico’s. Een goed overzicht voor het monitoren van potentiële risico’s is beschikbaar vanuit de psychiatrische praktijk.40 Bij het staken van een antipsychoticum dient men rekening te houden met het risico op terugval.41

Onderhoudsbehandeling

De identificatie van een duidelijke psychologi-sche trigger (zoals angst, somberheid of halluci-naties) kan een goede reden zijn voor de keuze van een onderhoudsbehandeling met een meer specifiek middel, zoals een selectieve serotonine-heropnameremmer (SSRI) of een acetylcholines-teraseremmer. Maar ook dan zullen evaluatiemo-

A�ectief bepaald

probleemgedrag

Acuut distressing2)

Agitatie/agressie bij dementie bij falen niet-medicamenteus beleid1)

Citalopram10-20 mg/dg

Evaluatie na 6 weken

Evt. revisie

Memantine20 mg/dg

Risperidon0.5-1 mg/dg

HaloperidolTot 2-3 mgp.o. of i.m.

Evaluatie1-6 mnd beter?

Na 1 dag stabilisatie

Verdere behandeling

nodig?

Toename motore onrust

Stabilisatie< 3 dg

Mogelijk onderliggende

depressie?

Titreren max 6 mg/dd

Titreren haldol + evt. lorazepam

Evaluatie iedere 3 maandenz.m. staken

1) Eventuele risico’s/contra-indicaties en aangepaste dosering medicatie z.n. separaat te beoordelen.2) Distressing = probleemgedrag in die mate belastend voor patiënt en/of omgeving dat

interventie (al dan niet acuut) noodzakelijk wordt geacht.

Risperidon en/of

memantine

Maximaal 10 weken, dan herbeoordelen

ZN door tot maximaal 2 weken

Risperidon 1-2 mg/dg

Distressing2)

Niet acuut

licht matig

ja ja

nee

neenee

nee

ja

ja

ja

Figuur 2. Algoritme medicamenteuze behandeling.

them

a

42 Tijdschrift voor Neuropsychiatrie en Gedragsneurologie – nr 2 – juli 2013

PA

RK

INS

ON

ISM

E E

N D

EM

EN

TIE

Ag

itA

tie

en

Ag

re

ss

ie b

ij d

em

en

tie

menten – bij voorkeur multidisciplinair – de inzichten over de etiologie bevorderen en een juiste keuze van medicatie mogelijk maken. Daarom zijn deze evaluatiemomenten zeer nadrukkelijk in het algoritme opgenomen.

Voor het gebruik van SSRI’s, en dan met name van citalopram, bij de behandeling van agitatie bij dementie bestaat voldoende evidentie.8,9,42 Alleen het gebruik van hogere doseringen is nog omstreden, gezien de recent gemelde risico’s van QT-interval-verlenging en plots overlijden bij citalopram-doseringen boven 40 mg.43 Er zijn aanwijzingen dat bij verschillende vormen van dementie serotonerge tekorten een rol kunnen spelen bij het ontstaan van agitatie en agres-sie.44-46 Dit soort aanwijzingen vanuit de neurobi-ologie zouden van belang kunnen zijn voor de gewenste ontwikkeling van nieuwe symptomati-sche behandelingen.36 Bij vormen van frontotemporale dementie wor-den regelmatig antipsychotica ingezet, maar de effectiviteit daarvan is omstreden. Ook het gebruik van het tricyclische antidepressivum tra-zodon is bij deze indicatie niet goed onder-bouwd.42,47

Behalve antipsychotica en SSRI’s worden ook andere klassen van psychofamaca gebruikt bij de bestrijding van agitatie en agressie: acetylcholi-nesteraseremmers (galantamine, rivastigmine), NMDA-antagonisten (memantine) en anticon-vulsiva (carbamazepine, valproaat). Ook ECT wordt soms ingezet.3 Acetylcholinesteraseremmers hebben een duide-lijke plaats bij de behandeling van probleemge-drag bij Parkinson-dementie48, maar hun effecti-viteit is vooral onderzocht bij cognitieve stoornissen en ADL-problemen. Bij de ziekte van Alzheimer zijn de onderzoeksresultaten onduide-lijker en lijken deze middelen vooral een plaats te hebben bij behandeling van ‘negatieve’ BPSD-symptomen als angst, depressie en apa-thie, terwijl het gebruik bij agitatie onvoldoende is onderbouwd.8 Een indirect effect op BPSD bij de ziekte van Alzheimer is aannemelijk op grond van de waarneming dat door zo’n behandeling de opname in een verpleeghuis kan worden uit-gesteld.49

Ook voor memantine zijn de onderzoeksresulta-ten nogal tegenstrijdig. Recent prospectief onder-zoek toonde geen effect aan op de acute agitatie bij een matige tot ernstige ziekte van Alzheimer50, maar eerder is bij deze patiëntencategorie wel effect aangetoond bij onderhoudsbehandeling

voor het cluster agitatie en psychose van de NPI.51-52 Omdat er bij dit middel vooral een indi-catie bestaat voor de behandeling van cognitie, ADL, gedrag en ziekteprogressie tezamen, zou vermindering van agitatie en agressie mogelijk secundair kunnen zijn aan een globaal ziektemo-dulerend effect.53 Er zijn ook enige aanwijzingen voor een positief effect van memantine op BPSD bij Lewy Body-pathologie.54 Een eerder beschre-ven verbetering van de NPI-score bij frontotem-porale dementie55 werd onlangs niet bevestigd voor de bredere groep van frontotemporale lobaire degeneraties.56 Een belangrijk voordeel van memantine is het geringe risico op bijwerkin-gen. Wij hebben het middel in het algoritme opgenomen op basis van de goede ervaringen die er mee zijn opgedaan (expert opinion), maar de effectiviteit zou met prospectief onderzoek beter onderbouwd moeten worden. Daarom hebben we het middel alleen een plaats gegeven bij de behandeling van lichtere vormen van agitatie. Mocht het daarbij onvoldoende effectief blijken, dan kan alsnog voor een andere interventie wor-den gekozen.

Benzodiazepines zijn om welbekende redenen (spierzwakte, valrisico, sedatie, afhankelijkheid, paradoxale reacties, cognitieve achteruitgang, gewenning en dosisescalatie) niet geschikt voor langdurig gebruik. Hun werkzaamheid bij niet-acute agitatie en agressie is bovendien onvol-doende onderbouwd.36,57 Ook het effect van anti-convulsiva is te weinig onderbouwd om deze middelen een vaste plaats te geven in het algo-ritme, ofschoon carbamazepine volgens sommige auteurs een bruikbare optie kan zijn.8 Een positief effect van ECT is enkel beschreven in een aantal case studies, maar deze interventie lijkt nader onderzoek te verdienen bij therapiere-sistente gevallen.3

Conclusie

De beoordeling en behandeling van agitatie en agressie bij dementie behoudt onverminderd een hoog ‘ambachtelijk’ karakter, ondanks de een-voud van ons basisalgoritme (Figuur 1 en 2) en het toenemend aantal internationale richtlijnen.31 Dit heeft ook te maken met de eisen die moeten worden gesteld aan de analyse van het gedrag en aan niet-farmacologische interventies. Juist deze aspecten vormen nog een uitdaging voor verder onderzoek. Ons algoritme draagt hopelijk bij aan de ontwikkeling van een discipline-overstijgend behandelprogramma volgens het bio-psychosoci-ale model.

them

a

Tijdschrift voor Neuropsychiatrie en Gedragsneurologie – nr 2 – juli 2013 43

PA

RK

INS

ON

ISM

E E

N D

EM

EN

TIE

Ag

itA

tie

en

Ag

re

ss

ie b

ij d

em

en

tie

Literatuur

1 Ackerknecht EH. Voorwoord. In: Esquirol JED.

Geestesziekten. Uitgeverij Candide, Amsterdam

1993.

2 Aalten P, et al. Neuropsychiatric syndromes in

dementia. Results from the European Alzheimer

Disease Consortium. Part I. Dementia and Geria-

tric Cognitive Disorders. 2007;24:457-463.

3 Gauthier S, et al. Management of behavioural pro-

blems in Alzheimer’s disease. Int Psychogeriatrics

2010;22(3):346-372.

4 Olde Rikkert MGM, Lemstra EW, Verhey FRJ. Te

kleine rol voor tweede lijn in NHG-standaard

‘Dementie’. Ned T Geneeskunde 2012;156:A5554.

5 KNMG. Antipsychotica bij probleemgedrag bij

dementia in verpleeg- en verzorgingshuis. GeBu

2013;47:27-33.

6 Kat M. The neuropsychiatry of dementia. Psy-

chometrics, clinical implications and outcome.

Thesis. Amsterdam 2009.

7 Cohen-Mansfield J, Libin A, Marx MS. Non-phar-

macological treatment of agitation: a controlled

trial of systematic individualized intervention. J

Gerontol 2007;62A(8):908-916.

8 Ballard CG, et al. Management of agitation and

aggression associated with Alzheimer disease.

Nature Reviews Neurology 2009;5:245-255.

9 Verenso (NVVA). Richtlijn probleemgedrag.

Beroepsvereniging van verpleeghuisartsen en soci-

aal geriaters. 2008.

10 Engelborghs S, et al. Neuropsychiatric symptoms

of dementia: cross-sectional analysis from a pros-

pective, longitudinal Belgian study. Int J Geriat

Psychiatry 2005;20:1028-1037.

11 Schreinzer D, et al. Components of behavioural

pathology in dementia. Int J Geriat Psychiatry

2005;20:137-145.

12 Aalten P, et al. Consistency of neuropsychiatric

syndromes across dementias: results from the

European Alzheimer Disease Consortium. Part II.

Dement Geriatr Cogn Disord 2008;25:1-8.

13 Savva GM, et al. 2009. Prevalence, correlates and

course of behavioural and psychological symptoms

of dementia in the population. Brit J Psychiat

194:212-219.

14 Maurer K, Volk S, Gerbaldo H. Auguste D and

Alzheimer’s disease. The Lancet 1997;349:1546-

1549.

15 Van der Mussele S, et al. Behavioral symptoms in

mild cognitive impairment as compared with

Alzheimer’s disease and healthy older adults. Int J

Geriatr Psychiatry 2013;28:265-275.

16 Cummings JL. The neuropsychiatry of Alzheimer’s

disease and relate dementias. London 2003. Mar-

tin Dunitz.

17 Rosen HJ, Allison SC, Schauer GF, Gorno-Tem-

pini ML, Weiner MW, Miller BL. Neuroanatomical

correlates of behavioural disorders in dementia.

Brain 2005;128:2612-2625.

18 Kaye ED, et al. Frontotemporal Dementia and

Pharmacologic Interventions. The J Neuropsychiat

Clin Neurosci 2010;22:19-29.

19 Zuidema SU, de Jonghe JFM, Verhey FRJ, Koop-

mans RTCM. Environmental correlates of neuro-

psychiatric symptoms in Dutch nursing home

patients with dementia. Int J Geriatr Psychiatry

2010;25:14-22.

20 Zuidema SU, de Jonghe JFM, Verhey FRJ, Koop-

mans RTC. Psychotropic drug prescription in

nursing home patients with dementia: influence of

environmental correlates and staff distress on phys-

icians’ prescription behaviour. Int Psychogeriatrics

2011;23(10):1632-1639.

21 Ballenger JF. Self, senility, and Alzheimer’s disease

in modern America. A History. John Hopkins Uni-

versity Press, Baltimore 2006.

22 Zuidema SU. Neuropsychiatric symptoms in

Dutch nursing home patients with dementia. The-

sis. Nijmegen 2007.

23 Cohen-Mansfield J, Libin A. Assessment of agita-

tion in elderly patients with dementia: correlations

between informant rating and direct observation.

In J Geriatr Psychiat 2004;19:881-891.

24 Reisberg B, Borenstein J, Salob S, Ferris SH,

Franssen E. Behavioural symptoms in Alzheimer’s

disease: phenomenology and treatment. J Clin Psy-

chiatry 1987;48:9-15.

25 Cummings JL, et al. The neuropsychiatric inven-

tory: comprehensive assessment of psychopatho-

logy in dementia. Neurology 1994;44:2380-2314.

26 De Jonghe JFM, Kat MG, Kalisvaart CJ, Boelaarts

L. Neuropsychiatric inventory questionnaire (NPI-

Q): A validity study of the Dutch form. T Gerontol

Geriatr 2003;34(2):74-77.

27 De Jonghe JFM. Factor structure and validity of

the Dutch version of the Cohen-Mansfield Agita-

tion Inventory (CMAI-D). J Am Geriatr Soc

1996;44(7):888-889.

28 Cohen-Mansfield, J. Nonpharmacologic interventi-

ons for inappropriate behaviors in dementia: a

review, summary, and critique. Am J Geriatr Psy-

chiatry 2001;9:361-381.

29 Livingston G, Johnston K, Katona C, Paton J,

Lyketsos CG. Systematic review of psychological

approaches to the management of neuropsychiatric

symptoms of dementia. Am J Psychiatry

2005;162:1996-2021.

them

a

44 Tijdschrift voor Neuropsychiatrie en Gedragsneurologie – nr 2 – juli 2013

PA

RK

INS

ON

ISM

E E

N D

EM

EN

TIE

Ag

itA

tie

en

Ag

re

ss

ie b

ij d

em

en

tie

30 O’Connor DW, Ames D, Gardner B, King M. Psy-

chological treatments of psychological symptoms

in dementia: a systematic review of reports meeting

quality standards. Int Psychogeriatrics

2009;21(2):241-251.

31 Zuidema SU. Probleemgedrag bij ouderen met

dementie. T Ouderengeneeskunde 2010;5:187-193.

32 Hensiek AE, Trimble MR. Relevance of new psy-

chotropic drugs for the neurologist. J Neurol Neu-

rosurg Psychiatry 2002;72:281-285.

33 Rochon PA, et al. Antipsychotic therapy and short-

term serious events in older adults with dementia.

Arch Intern Med 2008;168(10):1090-1096.

34 Zuidema SU, van Iersel MB, Koopmans RTCM,

Verhey FRJ, Olde Rikkert MGM. Efficacy and

adverse reactions of antipsychotics for neuropsy-

chiatric symptoms in dementia: a systematic

review. Ned Tijdschr Geneesk 2006;150:1565-

1573.

35 Allen MH. Managing the agitated psychotic

patient: a reappraisal of evidence. J Clin Psychiatry

2000;61:Suppl 14:11-20.

36 Battaglia J. Pharmacological management of acute

agitation. Drugs 2005;65(9):1207-1222.

37 Alexander J, Tharyan P, Adams C, John T, Mol C,

Philip J. Rapid tranquillisation of violent or agita-

ted patients in a psychiatric emergency setting. Br J

Psychiatry 2004;185:63-69.

38 Ballard CG, Waite J, Birks J. Atypical antipsycho-

tics for aggression and psychosis in Alzheimer’s

disease. Cochrane Database of Systematic Reviews

2006, Issue 1.

39 Hanagasi HA, Emre M. Treatment of behavioural

symptoms and dementia in Parkinson’s disease.

Fundamentals & Clinical Pharmacology

2005;19(2):33-146.

40 Cahn W, et al. (2008) Preventie en behandeling

van somatische complicaties bij antipsychoticage-

bruik. T v Psychiatrie 50(9):579-591.

41 Devanand DP. et al. Relapse risk after discontinua-

tion of risperidon in Alzheimer’s disease. NEJM

2012;367:1497-1507.

42 Seitz DP, et al. Antidepressants for agitation and

psychosis in dementia. Cochrane Database of Sys-

tematic Reviews 2011, Issue 2.

43 Vieweg WV, et al. Citalopram, QTc interval pro-

longation, and torsade de pointes. How should we

apply the recent FDA ruling? Am J Med

2012;125(9):859-868.

44 Lanctot KL, et al. Central serotonergic activity is

related to aggressive behaviors of Alzheimer’s disease.

Neuropsychopharmacology 2002;27:646-654.

45 Huey ED, Putnam KT, Grafman J. A systematic

review of neurotransmitter deficits and treatments

in frontotemporal dementia. Neurology

2006;66:17-22.

46 Fox SH, Chuang R, Brotchie JM. Serotonin and

Parkinson’s disease: on movement, mood, and mad-

ness. Movement Disorders 2009;24(9):1255-1266.

47 Sultzer DL, et al. A double blind comparison of

trazodon and haloperidol for the treatment of agi-

tation in patients with dementia. Am J Geriatr Psy-

chiatry 1997;7:60-69.

48 Rolanski M, Fox C, Maidment I, McShane R.

Cholinesterase inhibitors for dementia with Lewy

Bodies, Parkinson’s disease dementia and cognitive

impairment in Parkinson’s disease. The Cochrane

Library. 2012

49 Wattmo C, Wallin AK, Londos E, Minthon L. Risk

factors for nursing home placement in Alzheimer’s

disease: a longitudinal study of cognition, ADL,

service utilization and cholinesterase inhibitor tre-

atment. The Gerontologist 2010;51:17-27.

50 Fox C, Crugel M, Maidment I, Auestad BH, Coul-

ton S, et al. (2012) Efficacy of Memantine for Agi-

tation in Alzheimer’s Dementia: A Randomised

Double-Blind Placebo Controlled Trial. PLoS

ONE 7(5): e35185.

51 Gauthier S, Loft H, Cummings J. Improvement of

behavioural symptoms in patients with moderate

tot severe Alzheimer’s disease by memantine: a

pooled data analysis. Int J Geriatr Psychiatry

2008;23(5):537-545.

52 Wilcock GK, Ballard CG, Cooper JA, Loft H.

Memantine for agitation/aggression and psychosis

in moderately severe to severe Alzheimer’s disease.

A pooled analysis of 3 studies. J Clin Psychiatry

2008;69:341-348.

53 Wilkinson D. A review of the effects of memantine

on clinical progression in Alzheimer’s disease. Int J

Geriatr Psychiat 2011;27(8):769-76.

54 Emre M, Tsolaki M, Bonuccelli U, Destée A,

Tolosa E, et al. Memantine for patients with Park-

inson’s disease dementia or dementia with Lewy

bodies: a randomised, double-blind, placebo-con-

trolled trial. Lancet Neurol 2010;9(10):969-977.

55 Swanberg MM. Memantine for behavioural distur-

bances in frontotemporal dementia: a case series.

Alzheimer Dis Assoc Disord 2007;21(2):164-166.

56 Boxer AL, et al. Memantine in patients with fron-

totemporal lobar degeneration: a multicentre,

randomised, double-blind, placebo-controlled trial.

Lancet Neurol 2013;12(2):149-156.

57 Tamblyn R, Abrahamowicz M, Berger R du,

McLeod P, Bartlett G. A 5-year prospective assess-

ment of the risk associated with individual benzo-

diazepines and doses in new elderly users. J Am

Geriatr Soc 2005;53(2):233-241.