2&2 ,,, 35(’1,62/21( ’5833(/6 ˘PJ PO...4 ’2(/67(//,1* /2&2 Het doel van deze loco is het...

1

.$7+2/,(.(�81,9(56,7(,7�/(89(1�)$&8/7(,7�)$50$&(87,6&+(�:(7(16&+$33(1�

��

��

��

/2&2�,,,��

35('1,62/21(�'5833(/6��PJ�PO�

��

Stagemeester: Ingediend door: Apotheker A. DeBacker ,VDEHOOH�YDQ�GHU�'XVVHQ�GH�.HVWHUJDW�Markt 27 3e jaar Biofarmacie 3150 Haacht ��

/HXYHQ��

2

,1+28'67$)(/��

1. SAMENSTELLING SPECIALITEIT 2. DOELSTELLING LOCO

3. TYPE BEREIDING EN GEBRUIK

4. BESPREKING VAN DE BESTANDDELEN

4.1. Specialiteit 4.2. Loco

5. SAMENSTELLING LOCO 6. PROBLEEMSTELLING – OPLOSSINGEN

6.1. Probleemstellingen 6.2. Oplossingen

7. BEREIDINGSWIJZE EN VERGELIJKING VAN DE RESULTATEN VAN

VERSCHILLENDE FORMULERINGEN

7.1. Bepaling van de concentraties en bespreking van de functie en keuze van de verschillende bestanddelen

7.2. Algemene bereidingswijze 7.3. Evaluatie van verschillende formuleringen

7.3.1. De variabelen 7.3.2. Bepaling van het ideale vehiculum 7.3.3. Bepaling van de ideale smaak 7.3.4. Bepaling van de ideale pH 7.3.5. Conclusies

7.4. Toegepaste controles 7.4.1. Ingangscontroles 7.4.2. In process controles 7.4.3. Eindcontroles

7.5. Mogelijke bereidingswijze voor de verwerking van prednisolone Natriumfosfaat

7.5.1. Samenstelling volgens literatuurgegevens en volgens eigen theoretische benadering

7.5.2. Algemene bereidingswijze

8. PROTOCOLLERING 9. REFERENTIES

1 2 3 4 4 9 11 12 12 13 15 15 17 18 18 18 20 20 21 22 22 22 22 23 23 24 26 28

��

3

�� 6$0(167(//,1*�63(&,$/,7(,7��

6DPHQVWHOOLQJ� +RHYHHOKHLG� )XQFWLH�Prednisolone*

Propyleenglycol

Sorbitol

Saccharose

Dinatrium EDTA

Citroenzuur anhydr.

Dinatriumwaterstoffosfaat anhydr.

Natriumbenzoaat

Aurentii synth. aether

Chocol. cream synth.

Aqua purificata q.s.

5mg

?

?

?

?

?

?

?

?

?

ad 1ml

Actief bestanddeel

Oplosmiddel

Vehikel / smaakmaker


Anti-oxidans

Buffercomponent

Buffercomponent

Conserveermiddel

Smaakmaker

Smaakmaker

Oplosmiddel / vehikel

7DEHO��6DPHQVWHOOLQJ�VSHFLDOLWHLW�

* Oorspronkelijke samenstelling Celestone® orale druppels: 0,5mg betamethasone i.p.v.

5mg prednisolone per 1ml oplossing.

4

�� '2(/67(//,1*�/2&2��Het doel van deze loco is het magistraal bereiden van Celestone® orale druppels waarbij

dezelfde farmaceutische vorm en dezelfde kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling

aan actieve bestanddelen wordt nagestreefd. De hoeveelheid van 0,5mg betamethasone

wordt echter, naar opgave, vervangen door 5mg prednisolone per 1 ml oplossing. Het

actief bestanddeel, prednisolone, dient homogeen verwerkt te worden tot een heldere

oplossing. Het oplosmedium moet volledig verenigbaar zijn met het prednisolone

teneinde een optimale werkzaamheid van dit actieve bestanddeel te verkrijgen en te

behouden. De stabiliteit van het prednisolone dient gegarandeerd te worden en daarvoor

zullen verschillende additieven nodig zijn: anti-oxidantia, conserveermiddelen,… De

oplossing wordt oraal aangewend. Omdat prednisolone echter een erg bittere smaak

heeft zal het toevoegen van een smaakstof het comfort van de patiënt vergroten bij

gebruik.

�.

5

�� 7<3(�%(5(,',1*�(1�*(%58,.��Celestone® wordt afgeleverd o.v.v. orale druppels die geïndiceerd zijn voor de

behandeling van diverse endocrinologische aandoeningen, aandoeningen van het

locomotorische apparaat, collagenosen, dermatologische en allergische aandoeningen,

oftalmologische aandoeningen, aandoeningen van de luchtwegen, reumatische

aandoeningen, neoplastische aandoeningen en andere aandoeningen die in aanmerking

komen voor behandeling met corticosteroïden. De dosering is veranderlijk en moet aan

de individuele behoeften aangepast worden op basis van de behandelde aandoening, de

ernst en de respons van de patiënt.

6

�� %(635(.,1*�9$1�'(�%(67$1''(/(1��6SHFLDOLWHLW��3UHGQLVRORQH�

• Structuur:�

)LJXXU��3UHGQLVRORQH�• Eigenschappen:�

- wit tot bijna wit, kristallijn poeder

- hygroscopisch�- polymorf�- zeer licht oplosbaar in water�- oplosbaar in alcohol en propyleenglycol�

• Gebruik: anti-inflammatoir�

3URS\OHHQJO\FRO�• Structuur:�

��)LJXXU��3URS\OHHQJO\FRO • Eigenschappen:�

- Heldere, kleurloze en zo goed als geurloze oplossing�- Zoete smaak�- Mengbaar met water en alcohol�

• Gebruik: conserveermiddel, desinfecterend middel, bevochtiger, solvent, co-

solvent�

7

6RUELWRO�• Structuur:�

��)LJXXU��6RUELWRO

• Eigenschappen:�- wit tot bijna wit kristallijn poeder

- polymorf�- geurloos�- hygroscopisch�- zoete smaak�- zeer oplosbaar in water�- zo goed als onoplosbaar in alcohol�

• Gebruik: exipiens, zoetmaker, bevochtiger�

6DFFKDURVH�• Structuur:�

��

��)LJXXU��6DFFKDURVH • Eigenschappen:

- monoklinische sphenoïdale kristallen

- komt voor o.v.v. kristalmassa, blok of poeder

- fijn verdeeld heeft het hygroscopische eigenschappen

- heeft zoete smaak

- 1 g lost op in 0,5ml water, in 0,2 ml kokend water, in 170ml ethanol

- matig oplosbaar in glycerol

- wordt gehydrolyseerd tot fructose en glucose (invertsuiker) in

aanwezigheid van verdunde zuren of het invertase

8

• Gebruik: Sucrose wordt gebruikt als zoetmaker, als conserveermiddel indien

gebruikt aan concentratie >60%, als anti-oxidans o.v.v. het

invertsuiker en als densiteitsverhoger in water.

'LQDWULXP�HWK\OHHQGLDPLQHWHWUD�DFHWDDW��• Structuur:�

�� )LJXXU��'LQDWULXP�('7$

• Eigenschappen:�- wit kristallijn poeder

- oplosbaar in water�- onoplosbaar in alcohol�- pH van een 5% oplossing in water = 4-6�

• Gebruik: chelerend agens, verzachter, anti-oxidans�

&LWURHQ]XXU�DQK\GU� • Structuur:�

��)LJXXU��&LWURHQ]XXU�DQK\GU�

• Eigenschappen:�- kleurloze kristallen of granulen tot wit poeder

- zeer oplosbaar in water en vrij oplosbaar in alcohol�• Gebruik: acidifiërend agens, buffercomponent�

9

'LQDWULXP�ZDWHUVWRIIRVIDDW�DQK\GU��• Structuur:�

��)LJXXU��'LQDWULXP�ZDWHUVWRIIRVIDDW�DQK\GU� • Eigenschappen:�

- wit poeder

- hygroscopisch�- oplosbaar in water�- zo goed als onoplosbaar in alcohol�

• Gebruik: alkaliniserend agens, buffer component, chelerend agens��

1DWULXP�EHQ]RDDW�• Structuur:�

��)LJXXU��1DWULXP�EHQ]RDDW • Eigenschappen:�

- wit kristallijn of granulair poeder of vlokken

- goed oplosbaar in water�- weinig oplosbaar in alcohol�- onaangename zoet-zoute smaak�

• Gebruik: conserveermiddel (enkel werkzaam bij pH<5)�

$XUDQWLL�V\QWK��DHWKHU�• Eigenschappen:�

- lichtbruine vloeitsof

- typische geur en smaak�• Gebruik: smaakmaker�

10

&KRFRO��FUHDP�V\QWK��• Eigenschappen:�

- bruine pasta

- typische smaak�• Gebruik: smaakmaker�

$TXD�3XULILFDWD�• Structuur:

��)LJXXU��$TXD�SXULILFDWD

• Eigenschappen:�- geurloos

- kleurloos�- doorzichtig�- vloeibaar�

• Gebruik: dispersiemidden, oplosmiddel�

11

��/RFR��

3UXQ��&HUDV�HVVHQW��6\QWK��• Eigenschappen: �

- doorschijnende vloeistof

- zeer karakteristieke geur en smaak�• Gebruik: smaakstof�

1DWULXP�VDFFKDULQH�• Structuur:

��)LJXXU��1DWULXP�VDFFKDULQH�

• Eigenschappen:�- wit kristallijn poeder

- geurloos�- zeer zoete smaak (300 x zoete smaak van sucrose)�- zeer goed oplosbaar in water�- degradatie bij temperatuur > 150°C en bij pH < 2�

• Gebruik: zoetmaker��

(WKDQRO�• Structuur:

��)LJXXU��(WKDQRO�

• Eigenschappen:�- kleurloze, heldere vloeistof

- vluchtig�- hygroscopisch�- mengbaar met water�

• Gebruik: oplosmiddel, cosolvent�

12

*O\FHURO�• Structuur:�

��)LJXXU��*O\FHURO�

• Eigenschappen:�- heldere, kleurloze siroopachtige oplossing

- zeer hygroscopisch

- mengbaar met water en alcohol

- licht zoete smaak

• Gebruik: cosolvent, zoetmaker en viscositeitsverhoger�

6RUELWROVLURRS�1)�9,��• Samenstelling: �

R/ Sorbitol 70g

Aqua conservans 30g

Natrium saccharinaat 0,06g�• Eigenschappen:�

- kleurloze siroopachtige vloeistof

- zoete aangename smaak�• Gebruik: viscositeitsverhoger, smaakmaker, semipolair solvent�

13

�� 6$0(167(//,1*�/2&2��

6DPHQVWHOOLQJ� +RHYHHOKHLG�YRRU��PO�RSORVVLQJ� )XQFWLH�

Prednisolone

Propyleenglycol

Ethanol

Sorbitolsiroop NF VI

Glycerol

Na saccharinaat

Dinatrium EDTA

Citroenzuur anhydr.

Natriumbenzoaat

Prun. ceras essent. synth.


250mg

10ml

5ml

7,5ml

7,5ml

50mg

50mg

50mg

50mg

10 druppels

ad 50ml

Actief bestanddeel

Oplosmiddel

Cosolvent



Smaakmaker

Anti-oxidans

Acidifiërend agens

Conserveermiddel

Smaakmaker

Oplosmiddel / vehikel

7DEHO��6DPHQVWHOOLQJ�/RFR��

��

14

�� 352%/((067(//,1*��23/266,1*(1��

��3UREOHHPVWHOOLQJHQ�

(a) Welke zijn de concentraties van de bestanddelen die enkel kwalitatief worden

vermeld?

(b) Prednisolone is niet oplosbaar in water. Hoe kan men alsnog een oplossing

bekomen? (3,4)

(c) Prednisolone is gevoelig aan oxidatie. Hoe kan dit worden tegengegaan? (7)

(d) Prednisolone kent een base-gekatalyseerde degradatie (6). Hoe kan men dit

voorkomen?

(e) De meeste oplossingen zijn ideale media voor bacteriële groei. Bovendien is deze

oplossing een multi-dosis preparaat. Hoe kunnen we bacteriële groei vermijden of

reduceren? (1)

(f) Na benzoaat is slechts werkzaam bij pH < 5. Hoe kan dit verkregen worden? (3,4)

(g) Prednisolone lost slechts zeer traag op in het propyleenglycol. Wat kan men

hieraan doen? (8)

(h) De oplossing wordt voor inwendig gebruik aangewend. Welke zijn de maximale

doses van de actieve bestanddelen?

(i) Dinatrium waterstoffosfaat anhydr. is niet aanwezig in de stage apotheek. Hoe kan

men dit oplossen?

(j) Prednisolone-oplossingen zijn gevoelig aan licht, lucht en warmte. Welke

maatregelen kan men hiertegen treffen? (7)

(k) De oplossing wordt aangewend voor oraal gebruik. Hoe kan men de bittere smaak

van het opgeloste prednisolone camoufleren?

15

��2SORVVLQJHQ��(a) Gezien de kwantitatieve bepaling van de bestanddelen niet tot de mogelijkheden

behoort, dient een beroep gedaan te worden op literatuurgegevens van analoge

bereidingen (zie 7.1.).

(b) Om een waterige oplossing van prednisolone te maken heeft men twee opties. Een

eerste optie houdt in dat men het prednisolone vervangt door een overeenkomstige

hoeveelheid prednisolone natrium fosfaat, dat wel oplosbaar is in water. Een

tweede optie maakt gebruikt van het prednisolone zelf, waarbij men dan echter op

zoek gaat naar een geschikt solvent (propyleenglycol) waarin het wel oplosbaar is

en dat mengbaar is met water. Er wordt voor deze tweede optie gekozen, hoewel ik

ook een mogelijke bereidingswijze weergeef in punt 7.5. voor de verwerking van

prednisolone Natrium fosfaat.

(c) Dit kan in de eerste plaats worden tegengegaan door het toevoegen van een anti-

oxidans. In dit geval wordt gekozen voor dinatrium EDTA dat een anti-oxidatieve

werking uitoefent aan een concentratie van 0,1%. Het zal de zware metalen

complexeren die het oxidatieproces induceren. Daarnaast zal ook het uitkoken van

het water helpen om oxidatie tegen te gaan. (7)

(d) Deze degradatie in basisch milieu kan worden voorkomen door de pH op een licht

zuur niveau in te stellen. Dit wordt bereikt door het toevoegen van citroenzuur. Zie

ook probleem (f).

(e) Om de bacteriële groei te reduceren zal ik het aanvangskiemgetal zo klein mogelijk

houden door het gebruik van gekookt water en gedesinfecteerd materiaal. Hierop

alleen mag echter niet gerekend worden gezien we te maken hebben met een

multi-dosis preparaat waarbij besmetting bij gebruik een reëel probleem vormt.

Daarom wordt er ook nog een conserveermiddel (Na benzoaat) toegevoegd aan de

bereiding. (1)

(f) Om een optimale werkzaamheid van het conserveermiddel te verzekeren zullen we

de pH van de oplossing instellen ~ 4. Dit zal worden bereikt door het toevoegen van

een geschikte hoeveelheid citroenzuur.

16

(g) Om de oplossnelheid van het prednisolone in het propyleenglycol te bevorderen,

wordt het mengsel even zachtjes verwarmd op een WWB tot helder. (8)

(h) De maximale dosis voor prednisolone bedraagt 100mg/24u. Er mag dus maximum

20ml oplossing/24u worden ingenomen. Prednisolone kan in verschillende

hoeveelheden worden toegediend, aangepast op basis van de behandelde

aandoening, de ernst en de respons van de patiënt. De gebruikelijke dosis bestaat

uit 50-60mg/dag gespreid over meerdere innamen.

(i) Het dinatrium waterstoffosfaat anhydr. voert, i.c.m. met citroenzuur, zijn functie uit

als buffercomponent om de ideale pH te verzekeren bij bewaring gedurende lange

tijd. Gezien we in de officina echter te maken krijgen met magistrale bereidingen die

voor onmiddellijk gebruik worden aangewend, kunnen we ons ervan vergewissen

dat de pH, na instelling met citroenzuur, voldoende tijd stabiel zal blijven om de

ideale werking van het prednisolone en het Na benzoaat gedurende de

gebruiksperiode te verzekeren. Om die reden is het dus toegestaan het dinatrium

waterstoffosfaat anhydr. uit de bereiding weg te laten. Hiervoor wordt dan ook

geopteerd bij het uitvoeren van deze loco.

N.B.: controle pH loco i.f.v. tijd

� 'DJ�� 'DJ�� 'DJ�� 'DJ��S+� 4,2 4,4 4,2 4,2

7DEHO��(YROXWLH�YDQ�GH�S+�L�I�Y��GH�WLMG�

(j) We dienen hiermee rekening te houden bij de keuze van de verpakkingsvorm. Er

wordt geopteerd voor een bruin flesje dat luchtdicht kan worden afgesloten. Men

dient ook te vermelden dat het flesje tussen 15 en 25°C dient bewaard te worden.

(k) Dit kan bereikt worden door een smaakstof toe te voegen, zoals ook het geval is in

de originele Celestone® druppels bereiding. In de apotheek is er echter geen

Chocol. cream synth. aanwezig en daarom wordt gekozen voor wild kersenextract.

17

�� %(5(,',1*6:,-=(� (1� 9(5*(/,-.,1*� 9$1� '(� 5(68/7$7(1� 9$1�9(56&+,//(1'(�)2508/(5,1*(1�

�� %HSDOLQJ�YDQ�GH�FRQFHQWUDWLHV�HQ�EHVSUHNLQJ�YDQ�GH� IXQFWLH�HQ�NHX]H�YDQ�

GH�YHUVFKLOOHQGH�EHVWDQGGHOHQ��

• 3UHGQLVRORQH��De hoeveelheid prednisolone werd vastgelegd door de opdracht

op 5mg/ml. Er mag dus maximum 20ml oplossing worden ingenomen binnen een

tijdspanne van 24u.��• 3URS\OHHQJO\FRO� Er wordt zoveel propyleenglycol toegevoegd als nodig is om

het prednisolone op te lossen en een heldere oplossing te bekomen die niet

uitkristalliseert. Deze hoeveelheid propyleenglycol wordt experimenteel bepaald.

Propyleenglycol vormt een goed oplosmiddel voor de meeste glucocorticoïden en

heeft bovendien geen slechte smaak. Daarom wordt hieraan de voorkeur

gegeven als primair oplosmiddel. (1)��

• (WKDQRO�� JO\FHURO� HQ� VRUELWROVLURRS� Er wordt zoveel ethanol, glycerol en

sorbitolsiroop toegevoegd als nodig is om een ideaal ‘co-vehikel’ te vormen met

het propyleenglycol waarin het prednisolone, na toevoegen van water, niet

uitkristalliseert. Ethanol vormt een ideaal co-solvent daar prednisolone ook hierin

licht oplosbaar is. Glycerol en sorbitolsiroop zijn dan weer ideaal omdat ze een

semipolair en stabiliserend karakter hebben, wat de oplossing ten goede komt én

omdat ze een aangename smaak hebben. Bovendien is elk van bovenvermelde

stoffen mengbaar met water. De verhouding tussen deze verschillende

cosolventen wordt experimenteel bepaald. (1)��

• 1DWULXP�VDFFKDULQDDW��Er wordt zoveel Na saccharinaat toegevoegd als nodig is

om een ideale smaak te bekomen. Er wordt gewerkt naar maatstaven uit de

Martindale waarbij voor orale oplossingen een concentratie tussen 0,075% en

0,6% wordt aanbevolen. De exacte hoeveelheid wordt experimenteel bepaald.

(3,1)��

• 'LQDWULXP�('7$� Dinatrium EDTA vertoont een optimale anti-oxidatieve werking

aan een concentratie van 0,1%. Het oefent zijn werking uit door chelatie van

zware metaalionen die het oxidatieproces kunnen triggeren. (1)��

18

• &LWURHQ]XXU�DQK\GU��Er wordt zoveel citroenzuur toegevoegd als nodig is om de

ideale pH (~4) te bereiken. Dit is nodig opdat het prednisolone gespaard zou

blijven van base-geïnduceerde degradatie en opdat het conserveermiddel (Na

benzoaat) zijn optimale werking zou kunnen uitoefenen. De hoeveelheid

citroenzuur anhydr. nodig om dit te bereiken wordt experimenteel bepaald.��

• 1DWULXP�%HQ]RDDW��Natrium Benzoaat heeft een effectieve concentraie van 0,1-

0,3%. (1,4) Voor de loco wordt het laagste percentage toegepast daar er ook

reeds gewerkt wordt met glycerol, ethanol en sorbitolsiroop, welke op zich reeds

een conserverende werking bezitten. Er wordt voor dit conserveermiddel

geopteerd daar het een optimale werking kent bij licht zure pH. Deze pH is nodig

opdat het prednisolone gespaard zou blijven van base-geïnduceerde degradatie.��

• 3UXQ��&HUDV�HVVHQW��V\QWK�� Hiervan wordt zoveel toegevoegd als nodig is om

de bittere smaak van het prednisolone te camoufleren en de oplossing een (ook

voor kinderen) aanvaardbare smaak te geven. Dit zal experimenteel worden

bepaald. Er wordt aan deze smaakstof de voorkeur gegeven omdat het

complementair is aan de bittere smaak van het prednisolone.

��

19

�� $OJHPHQH�EHUHLGLQJVZLM]H��

- Weeg nauwkeurig 250mg prednisolone af op een weegbriefje en breng over in

een maatbeker van 50 ml.

- Meet Vml propyleenglycol af in een maatcilinder en voeg dit toe aan de

maatbeker met prednisolone.

- Verwarm de maatbeker met prednisolone en propyleenglycol zachtjes (tot

35°C) en kortstondig op d.m.v. een WWB tot het prednisolone oplost en men

een heldere oplossing bekomt (oplossing 1). Laat afkoelen.

Het opwarmen op een WWB wordt hier toegepast om de snelheid van oplossen

te bevorderen. Er wordt echter slechts heel zachtjes en kortstondig verwarmd

omdat het prednisolone bij hoge temperatuur gemakkelijker oxideert.

- Kook 50ml aqua purificata en laat afkoelen. Bewaar voor verder gebruik.

- Meet 5ml van dit aqua purificata af in een maatcilinder van 10ml en breng dit

over in een maatbeker van 50ml.

- Weeg nauwkeurig 50mg Na benzoaat, 50mg dinatrium EDTA en Wmg Na

saccharine af en los dit op in het aqua purificata (oplossing 2).

- Weeg nauwkeurig Xml ethanol, Yml glycerol en Zml sorbitolsiroop af en voeg

dit telkens toe aan oplossing 2.

- Breng oplossing 2 zachtjes bij oplossing 1 en vermeng tot een homogene en

heldere oplossing (oplossing 3).

- Voeg N druppels wild kersenextract toe aan oplossing 3 en vermeng tot

homogeen.

- Breng oplossing 3 over in een maatcilinder van 50ml. Vul de oplossing aan

met aqua purificata tot 50ml. Meet de pH

- Voeg U mg citroenzuur toe en vermeng tot oplossen tot een pH van 4 wordt

bereikt.

Het water wordt vooraf gekookt en afgekoeld. Dit is niet alleen nodig om het

aanvangskiemgetal te reduceren, maar het zal er ook voor zorgen dat het

prednisolone minder snel oxideert door afwezigheid van CO2 en N2 in het water. De

pH wordt slechts op het einde gemeten en aangepast daar elke grondstof die wordt

toegevoegd aan de bereiding hierop zijn invloed kan uitoefenen. Het citroenzuur

lost gemakkelijk op in de bereiding, daarom wordt het niet vooraf eerst in wat water

opgelost.

20

�� (YDOXDWLH�YHUVFKLOOHQGH�IRUPXOHULQJHQ��7.3.1. De variabelen

9DULDEHOH� +RHYHHOKHLG�YRRU��PO�RSORVVLQJ� )XQFWLH�

Propyleenglycol

Na saccharine

Ethanol

Glycerol

Sorbitolsiroop

Wild kersenextract

Citroenzuur

V

W

X

Y

Z

N

U

Oplosmiddel

Zoetstof

Cosolvent

Cosolvent

Cosolvent

Smaakstof

Acidifiërend agens

��7DEHO��'H�YDULDEHOHQ�

7.3.2. Bepaling van het ideale vehiculum

Prednisolone is onoplosbaar in water, om een oplossing te maken moet het dus opgelost

worden in een ander geschikt solvent. Propyleenglycol is een geschikt oplosmiddel voor

alle glucocorticoïden en dit wordt ook hier als primair oplosmiddel aangewend. (W=0,

X=0, Y=0, Z=0, N=0, U=0)

+RHYHHOKHLG�YRRU��PO�RSORVVLQJ��7(67�,��7(67�,,��7(67�,,,��7(67�,9�

SURS\OHHQJO\FRO� 5ml 10ml 20ml 40ml

DTXD�SXULI�� Ad 50ml Ad 50ml Ad 50ml Ad 50ml

%(225'(/,1*� - prednisolone

lost niet op

- prednisolone

lost volledig op

- onmiddellijke

uitkristalisatie

van het

opgeloste

prednisolone bij

toevoegen van

het water

- prednisolone

lost volledig op

- uitkristalisatie

na 15 min van

het opgeloste

prednisolone bij

toevoegen van

het water

- prednisolone

lost volledig op

- geen

uitkristallisatie

van het

prednisolone bij

toevoegen van

het water

7DEHO��%HSDOLQJ�YDQ�KHW�LGHDOH�YHKLFXOXP��,��

21

Wanneer 4/5 propyleenglycol wordt gebruikt (TEST IV), kristalliseert het prednisolone

niet meer uit bij toevoegen van het water. We hebben dan echter te maken met een zeer

grote hoeveelheid propyleenglycol. Om dit te reduceren wordt er in een volgende stap

gebruik gemaakt van cosolventen. Er wordt vertrokken vanuit de kleinste hoeveelheid

propyleenglycol dat nodig is om het prednisolone op te lossen, waaraan vervolgens

ethanol, glycerol en sorbitolsiroop wordt toegevoegd. (V=10ml, W=0, N=0, U=0)

+RHYHHOKHLG�YRRU��PO�RSORVVLQJ��7(67�,��7(67�,,��7(67�,,,��7(67�,9�

SURS\OHHQJO\FRO� 10ml 10ml 10ml 10ml

HWKDQRO� 20ml 10ml 5ml 2,5ml

JO\FHURO� / 10ml 7,5ml 10ml

VRUELWROVLURRS� / / 7,5ml 7,5ml

$TXD�SXULI�� Ad 50ml Ad 50ml Ad 50ml Ad 50ml

%(225'(/,1*� (+) Heldere

oplossing, geen

kristalvorming

(-) grote

hoeveelheid

ethanol

(+) Heldere

oplossing, geen

kristalvorming

(-) vrij grote

hoeveelheid

sorbitol en

ethanol

(+) heldere

oplossing, geen

kristalvorming

(-)

uitkristallisatie

na enkele

dagen van het

prednisolone

7DEHO��%HSDOLQJ�YDQ�KHW�LGHDOH�YHKLFXOXP��,,��Enkel bij TEST III wordt een aanvaardbaar evenwicht bekomen tussen het

propyleenglycol, het water en de andere cosolventen zonder dat er een uitkristallisatie

plaatsvindt van het prednisolone. Mooi meegenomen is bovendien het feit dat de

sorbitolsiroop en de glycerol ook een smaakverbeterend effect zullen hebben.

22

7.3.3. Bepaling van de ideale smaak

Om de bittere smaak van het opgeloste prednisolone te verbergen wordt er gebruik

gemaakt van wild kersenextract i.c.m. Na saccharine dat een zoete smaak geeft.

(V=10ml, X=5ml, Y=7.5ml, Z=7.5ml, U=0)

+RHYHHOKHLG�YRRU��PO�RSORVVLQJ��7(67�,��7(67�,,��7(67�,,,��7(67�,9��7(67�,9�

:LOG�NHUVHQH[WUDFW�

2dr 5dr 10dr 10dr 10dr

1D�VDFFKDULQH� 10mg 20mg 30mg 40mg 50mg

%(225'(/,1*� (-) Zeer bittere

onaangename

smaak

(-) Zeer bittere

onaangename

smaak

(+) Meer

aangename

voorsmaak.

(-) bittere

nasmaak

(+)

Aangename

voorsmaak.

(+/-) Bittere

nasmaak

iets beter

(+)

Aangename

voorsmaak.

Bittere

nasmaak ok

7DEHO��%HSDOLQJ�YDQ�GH�LGHDOH�VPDDN��Enkel in TEST V wordt er een aanvaardbare voorsmaak en nasmaak bekomen. Daarom

wordt hieraan de voorkeur gegeven.

7.3.4. Bepaling van de ideale pH

Prednisolone is onderhevig aan een base-gekatalyseerde degradatie. Bovendien is het

conserveermiddel, Na benzoaat, enkel werkzaam bij pH < 5. Daarom zullen wij onze pH

instellen ~ 4. (V=10ml, W=50mg, X=5ml, Y=7.5ml, Z=7.5ml, N=10dr)

+RHYHHOKHLG�YRRU��PO�RSORVVLQJ��7(67�,��7(67�,,��7(67�,,,�

&LWURHQ]XXU� 10mg 25mg 50mg

%(225'(/,1*� pH= 6,0 pH= 5,4 pH= 4,2

7DEHO��EHSDOLQJ�YDQ�GH�LGHDOH�S+��Wanneer 50mg citroenzuur wordt toegevoegd, bereikt men een ideale pH waarde van

4,2. Daarom wordt deze hoeveelheid toegepast in de uiteindelijke bereiding.

23

7.3.5. Conclusies

Volgende resultaten geven een goede oplossing voor oraal gebruik.

9DULDEHOH� +RHYHHOKHLG�YRRU��PO�RSORVVLQJ�

)XQFWLH�

Propyleenglycol

Na saccharine

Ethanol

Glycerol

Sorbitolsiroop

Wild kersenextract

Citroenzuur

V = 10ml

W = 50mg

X = 5ml

Y = 7,5ml

Z = 7,5ml

N = 10dr

U = 50mg

Oplosmiddel

Zoetstof

Cosolvent

Cosolvent

Cosolvent / zoetstof

Smaakstof

Acidifiërend agens

7DEHO��&RQFOXVLHV�

�

24

�� 7RHJHSDVWH�FRQWUROHV��7.4.1. Ingangscontroles

• Farmaceutische kwaliteitseisen: Voor de aanvang van de bereiding worden voor

alle benodigde grondstoffen de kwaliteitseisen nagegaan zoals aangegeven in de

Europese Farmacopee. Dit is cruciaal om de identiteit, het gehalte en de

zuiverheid van het product te controleren .

• Maximale dosissen: deze loco betreft een orale oplossing; het is duidelijk dat

eventuele max. dosissen moeten worden nagegaan.

7.4.2. In process controles

• Juiste grondstof: nadat aan de farmaceutsiche kwaliteitseisen werd voldaan, kan

men zich ervan vergewissen dat de substantie aanwezig in de benoemde

container de juiste is. In deze fase is het echter van belang de juistheid van de

container zowel bij nemen, afwegen als wegzetten te controleren.

• Juiste hoeveelheid: men controleert bij elk meet en afweegproces of men de

juiste hoeveelheid heeft genomen

• pH-waarde: Indien vereist moet de pH waarde moet worden gemeten met pH

strips. De pH van de loco moet licht zuur zijn (pH~7).

• Homogeniteit: men controleert bij elk mengproces of het resultaat homogeen is.

• Helderheid: men controleert bij elk oplosproces of het resultaat helder is.

• Tijd: het verwarmen van het prednisolone-propyleenglycol mengsel op het WWB

moet van korte duur zijn. Dit wordt gecontroleerd.

7.4.3. Eindcontroles

• Helderheid: men controleert of het eindproduct helder is en blijft.

• Afwezigheid van deeltjes: alle deeltjes moeten opgelost zijn.

• Smaak: de oplossing moet een aangename smaak hebben

• Etiket: Er moet een etiket aanwezig zijn met vermelding van de juiste gegevens.

• Verpakkingsvorm: Prednisolone-oplossingen zijn gevoelig aan licht, lucht en

warmte. We dienen hiermee rekening te houden bij de keuze van de

verpakkingsvorm. Er wordt geopteerd voor een bruin flesje dat luchtdicht kan

worden afgesloten. Men dient ook te vermelden dat het flesje tussen 15 en 25°C

dient bewaard te worden.

25

�� 0RJHOLMNH�EHUHLGLQJZLM]H�YRRU�GH�YHUZHUNLQJ�YDQ�SUHGQLVRORQH�1D�IRVIDDW��De samenstelling van de bereiding, die in theorie zou gemaakt worden is gebaseerd op

literatuurgegevens (9). Aangezien prednisolone natrium fosfaat niet aanwezig is in de

officina waar ik stage loop kan echter geen beoordeling worden gegeven. Vervanging

van het prednisolone door het prednisolone natrium fosfaat is toegelaten gezien er

gegevens bestaan over de gelijke biologische beschikbaarheid van beiden (10,11,12).

7.5.1. Samenstelling volgens literatuurgegevens en volgens eigen theoretische

benadering

/LWHUDWXXU�(LJHQ�

WKHRUHWLVFKH�EHQDGHULQJ�6DPHQVWHOOLQJ�

��PO� ��PO� ��PO�Prednisolone natrium fosfaat

Dinatrium EDTA

Natriummonowaterstoffosfaat-dodecahydraat

Natriumdiwaterstoffosfaat-dihydraat

Sorbitolsiroop 70 %

Solutio methylparabeni concentrata FNA

Bananen essence

Wild kersenextract

Aqua purificata

Aqua conservans�

7,3 g

1 g

19 g

2,1 g

258 g

10,6 g

1 g

/

772 g

/

0,365 g

0,05 g

0,95 g

0,105

12,9 g

0,53 g

0,05 g

/

38,6 g

/

0,338 g

0,05 g

0,95 g

0,105 g

13 g

/

/

10 druppels

/

ad 50 ml

7DEHO��0RJHOLMNH�EHUHLGLQJVZLM]H�YRRU�GH�YHUZHUNLQJ�YDQ�SUHGQLVRORQH�QDWULXP�IRVIDDW��Bij de eigen theoretische benadering wordt er gebruik gemaakt van aqua conservans

i.p.v. de solutio methylparabeni concentrata FNA i.c.m. aqua purificata. Het bananen-

essence, dat niet aanwezig is in de apotheek, zou ik vervangen door wild kersenextract

dat gelijkaardige smaakcamouflerende eigenschappen kent. Tenslotte zou ik slechts

338mg prednisolone natrium fosfaat gebruiken, gebaseerd op gegevens uit deMartindale

waar 100mg prednisolone gelijkgesteld wordt aan 135mg prednisolone natrium fosfaat.

26

7.5.2. Algemene bereidingswijze

- Weeg 338mg prednisolone natrium fosfaat af, breng dit poeder over in een

mortier en wrijf het goed fijn met een stamper.

- Los achtereenvolgens het prednisolone natriumfosfaat,

natriummonowaterstof-fosfaat-dodecahydraat, natriumdiwaterstoffosfaat-

dihydraat, natriumedetaat op in 35 ml aqua conservans.

- Voeg achtereenvolgens de sorbitoloplossing en het wilde kersenextract

toe onder goed mengen.

- Leng aan met aqua conservans tot 50 ml en meng tot homogeen.

��

27

�� 35272&2//(5,1*��

35272&2/%/$'�1$$0� Isabelle van der Dussen de Kestergat

35(3$5$$7��Prednisolone oplossing 5mg/ml

&+$5*(*52277(��50ml

'$780��01-03-05

*521'672))(1� +2(9((/+(,'��PO�23/266,1*�

&+$5*(�1800(5�

*(:2*(1�*(0(7(1�

Prednisolone

Propyleenglycol

Ethanol

Sorbitolsiroop NF VI

Glycerol

Na saccharinaat

Dinatrium EDTA

Citroenzuur anhydr.

Natriumbenzoaat

Prun. ceras essent. synth.


250mg

10ml

5ml

7,5ml

7,5ml

50mg

50mg

50mg

50mg

10 druppels

ad 50ml

02J29FP

03L12

04J13

02H6GS

03K25

03G09FR

02L16F0

04E27GN

02L04FR

7572

04J18

252mg

10,2ml

5,1ml

7,5ml

7,5ml

52mg

49mg

53mg

50mg

10dr

ad 50ml

%(5(,',1*��9RRUEHUHLGLQJ�1. Klaarleggen en desinfecteren van werkvlak en

bereidingmateriaal met ontsmettingsalcohol: stamper,

maatcilinders, maatbekers,…

2. Controle maximale dosissen/ gebruiksdosissen

(LJHQOLMNH�EHUHLGLQJ��

1. Weeg nauwkeurig 250mg prednisolone af op een

weegbriefje en breng over in een maatbeker van 50 ml.

2. Meet nauwkeurig 10ml propyleenglycol af in een

maatcilinder van 10ml en voeg dit toe aan de

maatbeker met prednisolone.

,1�352&(66�&21752/(�

MD OK?

Juiste grondstof/hoeveelheid?


28

3. Verwarm de maatbeker met prednisolone en

propyleenglycol onder voortdurend roeren, zachtjes (tot

35°C) en kortstondig op d.m.v. een WWB tot het

prednisolone oplost en men een heldere oplossing

bekomt (oplossing 1). Laat afkoelen.

4. Meet 50ml aqua purificata af in een maatbeker van

100ml. Breng aan de kook en laat afkoelen. Bewaar

voor verder gebruik.

5. Meet 5ml van dit aqua purificata af in een maatcilinder

van 10ml en breng dit over in een maatbeker van 50ml.

6. Weeg nauwkeurig 50mg Na benzoaat, 50mg dinatrium

EDTA en 50mg Na saccharine af op afzonderlijke

weegbriefjes en los dit op in het aqua purificata

(oplossing 2) tot een heldere oplossing wordt bekomen.

7. Weeg nauwkeurig 5ml ethanol, 7,5ml glycerol en 7,5ml

sorbitolsiroop af in een maatcilinder van 10ml en voeg

dit telkens toe onder roeren aan oplossing 2 ter vorming

van een homogeen en helder mengsel.

8. Breng oplossing 2 zachtjes bij oplossing 1 en vermeng

tot een homogene en heldere oplossing (oplossing 3).

9. Voeg 10 druppels wild kersenextract toe aan oplossing

3 en vermeng tot homogeen.

10. Breng oplossing 3 over in een maatcilinder van 50ml.

Vul de oplossing aan met het eerder bereide aqua

purificata tot 50ml. Vermeng tot homogeen. Meet de

pH.

11. Voeg 50mg citroenzuur toe en los op zodat een heldere

en homogene oplossing met pH~ 4 wordt bereikt.

12. Controlleer nogmaals de pH

13. Breng de oplossing over in een bruin flesje van 50ml en

sluit het dop en etiketteer.

Temperatuur?

Helder?

Afgekoeld?


Gekookt en afgekoeld?


Helder?


Homogeen? Helder?

Homogeen? Helder?


Homogeen?


Homogeen?

pH?


Helder? Homogeen?

pH~4?

Bruin flesje?

Etiket?

�%(:$5,1*� In bruin flesje, afgesloten van lucht en licht. Bewaren bij kamertemperatuur

(15-25°C) .

+28'%$$5+(,'��6 maanden

29

�&21752/(�(,1'352'8&7� • Helderheid? OK!�• Vrij van deeltjes? OK!�• Verpakkingsvorm? OK!�• Etiket? OK!�

�(,1'%(225'(/,1*��Er werd voldaan aan alle eisen die werden

voorop gesteld:

• Farmaceutische vorm: oplossing

• Homogene oplossing

• Heldere oplossing

• Oplosmedium verenigbaar met

prednisolone

• Stabiliteit van het prednisolone

gegarandeerd door

- ideale pH

- anti-oxidans

- conservans

• Aanvaardbare smaak

�

�230(5.,1*(1��*HEUXLN��Maximum 20ml oplossing per 24u!

�(WLNHW��

�

��

��

��

01-03-2005 50ml

35('1,62/21(�23/266,1*��PJ�PO�

!"�$# % &'&'&'&(&'&)# #

exp. 01-09-05

Bewar en bij kamer t emper at uur *+��,��.- �./.0 �.%

………………………………….. *.��0 1�2��3% ……………………………………… �4� � ,+%

.………………………………………… 57698:8:;4<"6�<"6�=76�;?>:@�6�=76�6�A�>B6�C�5D;4C�6�E

@�="6�F+G7H+>IFJ6�C�576.;

30

�� 5()(5(17,(6��

(1) Cursus Formulering en bereiding van geneesmiddelenvormen, 2002-2003

(2) Bijsluiter Celestone® orale druppels�(3) Martindale

(4) Merck index

(5) NF VI

(6) Physical pharmacy, Alfred Martin. 4th edition.

(7) Nota’s seminarie galenische farmacie, 2003-2004

(8) P. Deprez, Technisch magistraal vademecum (1990)

(9) FNA

(10) Oliveri, A., 1985, Therapie, 40 (1): 1-4

(11) http://www.emea.eu.int/pdfs/vet/mrls/062999en.pdf

(12) Tse, F.L.; Welling, P.G., 1977, Prednisolone bioavailability in the dog, Journal

of Pharmaceutical sciences, 66 (12), p. 1751-1754

�

��

�

2&2 ,,, 35(’1,62/21( ’5833(/6 ˘PJ PO...4 ’2(/67(//,1* /2&2 Het doel van deze loco is het...

Documents

Transcript of 2&2 ,,, 35(’1,62/21( ’5833(/6 ˘PJ PO...4 ’2(/67(//,1* /2&2 Het doel van deze loco is het...