Кистична фиброза -...

Кистична фиброза(муковисцидоза)

/Не вярвам в идоли - интервю със Стюарт Мерифийлд /Нидерландия –първата, единствената... /Фестивалниятпрофил на джаза в България /АмирдовлатАмасиаци /Никола Фурнаджиев - син насвоя заровен народ

СП

ИС

АН

ИЕ

ЗА

РЕ

СП

ИРА

ТО

РН

А М

ЕД

ИЦ

ИН

А И

ВД

ЪХ

НО

ВЕ

НИ

ЕБ

РО

Й №

3(1

5) / С

ЕП

ТЕ

МВ

РИ

20

11

СМ

ИС

ЪЛ

НА

БР

ОЯ

: КИ

СТ

ИЧ

НА

ФИ

БР

ОЗА

(МУ

КО

ВИ

СЦ

ИД

ОЗА

)

С П ИС АН И Е З А Р ЕС П И РАТОР НА М Е Д И Ц И НА И В Д ЪХ НО В ЕН И Е

брой № 3(15) / септември 2011

смисъл на броя

стр. 51

стр. 54

стр. 63

стр. 58

стр. 61

За повече информация - “БЬОРИНГЕР ИНГЕЛХАЙМ РЦВ ГмбХ И Ко КГ – КЛОН БЪЛГАРИЯ” КЧТСофия, ул. Твърдишки проход 27, ет. 2, офиси 6,7,8; тел. 02/958 79 98 BG/SP/08/2009 КХП 27.09.2007 A271/05.11.2009

* Разбиране на потенциалните дългосрочни влияния върху функцията с Tiotropium† Съпътстващите първични крайни цели на проучването отчитат промяна в степента на намаление на белодробната функция (пре- и пост-бронходилататорен ФЕО1). Те не са статистически сигнификантни. Предварително дефинираните вторични крайни цели включват подобряване на белодробната функция, на качеството на живот, на ХОББ екзацербациите, водещи до хоспитализация и смърт.SPIRIVA® е показана за поддържащо лечение за облекчаване на симптомите при пациенти с хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ). В дългосрочни проучвания при SPIRIVA® най-често срещаната неблагоприятна антихолинерична реакция е сухота в устата (14%). Тя обикновено е лека и често се преодолява с продължаване на лечението.

References: 1. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease: executive summary. Updated 2007. http://www.goldcopd.com. Accessed September 5, 2008. 2. Tashkin DP, Celli B, Senn S, et al, on behalf of the UPLIFT® (Understanding Potential Long-term Impacts on Function with Tiotropium) study investigators. A 4-year trial of tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 2008;359:1543-1554.

SPIRIVA® показва дълготрайни ползи за пацентите с ХОББ в 4-годишното глобално проучване UPLIFT*2†:

Лекувайте своевременно със SPIRIVA® и помогнете на вашите пациенти да живеят по-активно в утрешните дни1,2

Продължително подобряване на белодробната функция и качеството на животНамаляване на риска от екзацербации и последващи хоспитализации

Влияние върху смъртността





СВОЕВРЕМЕННОЛЕЧЕНИЕ активни утре1,2СВОЕВРЕМЕННОЛЕЧЕНИЕ активни утре1,2

SPIRIVA®

Един път

дневно

Животът продължава...

Победи бързоинфекцията!

Широк спектър на действие+

Много добро разпределение в тъканите+

Висока концентрация на мястото на инфекцията=

МНОГО ДОБЪР КЛИНИЧЕН УСПЕХ*

Лекарствен продукт по лекарско предписание.За възрастни и лица над 18 години.Съдържа моксифлоксацин.Дата на КХП: 7.04.2010

* Expert Reviews Ltd., ISSN 1478-7210

Адрес за контакти:Байер България ЕООД,София 1510, ул. Резбарска 5,тел. (02) 814 01 01

Rp./ Avelox 400 mg 1 таблетка дневно за 14 дни Тазова възпалителна болест

А 25

0/24

.06.

2010

г.

Предисловие Коста Костов 4

Смисъл на броя Пенка Переновска Муковисцидоза - диагноза и лечение 6

Радка Александрова Кистична фиброза при възрастни 12

Ангелина Трифонова, Бактериални инфекции при муковисцидоза 15

Енчо Савов, Иванка Гергова

Ваня Юрукова Антибиотично лечение при проблемни щамове

на Pseudomonas aeruginosa при пациенти

с кистична фиброза 20

Ваня Юрукова Лечение на Staphylococcus aureus

при кистична фиброза 26

Алексей Савов Генетични дефекти при пациентите

с муковисцидоза в България 30

Владимир Ходжев Нови терапии при кистична фиброза:

от следствието към причината 35

Самородни Гергана Петрова Етиологичната структура на инфекциите на

Таня Стратева долните дихателни пътища при пациенти

Пенка Переновска с муковисцидоза 40

Лекарства и похвати Румяна Маркова ИT-SPOT.TB тестът в съвременната

имунодиагностика на туберкулозната инфекция 45

Пламен Титоренков Ефективност на индакатерол при ХОББ 48

Беседа Коста Костов Не вярвам в идоли -

интервю със Стюарт Мерифийлд 51

Хроникьор Радослав Райков Нидерландия – първата, единствената, най-... 54

Страница на д-р Чалдъков Наша интелигентност 57

Вдъхновение Владимир Гаджев Фестивалният профил на джаза в България 58

Симон Аждерян Амирдовлат Амасиаци 61

Поет на броя Румен Леонидов Син на своя заровен народ (Никола Фурнаджиев) 63

СЪДЪРЖАНИЕ брой №3 (15) / септември 2011 / година IV ISSN1313-4329

Тема на следващия брой: Функционално изследване на белия дроб Гост-редактор доц. Благой Маринов

Смисъл на броя: Кистична фиброза (муковисцидоза)

Редакционен съвет:Главен редактордоц. Коста Костов, д. м.Началник на Клиника по белодробни болести, Военномедицинска академия, София,бул. Георги Софийски № 3, тел. 02/922 6357,e-mail: [email protected]

Асоциирани редактори

доц. Явор Иванов, д. м.Началник на Клиника по пневмология и фтизиатрия, Медицински университет, Плевен

Георги ЧалдъковСектор Клетъчна биология, Медицински университет - Варна

доц. Галина Кировадоц. Владимир Ходжевд-р Васил Велчевдоц. Добрин Паскалевд-р Милена Енчевад-р Диана Петкова

За публикуване се приемат обзорни статии, оригинални статии, описание на случаи от клиничната практика и писма (коментари) до редакторите.

Текстовете и таблиците се пре дават в електронен ръкопис (на носител или в елек-тронно писмо) на български език, изработен с текстообработваща про грама Word (вер-сии 97 – 2003). Фигурите се предават във формат .tif или .jpg. Освен вмъкнати (insert) в електронния текст, фигурите трябва да се предоставят и като отделни файлове. Обемът на статиите не трябва да надхвър-ля 12 стандартни страници (до 30 реда, 60-66 знака на ред, формат А4).

Под заглавието на всяка публикация се посочват имената на авторите и тяхната месторабота. Ако авторският колектив е от повече от една институция, имената се маркират с цифров индекс.

Всяка оригинална статия и опи сание на случай от клиничната практика (в рубрика Самородни) се придружава от резюме на бъл-гарски и английски в обем до 250 думи и до 6

ключо ви думи (keywords). За обзорни статии не се изисква резюме.

Структурата на всяка ориги нална статия задължително включ ва следните шест разде-ли: увод, цел, материал и методи, резултати, обсъждане и заключение (изводи). 1. Библиографията съдържа до 20 литера-

турни източници, номерирани по реда на цитирането, като имената на ав то рите се цитират в текста на оригинален език, а поредният но мер на цитираната публи-кация се отбелязва с арабска цифра в горен индекс (superscript). Библиографските дан-ни се струк турират по следния на чин:

• цитат на статия: Автор (и). Заглавие на статията. За гла вие на списанието (съкра-тено по Index Medicus), година; том: стра-ници (от-до).

• цитат на книга: Автор (и). Заглавие на книгата. Из да тел ство, местоиздаване, го-дина на издаване.

• цитат от сборник: Автор (и). Заглавие на главата. В (на ла тиница – In). Заглавие на

сбор ника. Издателство, местоиздаване, година на издаване, страници (от-до).Ако авторите в библиографията са до

трима, се изписват с фамилията, последва-на от инициалите им. Когато авторите са повече от трима, след името на третия се пише: и съавт. (на латиница – et al.).

В края на електронния ръкопис задължи-телно се отбелязва адрес за кореспонденция, съдържащ име на един от авторите, пощен-ски и електронен адрес, телефон и факс.

Оригиналните статии се рецензират пре-ди да бъдат приети за публикация.

Електронни ръкописи не се връ щат на ав-торите. Ре дак ция та изплаща хонорари.

Материалите се изпращат на адрес:1606 София бул. Св. Георги Софийски № 3Военномедицинска академияКлиника по белодробни болестиДоц. д-р Коста Костов – главен редакторe-mail: [email protected]

Сътрудницидоц. Деян Йорданов, д. м.Началник на Клиника по гръдна хирургия,

Военномедицинска академия, София

доц. Димитър Калев, д. м.Началник на Клиника по медицинска онкология, Медицински университет, Варна

Георги БайчевКлиника по гръдна хирургия, Военно-медицинска академия, София

арх. проф. Тодор Кръстев, д. а. н.Президент на Асоциация за културентуризъм

Красен КръстевДоцент по графичен дизайн и типография, Американски университет - Дубай, Обединени арабски емирства

Румен Леонидовписател

Ивайло Нойзи Цветковжурналист

Радослав Райковредактор на сп. “Военна медицина”

МениджърГалина Кичева

ИЗИСКВАНИЯ КЪМ АВТОРИТЕ

За контактиInSpiroбул. Цариградско шосе 133София 1784тел./ факс (02) 971 84 59e-mail: [email protected]

Всички права са запазени. Никаква част от това издание не може да бъде възпроизвеждана или разпространявана под каквато и да било форма или по какъвто и да било начин - електронен, механичен, фотокопирен, звукозаписен или друг - без изричното писмено съгласие на издателя. Публикациите в списанието изразяват мнението на авторите, което не е задължително да съвпада с това на издателството.

ИздателИздателско-рекламна къща АНКОССофия 1784, Цариградско шосе 133, офис 514а (БИЦ-ИЗОТ)тел./ факс (02) 971 84 59e-mail: [email protected]

ДизайнАрхитектура на списанието:Красен Кръстевwww.imagecontext.com

Корица: Красен КръстевОформление на броя:Издателско-рекламна къща АНКОС

ПредпечатИздателско-рекламна къща АНКОС

КоректорМаргарита Дончева

ПечатАЛИАНС ПРИНТ

РазпространениеИздателско-рекламна къща АНКОС

ШрифтовеНаборен шрифт:Platinum BgЗаглавия и описания:HS Grotesk Bg

3

Мисли находчиво

Действай рационално

Гледай в бъдещето

Levofl oxacin 500 mg x 7 fi lm-coat. tabl.Levoxa

Отпуска се по лекарско предписание.КХП №: 9667/28.05.2010 Актавис ЕАД, София 1407, ул. “Атанас Дуков” 29тел.: (+359 2) 9321 617А 242/24.06.2010

4

ПРЕДИСЛОВИЕ InSpiro / брой №3 (15) / септември 2011

* Игра на думи, съставна от spiro – дишам, издишам, жив съм, замислям, обзет съм от нещо, вдъхновен, вълнувам се и in-spirаtio – вдъхновение

InSpiro*, колеги!Надеждите на българите за по-достойно бъдеще ще

се удвоят, ако възвърнем отношението си към личния и обществен морал. България е все още благодатно място за моралната низост и високопарната лъжа. Има много български последователи на Ницше, за които истината е само за безхарактерните, а силните и с характер лъжат като бакшиши. За тях Макиавели е гуру, защото е писал, че да излъжеш лъжеца е двойно удоволствие, а те лъжат държавата всеки ден и по всички начини. Това си ни е на-право хоби. С Държавата се надпреварваме, кой от кого ще вземе повече – Тя от нас или ние от Нея. Стремежът за повече притежание е стремеж за контрол върху за-конността. Защото колкото повече собственост имаш, толкова по-голям процент от законността притежа-ваш. Или накратко: отношението собственост/закон е 9/10. Парите имат същата сила на въздействие и успех, каквато имат гениалните оратори като Ганди, Кастро и Кенеди. Няма защо да се чудим, че немалко българи се стремят да се прехранват с измами още преди навлиза-не в полова зрелост. Малко след това спират да си пла-щат и данъците, следвайки посланията на собственика на IKEA Ингвар Кампрад, според който „данъците са вид разход като всеки друг, а разходите трябва да се свеждат до минимум”.

Моралът в България има странна цена, плаващи па-раметри и безсрамно покритие като онези 2 милиона за консултант-философ на хидро-електрически възел или далеч по-скромните 130 000 лева за консултация в застрахователен здравен фонд. Истинската цена на морала е повече от едно Vertu, няколко декара край мо-рето или парцел в центъра на София. Тази цена има не-достижимите висини на онези 156 500 долара, платени от компютърния специалист Питър Нортън, за да вър-

„Човек е бил създаден в края на седмицата, когато Бог е бил уморен.“

Марк Твен

не обратно на писателя Дж. Д. Селинджър любовните му писма, предложени на търг от невярната му любима Джойс Мейнорд.

Цената на морала, достижима за малцина българи, е равна на няколко безименни часа от живота на никому неизвестния Стефан, който под погледите на безучаст-ни свидетели спасяваше затиснатите под катастро-фиралия на магистрала „Тракия” автобус преди няколко месеца. Недостижимата цена на пяната от неговия пожарогасител.

Цената на морала е колкото шепа сънотворни, погъл-нати от Стефан Цвайг в една скромна къща край Рио де Жанейро, последен свидетел на неговата душевна аго-ния, породена от падението на едно поколение, допусна-ло нацизма.

Ние, българите, не можем да си позволим Ингвар, а на-шенски варианти на Макиавели колкото щеш. Повече ни липсва един нов Мидхат Паша**, който е направил за управлявания от него български вилает повече от всичките български държавници. Да можеше да ни тре-сне едно ново османско нашествие (известно в близкото минало като „турско робство”), че да възстановим не само чувството си за чест и достойнство, закърнели по времето на ранния Вълко Червенков, но и да си върнем надеждата за по-добър живот, прокраднала се в епохата на Дони и Момчил.

Не можеш да се наредиш до безсмъртните, без да имаш висок морал и подадене (стара българска дума за обозначаване на талант). В противен случай трябва

** Ахмед Шефик Мидхат паша (1822-1883) – като велик везир под негово-то ръководство се изгражда първата мрежа за водоснабдяване на Русе (Русчук), изгражда се земеделското стопанство „Образцов чифлик”, което става основа за създаденото през 1879 г. Земеделско училище, а днес това е Институт по земеделие и семезнание „Образцов чифлик“ към Селскостопанската академия, изгражда прохода Арабаконак, из-гражда пътя София –Русе и прекръства с. Самунджиево на Орхание (гр. Ботевград) и го обявява за град.

5

да те сполети късметът на някой си Спонтини, чий-то бюст по незнайни причини стои между тези на Моцарт и Бетовен на фасадата на парижката „Гранд Опера”. Същият късмет спохожда днес всички футболи-сти, които подават пасове на гениалния Лионел Меси. След по-малко от десетилетие никой няма да си спомня и за тях. Кой ли щеше да е чувал за Ринго Стар, ако не беше неразбирателството на останалите от Бийтълс с първия барабанист на групата Pete Best? Можеш да на-трупаш исторически дивиденти, ако се усукваш около изключителни личности, а изключителните личности се създават като върху генетичния им материал се нас-ложат юнашки труд и знания. Това става с добра обра-зователна система и висока личностна и обществена амбиция. Ако това го има, ще трябват и малко повече пари. Ако всичко това е налице, може да имаме след 500 години български университет на нивото на днешния „Харвард” – класиран за кой ли път на престижното пър-во място в шанхайската класация на най-добрите 500 университета в света (Shanghai-based Academic Ranking of World Universities). Както се предполага, в тази класа-ция няма нито един български университет, а въпреки нашите иронични намигвания към недостатъците на американската култура, в първата двайсетица на тази класация, между американските университети са успе-ли да се намърдат само 3 английски. До 40-то място има само още три-четири неамерикански университета и само още 2 европейски –един швейцарски и Лондонският Imperial College of technology and medicine. Няма да приема „балканските” аргументи на псевдопатриотите, защо-то в същата тази класация има университети от дру-гите балкански държави – Гърция, Сърбия, Турция и дори Румъния. По-любопитните могат да получат повече информация за класацията на htpp://www.shanghairanking.com. Някой ще попита защо точно китайска класация е така престижна. Ами ето някои аргументи, подсказани ми от Жоро Чалдъков: в Китай премиерът Вън Цзябао и неговите предшественици Ху Цзинтао и Чжу Жунцзи са технократи от висока класа. Те често казват “Да въз-родим науката”. Затова Китай има най-високия процент увеличение на финансирането на научните изследвания – годишно с 18 % през последните 5 години (само 3 % в ЕС, Япония и САЩ). И като добавка една китайска мъд-рост: “Знаещият не е всезнаещ; всезнаещият не е зна-ещ”. Преди една година, по време на посещението си в България, президентът на Израел и автор на повече от 10 книги Шимон Перес ни даде деликатен съвет, който управляващите пропуснаха покрай ушите си: “Светът

е в научните лаборатории.” На цялата тази информация приляга един стар български виц, изпратен ми от същия възторжен бургазлия и асоцииран редактор на InSpiro – Г. Чалдъков: навремето, в капиталистическа България виждаш магазин с надпис “Бай Кольо”, влизаш вътре – пълно с месо. По времето на зрелия социализъм виждаш магазин с надпис “Месо”, влизаш вътре – само бай Кольо. Ето тук някъде в този виц е и част от истината за качеството на нашето образование. Пожелавам си, кога-то прочета надпис „Български университет”, вътре да намеря „наука”, а не „бай Кольо”.

И нещо като несполучливо подбран финал. Преди ня-колко години, когато посетих Южна Корея, научих, че когато през 1997 г. Южна Корея претърпява финансов срив и е почти пред държавен банкрут, няколко мили-она южнокорейци подаряват на страната си златните си бижута и Южна Корея получава от своите граждани доброволен дар от над 200 тона злато. В същата такава политическа и финансова криза България не може да си събере данъците от престъпници и кожодери. Това пиша с пълното съзнание за отчайващата невъзможност да опазим душите си в един погубващ се прагматичен и недуховен свят, в който всички сме роби. Ето един безсрамно откровен цитат на великия Франсис Форд Копола, който затваря темата: „И мафията, и Америка смятат себе си за добронамерени организации. Ръцете и на две-те са оцапани с кръв, за да защитават могъществото и инте-ресите си...”.

Quo vadis?А сега за смисъла на броя.По-горе писах, че Съдбата е неумолима и безпощадна.

Така, както е безпощадна и към болните от кистична фиброза (муковисцидоза) – тема на настоящия брой на InSpiro. Муковисцидозата е известна предимно в САЩ и някои страни от западния свят с названието – кис-тична фиброза. Представя я група професионалисти. Оставям ви сами да се убедите в сериозния професиона-лен заряд на авторите.

И да не забравя. Избрахме мястото за провеждане на поредния 4-ти конгрес на БДББ. Този път домакин ще бъде София и надявам се да бъде достоен последовател на предишния ни домакин – Новотел Пловдив.

Бъдете здрави, любознателни, обичани и вдъхновени!Пишете ми безразсъдно смело на: [email protected]

Коста Костовсептември 2011

6

СМИСЪЛ НА БРОЯ InSpiro / брой №3 (15) / септември 2011

Муковисцидоза - диагноза и лечение

Пенка Переновска Пенка Переновска, доц., д-р, Клиника по детски болести, УМБАЛ „Александровска”, Медицински университет – СофияКореспонденция: Пенка Переновска, доц., д-р, Клиника по детски болести, УМБАЛ „Александровска”, Медицински университет – София, бул. „Георги Софийски” 1, София 1431

Муковисцидозата (М) е автозомно-рецесивно забо-ляване, с честота за Европа средно 1 : 2500 до 1 : 3500 живородени.2 Най-често се среща при представители на бялата раса в Европа, Северна Америка, Автралия. Честотата е вариабилна в зависимост от етническата и/или географската принадлежност. Общият брой на па-циентите с муковисцидоза в България е около 180.3

Генът на трансмембранния регулатор на кистичната фиброза (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator - CFTR)/ е отговорният ген за болестта - клониран през 1989 г. и картиран на дългото рамо на хромозома 7 (7q31.2). Той кодира мековисцидозния TR протеин, който изпълнява ролята на йонен канал, селективен за Cl йони. TR протеинът се разполага на апикалната мембрана на епителните клетки на жлъчните и панкреасни канали, в интестиналните крипти, в трахео-бронхиалното дърво, бъбречните канали, семепроводите и потните жлези. Мутации на CFTR-гена водят до: нарушен йонен транспорт и силно намаление на хлорната пропуск-ливост на епителните абсорбиращи и секретиращи клетки; дехидратация; повишен риск за колонизиране с мултирезистентни микроорганизми. До сега в света са доказани над 1300 мутации в CFTR-гена, разделени в 6 големи групи (повечето от които са редки). Най-често откриваната мутация е delF508 (над 64%). Различните генни мутации водят до различна тежест на протичане

на муковисцидозата, като количеството функциониращ CFTR, който се произвежда, е свързан с клиничния ста-тус (виж на табл. 1).

За пръв път през 1936 год. Фанкони описва муковисци-дозата като самостоятелна нозологична единица. Две годи-ни по-късно Д. Андерсън дава наименованеито „Кистична фиброза на панкреаса”, като отбелязва микроскопските изме-нения в панкреаса при всички пациенти с това заболяване. Патоморфологично се установява повишен обем на мукоз-ните жлези, хиперплазия на гоблетовите клетки, обструк-ция на каналчетата на субмукозните жлези - предпоставка за намалено мукоцилиарно очистване. Патофизиологичният механизъм на заболяването на белите дробове се обуславя от включването на няколко порочни кръга: нарушен муко-цилиарен клирънс, инфекциозни агенти, провокиращи хро-нично възпаление и поддържане на хронична инфекция. Схематично представяне на тези процеси (в сравнение с процесите при здравите хора) е показано на фиг. 1.

След 1998 година стандартизираните критерии за диагноза включват: двукратно повишени стойности на хлоридите в потта, една или няколко клинични из-яви (хронично синупулмонално засягане; нутритивни и гастроинтестинални аномалии; синдром от загуба на сол; обструктивна азооспермия за мъжете) или фамилна анамнеза - наличие на две мутации в CFTR гена, отгово-рен за заболяването; положителен неонатален скрининг

Процент на нормално функциониране на CFTR

Клинични прояви на муковисцидоза

< 1 % Класическа муковисцидоза с панкреасна недостатъчност и повтарящи се респираторни инфекции

< 4,5 % Прогресивно белодробно заболяване

< 5 % Електролитни нарушения

< 10 % Запушване на семенните каналчета (мъжка инфертилност)

10 – 49 % Не е известна клинична проява

50 – 100 % Не е известна клинична проява (асимптоматични хетерозиготи – «носители»)

Таблица 1. Взаимовръзка между ко-личество произведен функциона-лен CFTR и фенотипната (клинич-на) експресия (Conway et al, 2008)

Фиг. 1. Порочни кръгове в патофи-зиологията на муковисцидозата.

7

(имунореактивен трипсин), абнормен назален епители-ален йонен транспорт. „Златен стандарт” за прижиз-нената диагноза на муковисцидозата в цял свят остава класическият потен тест. При повечето здрави деца количеството на натрия и хлора в потта не превишава 40 ммол, а често – не достига и 20 ммол. При гранични стойности (40-60ммол/л) е задължително повторно из-вършване на потния тест. За диагностично значими се считат стойности над 60 ммол/л, но при повечето от болните стойностите са над 80 ммол /л. При бронхоско-пия се визуализира катарално-гноен и гноен ендоброн-хит, с плътни тапи, тип ”ендогенно чуждо тяло”, които запушват просвета на малките бронхи.

При бронхография се установява двустранно дифузно засягане на бронхиалното дърво с дифузни бронхиекта-зии (въпреки че при отделните пациенти може да пре-обладава засягането на едни или други сегменти). При болните от муковисцидоза рано се развива дихателна, метаболитна или смесена ацидоза, която става деком-пенсирана при влошено състояние на болния. При много пациенти се отбелязва и лабилност на КАР - смяна на ацидозата с алкалоза. При около 10% от пациентите диагнозата се поставя още при раждането (меконимум илеус при доносено новородено от майка без диабет в 98% се дължи на муковисцидоза).4 Около 60-70% от паци-ентите се диагностицират преди едногодишна възраст. Късната диагноза е свързана с недостатъчната екс-пресия и слабата прогресия на клиничните симптоми. Такива болни обикновено не боледуват тежко и имат сравнително добро качество на живот.

При част от пацинетите с муковисцидоза може да няма каквито и да са респираторни симптоми5. Диагностиката на муковисцидозата се затруднява и от наличието на така наречените атипични форми. Най-често откриваната мутация е delF508, но поради фенотипната вариабилност са установени пациенти - хомозиготи по delF508, със съхранена панкреасна функ-ция. Установяването на генотип F508/A455E асоциира с абнормален потен тест и по-късно начало на белодроб-ното засягане, P205S също е описана при пациенти с леко изразена симптоматика на заболяването8,9. Все още не е установена сигурна връзка между степента на бело-дробното засягане и типа мутация. В практиката се срещат пациенти, хомозиготи по delF508, със сравни-телно леко до средно тежко протичане на заболяването и пациенти със същата мутация и изключително теж-ко протичане на заболяването с ранен фатален изход. Разнообразните клинични прояви при муковисцидозата са систематизирани в табл. 2.

Описанията на костно засягане при пациентите с му-ковисцидоза, приемани за казуистика до преди 20-30 го-дини, в съвременната литература са все по-често опис-вани13. Елкин и съавт. през 2002 година обобщават данни-те на няколко изследвания, доказващи, че фрактурите при жените на възраст 16-34 години са 2 пъти по-високи при популацията от пациенти с муковисцидоза в срав-нение с общата популация. Същата е и ситуацията при пациентите - мъже на възраст 25-45 години.

Табл. 2. Симптоматика при муко-висцидоза (по Gibson, RL, 2003)7

Хронично синопул монално заболяване

Персистираща колонизация/инфекция с типични за муковисцидоза патогени:- Staphylococcus aureus- нетипизируем Haemophilus influenzae - Pseudomonas aeruginosa (мукоиден и нему-коиден)- Burkholderia cepacia

Ендобронхит: кашлица, експекторация, „барабанни пръсти”, „свирене” и „задържа-не на въздух”, рентгенологични изменения, бронхиална обструкция, обективизирана чрез ФИД.

Хронично заболяване на синусите: назални полипи, рентгенови изменения

Нутритивни/гастроин-тестинални промени

Мекониум илеус - в 5-10% е диагностичен/новороденоЕкзокринна панкреасна недостатъчностСиндром на дистална чревна обструкция, тънкочревна обструкция, дебелочревна обструкция (2% <5 год.; 27% >30 г.), инва-гинации, малигнени заболявания (37,5% на колона).Пролапс на ректума - 20%Панкреас - мастна дегенерация , хипер-трофичен или малък със запазена форма, кисти (1-3 мм, до 1см) и калцификати. Около 85% от всички пациенти с муковис-цидоза са с екзокринна панкреасна недос-татъчност.При пациентите с диабет, свързан с муковисцидоза (CFRD), е установена 6 пъти по-висока смъртност, в сравнение с пациентите без диабет (виж табл. 3).

Хронично жлъчно-черно-дробно заболя-ване, доказано клинично и/или лабораторно:

- Фокална билиарна цироза Порталната хипертония може да доведе до животозастрашаващи кръвоизлизви от езофагеални или (по-рядко) - ректални варици.- Мултилобуларна цирозаХипотрофия (протеинно-калорийна мал-нутриция)Хипопротеинемия (отоци)Дефицит на мастноразтворими витами-ниОбструктивна азооспермияСиндроми на загуба на солХронична метаболитна алкалоза

Промени от страна на пот-ните жлези:

нарушена реабсорбция на хлориди, пови-шени Na, Cl, K в потта (т.e., загуба на NaCl чрез потта) „солен вкус”, кристали по кожата, хипохлоремя, хипонатриемия, алкалоза и / или хипотония, хипонатре-мична/хипохлоремична дехидратация, хипокалиемична метаболитна алкалоза.

8

Във връзка с увеличената продължителност на живо-та на пациентите с муковисцидоза сравнително „нов” проблем е създаването на поколение от тези болни. Терапевтичният режим и многото медикаменти, прие-мани от майки с муковисцидоза, се обсъждат като при-чина за по-високия процент фетални аномалии при ново-родените им в сравнение с общата популация. Жените с муковисцидоза не са по-малко фертилни от останали-те. За да се износи обаче бременноста, без значимо да се отрази на белодробната функция, е необходимо изход-но FEV1>50% и оптимално телесно тегло на бъдещата майка. Наличието на захарен диабет, колонизацията с B. cepacia, тежка панкреасна екзокринна недостатъчност и ниски показатели от функционалното изследване на ди-шането (ФИД) са лоши прогностични фактори за успеш-но приключване на бременността. При мъжете с муко-висцидоза се наблюдава нормална сексуална функция, но почти всички имат нарушен фертилитет.

Респираторна симптоматика

Респираторната симптоматика преобладава в кли-ничната картина при болните с муковисцидоза и опреде-ля прогнозата при повече от 90% от болните. Първите респираторни симптоми на муковисцидоза при 60% от децата се проявяват до 6-месечна възраст, до края на първата година – при 80%, и до втората година – при 91% от болните. При 2% от децата заболяването може да се прояви след 2-годишна възраст. Респираторната симпто-матика и прояви включва най-често:

- горни дихателни пътища - хроничен ринит/ ри-норея (>90% при > 8 месеца), назална полипоза - 10-32%, синуити;

- долни дихателни пътища: ранен симптом - хронич-на кашлица (мъчителна, коклюшоподобна, нощна), раз-нокалибрени влажни хрипове, обструктивна белодробна болест (свиркане, тахидиспнея) с хиперреактивност на бронхите в 50% от случаите и положителен бронходила-таторен тест при някои болни.

Късната респираторна симптоматика включва: ди-хателна недостатъчност, екзацербация на респиратор-ния дистрес, хипeркапния, пулмонална хипертония, cor pulmonale.

Преобладаващият колонизиращ патоген на пациен-тите с муковисцидоза до 10-годишна възраст е S. aureus, а след тази възраст - P. aeruginosa, който се изолира при

Табл. 3. Особености в диетата при пациент с CFRD в сравнение с други диабетно болни

Захарен диабет Диабет при М.

Енергия 100% калории 120-150% калории

Мазнини 30% (ограничи наситени) 40% (без ограничение)

Въглехидрати ограничено по план Само леко намаление на захарите

Фибри ДА НЕ е препоръчително

сол Намален внос Повишен внос

80% от пациентите след 18-годишна възраст. Третият най-често откриван микроорганизъм при по-млади-те пациенти е H. influenzae. По-малка част от пациен-тите са инфектирани с B. cepacia complex и S. maltophilia. Патогномонични за муковисцидоза микроорганизми се считат P. aeruginosa и грам-негативни бактерии (Stenotrophomonas maltophilia, Burkholderia cepacia, Burkholderia pickettii, Burkholderia gladioli).

Външният вид на болните с муковисцидоза е харак-терен - изоставане във физическото развитие, дистро-фични изменения на кожата и косата, разширен, често деформиран гръден кош, голям корем (понякога и пъпна херния), тънки крайници с деформирани крайни фаланги на пръстите с «барабани палки» и нокти тип «часовни-ково стъкло». При тежко протичане на болестта проце-сите в белия дроб непрекъснато прогресират, екзацер-бациите настъпват по-често, храчките са гноевидни, с гнилостна миризма. Бронхообструктивният синдром е тежък и е свързан със стеснения лумен на бронхите в резултат на възпалителни промени в стената на брон-хите и натрупване на вискозен секрет.

В еволюцията на болестта постепенно нарастват симптомите на хипоксия - задух в покой, цианоза, тахи-кардия, развива се клиниката на cor pulmonale, дихател-на и сърдечна недостатъчност.

ФИД обективизира комбинация от обструктивни и рестриктивни нарушения. Налице е и нарушение на съот-ношението вентилация /перфузия, както и на дифузия-та на газовете, което води до хиперкапнична хипоксемия. Метаболитната алкалоза е лош прогностичен признак.

Усложнения

Най-честите усложнеия са ателектази - в 5% (ло-барни и сегментни), пневмоторакс (5-10%), кръвохрак - най- често при бронхиектазии, алергична аспергилоза: A.fumigatus, хипертрофична остеоартропатия - “бара-банни пръсти”, нокти тип ”часовниково стъкло” (100% при симптоматика над 4 години).

Рентгеновите промени не са специфични и биват ран-ни и късни.

Ранни промени – леко свръхраздуване на белите дро-бове (първоначално обратимо, мукозни запушалки), ми-нимално бронхиално задебеляване на стените (субмукоз-на инфилтрация с възпалителни клетки).

С развитието на заболяването се обективизират и късните рентгенологични промени:

Ателектази - по-често при деца, понякога с лоша прог-ноза, бронхиектазии, консолидирана пневмония или, ряд-ко, плеврален излив, хилусна лимфадения или увеличени белодробни артерии, малко сърце (свръхраздуване) (фиг. 2)

На фиг. 3 е представена рентгенография на пациент с муковисцидоза. Визуализират се четирите кардинал-ни находки за заболяването: свръхпросветляване, пери-бронхиално задебеляване, двустранни инфилтрати и бронхиектазии.

Диференциалната диагноза на муковисцидоза включва:

9

• бронхиектазии, чуждо тяло, аномалии, имунен дефицит;

• хронична диария: целиакия, малабсорбционни синдроми;

• бронхиална обструкция: бронхиолит, астма, кок-люш, ТВС, аспирационни синдроми, ГЕР, СН, съдови аномалии.

Лечение

Лечението на болните с муковисцидоза е трудна, още не напълно решена задача. То е строго индивидуализи-рано, фармакологично и нефармакологично, изисква ком-плексен терапевтичен подход.

Цел на терапията е контрол над белодробните инфек-ции и подобряване на хранителния статус, ранно адек-ватно поведение и забавяне на дефинитивните промени.

Евакуацията на бронхиалния секрет се постига с му-колитични средства:

а) орални - N-ацетилцистеин, Ambroxol и др.;б) инхалаторни - физиологичен разтвор, инхалации с

муколитици.Най-често използван муколитик е N-ацетилцистеин.

Към терапията на всички пациенти с муковисцидоза с ФВК > 40%, след навършване на 5-годишна възраст се включва и Pulmozyme (dornase-α) - модифицира абнор-малната вискозност и еластичност на храчките, като подобрява клирънса на белодробните секрети. При па-циенти с чести хемоптизи е удачно приложението на dornase-α да се преустанови поне в периода на активно кървене, а по показания може и да се спре. Засега няма си-гурни клинични данни за положителен ефект от това лечение при пациентите на възраст под 5 години и при пациентите с ФВК < 40%.

Комплексната терапия включва и бронходилататори, НСПВС, кортикостероиди (по показания), дихателна рехаби-

литация в съчетание с общооукрепващ масаж на цяло-то тяло. Един от важните компоненти на лечението е кинезитерапията. Основната й цел е очистване на бронхиалното дърво от вискозния секрет. Най-често се използва перкусия и вибрация на гръдната клетка (клопфмасаж), активен цикъл на дишане и автогенен дре-наж. Правилното изпълнение на дихателна гимнастика и ефективният бронхиален дренаж са неизменна част от комплексната терапия при пациентите с муковисцидо-за. Този процес изисква търпение и разбиране на целта. При липса на ефект и увеличаване на бронхиалната об-струкция се провежда лечебна бронхоскопия.

Изборът на антибиотик (АБ) за лечение на респира-торната симптоматика се определя от микроорганиз-мите, изолирани от бронхиалния секрет на болните, и ан-тибиотикограмата. Микробиологичното изследване на храчката при болните с муковисцидоза трябва да се про-вежда не по-рядко от един път на 3 месеца. Микробният „пейзаж” на бронхиалния секрет при болните с муковис-цидоза в ранните етапи е представен от стафилококи (61%) и хемофилус инфл. (46%). При 77% от болните над 3-годишна възраст започва да доминира P aeruginosa с варираща чувствителност към антибиотици. За анти-биотичната терапия има две стратегии: „северо-амери-канска” стратегия - антибиотиците (приложени перорално или паренетерално) се прилагат само по показания – при екзацербация, като през останалото време пациентите провеждат системни курсове с инхалаторни антиби-отици. Втората - „европейска” стратегия предпочита агресивна антибиотична терапия от 2 до 6 седмици на всеки 2-3 месеца, в максимално допустими дози, незави-симо от състоянието на пациента. Негативният ефект на хроничната колонизация с P. aeruginosa върху продъл-жителността на живота е установен още през 1992 година (табл. 2)7,8. Ето защо агресивното поведение при първоначално изолиране на този микроорганизъм с цел

Фиг. 2. Типична рентгенография на гръден кош при муковисцидоза.

Фиг. 3. Типична рентгенография на гръден кош при муковисцидоза.

10

ерадикация е заложено в световните протоколи за лече-ние на пациентите с муковисцидоза. Според съвремен-ните изследвания за B. cepacia, удачни антибиотици за тази комбинирана програма са Meropenem, Chloramphenicol, Co-trimoxazole и тетрациклини9,10. Опциите за поведение при идентифициране на S. maltophilia са ограничени от нарастващата през годините резистентност на пато-гена към Co-trimoxazole и относителната токсичност на Colistin – двата медикамента на избор за комбинираното лечение за този микроорганизъм. Вместо с co-trimoxazole, colistin може да се комбинира и с rifampin11. Приложението на макролиди самостоятелно или в комбинация е препо-ръчително, но си остава по преценка на лекуващия екип.

С прогресиране на заболяването се наблюдават усложне-ния и състояния, които изискват спешна намеса. Такива са ателектаза (при 5 до 50% от болните), пневмоторакс (в 5-8% от пациентите в детска възраст и до 16-19% при въз-растните), белодробни кръвоизливи (при около 10% от паци-ентите над 18 години). При асимптоматичен, ограничен пневмоторакс, открит случайно, пациентът се наблюдава активно 24 часа. Ако не се появят клинични симптоми и измененията не прогресират рентгенологично, може да се предприеме изчаквателно поведение с редовно просле-дяване. При всички други случаи се пристъпва към дренаж, евентуално хирургическа намеса (видеоасистирана тора-коскопия - VATS), плевродеза, локално склерозиращи агенти, плеврална абразия16,17. На фиг. 4 (не Фиг. 3!!!) е представена рентгенография на гръден кош на пациент с муковисцидоза и пневмоторакс, налагащ незабавна намеса.

Поведението при наличие на хемоптиза може да е из-чаквателно (при оскъдна симптоматика), като се спират медикаментите „провокатори” (муколитици, несте-роидни противовъзпалителни, хипертоничен разтвор). Провеждат се инхалации с вазоконстриктори, прилагат се кръвосъсирващи агенти, при необходимост – хемо-трансфузия. Задължително се повишава дозата на ве-нозните антибиотици, по показания се извършва и брон-хоскопия. При неуспех от консервативното лечение се пристъпва към ангиография и емболизация на a. bronchialis

Фиг. 4. Пневмоторакс при паци-ентка с муковисцидоза.

или лобарна резекция (крайна мярка при неовладяеми със-тояния). Инфекциите с нетуберкулозни микобактерии са редки, но не трябва да се подценяват14. Все по-чест и сери-озен проблем при пациентите с муковисцидоза е алергич-ната бронхопулмонална аспергилоза (АБПА) - при 1%-23% от пациентите, която се подозира при еозинофилия и силно повишаване на серумните IgE нива > 1000 ng/mL.

Характерна за пациентите е и екзокринна панкреасна недостатъчност, изискваща заместителна ензимна тера-пия. Определянето на дозата е индивидуално - въз основа на клиничните симптоми и лабораторните резултати. Заместителна терапия се провежда с панкреасни ензи-ми: Kreon, Panzytrat, Pangrol - 600-2000 Е липаза/кг, лечебно хранене. В хода на лечението се проследяват броя и мак-роскопския вид на изпражненията, стеатореята.

При пациентите с муковисцидоза, при които черни-ят дроб е значително увреден, се провежда и хепатопро-тективна терапия.

Диетата на болните трябва да е калорична, макси-мално близка до нормалната, богата на белтъчини и въ-глехидрати, с повишен прием на течности и сол, мастно разтворими витамини, с малки и големи хранения, по възможност с продукти, достъпни за всяко семейство.

С прогресията на заболяването стойностите за фор-сирания експираторен обем за една секунда (FEV1) на-маляват под 30% от предвидените, PaO2 е трайно < 55 mmHg и PaCO2 > 50 mmHg. Тези стойности класифици-рат пациентите в т.нар. „крайна фаза на белодробно зася-гане”. Пациентите, достигнали тази фаза, са кандидати за белодробна трансплантация (БТ). През 1988 г. е проведена първата успешна трансплантация при пациент с муко-висцидоза. Индикациите за трансплантация са:

1. FEV1 < 30% 2. Бързо и прогресивно редуциране на FEV1 > 30% 3. Бърза еволюция – кахексия, масивна хемоптиза, за-

честяване на хоспитализациите4. pCO2 > 6.7 kPa, pO2 > 7.3 kPaАбсолютните контраиндикации включват: 1. Тежка дисфункция на друг орган (черен дроб, бъбрек).2. HIV, активен вирусен хепатит.3. Полирезистентен MRSA. 4. B. cepacia gemovar III (висок пострансплантационен

леталитет).5. Активна злоупотреба с цигари, алкохол и

наркотици.6. Тежко психиатрично засягане.7. Малигнен процес. В зависимост от обема на присадката, белодробните

трансплантации се разделят на: лобарни, унилатерал-ни, билатерални и комбинирани (сърце-бял дроб - СБТ). Билатералните трансплантации (с един или два живи донора) са предпочитан метод за деца и млади хора.

За осигуряване на задоволителни резултати от бело-дробната трансплантация пациентите трябва да са оптимално подготвени за процедурата. Редовната фи-зиотерапия за укрепване на мускулатурата, мотиваци-ята на пациента и постигане на балансиран нутрити-вен статус са задължителен елемент в подготовката.

11

Антибиотичната терапия трябва често да се адапти-ра за избягване на резистентност.

След успешна трансплантация до края на първата го-дина функционалният капацитет на белите дробове на пациентите значително се подобрява, физическата ак-тивност не е ограничена, показателите след натовар-ване са поне 2 пъти по-добри в сравнение с пред-транс-плантационните стойности и се отбелязва прогресив-но нарастване на динамичните обеми от ФИД. Най-често прилаганите имуносупресиращи схеми са тройна комбинация от такролим или циклоспорин А, метилпредни-золон и азатиоприн или мофетил микофенолат. За индукция се използват антилимфоцитен глобулин/ антитимоцитен глобулин или някой от антагонистите на рецептора за ин-терлевкин 320,21. През последните години се провеждат из-следвания за прилагане на инхалаторен циклоспорин А.

Най-честите патогени, инфектиращи присадката, са P. aeruginosa, CMV, Aspergillus spp., атипични причинители и други обичайни респираторни вируси. Освен инфекциите, друг основен проблем е отхвърлянето на присадката.

Белодробната трансплантация не е дефинитивно ле-чение за пациентите с муковисцидоза. Тя е средство за удължаване на живота на пациентите с „крайна фаза на белодробно засягане”, По данни на ISHLT от 2009 година, относителният дял на пациенти с преживяемост от 1, 3 и 5 години след белодробна трансплантация е съот-ветно 75%, 61% и 49%6,7, 10,11. Преживяемостта зависи от

възрастта на пациента - по-малка при деца, трансплан-тирани до 1-годишна възраст, най-добри са резултати-те при пациенти между 12 и 17 години .

Муковисцидозата е не само клиничен, но и социален проблем. Качеството на живот на хронично болните и техните близки прогресивно се влошава с естествения ход на заболяването. Прогнозата за момчетата е по-добра. Навреме поставената диагноза внася яснота и в разбирането на родителите и близките за състояние-то на детето, позволява на семейството да се адапти-ра към проблемите, свързани с хроничното заболяване, да реши въпроса с пренаталната диагноза при следваща бременност.

Проследяване на болните с муковисцидоза

Според Европейския консенсус за стандартни грижи при пациенти с муковисцидоза центърът за проследява-не е добре да бъде приобщен към университетска бол-ница, да осигурява 24-часова помощ, да разполага с 3 до 5 легла в самостоятелни стаи, да има консултативно звено и звено за амбулаторно проследяване. На всеки 3-6 месеца болният да се консултира с пулмолог, физиотера-певт, психолог, диетолог. Един път годишно се извърш-ват: рентгенография, ехокардиография, изследване на лабораторни показатели (хемограма, биохимия, нива на витамини).

Литература1. Анадолийска А, Кънчев К., Хипертрофична остеоартропатия у дете, болно

от кистична фиброза на панкреаса. Педиатрия 1979, год.XVII, бр.5: 502-50512. Маринова Р., Темелков Ат., Витанова Ил., Лазаров М. Колонизация и инфекция.

Анестезиология и интензивно лечение 2009 (1), 39-463. Петрова Г. Муковисцидоза - старо заболяване, изискващо модерен мултидис-

циплинарен подход (част 1). Наука пулмология брой 2/2008, стр. 75-78, 24. Петрова Г. Муковисцидоза-старо заболяване, изискващо модерен мултидис-

циплинарен подход (част 2). Наука пулмология брой 3/2008, стр. 106-108 5. Недкова В. Муковисцидоза при деца-клинична и генетична характеристика.

Наука пулмология брой 1-2/2010, стр. 55-57 6. Стратева Т., Ив. Митов, Г. Петрова, П.Переновска. „Антимикробна чустви-

телност на респираторни изолати Pseudomonas aeruginosa от пациенти с му-ковисцидоза“, Наука пулмология брой 1/2009, стр. 31-34

7. Петрова Г., Т. Стратева, П. Переновска. Динамична картина на микробиоло-гичната флора при пациенти с муковисцидоза, лекувани с инхалаторен тобра-мицин. Наука пулмология брой 1/2011, стр. 21-24

8. Капранов Н. И., Н.Ю. Каширская, В.Д. Толстова. Современное состояние про-блемы муковисцидоза: возможности и ограничения массового скрининга но-ворожденных – в сб. „Пульмонология детского возраста:проблемы и решения” Москва, 2006, стр.78-87

9. Таболин В.А., Фадеева М.А., Клэр У. и др. Муковисцидоз. В сб. Врожденные и наслед-ственные заболевания легких у детей, Москва, 1986, стр.17-189

10. Allen J, Visner G. Lung transplantation in cystic fibrosis–primum non nocere? N Engl J Med 2007; 357:2186–2188

11. Andersen DH, Cystic fibrosis of the pancreas and its relationship to celiac disease; a clinical and pathological study. Am J Dis Child. 1938. 56:344

12. Aurora P et al. Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: Twelfth Official Pediatric Lung and Heart/Lung Transplantation Report—2009 J Heart Lung Transplant 2009;28:1023-1030

13. Brunzell C, Schwarzenberg SJ, Cystic Fibrosis-Related Diabetes and Abnormal Glucose Tolerance: Overview and Medical Nutrition Therapy, Diabetes Spectrum 15:124-127, 2002

14. Christie JD et al. The Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: Twenty-sixth Official Adult Lung and Heart-Lung Transplantation Report—2009 J Heart Lung Transplant 2009;28: 1031-1049

15. Cystic Fibrosis Foundation National Patient Registry Annual Data Report 2003. Bethesda, Md.: Cystic Fibrosis Foundation, 2004

16. Gupta MR, et al. Clinical spectrum of gram-positive infections in lung transplantation. Transpl Infect Dis. 2009 Oct;11(5):424-31

17. Dicken BJ, Ziegler MM. Surgical management of pulmonary and gastrointestinal complications in children with cystic fibrosis. Curr Opin Pediatr. 2006 Jun;18(3):321-329.

18. Dinwiddie R, Pathogenesis of lung disease in cystic fibrosis.Respiration.2000; 67(1):3-819. Elborn S, Colombo C End-of-life management Study with experts Cystic fibrosis, ERS

School courses 2006, 247-262 20. Elkin SL, S. Vedi al Histomorphometric Analysis of Bone Biopsies from the Iliac

Crest of Adults with Cystic Fibrosis, Am. J. Respir. Crit. Care Med., December 1, 2002; 166(11): 1470 - 1474

21. Fanconi G, Uehlinger E, Knauer C. Das coeliakiesyndrom bei angeborener zysticher pankreasfibromatose und bronchiectasien. Wein Med Wchnschr. 1936. 86:753

22. Flume PA. Pneumothorax in cystic fibrosis. Chest. 2003 Jan;123(1):217-2123. Giamarellos-Bourboulis, E. J., L. Karnesis, and H. Giamarellou. 2002. Synergy of

colistin with rifampin and trimethoprim/sulfamethoxazole on multidrug-resistant Stenotrophomonas maltophilia. Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 44:259-263

24. Gibson RL, Jane L. Burns and Bonnie W. Ramsey Pathophysiology and Management of Pulmonary Infections in Cystic Fibrosis Am J Resp Crit Care Med (2003)Vol 168. pp. 918-951,

25. Huddleston CB,et al. Lung retransplantation in children. Ann Thorac Surg 1998;66:199–203, discussion 203–204

26. Kerem Е, Conway S, Elborn S, Heijerman H Standards of care for patients with cystic fibrosis: a European consensus Journal of Cystic Fibrosis 4 (2005) 7–26

27. Liou TG, Adler FR, Cahill BC, Cox DR. Lung transplantation and survival in children with cystic fibrosis. N Engl J Med. 2008 Jul 31;359(5):536

28. McCloskey M, McCaughern J, Redmond AOB, Elborn JS. Clinical outcome after acquisition of Burkholderia cepacia in patients with Cystic Fibrosis. Irish Journal of Medical Science 2001; 170: 28-3

29. Mekeel К,Langham MR et all Combined en Bloc liver pancreas transplantation for children with CF Liver Transpl 2007, vol. 13 (3), 406-409

30. Trulock EP, Edwards LB et all Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: twenty-second official adult lung and heart-lung transplant report -- 2005. J Heart Lung Transplant 2005;24:956-967

31. Wolter J, Seeney S, Bell S, Bowler S, Masel P, McCormack J. Effect of long term treatment with azithromycin on disease parameters in cystic fibrosis: a randomised trial. Thorax 2002; 57: 212-216

12


Кистична фиброза при възрастни

Радка Александрова Радка Александрова , д-р, д.м., МЦ”Европейска кардиология” Кореспонденция: Д-р Р. Александрова, МЦ ”Европейска кардиология”, ул.”Крум Попов” № 50-54, 1000 София, [email protected]

Кистичната фиброза (КФ), известна и с термина му-ковисцидоза, е тежка мултисистемна автозомно-рецесив-на генетична болест, в чиято основа стои дисфункция на екзокринните жлези Протича хронично с прогресивно влошаване и често води до ранна смърт. Името на бо-лестта идва от характерната фиброза и образуването на кисти в панкреаса. По-късно е предложено название-то „муковисцидоза” от „мукус” – слуз, и „вискос” - птичи клей. Днес терминът кистична фиброза се среща най-чес-то в американската литература, а муковисцидоза - в европейската. Дълго време смятана само за детска бо-лест, днес с напредъка в лечението кистичната фиброза е болест и на възрастните. Средната преживяемост на пациентите нарасна над 37 години. В някои европейски страни (Франция) повече от една трета от пациен-тите са възрастни хора. Това е най-разпространеното вродено обменно заболяване сред бялото население на Европа и САЩ. Неговата честота възлиза на 1:2500; но-сителството на генетичната заложба (честотата на хетерозиготите) възлиза на 3-5% от населението.

Исторически избор

Данни за кистична фиброза има още от 18-ти век, а през 1905 г. е представена непълна клинична картина на заболяването. Болестта е описана за първи път от Fanconi еt al. през 1936 г при деца. Две години по-късно Andersen еt al. допълват клиничната картина2. През 1949 г. Pugsley и Spence съобщават за кистична фиброза на зад-стомашната жлеза едновременно с хронично белодробно заболяване и цироза на черния дроб на бял мъж, който починал на седемнадесетгодишна възраст. През 1953 г. Darling et al. показват, че при това заболяване има пре-комерна загуба на сол с потта, въпреки че бъбречният механизъм за задържане на натрий, калий и хлор функ-ционира нормално, че стомашно-чревният тракт не е пътят за прекомерна загуба на сол и че няма първична надбъбречна дисфункция. Това дава основание на авто-рите да приемат, че причината за прекомерната загу-ба на сол в потта вероятно се крие в потните жлези. При разширяване на изследванията същата година Sant‘-Agnese et al. показват, че участва и паротидната жлеза и че концентрацията на натрий и хлор в слюнката също е повишена. Те предполагат, че отделителната дейност на много, а може би на всички жлези с външна секреция е нарушена. Освен при болните, и при членове на семей-ствата на тези пациенти електролитната концентра-

ция в потта е висока, макар и малко под границите на тези с явно заболяване. За първи път в България през 1981 г. се описват възрастни болни с доминиращи белодробни прояви от Р. Александрова10. Генът за КФ е идентифици-ран 1989 г. от екип от учени от САЩ. Първата мутация за кистична фиброза - ΔF508, е открита от F. Collins, L.C. Tsui и J. Riordan върху 7-та хромозома. След това до днес продължават да се откриват различни нови мутации2,10

Честота

Кистичната фиброза е най-честа сред бялата раса (1:2000 до 1:4000) и евреите. Приблизително 30 000 в Северна Америка и приблизително 20000 в Европа са с тази болест. Ирландия има най-високата честота на кистична фиброза в света; 2,98 на 10 000. Ирландия също така има най-голям дял на семейства с повече от едно дете, страдащи от кистична фиброза. Канада има около 3000 граждани с кистична фиброза. Приблизително 1 на 25 души от европейски произход и един от 30 американ-ци е носител на кистична фиброза. Въпреки че кистич-ната фиброза е по-рядко срещана в други групи, прибли-зително 1 от 46 испанци, 1 от 65 африканци и 1 от 90 азиатци са с поне един мутантен ген. Изключение прави Финландия, където само 1 от 80 души носи мутация. В САЩ 1 от 4000 деца се ражда с кистична фиброза,а през 1997 г. този показател е бил 1 на 3300. Интересно е, че само 1 от 15 000 афро-американски деца страдат от тази болест, а сред азиатските американци този про-цент е дори по-нискък - 1:32000. Данните за България не са уточнени и се приема, че годишно се раждат около 20-30 деца с кистична фиброза6,8,11,9.

Етиология и патогенеза

Кистичната фиброза се причинява от мутация в гена, кодиращ протеина cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) (кистична фиброза трансмембранен ре-гулатор за проводимост, или само трансмембранен ре-гулатор ). CFTR е член на АВС фамилията и е известен още като ABCC7 (ATP Binding Cassette (ABC) family). Членове на семейството на ABC изпълняват няколко за-дачи, включително енергийно зависим трансмембранен транспорт на големи молекули, регулирането на други трансмембранни преносители и транспорт на йони. Въпреки че повечето хора имат две работни копия (але-ли) на гена за CFTR, само един е необходим за предотвра-

13

тяване развитието на кистична фиброза. Болестта се развива, когато двата алела не работят нормално т.е. болестта се счита за автозомно-рецесивна. Ако двамата родители са носители на дефектния ген, тогава 25% от децата им ще имат кистична фиброза и 50% от тях ще са носители на този ген. Разпределението на алели за кистична фиброза варира сред населението. Има над 1500 различни мутации, които могат да причинят бо-лестта, но само малък брой са от значение. По-тежкото белодробно засягане при някои пациенти се обяснява и с полиморфизъм на други гени, а тяхното идентифици-ране би довело до по-точно прогнозиране на хода на бо-лестта при даден пациент. Фенотипните (клиничните) прояви на кистичната фиброза са много различни, дори при братя и сестри с еднакъв генотип.

При хомозиготната форма най-тежко е засегната задстомашната жлеза, докато при хетерозиготната доминира клиниката от белите дробове4,6. При пациен-ти с кистична фиброза в зависимост от специфичната мутация, протеин CFTR може да липсва, да бъде намален, може да е скъсен или може да е представен, но да не функ-ционира правилно. Всички органи, които са засегнати от болестта, имат жлезист епител (дихателни пътища, потни жлези, панкреас, слюнчени жлези, черва) с мута-ции на протеина CFTR. При кистичната фиброза се за-сягат клетки, които отделят течности, слюнка, слуз, пот, храносмилателни сокове и други. Те стават по-гъ-сти, трудно подвижни и не могат да изпълняват очис-тителните и други функции. Това води до запушване на съответните пътища и канали. Намалената секреция на хлор и повишена абсорбция на натрий водят до не-достатъчно течност в каналите и до дехидратация. В допълнение, намалена секреция на бикарбонат може да доведе до прекомерно ангажиране на калций в слузта. Поради дефект в CFTR настъпва нарушение в очисти-телната функция на ресничестия епител и оттам до хронична обструкция в белите дробове, панкреаса, чер-вата, репродуктивните органи и черния дроб.

Засягането на белите дробове е много често при кис-тична фиброза. Задръстването на дихателните пъти-ща поради натрупване на слуз води до поява на възпале-ние. Възпалението и инфекциите водят до увреждане на белите дробове и структурни промени с последващо появяване на различни симптоми. Респираторните ин-фекции при пациенти с кистична фиброза варират в за-висимост от възрастта. Натрупването на гъста слуз запушва малките дихателни пътища. Мукоцилиарният клирънс е затруднен. Слузта става идеална среда за ко-лонизация на нормални и необичайни бактерии и поява на инфекции. Създава се микросреда от бактериални биофилми, трудно достъпна за имунните клетки и ан-тибиотиците. Инфекцията е допълнителен фактор за увреждане на мукоцилиарния ескалатор. В мястото на възпалението се натрупват левкоцити, главно неутро-фили, при чието разрушаване се отделят значителни количества ДНК, което още повече увеличава вискози-тета на мукуса. Още повече се засилва обструкцията и предразположението към инфекция, т.е оформя се порочен кръг. Като последица се явява дехидратация на слузта и намаляване на височината на ресничестия слой. Въвлечените полимерни макромолекули образуват гел матрица. Размерът на порите намалява от около 500 nm до към 150 nm. Намаленият размер на порите

предизвиква обездвижване на микробите в рамките на слузния гел, като по този начин спомага за образува-нето на биофилм. Движението на неутрофилите е за-труднено. Увеличава се броят на муцин-секретиращи-те клетки, особено в субмукозните жлези. Има няколко механизма, чрез които действат мутациите. Както вече се спомена, CFTR е ABC транспортен клас йо-нен канал, който пренася хлорни и тиоцианатни йони през епителните клетъчни мембрани. Ненормалният транспорт на хлорни йони засяга движението на на-трий и вода през епитела. КФ фенотипът е по-скоро хетерогенен, дължащ се на многото различни мутации в CFTR и влиянието на модифицирания ген. Кодираният протеин е закотвен на външната мембрана на клетки-те в потните жлези, белите дробове, панкреаса, репро-дуктивни и други органи. Протеинът обхваща цитоп-лазмата и действа като канал за свързване на вътреш-ната част на клетката с екстрацелуларната част. Този канал остава по-често отворен за движението на хлор от интрацелуларното към екстрацелуларното пространство и специално в потните жлези улеснява движението на хлора. Когато протеин CFTR не рабо-ти нормално, хлорът и тиоцианата са блокирани във вътрешността на клетките в дихателните пътища и извън нея в кожата. Хлорът е отрицателно зареден и когато напуска клетката, положително заредени ка-тиони постъпват в клетката. Хлорът се комбинира с екстрацелуларния натрий и формират NaCl1,3,4.

Клинични форми при възрастни

• Смесена – белодробно-ентерална -80 %.• Белодробна – 15 %.• Ентерална – 5 %.• Други форми - < 1 %.Най-честите клинични прояви в зрялата възраст са:• Бронхиектазии;• Aлергична бронхопулмонална aспергилоза;• Хроничен пансинуит или назална полипоза;• Ендокринни нарушения-инсулинова недостатъч-

ност и нарушен глюкозен толеранс/CFRD/;• Остеопороза;• Репродуктивни проблеми5,11.Хроничната инфекция на дихателните пътища с прог-

ресиращ характер води в крайна сметка до развитие на дихателна и сърдечна недостатъчност. В клинично-то протичане доминира сутрешна кашлица с различна - слузна до обилна гнойна експекторация. Установяват се рецидивиращи инфекции, ателектази, белодробен емфизем, пневмофиброза и бронхиектазии със смесен характер. Като усложнения възникват пневмонии и бе-лодробни кръвоизливи. Белите дробове се колонизират от Haemophilus influenza, S.aureus. За кратък период от време P. aeruginosa става доминиращ микроорганизъм. Първоначално той расте като немукоиден щам, с тече-ние на времето колониите формират аглутинатна об-вивка и образуват биофилми, които е почти невъзможно да бъдат отстранени със стандартното антибиотич-но лечение. Освен това дихателните пътища могат да бъдат инфектирани и с други патогени като Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas mdltophilia, meticillin-резистентен Staphуlococus aureus и атипични микобактерии. Много от щамовете на Burkholderia са с вродена резистентност,

14

предават се от човек на човек и са силно вирулентни. Инфекцията с B. cepacia може да причини бързо влошава-не на белодробната функция. Понякога може да се развие инвазивна бактериемия-cepacia синдром с фатален изход. При 15-20% от пациентите с кистична фиброза диха-телните пътища се колонизират със S. aureus. Понякага се изолират атипични микобактерии/Micobacterium avium complex и Micobacterium abscesus/, но не е ясно дали те при-чиняват инфекция или са сапрофити. Друг микрооргани-зъм, който се изолира, е Aspergilus fumigatus. Изразената алергична реакция към него, известна като алергична бронхопулмонална аспергилоза (ABPA), се наблюдава в 1-5% от пациентите.

Другият най-често засегнат орган при възрастните е панкреасът. Дисфункцията се причинява от обструк-цията на панкреасните канали от гъстите секрети. С течение на времето се развива автолиза и паренхимът се замества с мастна тъкан. При отпадане на функци-оналната активност се развива инсулинова недоста-тъчност и нарушен глюкозен толеранс. Свързаният с кистичната фиброза Diabetes mellitus (CFRD) не е същи-ят, както известните 1 и 2. С възрастта нараства не-говата честота (до 30% над 20-годишна възраст). Друг не по-малко важен синдром е развитие на остеопороза, поради дефицит на витамин D и провежданата интер-митентна кортикотерапия. Остеопенията започва още от детска възраст, но се изявява в зряла възраст. Репродукцията също е засегната при пациентите с кис-тична фиброза - Vas deferens е много чувствителен към дисфункцията на CFTR. Почти всички мъже с класиче-ска кистична фиброза имат азооспермия и са стерилни. Жените с кистична фиброза са фертилни9,11.

Диагноза

Кистичната фиброза може да бъде диагностицирана на три етапа: пренатално, постнатално и в ранното детство. Разбира се, кистична фиброза може да бъде ди-агностицирана и по-късно. Известни са и т.нар. атипич-ни форми на болестта със сравнително добро клинично протичане. И до днес дори в развитите страни 3-4% от болните остават недиагностицирани и като възраст-ни. Разчита се на откриване на генни мутации на всеки алел, на аномалии в CFTR и на характерното увреждане на засегнатите органи. Общите критерии за всяка въз-раст са: фамилна анамнеза за кистична фиброза, солен вкус на кожата, барабанни пръсти, кашлица с експекто-рация, Pseudomonas aeruginosa-изолиран от храчка, хипохло-ремична алкалоза.

• Генетични маркери - чрез тестване на проби от кръв или слюнка може да се установи дефектният ген в 9 от 10 случая с кистична фиброза. Засега мо-гат да бъдат открити до 900 от познатите 1500 мутации на CFTR.

• Потен тест – особено полезен за диагностициране на кистична фиброза. Измерва се повишеното коли-чество на NaCl в потта чрез много различни тех-ники. За най-точен се счита тестът с пилокарпино-ва йонофореза (пилокарпинов тест). Нива над 60 mmol/l са диагностични за кистична фиброза.

• Имунореактивен тест за трипсиноген (IRT); • Фекалии за мазнини, трипсин и химотрипсин; сти-

мулиран секретин; тиоцианат и хипотиацианат (Minarowski) ;

• Биопсия от ректума за мутация (тъй като CFTR се изразява в най-високо ниво в ректума);

• Измерване на тока в червата (Intestinal Current Measurement (ICM);

• IgG1 и IgG2 в лаважната течност и серума.Съществуват и други по-трудоемки методи като

измерване на разликата в назалните трансепителиални потенциали-NPD6,8,11.

Лечение

Лечението на болните с кистична фиброза е постоян-но и комплексно:

• Антимикробни средства.• Методи за увеличаване на клирънса на бронхиалния

секрет.• Панкреасни ензими.• Трансплантация на бял дроб.• Генна терапия5,8,11.

Прогноза

Прогнозата на кистичната фиброза е твърде раз-лична и се влияе от много фактори. Важни са видът на мутацията, ранната диагноза и ефикасността от лече-нието. Според данни от 2009 г. прогнозираната средна възраст на оцеляване на лице с тази болест е 37 години. Въпреки това, с непрекъснато въвеждането на много нови методи за лечение, продължителността на живо-та им се увеличава до 40–50-годишна възраст и повече.

През 1959 г. средната продължителност на живот на деца с кистична фиброза в САЩ е шест месеца, а за деца, родени през 2008 г. - е 37,4 г. В Канада средната възраст се е увеличила от 24 г. през 1982 г. до 47.7 през 2007 г.5,7,11.

Литература:1. Accurso FJ. Update in cystic fibrosis 2005. Am J Respir Crit Care Med. 2006,

1, 173 (9): 944-7. Review. 2. Andersen DH. Cystic fibrosis of the pancreas and its relation to celiac

disease: a clinical and pathological study. Am J Dis Child 1938; 56:344-399.3. Claire Legendrea, et al., Impaired expression of hypoxia-inducible

factor-1α in cystic fibrosis airway epithelial cells – A role for HIF-1 in the pathophysiology of CF? JCYs.fibrosis, 2011, 10, 210-215

4. Geborek and L. Hjelte, Association between genotype and pulmonary phenotype in cystic fibrosis patients with severe mutations, J.Cys.fibrosis, 2011, 10, 187-192.

5. Gershman AJ. et al. Cystic fibrosis in adults: an overview for the internist. Cleve Clin J Med. 2006,;73(12):1065-74.

6. Kuver R, Lee SP. „Hypertonic saline for cystic fibrosis“. N. Engl. J. Med. 2006,354 (17): 1848–51; author reply 1848–51.

7. O‘Malley CA. „Infection control in cystic fibrosis: cohorting, cross-contamination, and the respiratory therapist“. Respir Care 2009, 54 (5): 641–57

8. Keating CL, lui, Dimango EA. Clasic respifatorу diseases but atуpical diagnostic testing distinguishes adult psesentation of cуstic fibrosis. Chest 2010;137-1157.

9. Ratjen FA /Maу2009/.”Cуstic fibrosis:pathogenesis and future treatment strategies” Respir Care 54 /5/ :595-605.

10. Александрова Р., Кандидатска дисертация, 1981 г.11. O`Sullivan B., Freedman S. Cystic fibrosis. Lancet 2009;373:1891-904.

15


Бактериални инфекции при муковисцидоза

Ангелина Трифонова Енчо Савов Иванка Гергова

Ангелина Трифонова, биолог, Лаборатория по Микробиология – ВМА, СофияЕнчо Савов, проф. дм, Началник на Лаборатория по Микробиология, Началник на Катедра Военна епидемиология и хигиена – ВМА, СофияИванка Гергова, д-р, микробиолог, Лаборатория по Микробиология – ВМА, СофияКореспонденция: Ангелина Трифонова, биолог, Лаборатория по Микробиология – ВМА, София, бул. „Св. Г. Софийски“ № 3, София 1606, e-mail: [email protected]

Муковисцидоза и бактериални инфекции на респираторния тракт

Патологичните промени в белия дроб, който е един от основните засегнати органи, се проявяват изключи-телно като хронични инфекции. Тези усложнения обусла-вят прогресивното влошаване на белодробната функция и въпреки че понастоящем средната продължителност на живота при пациенти с муковисцидоза е увеличена значително (главно поради подобряване на антимикроб-ната терапия), хроничната белодробна инфекция оста-ва една от водещите причини за летален изход16.

До момента източниците на повечето патогени, от-кривани при пациенти с муковисцидоза, остават нена-пълно изяснени. Потенциалните резервоари включват околната среда (почва и вода), болничната среда с кон-таминирано медицинско оборудване, други контамини-рани обекти, както и други пациенти със същото забо-ляване. Предаването се осъществява при директен или индиректен контакт с инфектирани секрети или по въздушно-капков път. Въздушна трансмисия на части-ци, които остават суспендирани във въздуха известно време (минути или часове) и се разпространяват на голе-ми разстояния чрез вентилационни системи, не е доку-ментирана. Пациентите и членовете на семействата, които нямат КФ, не предават бактериални патогени на болните17.

Основният патофизиологичен процес при муковисци-дозата е невъзможността за нормално очистване на ди-хателните пътища (ДП) от полепналите мукозни плаки, които оформят огнища на хронични бактериални инфек-ции. Бактериите обикновено формират макроколонии, растящи в биофилм (тип растеж, при който отделните бактериални клетки са включени в общ извънклетъчен матрикс). Този биофилм се явява бариера, препятстваща действието на антимикробните агенти и имунните механизми, и по този начин се поддържа бактериалната персистенция. Веднъж установила се, такава инфекция рядко и трудно може да бъде изкоренена18,19. Инфекцията се усложнява още повече от синтезираните и освободе-ни бактериални продукти, които дифундират до подле-жащите епителни клетки, допълнително стимулират

производството на слуз и индуцират цитокинов имунен отговор, водещ до увреждане на епитела20,21.

Най-често дихателните пътища на заболелите са колонизирани или инфектирани още в ранна детска възраст. Първоначално се откриват Staphylococcus au-reus и Haemophilus influenzae, които увреждат епитела на ДП, което благоприятства евентуалната им замяна с Pseudomonas aeruginosa22. Той е патогенът с най-голяма кли-нична значимост, а най-добре е проучена трансмисията на Burkholderia cepacia complex. Други типични патогени за пациентите с кистична фиброза са Stenotrophomonas malto-philia, Achromobacter xylosoxidans, атипични микобактерии, гъби (род Aspergillus), а също и някои респираторни вируси (респираторно-синцитиален, грипен, аденовирус)17,23.

Pseudomonas aeruginosa

Големият брой проучвания, целящи уточняване на първоначалния източник на P. аeruginosa в болни от КФ, не установяват такъв. Тези бактериии могат да се запазят жизнени за продължителен период от време: немукозни щамове, суспендирани във физиологичен разтвор могат да оцелеят 24 часа върху суха повърхност, а мукозните – за 48 или повече часа, а в храчки на пациенти с КФ – до 8 дни на суха повърхност24. Като потенциални източни-ци се разглеждат болничната среда (с контаминирани различни предмети, консумативи и апаратура) и заразе-ните хора. В случаите, когато щамовете P. аeruginosa от клиничната среда съвпадат с тези на пациентите, не е ясно дали самите пациенти са източникът на конта-минация на средата, или са придобили бактериите от източник в болничната среда. Съществуват данни и за трансмисия от пациент на пациент (главно при по-про-дължителни социални контакти), поради което са не-обходими мерки за инфекциозен контрол – изолиране на заразените, налагане на стриктна хигиена на болните и персонала и клинично обучение17.

Хроничната инфекция с P. аeruginosa е доказаната глав-на причина за влошаване на белодробната функция и за леталитета при пациентите с КФ. Тази инфекция води до увреждане на повърхността на епитела на респира-торния тракт и прогресивно намаляване на проходи-мостта на ДП и стимулира интензивен възпалителен

16

процес22. Възможно обяснение за това, защо точно този бактериален вид е преобладаващият патоген при КФ, дава откритието, че нормалният CFTR-протеин, освен да изпълнява функцията на хлориден канал и регулатор на други йонни канали, служи и като специфичен кле-тъчен рецептор за свързване на P. aeruginosa. Дефектът в този протеин води до невъзможност да се изчистят бактериалните клетки от епитела и увеличаване на числеността им в белите дробове25.

В хода на хроничната инфекция пациентите претър-пяват периодични екзацербации, налагащи прилагането на антибиотици (АБ). Антибиотичната терапия и про-филактика значително ограничават заболеваемостта и ранната смъртност, причинени от инфекции при паци-ентите с КФ. Подчертаната способност на P. аeruginosa да развива и повишава през цялото време своята резис-тентност към много от обичайно употребяваните ан-тибиотици е причина за невъзможността да бъде пре-махнат от белите дробове на заболелите и го прави из-ключително проблематичен за тях, а ефективността на терапията става все по-сложна задача22,26.

Важна особеност на P. aeruginosa e склонността му да се изменя в мукоиден фенотип, вероятно иницииращ етапа на хроничната инфекция в хода на заболаването. Мукоидният фенотип е резултат от производство-то на полизахарид, известен като алгинат (мукоиден екзополизахарид). Включването на колонии Pseudomonas в произведения в големи количества алгинат, формира биофилм. Наличието му е определящо за повишаването на резистентността както към имунните механизми, така и към антибиотиците. С прогресирането на бело-дробната болест P. аeruginosa често е единственият мик-роорганизъм, изолиран от храчки и може да бъде пред-ставен от няколко типа колонии, в повечето случаи с различна чувствителност към АБ и обикновено едини-ят от тях е мукоиден18,27,28,29.

Съществуват данни, че мукусът на дихателните пътища при пациентите с кистична фиброза може да поддържа хипоксични или дори анаеробни зони близо до повърхността на епитела, а P. аeruginosa е способен да се адаптира към такава хипоксична среда. Тези обстоятел-ства затрудняват диагностиката и терапията, тъй като физиологията и чувствителността на P. aeruginosa към АБ се различават при аеробни и анаеробни условия (например макролидите са по-ефективни в бедна на кис-лород среда). Идентифицирането на гените, важни за анаеробния растеж, може да даде нови насоки в търсене-то на ефективни терапевтични подходи15,30,31.

Burkholderia cepacia complex

Burkholderia cepacia е комплекс, който се състои от най-малко 17 близкородствени бактериални вида със сходни фенотипни особености, обозначавани като геномова-ри32,33. Тези Gram-негативни бактерии притежават из-ключителна метаболитна гъвкавост, позволяваща адап-тацията им към широк кръг местообитания - изолирани са от почва, вода и растения. При хора се установяват

като причинители на опортюнистични инфекции34. Голямото им разнообразие създава диагностични труд-ности (изолирането и точната им идентификация). В част от случаите изолатите не се идентифицират или се идентифицират погрешно като други видове. От дру-га страна геномоварите могат да се диференцират само с молекулярно-генетични методи35,36.

Първоначално B. cepacia е известен като причинител на кафяво гниене по лука37. Като патоген в пациенти с КФ, B. cepacia complex е описан за пръв път в началото на 80-те години. Първоначалните проучвания отбелязват подчер-таната вирулентност на този бактериален вид и т. нар. „cepacia-синдром”, изразяващ се в повишена температура, бърза пулмонарна детериорация с последваща некротизи-раща пневмония, бактериемия и висок леталитет (62%)38. Понастоящем е известно, че инфекциите с B. cepacia com-plex могат да имат различна клинична изява - от асимп-томно носителство или колонизация до развитие на хро-нична, преходна или интермитентна инфекция17,39.

От пациенти с кистична фиброза са изолирани ща-мове, представители на всички видове B. cepacia complex. Болшинството от изолатите принадлежат към видове-те B. cenocepacia и B. multivorans40. Щамове на B. multivorans, B. cepacia, и B. dolosa са високо трансмисивни чрез социални контакти сред пациентите41. Видовото разпростране-ние варира географски, като B. cenocepacia е преобладаващ в Северна Америка, а B. multivorans е най-обичаен в Европа42.

Щамове на B. cepacia complex са открити в храчки на пациенти с кистична фиброза във висока концентрация, а самите бактерии могат да се запазят продължително време жизнени върху различни повърхности43. В клинични условия тези патогени са изолирани от вода (водопро-водна и дестилирана), диализна апаратура, небулайзери, катетри, кръвно-газови анализатори, термометри, раз-твори и интравенозни флуиди44. Трансмисия от пациент на пациент се осъществява както в болнични, така и в извънболнични условия при директен или индиректен контакт с инфектирани секрети. Това налага изолира-нето на пациентите, инфектирани с B. cepacia complex от други пациенти с кистична фиброза, включително и от тези, които вече са заразени, тъй като щамовете, кои-то са потенциално по-вирулентни, могат да изместят първоначалния щам17,45,46.

Един от главните проблеми, свързани с инфекциите с B. cepacia complex, е тяхната резистентност към повече-то клинично употребявани антибиотици, включител-но аминогликозиди, хинолони, полимиксини и �-лактами39. Мултирезистентността на тези бактерии е резултат от различни ефлукс-помпи, които ефективно отстра-няват антибиотиците от клетката и намаляват кон-такта между антимикробния агент и повърхността на микробната клетка. B. cepacia complex продуцират и ен-зими, способни да инактивират АБ. Също така форми-рането на биофилм и промените в клетъчната обвивка понижават пропускливостта на мембраната за АБ36,47. Според нови изследвания, биофилмите на B. cepacia com-plex са по-резистентни към АБ, в сравнение с тези на P. aeruginosa19. Бактериите от B. cepacia complex са устойчиви

17

на действието на неутрофилите и на антимикробните пептиди, произвеждани от епителните клетки на ДП, като лизозим, лактоферин и фосфолипаза А248.

Staphylococcus aureus

S. aureus често е първият микроорганизъм, изолиран от респираторния тракт на деца с КФ49. В миналото, преди въвеждането на антибиотично лечение, стафи-лококовата инфекция в някои случаи е била смъртонос-на в ранна детска възраст. Днес този риск не е толко-ва голям, но при пациентите с КФ, които не получават подходящата антибиотична терапия, преобладава в го-ляма степен назалната колонизация със S. aureus в сравне-ние с тези, получили лечение или подлежащи на здравен контрол50. Орофарингеални култури, положителни за S. aureus, могат да бъдат индикатор за наличието му и в долните ДП. В този случай става въпрос за патологич-на ситуация, но до момента не е напълно изяснено при каква част от пациентите се развива изявено болестно състояние. Възможно обяснение дава фактът, че рутин-ната употреба при тези пациенти на анти-стафило-кокови АБ, потенциално предотвратява прогресия на инфекцията до етап, в който да бъде идентифицирана клинично22. От друга страна, чрез продължителната ан-тистафилококова терапия и профилактика се постига супресия на S. aureus, но се повишава рискът от колони-зация с P. aeruginosa51. Други изследвания показват, че S. aureus е ко-инфекциозен патоген, асоцииран с P. aeruginosa и адитивният ефект на двата бактериални вида пре-дизвиква много по-интензивен възпалителен процес52. От ДП на пациенти с КФ могат да бъдат изолирани S. aureus- варианти с малки колонии (small-colony variant – SCV, наричани още джуджешки). Тези бавно растящи морфологични варианти имат дребни, непигментирани и нехемолитични колонии и се асоциират с по-напреднал стадий на заболяването. Предполага се, че този специ-фичен фенотип S. aureus е включен в персистенцията на хроничните инфекции, като факторите, определящи появата му, могат да бъдат пониженото тегло, напред-налата възраст на пациентите и предходна профилак-тика с триметоприм/сулфаметоксазол53.

Напоследък се отчита повишена честота на инфек-циите с метицилин-резистентни S. aureus (MRSA) при па-циенти с Кф54. Броят на пациентите с MRSA е значител-но по-висок сред хоспитализираните. Този факт вероят-но отразява различията в тежестта на заболяването, третирането с АБ и вътреболничното придобиване на патогена [17]. Все пак изследванията са показали, че MRSA не засяга значително респираторната функция55. Един и същи щам MRSA може да персистира с години в пациенти с КФ. Счита се, че трансмисията между таки-ва пациенти се улеснява при хоспитализация56.

Stenotrophomonas maltophilia

Ролята на S. maltophilia като нозокомиален опортюнис-тичен патоген, особено сред изтощени и имунокомпро-

метирани пациенти в интензивни отделения е добре из-вестна. Съобщава се за нарастване на относителния дял / от около 2% / на изолираните предимно от материали на дихателната система щамове S.maltophilia57. Описани са разнообразни клинични синдроми, включително бакте-риемия, пневмония, уринарнии, раневи и очни инфекции, ендокардит, менингит, остеохондрит, перитонит58,59. Разпространението му сред болните от муковисцидоза нараства все повече в последните години, но сред раз-личните центрове за КФ докладваните стойности зна-чително варират17. В някои случаи е затруднена негова-та идентификация, като е възможно погрешно да бъде отнесен към B. cepacia complex35.

До момента доказателстата за предаването на S. maltophilia от пациент на пациент са малко, а широкото му разпространение в околната среда показва, че заразя-ване от там е много вероятно58. Предпоставка за при-добиването му от пациентите с муковисцидоза е про-дължителното приемане на орални, аерозолни и интра-венозни АБ60. Колонизация на ДП се среща в около една трета от случаите, въпреки че е спорно дали тя води до клинична изява61.

S. maltophilia демонстрира високи нива на вродена или придобита резистентност към различни АБ, огранича-вайки драстично наличните възможности за терапия. Резистентността може да се дължи на редуцирана мем-бранна пропускливост или на ефлукс помпи, както и на аминогликозид-модифициращи ензими и продукция на метало-бета-лактамаза62. Има данни, че S. maltophilia е способен в in vitro условия да адхерира към бронхиални епителни клетки, получени от заболели, и да формира биофилм. Това вероятно има връзка с персистенцията и разпространението му в организма на пациенти с КФ63. От заболелите са изолирани и S. maltophilia- варианти с малки колонии (SCV-фенотип). Те са потенциален прo-блем за лечението по няколко причини: не растат добре на основните хранителни среди, правейки откриването и идентифицирането им много трудни; чувствител-ността им не може да се определи категорично чрез кон-венционалните методи; те са потенциално резистент-ни на триметоприм/сулфаметоксазол64.

Achromobacter xylosoxidans

Този Gram-негативен микроорганизъм обикновено се среща в болничната среда и причинява опортюнистич-ни инфекции, като бактериемия, менингит и пневмония. Повечето инфекции са нозокомиални и като техни из-точници се разглеждат контаминирани дезинфекциращи разтвори, диализни флуиди, физиологичен разтвор, вода65.

Разпространението на A. xylosoxidans сред пациенти с муковисцидоза нараства, в много от случаите като коинфекция с P. аeruginosa [66]. Инфекциите често са преходни, но са възможни и хронични с персистенция на един и същи щам в продължение на няколко години67. Епидемиологията на този вид не е напълно уточнена, но има няколко съобщения за трансмисия между пациенти с цистична фиброза17.

18

Haemophylus influenzae

Този микроорганизъм се изолира обикновено от деца с КФ и по-рядко от възрастни. Възможно обясне-ние на този факт е, че при възрастните пациенти с КФ H. Influenzaе бива скрит от мукоиден P. аeruginosa 36. Предизвиква хронични инфекции и остри екзацербации и вследствие на дълготрайната терапия с АБ развива резистентност68,69. Механизмите на резистентност се дължат на хипермутации и сред щамовете H. Influenzaе, изолирани от пациентите с муковисцидоза, подчертано пробладават хипермутабилните. В някои случаи резис-тентен щам може да персистира до 7 години, а много от пациентите са колонизирани с няколко щама70. Съобщава се и за формиране на биофилм върху епитела на ДП71.

Атипични микобактерии

Атипичните микобактерии са група микроорганиз-ми, обичайни за хроничните белодробни заболявания. Болните от КФ са с повишен риск от колонизация или инфектиране. При тях, с увеличаването на продължител-ността на живота им, може да се повиши и възможност-та за разпространение на микобактериите17,72. Като най-чести причинители на инфекции при муковисцидоза се отчитат Mycobacterium abscessus, M. avium, M. intracellulare, M. fortuitum, M. gordonae и M. kansasii73,74. Видовете се различават значително по отношение на тяхната епидемиология и най-вероятно вирулентност в цистичната фиброза58.

Атипични микобактерии се срещат най-вече в дол-ните ДП на подрастващи и възрастни пациенти с му-ковисцидоза. Случаи на трансмисия от човек на човек и нозокомиално заразяване са изключително редки или липсват. Това се потвърждава от факта, че няма коре-лация между статуса на пациентите по отношение на атипичните микобактерии и броя и продължителност-та на хоспитализациите75.

Като цяло, броят на пациентите с КФ, инфектира-ни с атипични микобактерии, е относително нисък, въ-преки че е нараснал броят на съобщенията, които от-белязват увеличаване на случаите на инфектиране или колонизация. За момента тези данни не са съвсем точни, тъй като култивирането на пробите за микобактерии все още не е рутинна процедура при микробиологичното изследване на пациентите в повечето лаборатории17,58. Рисков фактор за придобиването им е употребата на интравенозни и аерозолни АБ76. Влиянието на тези ми-кроорганизми върху състоянието на пациентите не е изяснено. Според някои проучвания, такива пациенти, инфектирани с атипични микобактерии и наблюдавани в продължение на 15 месеца, не демонстрират влошаване на белодробната функция77.

Aspergillus ssp.

Най-често срещаният вид сред пациентите с КФ е Aspergillus fumigatus, в по-малка степен – други видове от род Aspergillus и много рядко представители на други ро-

дове плесени. Aspergillus ssp. могат да колонизират ДП на заболелите, като в някои случаи причиняват и алергич-на бронхопулмонална аспергилоза. Клиничната диагноза е затруднена, тъй като симптомите са неспецифични и наподобяват бактериална инфекция17. Отбелязани са редки случаи на аспергилом и инвазивна аспергилоза при пациенти с муковисцидоза78,79. Вероятността за инфек-тиране с A. fumigatus е относително ниска при деца и на-раства с увеличаване на възрастта80. Профилактиката с АБ (в перорална и аерозолна форма) е рисков фактор за колонизация с Aspergillus ssp., но белодробната функция не се влошава при колонизираните пациенти81.

Видовете от род Aspergillus са разпространени повсе-местно и поради този факт инфекциите не могат да бъдат напълно предотвратени, но би могло да се огра-ничи продължителната експозиция на уязвимите паци-енти, като се избягва пребиваването им в прашни или влажни помещения17.

Терапия на респираторните инфекции при муковисцидоза

Подходящата антибиотична терапия срещу бак-териалните патогени, изолирани от респираторния тракт, е съществена част от лечението на белодроб-ното заболяване при муковисцидоза. В повечето случаи се назначава антибиотично лечение в три отделни на-правления: първо, по време на ранното белодробно забо-ляване пациентите получават АБ, които да отложат хроничната колонизация с P. аeruginosa; второ, при вече колонизирани пациенти с патогени като P. аeruginosa и S. aureus се предприема поддържаща антибиотична те-рапия, която да забави влошаването на белодробната функция и да редуцира честотата на екзацербациите; трето, при хоспитализиране по повод настъпило обо-стряне се провежда интензивен антибиотичен курс, който да облекчи симптоматиката и да възстанови белодробната функция. Изборът на АБ трябва да се ос-новава на периодичното изолиране и идентифициране на патогена от респираторните секрети и неговата антибиотична чувствителност. Безразборна употреба на АБ без обосновка и уточнена продължителност на ле-чението трябва да се избягва82.

Щамовете P. аeruginosa, които предизвикват ранната инфекция при деца с КФ са по-чувствителни и не-муко-идни. Проведено е проучване на базата на двойно слепи плацебо-контролирани клинични изпитания, което е показало подчертано редуциране числеността на па-тогена в долния респираторен тракт и ерадикацията му чрез третиране инхалаторно с тобрамицин (300 мг, два пъти дневно за 28 дни). Инхалаторното прилагане на антибиотика осигурява неговата висока концентрация директно в долните ДП и се избягва ото- и нефроток-сичността му, което е особено важно при тази възрас-това група83. Продължаващата антибиотична супресия намалява честотата на реинфекциите82.

При поддържащата терапия на стафилококови ин-фекции е по-подходящо периодичното приемане на АБ.

19

Продължително третиране с антистафилококови препарати не се препоръчва, тъй като по този начин се ерадикира S. aureus, но се селектира P. аeruginosa в ДП. Срещу стафилококите се прилага някой от следните АБ: диклоксацилин, цефалексин, амоксицилин/клавулано-ва киселина, еритромицин, кларитромицин, азитроми-цин, клиндамицин. Сериозен проблем е появата на MRSA, вследствие на безразборната употреба на антистафи-лококови АБ. В този случай заболелите се третират с ванкомицин, като алтернативните варианти включ-ват клиндамицин, триметоприм/ сулфаметоксазол и хинолони, при доказване на тяхната активност82. Някои щамове MRSA са резистентни на гликопептиди (ванко-мицин) и при тези условия могат да бъдат приложени оксазолидинони (линезолид)84,85.

За поддържаща терапия при колонизация с P. аeruginosa се прилага тобрамицин инхалаторно. Разработват се и инхалаторни форми на други класове на АБ, като �-лактами – в клинично проучване е аерозолен азтрео-нам , показал много добър ефект. Флуорохинолоните са подходящи в перорална форма – ципрофлоксацинът е сред най-често използваните хинолонови препарати. Той притежава широкоспектърна антибактериална ак-тивност и бактерицидно действие срещу P. аeruginosa82. Появата на резистентни на ципрофлоксацин и други хинолони S. aureus и P. аeruginosa се асоциира с монотера-пия, по-продължителна от 3-4 седмици86. Макролидите като еритромицин, кларитромицин и азитромицин са също ефективни за лечение на хроничните инфекции с P. аeruginosa на ДП на пациенти с КФ87.

Инфекции с H. influenzaе се третират с ампицилин. Поради нарастване степента на резистентност към аминопенецелените през 70-те години (20-60% и повече), се прилага ампицилин/сулбактам. Резистентността към аминопеницилини се дължи на продукция на �-лактамаза ТЕМ-1. Подходящи са и цефалоспорини II – III генерация88.

Пулмоналните екзацербации се характеризират с различни честота и интензитет. При по-леки такива, когато са налице някои симптоми на обостряне, като цяло пациентите се третират амбулаторно с перорал-ни и аерозолни АБ въз основа на резултатите от микро-биологичните изследвания, както и с бронходилатато-ри, противовъзпалителни и медикаменти, подпомагащи изчистването на ДП. При пациенти, проявяващи пове-че признаци на екзацербация, стандартната терапия включва интравенозно въвеждане на два антибиотика за 14 до 21 дни. Обикновено се налага хоспитализиране и прилагане на много терапевтични интервенции като орално и парентерално допълнително подхранване, бронходилататорна терапия и кортикостероиди82,89. Изборът на подходящи АБ е в зависимост от послед-ните резултати от микробиологичното изследване на респираторните секрети. Препоръчва се комбинация от аминогликозид и β-лактам за осигуряване на синер-гичен ефект и забавяне появата на резистентност90. Мултирезистентни щамове се развиват при хронично инфектираните с P. аeruginosa пациенти. Те са устойчиви на два от трите основни класа антипсевдомонасни АБ–

�-лактами, аминогликозиди и хинолони. В този случай оптималният избор на АБ се базира на резултатите, получени от референтна лаборатория82.

Видовете от B. cepacia complex често са високо резис-тентни. При тях също се прилагат комбинации, като най-висока активност се отчита при комбинирането на хлорамфеникол с миноциклин или с цефтазидим91. Освен тези, други подходящи комбинации са меропенем-мино-циклин, меропенем-амикацин и меропенем-цефтазидим92.

Лечението на инфекции, причинени от S. maltophilia и A. xylosoxidans е затруднено поради резистентността им към аминогликозиди и променливата чувствителност към β-лактами и хинолони. И при двата вида терапията трябва да бъде съобразена с резултатите от тестване-то на чувствителността им. Най-голяма in vitro актив-ност срещу S. maltophilia притежават тикарцилин/кла-вуланова киселина и триметоприм /сулфаметоксазол, а най-активната комбинация е тикарцилин/клавуланова киселина плюс азтреонам93. Срещу A. xylosoxidans най-ак-тивни са карбапенемите (имипенем, меропенем), пипера-цилин/тазобактам и миноциклин, а от комбинациите – хлорамфеникол плюс миноциклин, ципрофлоксацин плюс имипенем и ципрофлоксацин плюс меропенем94.

Терапията при инфекции с атипични микобактерии зависи от конкретния микобактериален вид. За M. avium е необходимо третиране с комбинация, включваща ри-фампицин, кларитромицин и етамбутол, продължаващо 12 месеца след негативен микробиологичен резултат. M. аbscessus е особено резистентен. Обичайното лечение се състои в едномесечен курс с имипенем или цефокситин интравенозно, плюс амикацин, последвано от кларитро-мицин перорално плюс етамбутол за не по-малко от 12 месеца след негативиране. В случай на локални поражения е възможна хирургична намеса95.

Лечението на алергичната бронхопулмонална асперги-лоза започва с прилагане на системни кортикостероиди в доза 1-2 мг/кг (може да варира) на ден за 2-3 седмици. Съпътстваща терапия с антимикотични агенти като итраконазол (200-400 мг на ден за няколко месеца) може да намали необходимостта от кортикостероиди96. Добри резултати са постигнати и с аерозолен амфотерицин Б - самостоятелно или в комбинация с итраконазол или вориконазол97.

Инфектираните или колонизирани с различни бакте-рии пациенти с КФ представляват източник на нозо-комиална трансмисия на патогените по време на лече-нието им. Този факт налага прилагането на стриктни мерки на епидемиологичен контрол – изолиране на забо-лелите, добра хигиена, дезинфекция, употреба на маски и ръкавици. В резултат на контрола върху бронхопулмо-налната бактериална колонизация и острите инфекци-озни екзацербации, качеството и продължителността на живота на тези пациенти се повишава значително. В тази връзка, от изключително важно значение е точна-та идентификация на патогена и изборът на подходяща антибиотична терапия.

Библиографията към статията е на разположение на заинтересуваните в редакцията на списанието: e-mail: [email protected]

20


Антибиотично лечение при проблемни щамове на Pseudomonas aeruginosa при пациенти с кистична фиброзаВаня Юрукова ВВаня Юрукова, д.м., СБАЛББ”Света София” - Медицински Университет –София

Коренспонденция: Ваня Юрукова, д-р, доцент, СБАЛББ”Света София”, Бул акад Иван Гешов17, София 1431, тел. 80 54 276, е-mail: [email protected]

Пациентите с КФ са предразположени към опортю-нистични бактериални инфекции, като най-често това е Ps. aeruginosa. Епидемиологичните данни на Фондация Кистична фиброза САЩ включват около 20 000 пациента с КФ, като 29.8% на възраст 2-5 г. и 81.3% на възраст 26-30 г. са инфектирани с Ps. aeruginosa8. Подобни са данните и в европейските страни.

Патогенеза на хроничната инфекция с Pseudomonas aeruginosa

Ps. aeruginosa е разпространен във влажни области, дре-нове и мивки и e с ниска вирулентност при клинични си-туации6. Предполага се, че патогенът достига да долни-те дихателни пътища (ДП) чрез устата или носа. Там се свързва с компоненти на мукусния слой на цилиите и нарушава почистването на сгъстения мукус от повърх-ността на ДП.

Немукоидният Ps. aeruginosa се култивира in vitro от орофарингеални материали при КФ рано след началото на инфекцията, а мукоидния при хроничната инфекция. Характерно за последния е формирането в отговор на хипоксията на мукоиден екзополизахариден слой (алги-нат), който представлява физическа бариера за сво-бодните радикали (Табл. 1)23. Най-важната особеност на мукоидния Ps. aeruginosa е способността за растеж в биофилми. Те представляват консорциум от бактерии, които продуцират полимерен матрикс, съставен от по-лизахариди (алгинат), протеин и ДНК1.

Биофилмите са асоциирани с нарастване честотата на мутацииите, слаб растеж и адаптация на бактерии-те към условията в белите дробове и антибиотичната терапия. Конвенционалните механизми на резистент-ност, неефективността на естествения имунен отго-вор към мукоидния Ps. aeruginosa и неефективността на придобития имунен отговор спомагат за оцеляването на биофилмите и предразполагат за развитието на хроничната инфекция10,23. Предотвартяването на био-

Табл. 1. Важни характеристики на му-коидния и немукоидния Pseudomonas aeruginosa в респираторния тракт при пациенти с КФ17

Мукоиден Немукоиден

Локализация в белите дробове Респираторна зона и кондуктивна зона

в спутум

Кондуктивна зона в

спутума

Биофилми in vitro Да Да

Биофилми in vivo Да Не

Множествена антибиотична резистентност, дължаща се на конвенционални механизми

Рядко Често

Резистентност, дължаща се на биофилми

Да Не

Отговорност за белодробно тъканно увреждане

Да Не

Индукция на подчертан АнТ отговор

Да Не

филмите може да стане чрез ранна агресивна антибио-тична профилактика или терапия и провеждане на хро-нична супресивна терапия18.

Патогенезата на хроничната инфекция с Ps. aeruginosa при КФ се класифицира като тип III хиперсензитивна реакция, характеризираща се с продукция на специфични антитела срещу голям брой антигени, имунни комплек-си и голям брой неутрофили32.

Диагноза на белодробната инфекция с Pseudomonas aeruginosa

Белодробната инфекция се диагностицира чрез спутум, хипофарингеално или ендоларингеално всмуква-не или дълбока гърлена култура за предпочитане след белодробна физиотерапия или алтернативно след инха-лация на хипертоничен (3%) солен разтвор. Ps. aeruginosa

21

Табл. 2. Характеристика на ко-лонизацията и инфекцията с Ps. aeruginosa7.

Белодробна колонизацияс Ps. aeruginosa

Наличие на Ps. aeruginosa в трахеобронхиалното дърво без директни или индиректни данни за инфекция и тъканно увреждане

Хронична белодробнаколонизация с Ps. aeruginosa

Наличие на Ps. aeruginosa в трахеобронхиалното дърво поне от 6 мес., базирайки се на поне три положителни култури поне 1 м. интервал между тях без директни или индиректни данни за инфекция и тъканно увреждане

Белодробна инфекция отPs. aeruginosa

Наличие на бактерии в трахеобронхиалното дърво с директни или индиректни данни за инфекция и тъканно увреждане. Инфекцията може да бъде доказана на базата на положителен отговор на антитела при поне две изследвания при пациенти, които нямат експекторация и имат отрицателни бактериални култури

Хронична белодробна инфекция от Ps. aeruginosa

Наличие на Ps. aeruginosa в трахеобронхиалното дърво поне от 6 мес., базирайки се на поне три положителни култури с поне 1 м. интервал между тях, с директни или индиректни данни за инфекция и тъканно увреждане. Хроничната инфекция може да бъде доказана на базата на положителен отговор на антитела при поне две изследвания при пациенти, които нямат експекторация и имат отрицателни бактериални култури

расте добре на стандартна лабораторна среда като 5% кръвен агар или шоколадов агар.

Чувствителни серологични тестове, като кръстоса-на имуноелектрофореза, радиоимуноанализ (RIA) и ELISA могат да се използват за отличаване на ранна колониза-ция и хронична инфекция (Табл. 2).

Пенетрация на антибиотиците в респира-торната секреция и фармакокинетика на ан-тибиотиците при пациенти с КФ

Проникването на антибиотиците в бронхиална-та секреция от кръвта се осъществява чрез проста пасивна дифузия, следвайки концентрационния гра-диент. Повишен бъбречен клирънс, намалено свързва-не с протеините, екстраренална елиминация и пови-шен метаболизъм са причина за повишения клирънс на антибиотиците32.

Аминоглюкозидите дифундират слабо, преминавайки липидната мембрана и бронхиалната секреция, и тях-ното разпределение е ограничено в екстрацелуларната течност. Интравенозно дозата на аминоглюкозиди трябва да се коригира съгласно серумните нива на па-циента, защото токсичността и ефикасността на медикаментите се променя от пациент за пациент. Еднократно приложения амикацин или тобрамицин по-казва по-висока концентрация от няколкократното му дозиране. Пеницилинът и цефалоспорините не премина-ват добре бронхиалната секреция и концентрацията в спутума е между 3-15% от плазмените нива. За медика-менти, различни от аминоглюкозидите, давани интра-венозно, мониториране на серумните нива не се изис-ква, защото техният терапевтичния индекс е широк, ако лечението е съобразено с препоръчителните дози. Прилагането на ципрофлоксацин орално води до концен-трация в спутума между 46-90% от тази, наблюдавана в серума. Оралният начин на приемане на медикамента е предпочитан поради добрата абсорбция.

Антибиотична стратегия срещу Pseudomonas aeruginosa

Използването на медикаментите е различно в различните страни. Така например колистин се прилага за инхалации във Франция, Италия и Великобритания. В Холандия, Дания и Германия по-често се използва тобра-мицин. При епидемиологически проучвания във Франция най-често се прилагат колистин, тобрамицин и амика-цин за аерозололечение. Във Великобритания острата екзацербация се лекува с комбинация от пеницилини и аминоглюкозиди в 76.9%, докато 19.2% регулярно прила-гат интравенозна монотерапия с цефтазидим. Като алтернатива ципрофлоксацин се използва понякога от всички клиницисти. Най-активните индивидуални ан-тимикробни агенти са колистин, тобрамицин и амика-цин с 84%, 69% и 32% чувствителност на изолатите.

Липсва биомаркер, който да ни даде ясен сигнал за за-почване на терапията, и друг, който да покаже кога да се прекрати терапията и максимално да се използва благо-приятният ефект от лечение3.

Една такава възможност за отчитане на възпаление-то е 18FDG (18 флуородезоксиглюкоза) PET/CT - чувстви-телна методология за мониториране ефективността на хроничната поддържаща и екзацербираща терапия20.

Профилактична антибиотична терапия

Профилактика с антистафилококови медикаменти, започната при диагностика на заболяването, се защита-ва от някои групи терапевти, но позитивния ефект не е доказан. Профилактичното използване на антибиоти-ци предполага превенция на инфекция или колонизация, понеже белодробните инфекции с други микроорганизми, включително вируси, може да подготвят пътя за инфек-ция или колонизация с Ps. aeruginosa.

Непрекъснато приложение на флуклоксацилин при па-циенти с КФ е асоциирано с подобрен клинически про-грес по време на първите две години живот. Дали анти-стафилококовата терапия повишава честотата на Ps. aeruginosa не е ясно. Няма проучване, което да покаже, че използването на антибиотици с антипсевдомонасна ак-тивност може да предотврати колонизацията.

От друга страна, нарастване честотата на Ps. aeruginosa е резултат на често приложение на антиби-отици, тъй като широкоспектърните антибиотици може да депресират нормалната фарингеална флора и така намалява съпротивлението за колонизация.

Фондация Кистична фиброза обобщава данните и се обявява срещу профилактичното използване на орални

22

антистафилококови антибиотици за подобряване на белодробната функция и редуциране на екзацербациите (ниво на доказателства D)9.

Ерадикация

Терапията за ерадикация включва приложението на небулизиращи антибиотици самостоятелно или в ком-бинация с орални или венозни антибиотици. Режимът се състои от комбинация орален флуороквинолон и/или интравенозни антипсевдомонасни агенти с удъл-жен курс на инхалаторен тобрамицин или колистин. Продължителността на терапията варира от 3 сед-мици до 12 месеца. Обичайно пациентите получават ципрофлоксацин на два приема, максимална доза 2 гр. за 3-4 седмици, комбиниран с инхалаторен тобрамицин или колистин. Ако културата е негативна един месец след началото на лечението, инхалаторната терапия продължава най-малко 6 месеца, за да се предотврати възвръщане на инфекцията. При положителен резул-тат цикълът се повтаря. При положителна култура на края на втория цикъл пациентът се счита за хронично инфектиран32.

В Обединеното кралство при изолирането на първата респираторна култура с Ps. aeruginosa Тръстът КФ (UK CF Trust) препоръчва ерадикация с небулизиращ колистин и орален ципрофлаксацин за три седмици, последвани от повторно изследване. При отрицателни резултати се прекратява приема на медикаментите16. Ерадикация с тази терапия е отбелязана при 81% от пациентите (33), а при някои автори дори в 90%12,13. Някои клиницисти продължават приема на колистин и ципрофлоксацин до 3 месеца18. Оралният ципрофлоксацин се дава в комбинация с небулизиран колистин за 3 седмици или 3 месеца, или не-булизиран тобрамицин като монотерапия за 4 седмици или по-дълго.

Терапевтичните резултати са много успешни и това личи от епидемиологичните данни на Датския център Кистична фиброза. Не са наблюдавани хронична инфекция при агресивна терапия, нито замяна на Ps. aeruginosa с други бактерии19. Само 16% от лекуваните развиват хронична инфекция след 3 1/2 г., докато про-центът на хронична инфекция е 72% в контролната група. Установена е превенция или забавяне времето на развитие на хронична колонизация чрез тази терапия в 85% от пациентите14,16.

Две големи проучвания EPIC (инхалаторен плюс ора-лен антибиотик) и ELITE (инхалаторен тобрамицин) показват голям процент успешни резултати и продъл-жителна ерадикация.

Продължителното използване на тобрамицин раз-твор за инхалации е признат стандарт при пациенти-те с умерено-тежко заболяване и персистираща инфек-ция с Pseudomonas aeruginosa9,28.

Агресивната терапия води до превенция или забавяне на хроничната инфекция с Pseudomonas aeruginosa при 78% от пациентите с КФ за 3.5 г. Успехът на ранна ерадика-ция варира между 81-93% в повечето проучвания с про-

следяване до 1 година. Режимът на ранна ерадикация не е приет навсякъде и много въпроси остават нерешени: 1.) оптималният медикамент (комбинация); 2.) начинът на доставяне на антибиотика; 3.) оптималната продължи-телност на режима; 4.) продължителността на периода, свободен от Ps. aeruginosa след терапия; и 5.) влиянието на терапията върху белодробната функция, развитие на резистентни микроорганизми, поява на други патогени и цената на терапията.

Поддържаща терапия след развитие на хронична инфекция

Европейският консенсус за лечение на КФ препоръчва небулизирани антибиотици за поддържаща терапия при КФ и хронична инфекция с Ps. аeruginosa7. Еволюцията на терапията преминава от джет небулайзер до сух прахов инхалатор и дозиран инхалатор под налягане19.

Две форми за инхалиране на тобрамицин са на раз-положение в Европа (Tobi, Novartis и Bramitob, Chiesi). Пет рандомизирани контролирани проучвания демонстри-рат благоприятния ефект на антипсевдомонасната ае-розолна антибиотична терапия без странични явления. Хроничната интермитентна терапия с тобрамицин показва подобрение на белодробната функция, редуци-ра хоспитализациите, подобрява храненето и намалява нуждата от интравенозна терапия17,19.

Интермитентно лечение (28 дни, след което 28 дни па-уза) с тобрамицин 300 мг два пъти дневно сигнификант-но подобрява респираторната функция и плътността на спутума за Ps. aeruginosa при КФ4. Същият режим на инхалиране е ефективен за ранно лечение на инфекцията с Ps. aeruginosa - проучване ELITE29. В две големи мултицен-трови, двойно слепи, плацебоконтролирани проучвания, за 24 седмици, лечението с тобрамицин (TOBI) показа сигнификантно подобрение на дихателната функция, заедно с намаляване плътността на Ps. aeruginosa и брой дни хоспитализация4. Проучването TOBI показа, че няма повишение на резистентни микроорганизми в лекувана-та група28. Тобрамицин съществува и като прах за инха-лация. Прахът за инхалация има някои предимства, като условията за съхранение на стайна температура, вре-мето за формиране на небулизация под 3 мин., липсата от необходимост за почистване и дезинфекция на ме-ханизма за доставяне на медикамента. Безопасността, ефективността и удобството на тобрамицин прах за инхалация са проучени при проучването EAGER21,36.

Приложението на инхалаторен тобрамицин при асимптомни и лека форма на заболяването е проучвано в две клинични изследвания. Резултатите показват нама-ление на екзацербациите от 11% срещу 25.6% в сравнение с пациентите, получавали стандартна терапия. Поради ниските серумни нива на аерозолираните медикаменти, системната токсичност е отстранена. Не са наблюда-вани белези за нефро- и ототоксичност след дълговреме-нен прием на аерозолтерапия с тобрамицин.

Фондация Кистична фиброза препоръчва хроничното приложение на инхалаторен тобрамицин при леко забо-

23

ляване за редуциране на екзацербациите (ниво на доказа-телства В)8.

За пациенти с КФ на 6 и повече години, които имат умерено тежко до тежко белодробно заболяване и перси-стиращо наличие на Ps. aeruginosa в култури от дихател-ните пътища, Фондация Кистична фиброза препоръчва хронично приложение на инхалаторен тобрамицин за подобрение на белодробната функция и редукция на екза-цербациите (ниво на доказателства А)9.

Колистин е поликмиксин с активност срещу Ps. aeruginosa и ниска честота на резистентност. Проучват се двете форми колистин сулфат и колистин сулфоме-тат форма сух прах. 25 mg сух прах колистин сулфат може да причини силна кашлица и спадане на ФЕО1 след инхала-цията36. Център КФ, Университет Колумбия, намира, че 96% от изолатите Pseudomonas aeruginosa са чувстителни на колистин. Инхалаторен колистин (Coly-Mycin; Monarch Pharmaceutical, Bristol) е докладван с благоприятен ефект при неконтролирани клинични наблюдения.

Азтреонам лизин за инхалация е монобактамен анти-биотик, специално разработен за инхалаторно приложе-ние. Краткотрайна терапия с азтреонам е ефективна за подобрение на белодробната функция31. Пациенти, леку-вани 28 дни три пъти дневно по 75 mg, имат 10.3% по-добрение на ФЕО1 в сравнение с тези, които получават плацебо. Това подобрение е асоциирано с намаление на Ps. aeruginosa в храчките и подобрение на респираторните симптоми от.

Провежда се трета фаза на клинично изпитване с ле-вофлоксацин аерозол (Aeroquin, Mpex Pharmaceutical) 240 mg два пъти дневно, сравнен с тобрамицин на цикли от 28 дни. Предварителните данни показват сигнификантна клинична ефикасност при пациентите с хронична ин-фекция с Ps. aeruginosa при КФ11.

Главните ефекти на инхалаторните антибиотици са подобрение на белодробната функция чрез супресия на хроничната белодробна инфекция или ерадикация на интермитентната колонизация за превенция на хро-ничната белодробна инфекция. Главен риск са локалните странични явления, като кашлица, възпаление, алергична реакция и развитие на резистентност. Одобрени за про-дължително приложение са колистин и тобрамицин, но нови антибиотици са в процес на клинично изпитване.

Фондация Кистична фиброза обобщава, че данните са недостатъчни за препоръчване или срещу рутинно приложение на други хронично инхалирани антибиотици за подобрение на белодробната функция или редукция на екзацербациите (ниво на доказателства I)8.

Друга алтернатива са оралните флуороквинолони, с отлична бактерицидна активност, орална абсорбция и бионаличност в секрецията на дихателните пътища. Пероралният ципрофлоксацин показва сравними резул-тати с интравенозните препарати при лека екзацер-бация, като резистентност може да се наблюдава след лечение от повече от 3-4 седмици. Оралната терапия с ципрофлоксацин за 4 седмици показва удължаване на бла-гоприятните ефекти на интравенозната антибиотич-на терапия7.

Приложението на азитромицин 250 или 500 mg три пъти седмично се препоръчва при пациенти с хронична колонизация с Ps. aeruginosa. Препаратът няма бактери-остатичен ефект, но притежава имуномодулираща ак-тивност, която е демонстрирана in vitro и при мишки. Проучвания in vitro показват инхибиторна активност върху продукцията на алгинат и други вирулентни фак-тори на Ps. aeruginosa. При всички проучвания е отчете-но подобрение на белодробната функция след лечение с макролида. Регулярното приложение на азитромицин по-казва сигнификантно подобрение на дихателната функ-ция на 1 и 6 месеца7,9. Препоръчва се изследване на спутум директно и посявка за киселинноустойчиви бактерии всеки 6 месеца, поради риск от недиагностицирани не-туберкулозни киселинноустойчиви бактерии, развива-щи се при макролидна резистентност35.

Фондация Кистична фиброза препоръчва хроничното приложение на азитромицин за подобрение на белодроб-ната функция и редукция на екзацербациите (ниво на до-казателстав В)8.

Лечение на екзацербацията

Ередакация на Ps. aeruginosa може да стане само в ранен стадий на колонизация, докато редукция на бактериал-ната плътност е желан резултат по време на хронична-та колонизация или екзацербация.

При лека степен на екзацербация приложението на единичен антибиотик е подходящ избор, докато при на-преднал стадий на заболяването инфекцията е по-ком-плексна и комбинираната терапия е по-успешна.

Умерено тежката и тежка екзацербация се лекува с интравенозни агенти, докато леката - с орални. При хронично инфектираните стандартната терапия на белодробната екзацербация се състои от интравенозна комбинация за 14-21 дни. По-кратките курсове подобря-ват качеството на живот и къмплаянса и намаляват страничните явления. Важна роля оказва и белодробна-та физиотерапия с постурален дренаж, перкусия за по-добряване на гравитационния клирънс на секрецията от всеки лоб на белите дробове.

Съществуват противоположни становища дали ру-тинно да се прилага лечение всеки 3 месеца или само при белодробна екзацербация.

От групата на аминоглюкозидите най-висок процент на чувствителност изолатите показват към тобрами-цин-69%, а най-нисък - 21%, към гентамицин24. Фондация Кистична фиброза препоръчва еднократно приложение на аминоглюкозидите пред трикратното дозиране за лечение на острата екзацербация на белодробното забо-ляване (Нива на доказателства C)8,9.

Беталактамите показват време зависима фармако-динамия, така че поддържането на концентрацията за по-дълги порции на дозиращия интервал е асоции-рано с антибактериалните ефекти, като нараства-не на концентрацията не повишава бактерицидния ефект. Така ефектът на дългите инфузии при лече-ние на пациенти с КФ в стадий на екзацербация не е

24

статистически сигнификантно различен между ин-термитентно и продължително дозиране. Фондация Кистична фиброза заключва, че са недостатъчни дан-ните за препоръчване на продължителни инфузии с бета-лактами за лечение на острата екзацербация (Степен на препоръка I)8.

Ципрофлоксацин и левофлоксацин имат подобна MIC, като последният показва активност към биофилми.

Най-активните антибиотици, приложени самос-тоятелно, са колистин, тобрамицин и амикацин, съ-ответно 84%, 69%, 32% от изолатите са чувствител-ни. Най-синергично действащата комбинация е амика-цин/цефтазидим (17%), ципрофлоксацин и цефтазидим (12.9%) и пиперацилин и тазобактам (12%)5,24. Често се предписват комбинация от пеницилини и аминоглю-козиди. Цефсулодин, пиперацилин, фосфомицин или аз-трeонам се комбинират с тобрамицин или амикацин. Тази комбинация води до подобрение на белодробна-та функция, клинична ситуация и намаляване лекар-ствената резистентност в сравнение с комбинации с пеницилини.

При самостоятелно приложение най-ефективен е ме-ропенем с бактерициден ефект при 44% от изолатите. Най-ефективната интравенозна комбинация съдържа меропенем плюс ципрофлоксацин, тобрамицин или цефе-пим със съответно 85%, 71% и 70% бактерицидност към изолатите22. Най–ефективната комбинация in vitro е ко-листин и тикарцилин/тазобактам, колистин и пипера-цилин/тазобактам, колистин и пиперацилин, колистин и меропенем7,24.

Няма точни указания относно оптималната продъл-жителност на венозната терапия. Обикновено получа-ването на венозни антибиотици е 14 дни, но терапията варира между 10 и 21 дни. По-краткият курс подобрява качеството на живот и къмплаянса, намаляват и лекар-ствените реакции и цената на лечението, но може да предизвика и екзацербация.

Фондация Кистична фиброза обобщава, че данни-те за препоръчване на приложението на единичен антибиотик, еквивалентен на повече антибитици при лечението на острата екзацербация, са недоста-тъчни (Степен на доказателства I)8. Недостатъчни са данните за препоръчване на оптималната продъл-жителност на антибиотичното лечение при остра екзацербация на белодробното заболяване (Степен на препоръка I)8.

Фондация Кистична фиброза препоръчва непрекъсна-та хронична терапия за поддържане на белодробното здраве по време на лечението на острата екзацербация на белодробното заболяване (ниво на доказателства В)8,9.

Хронична алтернираща терапия с инхалаторен тобрамицин показва подобрение на белодробната функция, намаление на спутума и броя на бактериите, както и редукция на хоспитализациите. Благоприятни резултати показва и хроничната макролидна те-рапия, която води до сигнификантно намаление на екзацербациите.

Водене на лечението при множествена лекарствена резистентност и биофилми

Мултирезистентност на Ps. aeruginosa се определя като резистентност на две от трите големи гласа оби-чайни антипсевдомонасни антибиотици (бета-лактам-ни, аминоглюкозиди и квинолони). Мултирезистентност се наблюдава между 9.6-19.2% от изолатите32. Изолатите имат различни резистентни механизми, резултат на множество генетични събития, като хромозомална мутация или хоризонтален трансфер на резистентни гени. Включват механизми на активно изтичане, липса на пропускливост в резултат на загуба на порини, плаз-миди, кодирани бета-лактамаза, карбапенемаза, или аминоглюкозид-модифициращи ензими, ензиматични или мутационно асоциирани промени в антибиотичния таргет.

При начална инфекция повече от 10% от изолатите на Pseudomonas aeruginosa са резистентни на един или по-вече антибиотика5.

Най-ефективен при всички условия е колистин (тествана концентрация за небулизация), самосто-ятелно или в комбинация с тобрамицин или ципро-флоксацин15. Най-ефективната комбинация е тобрами-цин с меропен, пиперацилин /тазобактам или ципроф-локсацин с бактерициден ефект in vitro срещу 88 до 94% от мултирезистентните изолати Pseudomonas aeruginosa22. Възможности за терапия предоставят и по-новите медикаменти - тигециклин, дорипенем и цефтобипрол26.

Биофилми на Ps. aeruginosa, Burkholderia cepacia comlex, Achromobacter xylosoxidans и Stenotrophomonas maltophilia са ре-зистентни за ерадикация с антибиотици. Интересни са данните от комбинираната терапия с фосфомицин и тобрамицин при клинични изпитвания II фаза, с обе-щаващи резултати. Синергизъм се наблюдава при комби-нацията на тобрамицин и колистин, която е по-мощна от самостоятелното им приложение in vitro, като по-върхността от биофилм се унищожава от ципрофлок-сацин, а по-дълбокият слой - от колистин. Проучва се и колистин-тобрамицин комбинация, която in vitro и при плъхове е показала по-добри резултати от получаването на единични антибиотици32.

Има много експериментални възможности като алиг-нат лиаза, Ф-актин или дезоксирибунуклеаза (DNase), ко-ито предстои да се проучат.

Бъдеща терапия

Експерименталните данни при плъхове показват, че ваксинацията усилва Th1 възпаление и преживяемостта при хронична пневмония от Ps. aeruginosa. При регулярна ваксинация на млади пациенти с КФ за период от 10 г. с поливалентна конюгирана ваксина се редуцира честота на хроничната инфекция с Ps. aeruginosa. При имунизира-ните честотата на хроничната инфекция е 32%, докато при контролната група - 72% (р<0.01). Този резултат е асо-цииран с по-добри показатели на белодробната функция25.

25

Комбинирана терапия с моноклонални IgM антитела и антибиотици може да доведе до резолюция на инфек-цията, а също така да намали морбидността, смърт-ността и цената на лечението5.

Първото контролирано клинично проучване за те-рапевтично приложение на бактериофаги за лечение на

патогенна бактериална инфекция при хора показва ефи-касност и безопасност при хроничен отит, предизвикан от мултирезистентен Ps. аeruginosa5.

Терапия, директно насочена срещу вирулентни-те фактори на Ps. аeruginosa, ще бъде обект на бъдещи изследвания.

Литература:1. Aaron SD, Ramotar K, Ferris W, et al. Adult cystic fibrosis exacerbations

and new stains of Pseudomonas aeruginosa. Am J Crit Care Med 169, 2004:811-815.

2. Aaron SD, Ferris W, Ramotar K, et al. Single and combination antibiotic susceptibilities of planktonic, adherent, and biofilm-grown Pseudomonas aeruginosa isolates cultured from sputa of adults with cystic fibrosis. Journal of clinical microbiology 2002, 4172-4179.

3. Bush A. Treatment of cystic fibrosis: time for a new paradigm? Chest 136, 2009:1197-1199.

4. Cheer SM, Waugh J, Noble S. Inhaled tobramycin (TOBI): a review of its use in the management of Pseudomonas aeruginosa infections in patients with cystic fibrosis. Drugs 63(22), 2003, 2501-20.

5. Cohen-Cymberkonoh M, Shoseyov, Kerem E. Managing cystic fibrosis strategies that increase life expectancy and improve quality of live. Am J Respir Crit Care Med 183, 2011:1463-71.

6. Davies J, Bilton D. Bugs, biofilms and resistance in cystic fibrosis. Respir Care 54(4), 2009, 628-638.

7. Doring G, Conway S.P., Heijerman HGM et al. Antibiotic therapy against Pseudomonas aeruginosa in cystic fibrosis : a European consensus. Eur Respir J 16, 2000: 749-767.

8. Flume P, Sullivan B P, Robinson KA, et al. Cystic fibrosis pulmonary guidelines Chronic medications for maintenance of lung health. Am J Respir Crit Care Med 176, 2007: 957-969.

9. Flume P, Mogayzel PJ, Robinson KA, et al. Cystic fibrosis pulmonary guidelines Treatment of pulmonary exacerbation. Am J Respir Crit Care Med 180, 2009: 802-808.

10. Geddes DM. Antimicrobial therapy against Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa and Pseudomonas sepacia. CHEST 94, 1988, 140S-144S.

11. Geller DF, Flume PA, Staab D, et al. Levofloxacin inhalation solution (MP-376) in patients with cystic fibrosis an Pseudomonas aeroginosa. Am J Respir Crit Care Med 183(3), 2011:1510-1516.

12. Jones AM. Eradication therapy for early Pseudomonas aeruginosa in CF: many questions still unanswered. Eur Repir J 26, 2005:373-375.

13. Jones AM, Dodd ME, Morris J, et al. Clinical outcome for cystic fibrosis patients infected with transmissible Pseudomonas aeruginosa : an 8-year prospective study. CHEST 137, 20101: 1405-1409.

14. Hansen CR, Pressler T, Hoiby N. Early aggressive eradication therapy for intermittent Pseudomonas aeruginosa airway colonisation in cystic fibrosis patients: a 15 years experience. J Cyst Fibrosis 7(6), 2008:523-530.

15. Hill D, Rose B, Pajkos A, et all. Antibiotic susceptibilities of Pseudomonas aeruginosa isolates derived from patients with cystic fibrosis under aerobic, anaerobic, and biofilm conditions. Journal of clinical microbiology 2005, 5085-5090.

16. Hickey HR, Jones AP, Lenney W, et al. Fleasibility study to inform the design of a randomized controlled trial to eradicate Pseudomonas aeruginosa infection in individuals with Cystic Fibrosis. Trials, 11, 2010:11.

17. Holby N, Frederiksen B, Pressler T. Eradication of early Pseudomonas aeruginosa infection. J Cyst Fibros 4 suppl2, 2005:49-54.

18. Holby N, Ciofu O, Biarnsholt T. Pseudomonas aeruginosa biofilms in cystic fibrosis. Future Microbiol 5(1), 20101:1663-74.

19. Holby N. Recent advances in the treatment of Pseudomonas aeruginosa infections in cystic fibrosis.BMC Medicine 9, 2011:32

20. Klein M, Cohen-Cymberknoh, Armoni A, et al. 18FDG-PET/CT imaging of lung in patients with cystic fibrosis. Chest 136, 2009:1220-1228.

21. Konstan MW, Flume PA, Kapper M, et al. Saftey, efficacy and convenience of tobremycin inhalation power in cystic fibrosis patients:the EAGER trial. J Cyst Fibrosis 10(1), 2011:54-61.

22. Lang B, Aaaron SD, Ferris W, et al. Multiple combination bactericidal antibiotic testing for patients with cystic fibrosis infected with multiresistant stains of Pseudomonas aeruginosa. Am J Respir Crit Care Med 162, 2000:2241-2245.

23. Lyczak J B, Cannon CL and Pier GB. Lung infection associated with cystic fibrosis. Clinical Microbioology reviews 15N2, 2002:194-222.

24. Milne KEN, Gould IM. Combination testing of multidrug-resistant cystic fibrosis isolates of Pseudomonas aeruginosa: use of a new parameter, the susceptible breakpoint index. J Antimicrob Chemother 65, 2010:82-90.

25. Mogayezel P, Flume P. Update in cystic fibrosis 2009. Am J Respir Crit Care Med 181, 2010: 539-544.

26. Parkins MD, Elborn JS. Newer antibacterial agents and their potential role in cystic fibrosis pulmonary exacerbation management. J Antimicrob Chemother 65, 2010:1853-1861.

27. Plosker GI. Aztreonam lysine for inhalation solution:in cystic Fibrosis. Drugs 70(14), 20101, 1843-55.

28. Ramsey BW, Pepe MS, Qnana JM, et al. Intermitent administration of inhaled tobramycin in patients with cystic fibrosis. N Engl J Med 340, 1999:23-30.

29. Ratjen F, Munck A, Kho P, et al. Treatment of early Pseudomonas aeruginosa infection in patients with cystic fibrosis the ELITE trial. Thorax 65,2010: 286-291.

30. Ryan G, Singh M, Dwan K. Inhaled antibiotics for long term therapy in cystic fibrosis Cochrane Database Syst Rev 3, 2011:3.

31. Retsch-Bogart GZ, Quittner AL, Gibson RL, et al. Efficaccy and safety of inhaled aztreonam for airway pseudomonas in cystic fifrosis. Chest 135, 2009: 1223-1232.

32. Sorde R, Pahissa A, Rello J. Management of refractory Pseudomonas aeruginosa infection in cystic fibrosis. Infection and drug resistance 4, 2011: 31-41.

33. Taccetti G, Campana S, Festini F, Mascherini M, Doring G. Early eradication therapy against Pseudomonas aeruginos in cystic fibrosis patients.Eur Respir J 26, 2005: 458-461.

34. Valenza G, Radike K, Scohoen C, et al. Resistance to tobramycin and colistin in isolates of Pseudomonas aeruginosa from chronically colonized patients with cystic fibrosis under antimicrobial treatment. Scand J Infect Dis 42(11-12), 2010, 885-9.

35. Yankaskas J, Marshall B C, Sufian B, et al. Cystic fibrosis adult care:consensus conference report. Chest 125, 2004:1S-39S.

36. Zemanick ET, Harris JK, Conway S, et al. Measuring and improving respiratory outcomes in cystic fibrosis lung disease: opportunities and chellenges to therapy. J Cyst Fibrosis 9910, 2011:1-16.

26


Лечение на Staphylococcus aureus при кистична фиброзаВаня Юрукова ВВаня Юрукова, д.м., СБАЛББ”Света София” - Медицински Университет –София

Коренспонденция: Ваня Юрукова, д-р, доцент, СБАЛББ”Света София”, Бул акад Иван Гешов17, София 1431, тел. 80 54 276, е-mail: [email protected]

S. aureus е първият патоген, изолиран при деца с кис-тична фиброза (КФ)3. По данни на Фондация Кистична фиброза той е и най-честият патоген с пик при паци-енти с КФ на възраст между 11-15 г. При тях честота на метицилин-резистентните (MRSA) от 0.1% през 1995 г. нараства на 18.9% през 2006г.4. За повечето европейски страни честота на метицилин-чувстителните (MSSA) и MRSA изолати е ниска (Табл. 1.).

Табл. 1. Разпространение на Staphylococcus aureus през 2007 и 2008 г.15

Държава MSSA %2007 г.

MSSA%2008 г.

MRSA%2007 г.

MRSA%2008 г.

САЩФранцияИрландияАвстралияКанадаБелгияОбединеното кралство

50.950.654.044.2

56.317.3

51.352.151.044.745.856.315.2

22.69.913.02.5

7.33.5

23.78.511.03.03.28.22.7

Инфекцията на горните и долните дихателни пъти-ща при кистична фиброза обикновено е полимикробна, възможен е растеж на биофилми и, веднъж изолирани, рядко се стига до ерадикация5,21.

Микробиология на S. aureus и MRSA

St. aureus са грам положителни коки, които са повсе-местно разпространени. Около 30-50% от здравите ин-дивиди са интермитентно или хронично колонизирани със S. аureus21,29. Този микроорганизъм обикновено се кул-тивира от носа на здрави индивиди, не от гърлото или респираторните секрети. Често обаче е първият пато-ген, изолиран от респираторния тракт, обичайно чрез гърлена култура. За типизирането се използват мно-жествени системи, в това число пулсфайл гел електро-фореза (PFGE), мултилокусно последователно типизира-не (MLST), както и написване на вариабилен тандем, пов-тарящ регион от стафилококовия протеи (spa typing)17. MRSA се диференцират чрез стафилококова хромозомна касета (SCC)mec типове, която носи гените за мети-цилиновата арезистентност18. Описани са поне осем SCCmec типове. Докато SCCmec I, IV и V са кодирани изключително за бета-лактамна резистентност, по-

голямата част са SCCmec II и III носят гени за не-бета-лактамна антибиотична резистентност. Ясно е, че на-личието му в долните дихателни пътища представлява патологична ситуация. В исторически аспект първите MRSA изолати са свързани с придобиване от болниците (НА), а от 1990 г. се появиха и придобити в общество-то (CA) MRSA. CА-MRSA генетически се различават от НА-MRSA, асоциирани са с SCCmec IV, V и VII и показват тенденция за развитие на резистентност към по-мал-ко антибиотични класове19. Персистирането на ин-фекция от CA-MRSA като хронична или краткотрайна преходна инфекция е дефинирано. Хроничната инфекция е определена като наличие на три или повече култури, съдържащи MRSA по време на проучвания период, като най-скорошната култура е положителна. Краткотрайна преходна инфекция се определя при наличие на една или повече положителни CA-MRSA култури, последвана от поне три негативни култури14.

S. aureus притежава вирулентни фактори, които в значителна степен се припокриват при MRSA и MSSA. Левкоцитолитичния токсин Panton-Valentine Leukocidin (PVL) по-често се експресира при MRSA. Този токсин е свързан с тежки кожни инфекции и често е причина за некротизираща белодробна инфекция34. Неговата екс-пресия се регулира от много фактори, като анаеробен растеж и субинхибиращи концентрации на антибиоти-ци, което се наблюдава при кистичната фиброза.

Специфични аспекти на S. аureus, асоциирани с хро-ничната инфекция при КФ, са появата на вариант от малки колонии (SCV). Това са колонии с бавен растеж, не-пигментирани, с редуцирана продукция на алфа-токсин и зависими от тимидин. Клинически SCV са асоциирани с по-висока резистентност и по-напреднало белодробно заболяване при КФ15.

Хроничната инфекция на S. aureus при КФ се наблюдава като биофилми, поради което е с по-висока in vitro анти-биотична резистентност. Биофилмите се наблюдават при MSSA и MRSA, включително се срещат и смесени мулти-бактериални биофилми при хронична инфекция, свързана с КФ. Важно е развитието на резистентност, която се дължи на нарастване честотата на мутаци-те, в това число и хипермутационни щамове по време на белодробната инфекция при КФ.

Изолатите на S. aureus подобно на Ps.аeruginosa показ-ват, че може да персистират в продължение на години. Така например, едно проучване показва персистиране на инфекция от S. аureus в продължение на 37 месеца, което

27

се дължало на единичен изолат17. Интересно е, че SCV персистират по-кратко от нормалния S. aureus.

Клинична епидемиология

Белите дробове често се колонизират или инфекти-рат в ранното детство с организми, като S. aureus и Haemophilus influenzae, които може да увредят епител-ната повърхност и да доведат до повишено захващане или заменяне с Ps. aeruginosa13. Данните, събрани от 1998 мултицентрови проучвания показват, че Ps. aeruginosa, S. aureus и H. influenzae могат да бъдат култивирани от спутума или секрецията на респираторния тракт съ-ответно при 61, 47 и 16% от пациентите с КФ32. S. aureus в комбинация с Ps. aeroginosa може да бъдат причина за тежко влошаване при децата под 2 г. Причинителите са изолирани от гърлен секрет и на 5-годишна възраст развиват тежко обструктивно белодробно заболяване. Белодробната инфекция на S. аureus и възпалението в БАЛ корелират с влошения хранителен статус при диагно-стицирани чрез скрининг деца с КФ26.

При проучване на имунния отговор към S. aureus при КФ се наблюдава повишение на серумните IgG към те-ихоикова киселина и алфа токсин, но без капсулни анти-тела към S. aureus в тези пациенти, които са инфекти-рани хронично и се намира намаление на панела на анти-телата с лечението на S. aureus15.

Инфекцията с MRSA, която се е формирала като при-добита в болниците, нараства едновременно и като инфекция в предшестващо здрави субекти. В САЩ раз-пространението на MRSA за периода 2001-2008 г. нара-ства от 2% на 22.6%4.

Инфектираните с MRSA имат по-ниски белодробни функ-ционални показатели в сравнение с MSSA. Положителните за MRSA имат по-голяма честота на хоспитализации и приложение на антибиотици. Епидемиологично проучване на КФ показва по-бързо предишно спадане на белодробните показатели при пациентите с MRSA преди инфектиране-то, като се отбелязва, че MRSA няма влияние върху спада-нето на белодробната функция30.

Други автори определят лонгитудинално влиянието на MRSA върху белодробната функция при КФ6. Те нами-рат, че степента на влошаване на белодробната функция е по-голяма при пациенти с MRSA в сравнение с не-MRSA на възраст 8-21 г. Освен това MRSA показва, че е рисков фактор за неуспех за възстановяване на белодробната функция след остра белодробна екзацербация. По данни на Фондация Кистична фиброза, САЩ, персистираща инфек-ция с MRSA е асоциирана с повишен смъртен риск при КФ7.

Лечение на MSSA-профилактика и ерадикация

Първото плацебо-контролирано проучване изследва отговора към цефалексин като профилактична терапия за превенция на St. аureus при 17 деца с КФ с клинично бла-гоприятен отговор при тези с St. aureus20. Други автори се спират на клиничното влияние на хроничната про-

филактика с флуклоксацилин при деца с КФ35. Те устано-вяват, че децата, които не получават флуклоксацилин, имат по-чести епизоди на кашлица и по-голямо число на изолатите от St. аureus в храчката.

Въпреки ранните доказателства за поддържане на ранна хронична супресивна терапия при St. аureus, про-веждането на профилактична терапия е спорно поради натрупани данни за нарастване честотата на инфекци-ята с Ps. aeruginosa с лечението на St. aureus.

Тази връзка е забелязана през 1980 г. По-късно Rajen и сътр. при ретроспективен анализ на Германския ре-гистър на КФ ясно показаха, че при продължително ан-ти-стафилококово лечение нараства честотата на Ps. аeruginosa28. Още по-категорични данни се получиха от мултицентрово рандомизирано плацебо-контролирано клинично изпитване на цефалексин при здрави деца с КФ на възраст под 6 г. В това проучване антибиотичното лечение за 5-7 г. е асоциирано с по-ниска честота на St. аureus, но по-висока честота за Ps. аeruginosa33. В система-тизирания Cochrane доклад се съобщава, че анти-ста-филококовата терапия, започната рано в детството, може да намали St. аureus, но нараства честотата на Ps. аeruginosa, което ще бъде обект на бъдещи проучвания31.

В американските препоръки за КФ (US CF Pulmonary Guidelines) приложението на анти-стафилококови анти-биотици не се препоръчват10.

В британските (UK guidelines) препоръки и в Австралия профилактиката с флуклоксацилин се препо-ръчва да стартира още в детството.

Ерадикацията на началната инфекция със St. aureus при КФ е различна от хроничната супресивна терапия. Едно от първите проучвания за ерадикация на St. аureus (MSSA) е ретроспективното кохортно проучване на Датския център за КФ, в което пациентите с КФ са лекувани с 2349 курса от анти-стафилококова терапия между 1965-1979 г. Тези автори съобщават за ерадикация в 74% от пациентите след един курс лечение. След последващо ле-чение само 9% от пациентите хронично са инфектирани със St. aureus за 6-месечен период29. При проследяване на па-циентите се установява ниско ниво на резистентност, развита в 217 пациента, които са получили 1605 курса от анти-стафилококови антибиотици, като изолати-те, резистентни на метицилин, са по-малко от 0.1%.

Базирайки се на тези данни, Европейската Консенсусна група за КФ определя ранна интервенция при КФ и пре-поръчва начална анти-стафилококова терапия за 2-4 седмици при нова инфекция със St. aureus8,37. При неуспешна ерадикация се препоръчва 1-3-месечно лечение с анти-биотици. По-продължителни терапии не са известни и бъдещи проучвания ще развият съществуващите данни.

Ерадикация на MRSA

Данните относно ранната агресивна терапия на ран-ната респираторна инфекция с MRSA за превенция на хроничната инфекция или наблюдение на клинично по-добрение, не са обобщени. Повечето от проучванията са неконтролирани. Важно е да се знае, че има ключови

28

разлики при усилията за ерадикацията на MRSA между КФ и не-КФ. Местата на колонизация при пациенти с КФ са различни от тези при основната популация, както и хроничните или интензивни грижи. Така успешна еради-кация често настъпва при интраназален мупироцин.

При КФ за успешна ерадикация на MRSA e съобщено от няколко центъра, но при малък брой пациенти с КФ. При неконтролирано проучване на 17 пациенти MRSA ус-пешна ерадикация е постигната в 94% чрез протокол на три стъпки. 47% са с успешна деколонизация след 5-дне-вен курс орален рифампицин и фусидова киселина. Този курс е повторен при тези, при които не са изчистени MRSA. Финален курс с тейкопланин е приложен при 4 па-циенти, които все още имат MRSA22. При лечение с фу-зидовата киселина са установени високи нива в спутyм, но липсват проучвания за нивата и в БАЛ течност. Резистентността към фузидовата киселина е ниска и включва генетични мутации, водещи до промяна на ме-дикаментозния таргет и промяна на пермеабилитета за медикаментите, но няма кръстосана резистентност с други антибиотици. Други изследователи показват до-бри резултати след орален и небулизиран ванкомицин. Най-продължителното лечение при КФ е 6 месеца лече-ние с рифампин и орален фузидат при възрастни с КФ12. Пациентите са с изолация на MRSA (средно 31 мес.). При 5 от 7 пациенти е постигната ерадикация 6 месеца след завършване на режима. Друг център съобщава за лечение на първите MRSA с 4 седмици лечение с TMP-SMX и му-пироцин и рифампин в последната седмица16. След 18-ме-сечно приложение MRSA успешно са ерадикирани в 10/17 деца. Тези данни са неконтролирани, не са проучвани не-желаните странични събития, но обнадеждават, че ера-дикацията на MRSA при КФ е възможна, използвайки сис-темни антибиотици с или без локална терапия. Други изследователи прилагат линезолид като втора линия за лечение на бронхиалната екзацербация от St. аureus 600 mg два пъти дневно за 14 дни1.

Фондация Кистична фиброза определя безопасността и ефикасността на протокол за ерадикация на ранно придо-

биване на MRSA(<6 мес.). Режимът, който се прилага, е при пациенти на възраст 4-45 г. и включва 2-седмичен курс на лечение с орален рифампин (15 mg/kg при тегло <40 mg, 300 mg 2 пъти дневно при тегло >40 kg), TMP-SMX (тегло <40 kg 8 mg/kg за триметоприм и 40 mg/kg за сулфметок-сазол; тегло >40 kg 320 mg/1600mg два пъти дневно), на-зален мупиросин и локален хлорхексидин, локална хигиена.

Лечение на MRSA

Няма препоръки или специфични гайдлайни за лечение на MRSA при КФ9,11. Няма данни относно лечението на остра белодробна екзацербация с MRSA10. Систематизираното лечение при MRSA е отразено в Табл. 2.

При пациенти в домашни условия начален избор е миноциклин при възраст на пациента над 8 години или TMP/SMX. Различни изолати MRSA са показали антими-кробна чувствителност на TMP/SMX и концентраци-ята в респираторната секреция е паралелна на тази в серума (2-4.5μg). Както вече беше съобщено, фусидова ки-селина е ефективен режим за ерадикация в комбинация с рифампицин при пациенти с начална или хронична коло-низация12,22. При неуспех, следваща възможност за орална терапия е линезолид. При деца фармакокинетиката на линезолид е различна от тази при възрастни и се изис-ква трикратно дозиране1. Нивата на линезолид при КФ са променливи. Това е основание линезолид да се прила-га като последен избор. Други причини са страничните явления с потенциални взаимодействия с трициклини антидепресанти и необратима невропатия при продъл-жително приложение.

Резистентността към линезолид нараства при паци-енти с КФ при често и продължително приложение, като се наблюдава и кръстосана резистентност1. Въпреки че е примамливо предложението за едновременно ле-чение на Ps. аeruginosа и St. аureus с флуороквинолони, те трябва да се избягват с оглед бъдеща резистентност. Резистентността към флуорохинолони се развива по-бързо при по-старите медикаменти, в асоциация с кръс-

Табл. 2. Приложение на антибиотици при MRSA

Група АБ Антибиотик Начин на действие Място на действие

Сулфонамиди Фусидова к-на

TMP-SMX

Зависи от концентарацията бактерицидно

Ранна и хронична инфекцияВ ранен и по-късен стадий

Тетрациклини ДоксициклинМитоциклин

бактериостатичнобактериостатично

Ранна и хронична инфекция

Оксазолидинони Линезолид бактериостатично Резерва при тежка/резистентна инфекция

ЛинкозаминиФлуорохинолони

КлиндамицинЛевофлоксацин

бактериостатичноспецифично бактериостатично до бактерицидно

Само при MRSAНе се препоръчва

Гликопептиди ВанкомицинТейкопланин

бавно бактерициднобактерицидно

Екзацербация iv терапия

Рифампицин Рифампин бактирицидни в синергизъм като комбинирана терапия

Аминоглюкозиди Гентамицин бактерицидно Само при спец. случаи

Глицилциклини Тигециклин бактериостатично

29

тосана резистентност към цефалоспорини и аминоглю-козиди и действа като селектор за метицилиновата ре-зистентност при St. aureus. Редуцираното приложение на хинолони намалява честотата на MRSA. Клиндамицин има добра орална абсорбция и тъканна пенетрация, но MRSA имат висока честота на резистентност при КФ. Рифампицин има добра пенетрация в респираторната секреция, използва се само като комбинирана терапия, резистентността варира с концентрацията на меди-камента и е активен срещу вътреклетъчните бакте-рии и биофилми. Комбинацията на рифампицин с други медикаменти може да покаже намаляване на резистент-ността и повишаване на вътреклетъчната пенетра-ция, което усилва антимикробната активност на всеки от комбинацията.

Тетрациклините са показали добра антимикробна чувствителност в различни MRSA изолати, но се прила-гат само при възраст над 8 г.

От интравенозните антибиотици гликопептидите са широко използвани. Резистентността към ванкомицин е далечна и не е проблем при КФ, но се наблюдават изо лати с хетерорезистентност към ванкомицин (hVISA). При ко-инфекция на MSSA и MRSA се добавя бета-лактам36. Хетерорезистентни MRSA или hVISA се характеризират с наличие на субпопулации със слаба чувствителност в го-ляма пропорция от напълно чувствителни микроорганиз-ми. Клиницистите трябва да имат съмнение за hVISA при

пациенти с често приложение на ванкомицин, слаб клини-чен отговор и MIC в интермедиерните зони на чувстви-телност. Ванкомицин е също неефективен при St. aureus, растящ в биофилми, редуцирана чувстителност или ре-зистентност към тейкопланин.

Клинични наблюдения показват, че високи дози инха-латорен тобрамицин няма ефект върху MRSA.

Ролята на тигециклин не е още изяснена по отноше-ние на MRSA пневмония. При КФ може да бъде полезен при лечение на анаеробни бактерии и атипични мико-бактерии, както и при биофилми27.

Фосфомицин е дериват на фосфонична киселина с добра активност срещу грам-негативни организми. Комбинацията фосфомицин/тобрамицин се разработва и проучва като инхалаторен антибиотик. Резултатите in vitro са с добра активност срещу MRSA, но все още няма клинични наблюдения.

MSSA и MRSA остават важни патогени, както в ранна, така и в късната фаза на заболяването КФ. Въпреки че има много възможности за лечение, много въпроси остават дискусионни относно клиничното приложение и ролята на профилактичната терапия за MSSA, ерадикацията и терапията на MRSA. Необходими са клинични изпитва-ния за оптималната оценка на лечението и ръководене-то на пациентите с КФ, които са инфектирани с MRSA и MSSA. Все още не е разработен консенсус относно лече-нието на белодробната инфекция при КФ с MRSA и MSSA.

Литература:1. Betton D, Gairard-Dory AC, Kessier R, et al. Use of linezolid for the treatment of lung

infections in adults with cystic fibrosis. Rev Pneumol Clin 62(6), 2006:374-348.2. Bush A. Treatment of cystic fibrosis: time for a new paradigm? Chest 136, 2009:1197-1199.3. Cohen-Cymberkonoh M, Shoseyov, Kerem E. Managing cystic fibrosis strategies that

increase life expectancy and improve quality of live. Am J Respir Crit Care Med 183, 2011:1463-71.

4. Cystic Fibrosis Foundation. 2007. Patient registry report. Cystic fibrosis foundation. Bethessda, MD.

5. Davies J, Bilton D. Bugs, biofilms and resistance in cystic fibrosis. Respir Care 54(4), 2009, 628-638.

6. Dasenbrook EC, Merlo CA, Diener-West M, et al. Persistent methicillin-resistant Staphylococcus aureus and rate of FEV1 decline in cystic fibrosis. Am J Crit Care Med 178(8), 2008:814-821.

7. Dasenbrook EC, Checkley W, Merlo CA, et al. Association between respiratory tract methicillin-resistant Staphylococcus aureus and survival in cystic fibrosis. JAMA 303(23), 2010:2386-2392.

8. Doring G, Conway S.P., Heijerman HGM et al. Antibiotic therapy against Pseudomonas aeruginosa in cystic fibrosis : a European consensus.Eur Respir J 16, 2000: 749-767.

9. Elborn JS. Treatment of Staphylococcus aureus in cystic fibrosis. Thorax 54, 1999:377-379.

10. Flume P, Sullivan B P, Robinson KA, et al. Cystic fibrosis pulmonary guidelines Chronic medications for maintenance of lung health. Am J Respir Crit Care Med 176, 2007: 957-969.

11. Flume P, Mogayzel PJ, Robinson KA, et al. Cystic fibrosis pulmonary guidelines Treatment of pulmonary exacerbation. Am J Respir Crit Care Med 180, 2009: 802-808.

12. Garske LA, Kidd TJ, Gan R, et al. Rifampicin and sodium fusidate reduce frequency of methicillin-resistant Staphylococcus aureus isolation in adults with cystic fibrosis and chronic MRSA infection. J Hosp Infect 56(3), 2004:208-214.

13. Geddes DM. Antimicrobial therapy against Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa and Pseudomonas sepacia. CHEST 94, 1988, 140S-144S.

14. Goodrich JS, Sutton-Shields, Kerr A, et al. Prevalence of community-associated methicillin-resistant Staphylococcus aureus in patients with cystic fibrosis. Jounal of clinical microbiology 2009, 1231-1233.

15. Goss CH, Muhlebach MS. Staphylococcus aureus and MRSA in cystic fibrosis. Journal of cystic fibrosis 10, 2011:1016.

16. Halton K, Zobell J, MacKay M, et al. Evaluation of the effectiveness of a MRSA eradication protocol in pediatric CF patients. Pediatr Pulmonol S32, 2009:339.

17. Kahl BC, Duebbers A, Lubritz G, et al. Population dynamics of persistent Staphylococcus aureus isolated from the airways of cystic fibrosis patients during a 6-year prospective study. J Clin Microbiol 4(9), 2003:4424-4427.

18. Li S, Skov RL, Han X, et al. Novel types of staphylpcoccal cassett chromosome mec elements identified in CC398 methicillin resistant Staphylococcus aureus strains. Antimicrob Agents Chemother 55(6), 2011:3046-3050.

19. Lindsay JA. Genomic variation and evolution of Staphylococcus aureus. Int J Med

Microliol 300(2-3), 20101:98-103.20. Loening-Baucke VA, Mischler E, Myers MG. Aplacebo-controlled trial of cephalexin

therapy in the ambulatory management of patients with cystic fibrosis. J Pediatr 95(4), 1979:630-637.

21. Lyczak J B, Cannon CL and Pier GB. Lung infection associated with cystic fibrosis . Clinical Microbioology reviews 15N2, 2002:194-222.

22. Macfarlane M, Leavy A, McCaughan J, et al. Successful decolonization of methicillin –resistant Staphylococcus aureus in pediatrics patients with cystic fibrosis using a three-step protocol. J Hosp Inf 65(3), 2007:231-236.

23. McCaffery K, Oliver RE, Franklin M, et al. Systematic revew of antistaphylococcal antibiotic tharepy in cystic fibrosis. Thorax 54, 1999:380-383.

24. Miall IS, McGinley NT, Brownlee KG, et al. Methicillin resistant Staphylococcus aureus infection in cystic fibrosis. Arch Dis Child 84, 2001:160-162.

25. Mogayezel P, Flume P. Update in cystic fibrosis 2009. Am J Respir Crit Care Med 181, 2010: 539-544.

26. 26. Nixon GM, Armstrong DS, Carzino R, et al. Early airway inflammation, and lung function in cystic fibrosis. Arch Dis Child 87(4), 2002:306-311.

27. Parkins MD, Elborn JS. Newer antibacterial agents and their potential role in cystic fibrosis pulmonary exacerbation management. J Antimicrob Chemother 65, 2010:1853-1861.

28. Ratjen F, Comes G, Paul K, et al. Effect of continuous antistaphilococcal therapy on the rate of Ps. Aeruginosa acquisition in patients with cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol 31(1), 2001:13-16.

29. Ridder-Scaphorn S, Ratjem F, Dobbers A, et al. Nasal Staphylococcus aureus carriage is not a risk factor for lower-airway infection in young cystic fibrosis patients. J Clin Microbiol 45(9), 2007:2979-2784.

30. Sawicki GS, Rasouliyan L, Ren CL. The impact of MRSA on lung function in patients with cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 179(8), 2009: 734-735.

31. Smyth AR, Walters S. Prophylactic anti-staphylococcal antibiotics for cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev 3(CD001912), 2003:2010.

32. Sorde R, Pahissa A, Rello J. Management of refractory Pseudomonas aeruginosa infection in cystic fibrosis. Infection and drug resistance 4, 2011: 31-41.

33. Stutman HR, Lieberman JM, Nussbaum E, et al. Antibiotic prophylaxis in infancts and young children with cystic fibrosis: a randomized controlled trial. J Pediatr 140(3), 2002:299-305.

34. Voyich JM, Otto M, Matherna B, et al. Panton-Valentine leukocidin the major virulence determinant in community-associated methicillin resistant Staphylococcus aureus disease?J Infect Dis 194(2), 2006:1761-70.

35. Weaver LT, Green MR, Nicholson K, et al. Prognosis in cystic fobrosis treated with continuous flucloxacillin from the neonatal period Arch Dis Chid 70(2), 1994:84-89.

36. Welte T, Pletz MW. Antimicrobial treatment of nososcomial methicillin-resistant Staphylococcus aureus pneumonia: current and future option, Int J Antimicrob Agents 36(5), 2010:391-400

37. Yankaskas J, Marshall B C, Sufian B, et al. Cystic fibrosis adult care:consensus conference report. Chest 125, 2004:1S-39S.

30

Много определения могат да бъдат дадени за болест-та муковисцидоза (М). От повърхностната представа за болест на екзокринните жлези, съвременната пред-става на болестта е еволюирала до генетичната кон-цепция за рецесивна болест, свързана с молекулни дефекти в CFTR гена (Cystic Fibrosis Transconductance Regulator), намиращ се на 7-ма хромозома. Пулмолозите се сблъскват с повта-рящи се инфекции на дихателните пътища, водещи до прогресивно увреждане на белите дробове. Независимо какви определения ще бъдат използвани, не трябва да се забравя, че стотици хиляди пациенти по света живе-ят с множеството проблеми, причинени от болестта. Повече от 20 години след откриване на гена, стоящ в основата на болестта муковисцидоза, усилията на из-следователите са насочени към опознаване на функции-те и регулацията на всички нива – клетъчно, тъканно, органно - целящо разработването на все по- ефективни терапевтични подходи1.

Генетичните дефекти при муковисцидозата

В редица отношения муковисцидозата се превърна в „моделно” заболяване. Тя е идеален пример за висока алел-на хетерогенност. До 2011 г. генетичните анализи при пациенти разкриха 1553 молекулни дефекта, свързани с болестта, както и 336 варианта2. Най-честата мута-ция в гена е F508del, описана при приблизително 70% от пациентите по света. Трябва да се отбележи, че често-тата й варира силно в различните популации. За Европа е характерен градиент от северозапад към югоизток с по-ниска честота на проява на този молекулен дефект в южните популации. Интересен факт е, че възрастта на F508del се определя на около 50 000 години и разликите в нейната честота свидетелстват за миграциите на по-пулациите в Европа през този период3. Същите механиз-ми на възникване на мутации в CFTR гена и последващо-то им разпространение в определени географски райони придават специфичен профил на молекулните характе-ристики на болестта за всяка страна.

Вероятността за раждане на дете с муковисцидоза също показва популационни и географски разлики и се определя въз основа на честотата на носителство в дадена страна. За България проучвания на Лаборатория по Клинична генетика (Националната Генетична ла-


Генетични дефекти при пациентите с муковисцидоза в България

Алексей Савов Алексей Савов, доц., д.б., началник на Лаборатория по клинична генетика (Национална гене-тична лаборатория), СБАЛАГ „Майчин дом” ЕАДКореспонденция: Доц. Алексей Савов, д.б., началник на Лаборатория по Клинична генетика (Национална генетична лаборатория), СБАЛАГ „Майчин дом” ЕАД, София 1431, ул. Здраве № 2, e-mail: [email protected]

боратория ) показват, че 1/33 човека е носител, което предполага, че около 1 /3600 деца ще бъде засегнато от муковисцидоза.

В нашата страна до 2011 година генетичните дефек-ти, свързани с болестта, са изследвани и описани при 391 пациенти. Мутацията F508del се открива при 83% от тях, като в 40% тя е в хомозиготно състояние, а в ос-таналите е в комбинация с друг молекулен дефект в гена. Едва при 16% от пациентите е намерена комбинация от редки генетични дефекти. Именно редките мутации представляват основен проблем при разработването на унифицирани диагностични стратегии при муковисци-доза. Друг проблем е, че при откриване на нова мутация в гена не винаги е възможно да се докаже или да се предвиди нейният ефект върху функцията му. Това налага обемни изследвания, включващи анализ на цялата кодираща и на регулаторните последователности на CFTR гена, за да се изключат и други възможни промени. В българската популация до сега са намерени общо 38 мутации, като освен F508del само четири други се срещат с честота над 2% - N1303K, G542X, 2183A A-G и R347P (Таблица 1)4. Останалите са редки или уникални дефекти, намиращи се в 17 от общо 27- те екзона на гена. За пръв път при български пациенти бяха описани и така наречените комплексни алели, съдържащи две различни мутации5. Те могат да упражняват и самостоятелно ефект върху генната функция и се очаква в комбинация да модифици-рат клиничните симптоми.

Интересен факт е, че има определени особености на разпределение на генетичните дефекти сред основни-те етнически групи в България. При българските паци-енти втората по честота намерена мутация - N1303K е много характерна за популациите на Южна Европа и не е типична за тези от Средна Европа6. Други от де-фектите (R1070Q, 1677 delTA) са регистрирани основ-но в черноморския регион и не се срещат в повечето Европейски страни7. При българските турци две от мутациите R347P и Q220X се откриват с характерна висока честота и е удачно да бъдат включени прио-ритетно при генетичните анализи. В ромските попу-лации е описан само един молекулен дефект - F508del, който се среща при всички пациенти с този етнически произход. Този факт позволява за ромското население да бъде разработена ефективна профилактична скринин-

31

гова програма, която няма да налага извършването на голям обем изследвания.

Природа на молекулните дефекти в CFTR гена и влиянието им върху неговата функция

Мутациите в CFTR гена засягат по различен начин не-говия белтъчен продукт в зависимост от тяхната ло-кализация и природа. Не всяка молекулна промяна в гена Таблица 1. Видове молекулни де-фекти в CFTR гена, описани при българските пациенти и техните честоти и локализация.

№ Брой ре-гистрира-ни алели

Мутация Локализация Честота %

1 2 129 G-C Интрон 1 0.26

2 1 Q2X + R3W Екзон 1 0.13

3 7 G85E Екзон 3 0.89

4 4 306del TAGA Екзон 3 0.51

5 1 R117H Екзон 4 0.13

6 3 D110H Екзон 4 0.39

7 6 621+1 G-A Екзон 4 0.77

8 3 574 delA Екзон 4 0.39

9 2 L137P Екзон 4 0.26

10 1 G126A Екзон 4 0.13

11 11 Q220X Екзон 6а 1.41

12 1 K246T Екзон 6а 0.13

13 24 R347P Екзон 7 3.08

14 1 R334W Екзон 7 0.13

15 1 R334Q Екзон 7 0.13

16 3 5Т Интрон 8 0.39

17 490 F508del Екзон 10 62.98

18 9 1677delTA Екзон 10 1.15

19 1 Q493R Екзон 10 0.13

20 1 1716+1 G-A Интрон 10 0.13

21 2 1717-8 A-G Интрон 10 0.26

22 27 G542X Екзон 11 3.47

23 1 L571S Екзон 12 0.13

24 2 1898+3 G-A Интрон 12 0.26

25 9 2184 insA Екзон 13 1.15

26 1 2176 ins C Екзон 13 0.13

27 16 2183 A A-G Екзон 13 2.95

28 1 Е831Х Екзон 14а 0.13

29 6 2789 +5 G-A Интрон 14b 0.77

30 2 G1069R + L88X Екзони 17b и 3 0.26

31 10 R1070Q Екзон 17b 1.28

32 1 R1158X Екзон 19 0.13

33 1 N1195T Екзон 19 0.13

34 15 3849+ 10kb Интрон 19 1.92

35 9 W1282X Екзон 20 1.15

36 5 G1244V + S912L Екзони 20 и 15 0.64

37 2 G1244E Екзон 20 0.26

37 33 N1303K Екзон 21 4.24

38 3 4374 + 1 G-A Екзон 23 0.39

67 неизяснени 8.56

Общо 782 алела

води до промяна на функцията му. Голяма част от описа-ните над 336 варианта или полиморфизми, както по-чес-то са наричани, обикновено не променят кодиращите и регулаторни участъци или засягат такива аминокисе-линни последователности, които според локализацията не са силно консервативни и не се свързват с клинични симптоми. Според ефекта върху белтъчния продукт мо-лекулните дефекти могат да бъдат обособени в шест класа (таблица 2)8.

Таблица 2. Класификация на мута-циите в CFTR гена според ефекта върху белтъчния продукт

Клас Ефект върху функциите на белтъка

Пример за молекулен дефект

I Скъсен белтъчен продукт Това са различни молекулни дефекти, водещи до преждевременна поява на стоп кодон – например W1282X

II Белтъкът не може да достигне клетъчната мембрана

С подобен ефект е най-честата мутация ДF508del и някои други - S945L, H949Y, D979A

III Пропускливостта на канала не се регулира правилно

G551D A – (аминокиселината глицин е заменена с аспартат),

IV Намалена хлоридна проводимост на канала

R117H, G622D, M1137V, I1139V, D1152H, D1154G

V Намален синтез на нормален белтъчен продукт, обикновено свързан с неправилно процесиране

A455E, екзон 8 Tn, 1717-9T- C, D565G

VI Нестабилност на белтъчния продукт

Q1412X, 4326delTC, 4279insA, 4271delC

Приема се, че клас I, II и III имат по-сериозен ефект върху белтъчната функция и са свързани с по-тежки клинични прояви на болестта. При останалите кла-сове мутации може да се очаква по-леко протичане на болестта. От описаните при българските пациенти с муковисцидоза молекулни дефекти 7 от тях водят до преждевременна поява на стоп кодон и спадат към клас I. Останалите мутации трудно могат да бъдат класи-фицирани, като се има предвид, че става въпрос за ред-ки дефекти, при които не са провеждани по-подробни проучвания.

Връзка между генетичните дефекти и фенотипните характеристики на заболяването

Генетичните анализи при наследствените болести са неотменна част от диагностичния процес и подхо-дите за тяхната профилактика. От една страна те позволяват да се потвърди клиничната диагноза, осо-бено когато не всички критерии са налице. При муко-висцидоза се срещат редица проблеми, свързани с оцен-ката на нивото на електролити в потта, особено при новородените и кърмачетата. По-леките или липсващи симптоми от страна на белия дроб или панкреаса също могат да затруднят клиничната диагноза. Тук трябва да се обърне внимание, че генетичните анализи помагат да потвърдят клиничната диагноза (или насочват към

32

възможността при пациента с времето да бъдат реги-стрирани дадени симптоми), но не могат категорично да я изключат. Определянето на молекулните дефекти при даден пациент в някои случаи позволява да се напра-ви прогноза за хода на болестта. Има редица проучва-ния, целящи да се установят връзките между генотипа и фенотипните характеристики на муковисцидозата. Почти без изключение данните сочат, че точна прог-ноза не може да бъде направена. Ако по отношение гене-тичната основа можем да кажем, че муковисцидозата е болест с менделов тип унаследяване, то по отношение на фенотипа се изправяме пред ефекта от влиянието на множество фактори. В това число можем да посочим навременното диагностициране, терапия, социална сре-да и други културални условия и, не на последно място, действието на гени модификатори9. Това обяснява защо при пациенти с един и същи генотип, дори такива, кои-то принадлежат към едно и също семейство, могат да бъдат отбелязани значителни различия в протичането на болестта. Последни проучвания сочат, че отношение към развитието на заболяването има и полът на паци-ента10. Сравнение на тежестта на симптомите при мо-мичета и момчета, диагностицирани в детството, по-казва по-добра прогноза при пациентите от мъжки пол.

Първите симптоми на муковисцидозата не рядко са от страна на гастроинтестиналния тракт. Едно от ранни-те неонатални усложнения е мекониум илеус. Едно от про-учванията при български пациенти11 показва, че в много случаи тази находка не се дължи на дефекти в CFTR гена. Установените мутации при доказаните случаи на муко-висцизода с мекониум илеус за нашата популация спадат към групата на честите и тежки молекулни дефекти.

През последните години ултразвуковата диагностика по време на бременност насочи към връзката между ме-кониалните перитонити и хиперехогенността на чрев-ните бримки при плода и риска от муковисцидоза12. Като цяло литературните данните показват, че при сравни-телно малка част от бременностите са регистрирани молекулни дефекти в CFTR гена и бременността е опре-делена като рискова за раждане на дете с муковисцидоза. През последните две години към Национална генетична лаборатория бяха насочени 14 случая с ехографска на-ходка на хиперехогенност на чревни бримки. В подобни случаи бременната не се насочва директно за дородова диагностика, а се извършва предварително изследване за носителство при партньорите. Само ако се разкрие носителски статус, може да се обсъжда инвазивна ма-нипулация с оглед изясняване на статуса при плода. При насочените към Националната генетична лаборатория случаи не беше установен носителски статус при роди-телите, както и не беше регистриран в последствие слу-чай на раждане на дете с муковисцидоза в семейството.

При една част от пациентите може да не се наблюда-ват класическите симптоми на болестта. Обикновено се регистрира по-слабо засягане на панкреатичните функции и гранични или даже нормални стойности на електролити в потта. Генетичните анализи при та-кива пациенти обикновено регистрират алели, носещи мутации, които могат да се определят от клас V или VІ, и са свързани основно с алтернативни варианти на

снаждане или намалена стабилност на белтъчния про-дукт. При българските пациенти един от често сре-щаните молекулните дефекти, свързан с късно начало и обикновено нормални или гранични потни тестове, е мутацията 3849+10KB.

Друга група пациенти, при които се дискутира гене-тично изследване на CFTR гена, са тези с обструктивна азооспермия. При наличие на мутация, свързана с наруше-ние в регулацията в съчетание с друг молекулен дефект или вариант (полиморфизъм) в гена, най-често липсват ха-рактерните клинични симптоми на болестта, като по-казанията са свързани единствено с репродуктивни про-блеми. Ето защо е изключително важно при такава наход-ка двойката, която обикновено се насочва за асистирана репродукция, да бъде анализирана и за носителство на де-фекти в CFTR гена. Намерените при български пациенти с обструктивна азооспермия варианти обикновено съче-тават носителство на алел с F508del в комбинация с друг регулаторен дефект (най-често 5Т варианта в интрон 8).

Генетичните дефекти при муковисцидоза и връзката им с лечението на болестта

Доказването на генетични дефекти при пациентите с муковисцидоза дава възможност да се разработват все по-ефективни подходи за лечение, основани на специфи-ките на конкретната молекулна патология. Така, ори-ентирайки се около основните класове мутации според тяхното действие върху белтъчния продукт, се търсят начини как проблемът да бъде коригиран или заобиколен по алтернативен път. При мутациите от клас І основ-ният проблем е синтезът на скъсен нефункционален бел-тък заради преждевременната поява на „стоп” кодон. Специфичен терапевтичен подход предлага възможност да не се изчита правилно такъв „стоп” кодон. Доказано е, че аминогликозидните антибиотици могат да взаи-модействат с аминоацитал (A) мястото на рибозомал-ната РНК и, променяйки конформационно антикодон свързването, да свържат която и да е транспортна РНК и белтъчният синтез да стигне до края13. Такъв подход е изпробван и върху пациенти с муковисцидоза, като ре-зултатите показват положителни промени в хлоридния транспорт14. Около 12% от пациентите в България имат алели с такъв тип молекулен дефект и клинично проучва-не в тази насока определено представлява интерес.

В основата на молекулната патология на най-честа-та мутация F508del (спадаща към молекулни дефекти от клас ІІ) лежи невъзможността на белтъчния продукт да премине през Апарата на Голджи и да достигне апикал-ната мембрана. Вследствие на това той бива подложен на деградация. Ако белтъчният продукт, носещ делети-ралата на 508 позиция аминокиселина фенилаланин, дос-тигне клетъчната мембрана, той може да функционира нормално. Стабилизирането на такъв погрешно нагъ-нат белтъчен продукт става с участието на различни шаперони, присъстващи в ендоплазматичния ретикулум (например 70-kDa HSPs, включващ Hsp70 и Hsc70)15.

Други молекулярни шаперони, като калнексин, спома-гат за правилното му нагъване. Едно химично съедине-ние, използвано при лечение на заболявания на урейния

33

цикъл ( 17 Sodium- 4-phenylbutyrate (4-PBA) ), може да по-могне за транспорта на носещия делецията белтъчен продукт до плазмената мембрана. Тези проучвания са все още в изпитателна фаза, въпреки че има данни за из-мерена активност на CFTR в носни епителни клетки16.

Генетичните анализи при пациентите с муковисци-доза съдържат важна информация, която в настоящия

момент е ориентирана основно към прогнозиране хода на болестта или потвърждаване на клиничната диагно-за, но съвсем скоро ще послужи и за разработването на индивидуални подходи за терапия и значително подобря-ване на качеството на живот.

Литература:1. Riordan, J. R., Rommens, J. M., Kerem, et al. Identification of the cystic

fibrosis gene: cloning and characterization of complementary DNA. Science 245: 1066-1073, (1989).

2. Cystic Fibrosis Mutation Base, www.genet.sickkids.on.ca/cftr www.genet.sickkids.on.ca/cftr

3. Morral N, Bertranpetit J, Estivill X, Nunes et al. The origin of the major cystic fibrosis mutation (ΔF508) in European populations. Nature Genet; 7:169–175. (1994)

4. Xavier Estivill, Consol Bancells, Cristina Ramos, and the Biomed CF Mutation Analysis Consortium. Georraphic Distribution and Regional Origin of 272 Cystic Fibrosis Mutations in European Populations. Human Mutation 10: 135-154 (1997).

5. Savov A., Angelicheva D., Balassopoulou A., et al. Double mutants alleles: are they rare? Hum. Mol. Genet. vol 4 p. 1169-1171, (1995).

6. Dora Angelicheva, Francesc Calafel, Alexey Savov, et al. Cystic Fibrosis mutations and associated haplotypes in Bulgaria - Comparative population genetic study. Human Genetics 99: pp. 513-520 (1997).

7. Angelicheva D., Boteva K., Jordanova A., et al. Cystic fibrosis patients from the Black sea region: The 1677delTA mutation. Human Mutations, vol 3 No 4 p. 353-357, (1994).

8. A. Peebles, G. Connett, J. Maddison and J. Gavin. “Cystic Fibrosis Care: A Practical Guide” Chapter 3Elsevier. (2005) .

9. Boyle MP. Strategies for identifying modifier genes in cystic fibrosis. Proc Am Thorac Soc. Jan;4 (1):52-7 (2007).

10. Nick JA, Chacon CS, Brayshaw SJ, et al. Effects of gender and age at diagnosis on disease progression in long-term survivors of cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. Sep 1;182(5):614-26. (2010).

11. Angelicheva D., Boteva K., Savov A., et al. Meconium ileus in Bulgaria: A molecular study. Balk. J. of Clin Lab. vol 3, p. 38 - 42, (1994).

12. Scotet V, De Braekeleer M, Audrézet MP, et. al. Prenatal detection of cystic fibrosis by ultrasonography: a retrospective study of more than 346 000 pregnancies. J Med Genet. Jun;39(6):443-8. (2002).

13. Holbrook JA, Neu-Yilik G, Hentze MW, Kulozik AE. Nonsense-mediated decay approaches the clinic. Nat Genet. Aug;36(8):801-8. (2004).

14. Wilschanski M, Famini C, Blau H, et al. A pilot study of the effect of gentamicin on nasal potential difference measurements in cystic fibrosis patients carrying stop mutations. Am J Respir Crit Care Med. Mar;161(3 Pt 1):860-5. (2000).

15. Kerem E. Mutation specific therapy in CF. Paediatr Respir Rev.;7 Suppl 1:S166-9. (2006).

16. Rubenstein RC, Zeitlin PL. A pilot clinical trial of oral sodium 4-phenylbutyrate (Buphenyl) in deltaF508-homozygous cystic fibrosis patients: partial restoration of nasal epithelial CFTR function. Am J Respir Crit Care Med. Feb;157(2):484-90. (1998).

35

През последните години се постигна значителен на-предък по отношение на грижите за пациентите с кис-тична фиброза (КФ). Подобреният стандарт на поведе-ние, както и въвеждането в клиничната практика на dornase alfa (1993 г.), на tobramycin за инхалаторно приложе-ние (1998 г.) и на дългосрочната употреба на azithromycin доведоха до увеличаване на средната преживяемост за периода 1990–2005 г. с приблизително 8 години (фиг.1). През 2005 г. е достигната среднa преживяемост от 36.5 год.2.

Кистичната фиброза е поле на засилен научен ин-терес. В момента във фаза на изпитване са голям брой различни молекули. Патофизиологичната каскада при кистичната фиброза и терапевтичните интервенции на всяка стъпка са представени на Фиг.2. Настоящият обзор разглежда по-важните изследвания, публикувани през последните години. Поради ограничения обем са из-ключени експерименталните проучвания.

Възпаление

Възпалението води до белодробно увреждане и скъся-ване на преживяемостта при пациенти с КФ. Спадът на FEV1 предсказва преживяемостта при КФ. В контролира-ни клинични изпитвания е демонстрирано, че приложе-нието на Ibuprofen над 4 год. води до намаляване на спада на FEV1

4.


Нови терапии при кистична фиброза: от следствието към причината

Владимир Ходжев Владимир Ходжев, доц., д.м., Началник на Клиника по пулмология, Университетска болница „Св. Георги”, Медицински университет – ПловдивКореспонденция: доц. Владимир Ходжев, Началник на Клиника по пулмология, Университетска болница „Св. Георги”, Медицински университет – Пловдив, бул. „Васил Априлов” 15, 4002 Пловдив

Konstan et al. анализират данни от регистъра на Cystic Fibrosis Foundation. Те сравняват спада на FEV1 за период 2–7 год. при пациенти на възраст между 6 и 17 г. и FEV1 > 60%q получаващи Ibuprofen (n=1365)q и пациенти със сходна възраст и тежест на болестта, които не са тре-тирани с Ibuprofen (n=8960). Авторите устновяват 29% намаление на спада на FEV1 при лекуваните болни. Според тях ефектът от Ibuprofen надхвърля малкия риск от гас-троинтестинално кървене4.

Инфекция

Кистичната фиброза се характеризира с плътни и лепкави секрети, които често спомагат за развитие на инфекция на дихателните пътища (ДП). Сред въз-

Фиг. 1. Повишаващата се средна преживяемост при КФ1.

��/�� CFTR

�� CFTR

Cl ��, Na �� Amiluride/UTP

��

��

��

�� (!��" ��).

�� #� ��

��

�� CF $�� %��

Фиг. 2. Патофизиологичната каска-да при КФ и терапевтичните ин-тервенции на всяка стъпка14.

36

с placebo. Lеvofloxacin също така подобрява БФ (FEV1), удъл-жава времето до необходимост от приложение на други антибиотици. MP-376 се понася добре от пациентите при по-кратко време за небулизция на дневната доза (4-6 min за инхалиране на 240 mg доза) в сравнение с другите инхалаторни антибиотици, прилагани двукратно или трикратно на ден6.

Бъдещите терапевтични стратегии вероятно ще включват ротация на инхалаторните антибиотици и комбинации между тях2,5.

Дехидратиран мукус

При КФ е налице редукция на водното съдържание на течността, покриваща повърхността на ДП (ASL - airway surface liquid)7. Mannitol е алкохол, който се използва в медицината като осмотичен агент. Сухият прахов mannitol при инхалиране създава осмотичен градиент, който води до ефлукс на вода в лумена на ДП. Този ефлукс увеличава водното съдържание на ASL и подобрява кли-рънса на мукуса7.

Jaques et al. изследват ефикасността и безопасността на капсули инхалаторен mannitol 420 mg 2 пъти дневно в продължение на две седмици в сравнение с placebo. Mannitol увеличава сигнификантно БФ (FEV1), като същевременно не са наблюдавани сериозни странични ефекти7.

Дефектен/недостатъчен CFTR

Както е известно, КФ се причинява от мутации в cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) ген, който кодира CFTR протеина, а последният се вгражда в клетъчната мембрана и регулира хлоридния, натриевия и бикарбонатния йонен инфлух в ASL (Фиг. 3)8,9. Петте

Фиг. 3. CFTR ген, CFTR протеин и CFTR позициониране в клетъчна-та мембрана8.

растните пациенти най-честият патоген е Pseudomonas aeruginosa (PA). Инфекцията с РА се характеризира с по-голям спад на белодробната функция (БФ) и увеличена смъртност5.

McCoy et al. проучват ефективността и безопасност-та на монобактамния антибиотик aztreonam за инха-латорно приложение. След 28 дневно инхалаторно ле-чение с tobramycin болните (възраст > 6 год.; FEV1 ≥ 25% и ≤ 75% предв.) се рандомизират в група, третирана с aztreonam 75 mg два пъти дневно, в група с aztreonam 75 mg три пъти дневно и placebo. Инхалаторното лечение с aztreonam води до увеличаване на времето до приложе-ние на допълнителен антипсевдомонасен антибиотик (за симптоми на белодробна екзацербация) с 21 дни (92 срещу 71 д.). Освен това aztreonam подобрява респира-торните симптоми (CFQ-R respiratory symptoms scale) и БФ (FEV1). Същевременно aztreonam е добре поносим от пациентите5.

Retsch Bogart et al. демонстрират, че краткосрочната терапия с инхалаторен aztreonam е ефективна по отно-шение на БФ. Пациентите (възраст > 6 год.; FEV1 ≥ 25% и ≤ 75% предв.), лекувани 28 дни с aztreonam (75 mg 3 пъти дневно) имат 10.3% увеличение на (FEV1) в сравнение с тези на placebo. Това подобрение на БФ се асоциира с нама-ление на плътността на РА в храчките и подобрение на респираторните симптоми (CFQ-R)2.

Geller et al. оценяват ефикасността и безопасността на нова аерозолна форма на lеvofloxacin (MP-376) при па-циенти (възраст > 16 год.; FEV1 между 25 и 85% предв.), които са получили над три курса лечение с инхалато-рен антибиотик през предходната година. Изследват се три дози на MP-376 (120 mg дневно, 240 mg дневно и 240 mg два пъти дневно) и placebo. Всичките дози на MP-376 редуцират плътността на РА в храчка в сравнение

37

главни механизми, чрез които се уврежда CFTR функция са представени на Фиг. 4. Клас І мутацията се дължи на преждевременно прекъсване на mRNA транслацията. Продуцира се скъсена mRNA, в резултат на което не се синтезира CFTR протеин. При Клас ІІ мутация CFTR протеинът не може да напусне ендоплазматичния рети-кулум и не достига до клетъчната мембрана. При Клас ІІІ, ІV и V CFTR протеинът достига клетъчната мембра-на и се вгражда в нея, но не функционира нормално3,8. При Клас ІІІ, CFTR каналите рядко са отворени, при Клас ІV е намален хлоридният транспорт през CFTR каналите, а при клас V се продуцира нормален, но малко на брой CFTR протеин (лек фенотип). Клас І мутацията е отговорна за около 10% от случаите с КФ, Клас ІІ – за около 90% и Клас ІІІ – за 3-4 %8,10

Клас І мутации: Ataluren (PTC124) e перорален препарат с действие на ниво рибозоми11. В проучване на Sermet-Gaudelus I et al. относно активността, безопастността и фармакокинетиката на Ataluren при мутации от Клас І авторите установяват, че Ataluren увеличава апикална-та експресия на CFTR протеина в респираторния епи-тел (Фиг. 5)11. Ataluren подобрява също така и CFTR хло-ридния транспорт, оценен чрез NPD (nasal transepithelial potential difference) - методика за изследване на йонния транспорт, при която се поставя назален катетър12. Изследването на Sermet-Gaudelus et al. е първото, което демонстрира възможностите на NPD за фармакодина-мично мониториране при деца над 6 год. Страничните

Фиг. 4. Функционални ефекти на 5 класа CFTR мутации8.

ефекти и лабораторните отклонения, предизвикани от Ataluren, са редки и обикновенно леки.

Wilschanski M et al. сравняват активността и ефектив-носттта на ниска доза Ataluren три пъти дневно (4,4 и 8 mg.kg-1) и висока доза Ataluren три пъти дневно (10, 10 и 20 mg) за 12 седмици при пациенти на възраст 19–57 г. И двете дози са довели до увеличаване на CFTR, оцене-на чрез NPD. Налице е и тенденция за подобрение на БФ и кашлицата, асоциирана с КФ. Страничните ефекти и лабораторните нарушения, предизвикани от Ataluren, са редки и обикновено леки.

Клас ІІ мутации (F508del-CFTR): VX-809 е CFTR корек-тор, който увеличава трафика на CFTR протеина към повърхността на клетката14. По този начин се увели-чава плътността на CFTR протеина върху клетъчната повърхност.

Clancy JP et al. изследват безопасността, поносимост-та и фармакокинетиката на VX-809 при възрастни па-циенти с КФ и установяват, че типът и честотата на страничните ефекти са сходни при болните, лекувани с VX-809 и placebo, и VX-809 подобрява CFTR функцията в потните жлези. Не се установява сигнификантно по-добрение на CFTR функцията в назалния епител (оцене-на чрез NPD). Не са налице и статистически значими промени в БФ. Авторите заключават, че са необходи-ми допълнителни изследвания за оценка на ползата от VX-80915.

38

Клас ІІІ мутации (G551D-CFTR): Accurso FJ et al. проуч-ват ефекта на VX-770 два пъти дневно 25, 75, 150 mg или placebo за 14 дни (фаза 1 на проучването) и на VX-770 два пъти дневно 150, 250 mg или placebo за 28 дни (фаза 2 на проучването) при пациенти ≥ 18 год. CFTR функцията се оценява както на ниво назален епител (NPD), така и на ниво потни жлези. Авторите уста-новяват сигнификантно интрасубективно (т.е спря-мо изходната стойност) подобрение по отношение на CFTR функцията в назалния епител (NPD), CFTR функ-цията в потните жлези и БФ (FEV1). Подобрението на FEV1 с 8.7% е особено окуражаващо, тъй като ефектът е постигнат бързо, и то при пациенти ≥ 18 год. Шест сериозни странични събития са наблюдавани при два-ма пациенти, като всички са претърпели обратно раз-витие след прекратяване на приложението на VX-770. Въпреки тези обнадеждаващи резултати са необходи-ми проучвания с по-голям брой болни с по-голяма про-дължителност, за да се дефинира ролята на VX-770 в лечението на КФ16.

Заключение

В последните години навлизаме в нова ера по отно-шение терапията на КФ. От лечение на усложненията (възпаление, инфекции, дехидратиран мукус) се премина-ва към терапия, насочена към дефектният CFTR, т.е към корекция на базисните дефекти, които водят до загуба на белодробна функция. Резултатите от последното де-сетилетие са обнадеждаващи. Необходимо е да се уста-новят дългосрочните ползи и страничните ефекти. Ако новите терапии са успешни, вероятно успешно ще се промени хода на КФ14.

Литература1. McColley SA. Cystic fibrosis: hope and challenges. Lung health professional

magazine 2011;2:6-9.2. Retsch-Bogart GZ, Quittner AL, Gibson RL et al. Efficacy and safety of

inhaled aztreonam lysine for airway pseudomonas in cystic fibrosis. CHEST 2009;135:1223-1232).

3. Davis PB, Drumm M and Kostan MW. Cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 1996;154:1229-1256.

4. Konstan MW, Schluchter MD, Xue W et al. Clinical use of ibuprofen is associated with slower FEV1 decline in children with cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2007;176:1084-1089.

5. McCoy KS, Quittner AL, Oermanm CM et al. Inhaled aztreonam lysine for chronic airway pseudomonas aeruginosa in cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2008;178:921-928.

6. Geller DE, Flume PA, Staab D et al. Levofloxacin inhalation solution (MP-376) in patients with cystic fibrosis with pseudomonas aeruginosa. Am J Respir Crit Care Med 2011;183:1510-1516.

7. Jaques A, Daviskas E, Turton JA et al. Inhaled mannitol improves lung function in cystic fibrosis. CHEST 2008;133:1388-1396.

8. Gibson RL, Burns JL and Ramsey BW. Pathophysiology and management of pulmonary infections in cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2003;168:918-951.

9. Accurso FJ, Moss RB, Wilmott RW et al. Denufosol tetrasodium in patients with cystic fibrosis and normal to mildly impaired lung function. Am J Respir Crit Care Med 2011;183:627-634.

10. Welsh MJ. Targeting the basic defect in cystic fibrosis. N Engl J Med 2010;363:2056-2057.

11. Sermet-Gaudelus I, De Boeck K, Casimir GI et al. Ataluren (PTC124) induces cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein expression and activity in children with nonsense mutation cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2010;182:1262-1272.

12. Wilschanski M, Famini H, Strauss-Liviatan N et al. Nasal potential difference measurements in patients with atypical cystic fibrosis. Eur Respir J 2001;17:1208-1215.

13. Wilschanski M, Miller LL, Shoseyov D. Chronic ataluren (PTC124) treatment of nonsense mutation cystic fibrosis. Eur Respir J 2011;38:59-69.

14. Davis SD. Hitting the target. New treatments for cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2010;182:1460-1461.

15. Clancy JP, Rowe SM, Accurso FJ et al. Results of a phase IIa study of VX-809, an investigational CFTR corrector compound, in subjects with cystic fibrosis homozygous for the F508del-CFTR mutation. Thorax doi:1136/thoraxjnl-2011-200393.

16. Accurso FJ, Rowe SM, Clancy JP et al. Effect of VX-770 in persons with cystic fibrosis and the G551D-CFTR mutation. N Engl J Med 2010;363:1991-2003.

Фиг. 5. Назална епителиална CFTR експресия. CFTR протеинът е представен посредством зелена имунофлуоресценция11.

40

САМОРОДНИ InSpiro / брой №3 (15) / септември 2011

Етиологичната структура на инфекциите на долните дихателни пътища при пациенти с муковисцидозаГергана ПетроваТаня СтратеваПенка Переновска

Гергана Петрова, асистент, д-р, Клиника по детски болести, УМБАЛ ”Александровска”, Медицински университет – СофияТаня Стратева, гл. асистент, д-р, Катедра по микробиология, Медицински университет – СофияПенка Переновска, доц. д-р, Клиника по детски болести, УМБАЛ ”Александровска”, Медицински университет – СофияКореспонденция: д-р Гергана Петрова, асистент, Клиника по детски болести, УМБАЛ ”Александровска”, Медицински университет – София, бул. „Георги Софийски” 1, София 1431

Etiological structure of the lower respiratory tract infections in cystic fibrosis patients G.Petrova1, T.Strateva 2, P. Perenovskа1 1 Pediatric clinic, UMHAT“Alexandrovska”; 2Microbiology department , Medical University, Sofia

Lower respiratory tract infections in patients with cystic fibrosis are characterized by intercurrent acute exacerbations with fever, weight loss, cough, changes in volume, color and type of sputum, shortness of breath and the emergence of new changes at the X-rays of the chest. Exacerbations lead to

progressive deterioration of lung function. Despite the fact that life expectancy in these patients has increased several times during the last decades, thanks to aggressive and targeted antimicrobial therapy, exacerbation of chronic lung infections are still one of the leading causes of fatal outcome. In order to characterize the etiological structure of the lower respiratory tract infections in cystic fibrosis we held 5-years long study and we summarized the microbiological results in 38 patients with cystic fibrosis aged 6 to 27 years. The results were compared to age, genetic defect and clinical status of patients and compared with international data.

Муковисцидозата е автозомно-рецесивно наслед-ствено заболяване, при което е нарушена секреторна-та функция на всички екзокринни жлези. Клиничните прояви са многообразни, но по-голямата част от паци-ентите са с предимно респираторна симптоматика, определяща до голяма степен продължителността им на живот. При тези пациенти хронична колонизация с Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus и в по-късна въз-раст Pseudomonas aeruginosa са неизменна част от прогре-сията на заболяването. За патогномонични за заболява-нето микроорганизми се считат P aeruginosa и грам-не-гативни бактерии (Stenotrophomonas maltophilia, Burkholderia cepacia, Burkholderia pickettii,Burkholderia gladioli) c мукоиден фенотип, който определя и тяхната полирезистент-ност1,12. Инфектирането с P aeruginosa е крайъгълен мо-мент в естествения ход на заболяването, тъй като неговото наличие е свързано с влошаване на белодроб-

Инфекциите на долните дихателни пътища при пациен-тите с муковисцидоза се характеризират с интеркурентни остри екзацербации с повишена температура, загуба на тегло, кашлица, промени в обема, цвета и вида на храчките, учестено дишане и поява на нови изменения на рентгеновите снимки на гръдния кош. Екзацербациите водят до прогресивно влошаване на белодробната функция.

Независимо от факта, че средната продължителност на живота при тези пациенти се е увеличила няколко пъти през последните десетилетия, благодарение на агресивна и целена-

сочена антимикробна терапия, обострянето на хроничните белодробни инфекции е все още една от водещите причини за фаталния изход.

С цел да се охарактеризира етиологичната структура на инфекциите на долните дихателни пътища при муковисцидоза се проведе 5-годишно изследване и обобщение на микробиоло-гичните резултати при 38 пациента с муковисцидоза на въз-раст от 6 до 27 години. Резултатите са съпоставени спрямо възраст, генетичен дефект и клинично състояние на пациен-тите и са сравнени със световните данни.

ните показатели и е значителен прогностичен белег за смъртността5,11. Ето защо агресивното поведение при първоначално изолиране на този микроорганизъм с цел ерадикация е заложено в световните протоколи за лече-ние на пациентите с муковисцидоза. В терапевтичната схема се залага на комбинация от инхалаторни антибио-тици (тобрамицин, амикацин, колистин) и ципрофлокса-цин, карбеницилин и цефалоспорини от 4-та генерация. Не случайно фармацевтичната и научно-изследовател-ската индустрия, свързани с муковисцидоза, са насочени предимно в разработването на антипсевдомонадни аг-енти. Но да се счита, че P aeruginosa е единственият па-тогенен микроорганизъм, представляващ терапевтич-но предизвикателство, е некоректно и непрофесионално. Ето защо си поставихме за цел да се обрисува пълната микробиологична флора при пациенти с муковисцидоза от 6 до 27 години.

41

Изследвани пациенти и методи

Анализирани са резултатите от наблюдението и из-следването на 38 пациенти с генетично и/или клинично потвърдена диагноза муковисцидоза на възраст от 6 до 27 години. Половото разпределение на пациентите е рав-номерно – 18 момичета и 20 момчета.

При всички пациенти е изследвана спонтанно отде-лена или индуцирана храчка. В зависимост от консис-тенцията на пробите за микробиологично изследване, силно вискозните храчки се поставят за 30 минути в термостат на 37°С с панкретаин, с цел втечняване. Ако материалът не е жилав, този етап се прескача. След втечняване на храчката се пристъпва към разбъркване на вортекс за 15 секунди, след което материалите се по-сяват на кръвен агар, шоколадов агар, МакКонки агар и среда на Сабуро и се култивират за 18-24 часа на 35-37°С. При идентификация на клинично значими микроорганиз-ми се пристъпва към биохимичната им идентификация. На всички клинично-значими щамове е определена анти-биотичната чувствителност по дифузионно-дисковия метод на Bauer-Kirby3.

Резултати и обсъждане

Всички пациенти, участвали в това изследване, са бивши или настоящи пациенти, проследявани в Клиника по детски болести на УМБАЛ „Александровска”. Разпределението по пол и възраст е представено на фи-гура 1. Няма статистически значима разлика във въз-растовото разпределение между пациентите от двата пола.

Медицинските данни от генетично изследване са представени в таблица 1.

Най-често установяваният мутирал алел е delF508 в 65,78% (n=50), последван от N1303K-6,57% (n=5), Q220X – 5,2% (n=4) и R1070Q и G542X - 4,16% (n=3). Не се установява статистически значима зависимост в разпределение-то по пол (р = 0,25) и възраст (р = 0,198) с установените мутации. Не се установи зависимост между изолирания

Фиг. 1. Възрастово и полово раз-пределение на пациентите

микроорганизъм и доказания генетичен дефект. Което потвърждава данните за липса на връзка между гене-тичния дефект и белодробното засягане при пациенти-те с муковисцидоза2

При микробиологичното изследване в 18 случая (47,3%) се изолира повече от един микроорганизъм (най-чес-то P.aeruginosa и Candida spp.; S.aureus и Candida spр; S.aureus, P.aeruginosa и Candida spp). Изолирани са следните микро-организми: Рseudomonas aeruginosa – при 25 пациенти, Burkholderia cepacia complex – 3 пациенти, Staphylococcus aureus – 14 пациенти (като при 2 от тях се доказа метицилин

Таблица 1. Брой пациенти с муко-висцидоза и процентно съотноше-ние от общия брой, разпределени според доказаните мутации

Доказани мутации при пациентите с МВ

Брой пациенти

(% от всички)

1 delF508/ delF508 16 42,1

2 delF508/ N1303K 5 13,15

3 delF508/ G542X 3 7,89

4 delF508/ неизвестен 3 7,89

5 delF508/ R1070Q 2 5,26

6 delF508/ delTA1677 1 2,63

7 delF508/ 306delTAGA 1 2,63

8 delF508/ 3849+10КВ С-Т 1 2,63

9 delF508/ G1069R+L88X 1 2,63

10 delF508/ Q220X 1 2,63

11 Q220X / 2183G->A (2184DAexB); 1 2,63

12 R1070Q/ 2184insА 1 2,63

13 R347P/ Q220X+875+40G->APOC->A 1 2,63

14 R375P/ Q220X 1 2,63

резистентен щам – MRSA), Streptococcus pneumoniae - 3 па-циенти, Haemophilus infulenzae – 3 пациенти, Acinetobacter baumannii – 1 пациент, Candida spp. – 14 пациенти, Klebsiella pneumoniae - 4 пациенти, Pseudomonas florescens – 2 паци-енти, Burkholderia gladioli – 1 пациент, Stenotrophomonas maltophilia – 1 пациент, Maraxella catarrhalis – 2 пациенти, E. coli – 1 пациент. Процентното отношение на отделни-те микроорганизми спрямо общия брой изолати е пред-ставено на фигура 2.

Фиг. 2. Микробиологична находка

42

При разпределението по пол прави впечатление, че процентната находка с P. aeruginosa и Candida spp. е по-висока при момичетата, съответно 60,9% и 40,91% сре-щу 52,63% и 26,31%, но разликите не са сигнификантни (p=0,15). Процентно при момчетата превалират H. influenzae, МRSA, и E. coli, но поради малката бройка на изо-лирани щамове не може да се направи статистически анализ. Процентното изолиране на S. aureus е съответно 31,58% за момчетата и 27,27% за момичетата, т.е. няма сигнификантна разлика (p=0,09). Процентното изолира-не на K .pneumonaie е почти еднакво. Разпределението на изолатите по пол е представено на фигура 3.

При пациентите с муковисцидоза се очаква сравни-телно ограничен спектър от патогенни микроорга-низми и то основно P. aeruginosa, S. aureus или Haemophilus influenzae, като по литературни данни ролята в хронич-ното белодробно засягане на последния е дискутабил-на. Изолирането на S. pneumoniae е рядка находка, пре-димно при по-малките пациенти7. Инфектирането с P aeruginosa е крайъгълен момент в естествения ход на заболяването, тъй като неговото наличие е свързано с влошаване на белодробните показатели и е значителен прогностичен белег за смъртността10.

С увеличаване на възрастта на пациентите, при кул-турелно изследване на храчки от пациентите с муковис-цидоза се появяват други грам отрицателни бактерии като Burkholderia cepacia complex, Stenotrophomonas maltophilia, Achromobacter xylosoxidans, както и нетуберкулозни мико-бактерии - Mycobacterium abscessus и M.avium intracellulare13.

Изолиране на повече от един патоген се установява при 47,3% от пациентите, което е в унисон с момента на изследване – екзацербация и висока хронична коло-низация. Комбинираното носителство на P. aeruginosa и Candida spp. се доказа в 24% от пациентите с P. aeruginosa, което е 2,5 пъти по-високо, отколкото процентът, док-

Фиг. 3. Разпределение на микробиологичните на-ходки по пол.

ладван от Hughes и колектив – 6,5%, изтъкващи възмо-жен инхибиращ ефект на P. aeruginosa върху Candida spp. инфекцията6. За отбелязване е, че процентът на пациен-ти, инфектирани с Candida spp, е еднакъв и в настояще-то изследване, и в изследването на Hughes – 33%. По от-ношение на изолирането на P. aeruginosa Hughes докладва по-ниски данни - 43%, срещу нашите данни от 60,9%. По-ниският процент от изолирани P. aeruginosa при Hughes навежда на мисълта за по-млад контингент на неговото изследване, което може да е друго възможно обяснение за разликите в относителния дял на пациентите с двата патогена едновременно.

Процентното съотношение на изолираните етиоло-гични причинители се доближава до докладваните данни от други автори. Най-честият етиологичен причини-тел е P. aeruginosa (60,9%), като по литературни данни за децата средният процент е около 61%. Втори по-често-та е изолиран S. aureus (в 29,6%), което е значително по-ниско от данните за Европа (48%)173. Тези разлики се дъл-жат вероятно на липсата на пациенти под 6-годишна възраст в настоящото изследване.

Доказано е полово различие във времето на колони-зация c P. aeruginosa – 1 година и 7 месеца по-рано за мо-мичетата, което би могло да обясни изолирането на P.aeruginosa в по-голям процент при изследваните тук момичета (68% -момичета, срещу 52%- момчета, р=0,15)92.

По-обстойно изследваме инфекцията с трите най-често откривани микроорганизми: P. aeruginosa (n=25), S. aureus (n=12) и Candida spp. (n=14). Отчетено е нараства-не на относителния дял колонизирани с P. aeruginosa при по-големите деца от 36% до 10-годишна възраст и до 76,92% - при пациентите над 16 години. За колонизаци-ята с Candida spp., също се отчита леко нарастване на относителния дял инфектирани, но стойностите се за-държат около 32%±5,5%. За колонизацията със S. aureus се

43

забелязва, след първоначално нарастване на дела от ко-лонизирани пациенти, рязко намаляване с почти 2 пъти след навършване на 16 години. Тези три тенденции са изо бразени на фигура 4.

Данните на редица автори за различията в патоген-ната флора през възрастовите периоди с преобладаване до 10-годишна възраст на S.aureus, а след 10 години - на P. aeruginosa, се потвърждават и при настоящото изследва-не12. Процентът колонизирани с P. aeruginosa се увеличава нелинейно с растежа на пациентите, докато при S. aureus този процент временно се задържа на едно ниво, след ко-ето постепенно намалява.

Фиг. 4. Динамика на про-центното колонизиране с P. aeruginosa, S. aureus и Candida spp. в зависимост от възраст-та на пациентите

Заключение

Изолирането на бактерии от семейства Burkholderiaceae, Xanthomonadaceae и Pseudomonadaceae е затруднено в по-малките микробиологични лаборато-рии поради нуждата от високоспециализирани тестове за точната им идентификация (напр. BBL Crystal E/NF). Точната идентификация е изключително важна и пора-ди някои генетични особености на тези два микроор-ганизма, които ги правят изключително резистентни към повечето от стандартните анти-псевдомонасни антибиотици. В тези случаи е подходящо комбинира-на антибиотична програма според антибиограмата. Според съвременните изследвания за B. cepacia, удачни ан-тибиотици за тази комбинирана програма са Meropenem, Chloramphenicol, Co-trimoxazole и тетрациклини9. Опциите за поведение при идентифициране на S. maltophilia са огра-ничени от нарастващата през годините резистент-ност на патогена към Co-trimoxazole и относителната токсичност на Colistin™ – двата медикамента на избор за комбинираното лечение за този микроорганизъм. Вместо co-trimoxazole, colistin може да се комбинира и с rifampin4.

Не трябва да се счита, че всяка „зеленикава храчка” се дължи на P. aeruginosa. Сравнително „баналните” инфек-ции като S. pneumoniae, K. pneumoniae, S. aureis имат своя принос в екзацербациите и усложненията, съпътстващи муковисцидозата. Същевременно правилната иденти-фикация на микроорганизмите е есенциална за адекват-ната терапия и спазване на протоколите за контрол на инфекцията, както е и изключително важна за психо-со-циалното добруване на пациентите8.

Литература1. Стратева Т, Pseudomonas aeruginosa - феномен на бактериална ре-

зистентност. Съвременна медицина; год. LVI,кн.2:25-402. Chillon, M. et al – „Identification of a new missense mutation (P205S) in the

first transmembrane domain of the CFTR gene associated with a mild cystic fibrosis phenotype”, Human molecular genetics, 1993 010;2(10), pp 1741-2

3. CLSI Performance standards for antimicrobial susceptibility testing. M100-S17. CLSI, Wayne, PA, 2007

4. Giamarellos-Bourboulis, E. J., L. Karnesis, and H. Giamarellou. 2002. Synergy of colistin with rifampin and trimethoprim/sulfamethoxazole on multidrug-resistant Stenotrophomonas maltophilia. Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 44:259-263

5. Henry, RL, Mellis, CM, Petrovic, L Mucoid Pseudomonas aeruginosa is a marker of poor survival in cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol 1992 12,158-161

6. Hughes, W.T., Kim, H.K. – „Mycoflora in cystic fibrosis: Some ecologic aspects of Pseudomonas aeruginosa and Candida albicans”, Mycopathoplogia Vol 50, Number 3, 1973, pp 261-269

7. Kerem Е, Conway S, Elborn S, Heijerman H Standards of care for patients with cystic fibrosis: a European consensus Journal of Cystic Fibrosis 4 (2005) 7–26

8. LiPuma, J.J. – „Burkholderia cepacia. Management issues and new insights”, Clin. Chest Med, 1998. 19, pp 473–486

9. McCloskey M, McCaughern J, Redmond AOB, Elborn JS. Clinical outcome after acquisition of Burkholderia cepacia in patients with Cystic Fibrosis. Irish Journal of Medical Science 2001; 170: 28-31

10. Pamukcu, M.D., Bush, A., Buchdahl, A. – „Effects of Pseudomonas aeruginosa colonization on lung function and anthropometric variables in children with cystic fibrosis”, Pediatr Pulmonol, 1995, 19, pp 10-15

11. Ramsey, BW, et al Intermittent administration of inhaled tobramycin in patients with cystic fibrosis. N Engl J Med 1999340,23-30

12. Ratjen F, Döring G. Cystic fibrosis (seminar). Lancet 2003. 361:681-8913. Rogers, G.B. et al – „Characterization of bacterial community diversity

in cystic fibrosis lung infections by use of 16s ribosomal DNA terminal restriction fragment length polymorphism profiling”, J Clin Microbiol 2004;42, pp 5176–83.

44LDA-TB-UK-V2

45

В началото на двадесет и първи век туберкулозата (ТВ) все още остава сериозно предизвикателство за чо-вечеството, с огромно здравно и социално-икономическо значение. По данни на СЗО приблизително два милиарда са инфектираните с Mycobacterium tuberculosis (MTB), а вся-ка година около 9 милиона се разболяват и два милиона умират от туберкулоза. Броят на заболелите в Източна Европа през последните 10 години е нараснал с повече от 25 %1,2.

Този „ренесанс“ на туберкулозата се подсилва и от смъртоносната комбинация на туберкулоза и СПИН, тъй като ко-инфектираните с HIV и MTB, при които се установява силно изразен имунен дефицит, много по-често развиват активна туберкулозна болест. Сериозен проблем представляват и мулти-резистентните (MDR) към противотуберкулозните лекарствени средства, и особено новопоявилите се свръх-устойчиви (XDR) фор-ми на МТВ, наричани от СЗО “заплаха за здравето на ця-лата световна общност”. Дали ще се развие болест или не зависи главно от естествените съпротивителни сили на организма. Повечето от инфектираните (около 90%), остават само носители на МТВ и никога не развиват ак-тивна болест. В тези случаи имунната система успява да се справи с причинителя и МТВ остава в организма в „дремещо“ състояние в течение на много години, като се развива латентна туберкулозна инфекция (ЛТБИ), ко-ято е имунологичният израз на това състояние. Около 10% от хората, заразени с МТВ на даден етап от живота си, могат да развият активна туберкулозна болест, то-гава, когато дремещият МТВ ги «изненада» в състояние на имуносупресия. Рискови фактори в това отношение могат да бъдат HIV-инфекция/СПИН, диабет, силикоза, автоимунни заболявания, злокачествени тумори, хро-нична бъбречна недостатъчност, органна трансплан-тация, продължително лечение с кортикостероидни препарати, цитостатици и анти-ревматични сред-ства, алкохолизъм, наркозависимости, тютюнопушене1.

Имайки предвид, че болестта обикновено се предава от индивиди с активна TB, бързото идентифициране на лицата с активна болест, заедно с установяването на

ЛЕКАРСТВА И ПОХВАТИ InSpiro / брой №3 (15) / септември 2011

T-SPOT.TB тестът в съвременната имунодиагностика на туберкулозната инфекцияРумяна Маркова Румяна Маркова, доц. Началник Лаборатория „Медиатори на възпалението и имунитета”

в НЦЗПБКореспонденция: Доц Румяна Маркова, началник Лаборатория „Медиатори на възпалението и имунитета” в НЦЗПБ, София, 1000, ул. Солунска № 36, е-mail: [email protected]

заразените индивиди, представлява една от главните мерки за ефикасен контрол върху разпространението на болестта.

Имунодиагностика на МТВ. Вътрекожен туберкулинов тест тип Манту (ТКТ)

До неотдавна туберкулиновият вътрекожен тест тип Манту се приемаше като единственото средство за оценка на имунния отговор към MTB както при ла-тентна, така и при активна туберкулозна инфекция. Манту-тестът в продължение на повече от 100 годи-ни се приема за златен стандарт в имунодиагностичен план3. Натрупаният многогодишен опит показа обаче, че Mанту тестът се съпътства от много проблеми при изпълнението и отчитането му като:

1. Ниска чувствителност: • Висок процент на фалшиво отрицателни резултати

при иначе здрави инидивиди (до 25% от МТВ инфек-тираните могат да бъдат пропуснати)

• Повече от 50% фалшиво отрицателни резултати при имунокомпрометирани индивиди (особено при пациенти с HIV/СПИН много често се наблюда-ват фалшиво-отрицателни кожни туберкулино-ви реакции)

2. Ниска специфичност:• Висок процент на фалшиво положителни резултати • Кръстосана реактивност след BCG ваксинация

или след контакт с не-туберкулозни микобакте-рии (НTM)

3. При една трета от хората, направили Манту-теста, резултатът не се отчита поради повтор-ното им неявяване.

4. Неточности в измерване на кожната реакция. 5. Субективна интерпретация на теста.6. Повлияване от BCG ваксинация или реимунизация. 7. 15% междуиндивидуална вариабилност на теста. 8. 15% вариабилност на теста, зависима от дейност-

та на оператора.

46

9. Повлияване от предишен тест: Вoosting ефектът от Манту повлиява реакцията с фалшиво положите-лен резултат при често тестувани индивиди.

По-слабата специфичност на Манту теста е най-голямо-то ограничение, особено при BCG-ваксинирани индиви-ди. В повече от 20% от тези случаи, могат да се получат фалшиво-положителни резултати. Освен това, при паци-ентите с ЛТБИ вътрекожният туберкулинов тест е чувст-вителен, докато при пациенти с активна и дисеминирана туберкулоза тази чувствителност е значително по-ниска3. Ето защо не бихме могли да разчитаме само на Манту теста, тъй като той може да бъде положителен както при ЛТБИ, така и при активна туберкулоза, след скорошен контакт с МТВ или с НTM, както и след BCG ваксинация.

In vitro имунодиагностичен Интерферон (IFN)-гама- базиран T-SPOT.TB тест

През последните години категорично се наложи не-обходимостта от създаването на нови, по-надеждни имунодиагностични тестове за доказване както на ла-тентна, така и на активна туберкулозна инфекция. С помощта на интензивни сравнителни ДНК анализи бяха постигнати значителни успехи в идентификацията на MTB-специфичните антигени и бе установено наличие-то на няколко генни области на МТВ, които не се сре-щат както във всички ваксинални BCG щамове, така и в повечето НТМ. RD1 (Region of Differences-1) регионът е обект на задълбочени проучвания с цел идентифициране на антигени, подходящи за имунодиагностика и за разра-ботване на нови ваксини. Той кодира 11 протеина, вклю-чително и имуногенните ESAT-6 (Early Secreted Antigen Target-6) и CFP-10 (Culture Filtrate Protein-10), които са в основата на новите IFN-� тестове (IFN-gamma Release Assays - IGRAs)4. IGRA тестовете са сред най-големи-те научни постижения през последните сто години в областта на диагностиката на МТВ инфекцията. Тъй като антигените ESAT-6 и CFP-10 липсват при всички ваксинални BCG щамове, то отсъстват и кръстосани реакции с BCG ваксината. Новите IGRA тестове почи-ват на принципа, че T клетките на сенсибилизираните ин-дивиди произвеждат IFN-γ, когато повторно срещнат ан-тигените на MTB. Най-голямото предимство на тези тестове е тяхната висока специфичност5,6,7,8,9,10.

T-SPOT.TB тестът се базира на ELISPOT метода, с който се постига бърза детекция на Т клетките, специ-фични за антигените на MTB. Еx vivo освободеният от тези клетки IFN-γ може да бъде установен от изклю-чително чувствителния ELISPOT, тъй като прицелни-ят цитокин се захваща пряко и здраво около секретира-щата клетка, преди да бъде уловен от рецепторите на околните клетки или да се разреди в супернатантата. Така всяка Т клетка предизвиква възникването на тъмно петънце (спот), а разчитането на тестовия резултат се състои в преброяването на тези спотове. Изброяваните Т клетки в ELISPOT са активирани ефекторни клет-ки, осъществили неотдавна контакт с антигените на МТВ11. При повторна ре-експозиция към специфичните

антигени тези клетки освобождават бързо и в голямо количество IFN-γ. Обстоятелството, че ELISPOT мето-дът може да установи една/60 000 IFN-γ-продуцираща клетка, го прави значително по-чувствителен в сравне-ние с конвенционалните ELISА тестове.

Lalvani и сътр. разработиха първото поколение на но-вите ELISPOT тестове за латентна TB, като използ-ваха пептида ESAT-6, за да стимулират единична кръв-на проба (12). В предварително изпитване този тест е бил позитивен при 96 % от изследваните пациенти с активна TB и при 85 % от лицата с предполагаема ла-тентна TB. Тестът е бил негативен при 100% от BCG-ваксинираните контролни участници, като именно тази специфичност му осигурява огромно предимство пред TКT. Анализът на различни изследователски гру-пи показва, че ELISPOT предлага по-прецизен подход, в сравнение с TКT за идентифициране на индивиди с ЛТБИ. Тестът е подходящ за употреба при всички лица, изло-жени на риск от заразяване или със съмнение за ЛТБИ, независимо от тяхната възраст, пол, имунен статус и провеждана терапия13,14. Тестът намира много добро при-ложение особено при имуносупресирани индивиди, при лица, суспектни за туберкулоза, при контактни на източника на инфекция, при деца от всички възрасти, както и при серийно тестуване на медицински персонал.

Понастоящем в наличност е търговският вариант на теста ELISPOT – Т-SPOT.TB® (Oxford Immunotec, Oxford, United Kingdom). Т-SPOT.ТВ технологията е нов начин за откриване и количествено определяне на МТВ-специфични ефекторни Т-клетки15.

T-SPOT.TB е нов клетъчен кръвен тест, предназначен за употреба като помощно средство за диагностици-ране както на латентна, така и на активна туберку-лозна инфекция. Т-SPOT.ТВ тестът превъзхожда ТКТ по високата си чувствителност, дори при имуносупресира-ни индивиди и по липсата на кръстосана реактивност към BCG ваксината и повечето НТМ. Резултатите на Т-SPOT.TB теста не се повлияват от наличието на иму-носупресия или BCG ваксинация, а нивото на неопределе-ните резултати е ниско (1.4%). Използването на T-Cell Xtend реагента позволява кръвните проби да се рабо-тят до 32 часа след взимането им, като по този начин се подобрява гъвкавостта и се разширява обсега на рабо-та. Плаките с резултатите от изследванията могат да се архивират и след време да се осъществи ретроспек-тивен качествен контрол15.

Достойнство на T-SPOT.TB теста е обстоятелство-то, че се работи с точно определен брой клетки. В случаите, когато се прилага специфична анти-туберкулозна тера-пия, по броя на спотовете, в сравнителен план, би могло да се проследява нейният ефект.

Специфичността на T-SPOT.TB e 97.1% [95% CI: 86.8-99.9%], а чувствителността на теста, установена при пациенти с активна туберкулоза е 95.6%5.

Защо обаче условието, диагностичният тест T-SPOT.TB да е много чувствителен, е от особено значение? Високата чувствителност допринася за акуратното идентифициране на индивидите с туберкулозна инфек-

47

ция, както латентна, така и активна, като максимално се повишават истински положителните резултати и се свеждат до минимум фалшиво положителните. Тест с ниска специфичност би „произвел” голям брой фалшиво отрицателни резултати при индивиди, които наисти-на са инфектирани. В такъв случай те няма да бъдат ле-кувани и могат да развият бързо активна туберкулозна болест, особено ако са имунокомпрометирани.

Позитивната предикативна стойност (ППВ) на T-SPOT.TB за прогресия към активна ТВ е 3.3% (95% CI, 1.2.7.0). Установена е по-висока позитивна предикативна стойност за развитието на туберкулоза при тестува-нето с T-SPOT.TB, отколкото при туберкулиновия кожен тест5.

Негативната предиктивна стойност (НПВ) на T-SPOT.TB за прогресия към активна ТВ е 97.8% [95% CI, 94.5.99.4%]5. При имунокомпетентни индивиди негатив-ната му предикативна стойност за активна туберку-лоза е много висока. При имунокомпрометирани индиви-ди, обаче, негативната предикативна стойност пред-стои да бъде уточнена.

С използването на T-SPOT.TB теста, броят на паци-ентите, лекувани за ЛТБИ, вероятно ще бъде намален.

Клинични и епидемиологични индикации за приложение на T-SPOT.TB тест

• Латентна ТВ инфекция • Активна туберкулозна болест (белодробна и извън

белодробна ТВ) • Деца, без разлика на възрастта им• HIV – серопозитивни • Скриниране на пациенти преди включването им в

аnti-TNF-α терапия• При трансплантирани пациенти (солидни органи и

стволови клетки)

• Пациенти с хронична бъбречна недостатъчност, на хемодиализа

• Пациенти с хематологични проблеми• Пациенти, получаващи кортикостероидна терапия• Пациенти с неоплазии• Скриниране на медицински персонал• Скриниране на контактни с активна туберкулоза

лица• Скриниране на затворници• При MDR и XDR форми на МTB• За мониториране на противотуберкулозна

терапия

Употреба на IGRA тестовете в България.

T-SPOT.TB тестът, под името Clinispot, е въведен за първи път в България през 2002 година в Лаборатория “Медиатори на възпалението и имунитета” към Отдела по Имунология и Алергология на Националния център по за-разни и паразитни заболявания в София.

В продължение на 9 години T-SPOT.TB тестът успеш-но се прилага в случаите със съмнение за ЛТБИ, бело-дробна и извънбелодробна туберкулоза, имунокомпро-метирани индивиди с HIV/СПИН и при ко-инфектира-ни с HIV-1/МТВ. T-SPOT.TB тестът намери своето при-ложение и при пациенти, получаващи анти-TNF-алфа, кортикостероидна или друга имуносупресираща тера-пия. Използването му е успешно и при деца, без разли-ка във възрастта, особено при разграничаване на BCG ваксинация от инфекция с MTB. Посредством T-SPOT.TB теста може да се проследява ефекта на противо-туберкулозната терапия. При различните клинични случаи от голямо значение се явява и възможността да се оцени предикативната позитивна/негативна стой-ност за прогресия към активна туберкулоза на T-SPOT.TB теста.

Литература:1. World Health Organization. Report on Global tuberculosis control 2010.

Available from: www.who.int/tb/data 2. European Centre for Disease Prevention and Control. Framework

Action Plan to fi ght Tuberculosis in the European Union. 2008 [cited 07.07.2010]; Available from: http://www.ecdc.europa.eu/en/publications/Publications/0803_SPR_TB_Action_plan.

3. Targeted tuberculin testing and treatment of latent tuberculosis infection. Am J Respir Crit Care Med 2000: 161(4 Pt 2): S221-247.

4. Pai M, Zwerling A, Menzies D. Systematic review: T-cell-based assays for the diagnosis of latent tuberculosis infection: an update. Ann Intern Med 2008;149:177–184.

5. R Diel; D Goletti; G Ferrara; G Bothamley; D Cirillo; B Kampmann; C Lange; M Losi; R Markova; G B Migliori; et al.. Interferon-? release assays for the diagnosis of latent M. tuberculosis infection: A systematic review and meta-analysis. Eur Respi J 2011;37(1):88-99.

6. Latent TB Forum. Meeting the challenges of tuberculosis control: Towards a new era in diagnostic testing. Conference organized by bioM?rieux, Les Pensi?res Conference Center, Annecy (France), March 23-24, 2009.

7. M. Amicosante, R. Markova. Rational use of immunodiagnostic tools for tuberculosis infection. Probl. Inf. Parasit. Dis., Suppl, 2009, Vol. 37, 5-32.

8. NICE: Clinical Guideline Tuberculosis: clinical diagnosis and management of tuberculosis, and measures for its prevention and control, 2011. Available from http://guidance.nice.org.uk/CG117

9. The US Centers for Disease Control and Prevention (CDC) updated guidelines for TB testing (MMWR_June 25, 2010/59(RR05);. 1-25).

10. U. Mack, G.B. Migliori, M. Sester, H.L. Rieder, S. Ehlers, D. Goletti, A. Bossink, K. Magdorf, C. Ho?lscher, B. Kampmann, S.M. Arend, A. Detjen, G. Bothamley, J.P. Zellweger, H. Milburn, R. Diel, P. Ravn, F. Cobelens, P.J. Cardona, B. Kan, I. Solovic, R. Duarte, D.M. Cirillo and C. Lange for the TBNET. LTBI: latent tuberculosis infection or lasting immune responses to M. tuberculosis? A TBNET consensus statement. Eur Respir J 2009; 33: 956–973.

11. Kaech SM, Wherry EJ, Ahmed R. Effector and memory T-cell differentiation: implications for vaccine development. Nat Rev Immunol 2002; 2: 251-62.

12. Lalvani A, Brookes R, Wilkinson R, et al. Human cytolytic and interferon gamma-secreting CD81T lymphocytes specifi c for Mycobacterium tuberculosis. Proc Natl Acad Sci USA, 1998; 95: 270-275.

13. Lalvani A, Pathan AA, McShane H, et al. Rapid detection of Mycobacterium tuberculosis infection by enumeration of antigen-specifi c T cells. Am J Respir Crit Care Med, 2001; 163: 824-8.

48

ЛЕКАРСТВА И ПОХВАТИ InSpiro / брой №3 (15) / септември 2011

Ефективност на индакатерол при ХОББ

Пламен Титоренков Пламен Титоренков, д-р, Клиника по Белодробни болести, Военномедицинска академия – СофияКореспонденция: Д-р Пламен Титоренков, Клиника по Белодробни болести, Военномедицинска академия – София, ул. „Св. Георги Софийски №3

ХОББ е прогресивна, животозастрашаваща болест, която според данни на СЗО засяга 210 милиона души по света и се очаква през 2020 г. да бъде третата водеща причина за смърт1,2. ХОББ се характеризира с възпали-телни промени в малките дихателни пътища (ДП) (с ди-аметър под 2 мм), водещи до прогресивна и непълно обра-тима обструкция на въздушния поток. Водеща причина за възпалителни промени в ДП е вдишването на вредни газове и частици, основно тютюнев дим, дим от изга-ряне на биомаса за отопление, промишлени замърсители на въздуха.

Основното оплакване на болните от ХОББ, водещо ги при лекаря, е задухът, който първоначално се явява при по-леки физически усилия, но впоследствие с прогресира-нето на болестта той става по-изразен до невъзмож-ност болният да извършва ежедневните си дейности, свързани с неговото обслужване и функционирането му в обществото. Към този симптом се прибавят и други, като мускулна слабост и лесна умора, намален физически капацитет, кашлица с експекторация, отслабване на телесна маса, чести екзацербации на болестта.

Според класификацията на GOLD при болестта се различават 4 стадия (таблица 1)2. Понастоящем е въз-приет стъпаловидният подход в лечението на ХОББ, съобразен със стадирането на болестта (таблица 1)2. Използват се медикаменти от различни лекарствени групи (β2-агонисти, антихолинергици, метилксанти-ни, фосфодиестеразни инхибитори, кортикостероиди), с които се цели въздействие върху различни етапи от патогенезата на болестта. Така например кортико-стероидите въздействат върху отока и възпалението на бронхиалната мукоза, а антихолинергиците и β2-агонистите въздействат върху гладката мускулатура на ДП и предизвикват бронходилатация. Голямата кон-центрация на β2-адренорецептори в малките ДП, които са основното място на ограничението на въздушния по-ток при ХОББ, е една от причините да се разработват нови медикаменти за лечение на болестта от групата на β2-агонистите3.

Понастоящем за лечение на ХОББ се прилагат два вида β2-агонисти – с бързо начало и кратко действие (бър-зодействащи β2-агонисти агонисти, БДБА) - (салбута-мол) и с бавно начало, но дълго действие (дългодействащи β2-агонисти, ДДБА) (салметерол, формотерол)2. Според стандартите на GOLD, БДБА се включват в лечението

на болестта още на първи стадий, а ДДБА – от втори стадий на болестта2. Краткото действие на БДБА из-искват неколкоратното приемане на медикамента4. От друга страна, предимство на ДДБА е, че ефектът на действие продължава 12 часа след инхалацията, кое-то позволява само двукратен прием през денонощието4. Намаляването на броя и честотата на приемите на един медикамент е начин да се повиши комплайънса на пациентите към терапията4. Въведеният за лечение на ХОББ тиотропиум бромид (инхалаторен мускаринов ан-тагонист), прилаган веднъж дневно и разработването на инхалаторни кортикостероиди с 24 часова продъл-жителност на действие като циклезонид за лечение на астма, предполагат терапевтичната възможност да се разработи нов инхалаторен ДДБА с продължителност на действието, сравнимо с еднократното му прилагане4. Такъв медикамент е индакатерол. Препаратът е одо-брен през 2009 г. в Европейския съюз за продължително бронходилататорно лечение на пациенти с ХОББ5 и това одобрение е възприето в повече от 40 страни, като в 12 от тях е стартирана употребата му в практиката5.

Индакатерол е β2-адреноцепторен агонист с бързо начало на действие и продължителен 24-часов ефект, което позволява еднократен прием4. Медикаментът е

Таблица 1. – степени на ХОББ спо-ред GOLD и терапевтичен подход при всяка степен.

СТЕПЕНИ НА ХОББ

ЛЕКА УМЕРЕНА ТЕЖКА МНОГО ТЕЖКА

ФЕО1/

ФВК<0,70ФЕО

1/ФВК<0,70 ФЕО


1/ФВК<0,70

ФЕО1≥80% 50%≤ФЕО

1<80% 30%≤ФЕО

1<50% ФЕО

1<30% ИЛИ

ФЕО1<50% + ХДН

намаление на рисковите фактори, ваксинация за грип

краткодействащ бронходилататор при нужда

добави постоянно лечение с един или повече дългодействащ бронходилататор (при нужда); рехабилитация

добави инхалаторни глюкокортикостероиди при чести екзацербации

добави дългосрочна кислородотерапия при ХДН; хирургично лечение?

49

Таблица 2. – мястото на индакате-рол в лечението на ХОББ.

СТЕПЕНИ НА ХОББ

ЛЕКА УМЕРЕНА ТЕЖКА МНОГО ТЕЖКА

ФЕО1/

ФВК<0,70ФЕО



1/ФВК<0,70

ФЕО1≥80% 50%≤ФЕО

1<80% 30%≤ФЕО

1<50% ФЕО

1<30% ИЛИ

ФЕО1<50% + ХДН

намаление на рисковите фактори, ваксинация за грип

краткодействащ бронходилататор при нужда

добави постоянно лечение с един или повече дългодействащ бронходилататор (при нужда); рехабилитация

добави инхалаторни глюкокортикостероиди при чести екзацербации

добави дългосрочна кислородотерапия при ХДН; хирургично лечение?

частичен, селективен агонист на β2-адреноцепторите с двукратно по-висока вътрешна активност, сравнен със салбутамола и салметерола 4. Същевременно, индака-теролът притежава силно изразени липофилни свойства, което означава, че концентрацията на свободното ле-карство се поддържа продължително във времето чрез отделянето му на място от липидните съставки дълго време след като първоначалната инхалирана свободна фракция е била елиминирана. На това се дължи продължи-телността на действието на индакатерола. В условия-та на физиологично рН индакатеролът е представен пре-димно като биполярно йонно съединение. Биполярните липофилни йонни съставки на мадикамента дифунди-рат по-бързо през тъканите, отколкото катионите и анионите. С това може да се обясни бързото начало на действието на индакатерола6. Бързото начало и 24-ча-совата продължителност на действие на медикамента го правят удобен за ползване от пациентите, страдащи от ХОББ. Според критериите на GOLD неговото мяс-то в терапията е при умерена и тежка степен на ХОББ. (таблица 2).

Преди регистрацията на медикамента са проведе-ни клинични изпитвания с индакатерол при пациенти с ХОББ с умерена и тежка степен - INVOLVE (Indecaterol value in COPD pulmonary disease: longer-term validation of effi-cacy and safety) и INHANCE (Indacaterol vs tiotropium to help achieve new COPD treatment excellence)7,8. Обобщено резулта-тите са доказали 24-часовия продължителен бронходи-лататорен ефект на медикамента, по-бързото начало на действието му, както и подобрението в качеството на живот на болните, изразяващо се в повече нощи без събуждания, повече дни без дневни симптоми, повече дни, в които са били способни на физическа активност, повече дни без употреба на спасяващи медикамнети7-9. По време на клиничните изпитвания медикаментът е показал добър профил на безопасност. В проучването INVOLVE индакатерол е показал профил на поносимост и

безопасност, сходен с плацебо и формотерол при 52-сед-мично лечение10.

Проведените от Chapman et al., и Kornmann et al. клинич-ни проучвания с индакатерол при болни с умерена и тежка степен на ХОББ доказаха следните клинични характери-ситки на медикамента11,12:

• сходна честота на страничните ефекти при гру-пите, лекувани с индакатерол и с плацебо, както и при групите пациенти, лекувани с дози от 150 и 300 μg индакатерол ;

• регистрираните странични ефекти са били мини-мални и типични за β2–агонистите – мускулни спа-зми, артралгии, леки отклонения в нивото на кръв-ната захар, хипокалиемия не е била наблюдавана;

• добра сърдечна безопасност на медикамента - само при средно под 1% от пациентите е наблюдавано значително (над 60 милисекунди) удължаване на ко-ригирания QT – интервал ;

И при двете цитирани изследвания се съобщава за кашлица, появяваща се непосредствено след инахалация-та на медикамента, която не е тревожила пациентите и не е била причина за спиране на терапията им11,12.

Дългосрочната безопасност на един нов медикамент е важен фактор, особено при пациентите с умерена и тежка ХОББ, които често са възрастни хора с изразена коморбидност. Изложените от Chapman et al. и Kornmann et al. данни показват добра толерантност и безопасност на индакатерол, приложен еднократно дневно в дози 150 и 300 μg11,12.

В цитираните проучвания е отчетено значително подобрение в спирометричните показатели при лекува-ните с индакатерол пациенти. Chapman et al. съобщават, че на края на 52 седмица стойностите на ФЕО1 при гру-пите, лекувани с индакатерол, са били значително по-висо-ки, сравнено с плацебо-групата – 170 и 180 mL съответно за лекуваните със 150 и 300 μg. Данните от проучването показват значително ниво на бронходилатация, под-държано постоянно през цялото време на проучването. При другите ДДБА, прилагани двукратно дневно, ефек-тивността на бронходилатацията намалява с времето, което не се наблюдава при индакатерол. Освен това едно-кратният прием на медикамента повишава комплайън-са на пациентите11.

В проучването на Kornmann et al. е отчетено повише-ние на ФЕО1 при групата с индакатерол, сравнено с група-та със салметерол на 12-та и 26-та седмица (съответно с 60 и 70 mL). Не е била отчетена промяна в бронходи-лататорния ефект на индакатерола през времетраенето на проучването12.

Честата употреба на БДБА е показател за нивото на контрол на болестта. Chapman et al. констатират на края на 52-рата седмица, че употребата на БДБА е спаднала значително в сравнение с изходното ниво при лекуваните с индакатерол пациенти. Регистрирано е било значително подобрение в качеството на живот, оценено според SGRQ (St George’s Respiratory Questionnaire)11.

Kornmann et al. също регистрират подобрение в качест-вото на живот, оценено със SGRQ. Разликата между инда-

Индакатерол

50

катерол и салметерол е статистически значима (p<0.05) още на 12-тата седмица. Подобрение е отчетено в ни-вото на контрол на болестта. Сравнено със салметерол, лекуваните с индакатерол пациенти са използвали по-ряд-ко БДБА и са имали по-висок сутрешен ВЕД. Болните са съобщили за повече дни, в които могат да си вършат свободно обичайните дейности12.

През май 2011г. в European Respiratory Journal Express бяха оповестени резултатите от проведено от Buhl et al. про-учване, сравняващо ефекта на индакатерол еднократно дневно с този на тиотропиум еднократно дневно при пациенти с умерена и тежка степен на ХОББ.

Това проучване показва сходна ефективност на индака-терол и тиотропиум спрямо ФЕО1 след 12 седмично лече-ние13. В проучването е показано, че индакатерол има значи-мо по-голям бронходилататорен ефект от тиотропиум през първия час след инхалиране на дозата. На 5-тата минута след приема на дозата на ден 1, отчетеното ФЕО1 при индакатерол е било със 70 mL по-високо от това при тиотропиум. На 30-тата минута и на 1-ия час тази разлика е била съответно 30 и 20 mL13. Тези данни са лесно обясними, като се има предвид липофилността на медикамента и биполярната му йонна структура6.

Наблюдавани са статистически значими по-добри резултати на индакатерол спрямо тиотропиум по отно-шение намаляването на диспнеята (оценена според TDI, transition dyspnoea index), употребата на БДБА при нужда и

подобрение на общото здравословно състояние, оценено според SGRQ. Вследствие на което индакатерол може да осигури повече ползи по отношение контрола на симп-томите в сравнение с тиотропиум13.

Според Buhl et al. двата сравнявани медикамента имат различен механизъм на действие (потискане на мускари-новите М3 рецептори от тиотропиум и стимулиране на β2-рецепторите от индакатерол). И при двата медика-мента е регистрирана максимална степен на бронходи-латация. Тези данни, заедно с добрата им безопасност, дават предпоставката дори да се мисли за комбиниране-то на тези два различни терапевтични подхода в едно устройство за лечение на умерена и тежка ХОББ13.

Индакатерол е нов медикамент, въведен в практиката за лечение на умерена и тежка степен на ХОББ. Бързото начало и 24-часовата продължителност на действието му, както и добрият профил на безопасност са най-важ-ните му положителни характеристики. С медикамента се постига значително подобряване в качеството на живот на болните с умерена и тежка степен на ХОББ, които най-често са възрастни хора с изразена коморбид-ност. Еднократният прием на индакатерол го прави удо-бен за ползване и повишава комплайънса на пациентите – желана цел от всички практикуващи лекари. По този начин можем да определим индакатерол като бърз, ефек-тивен и удобен медикамент за лечение на ХОББ - умерена и тежка степен.

Статията се публикува с подкрепата на Новартис

Литература:1. WHO. Factsheet No 315: Chronic obstructive pulmonary disease (COPD),

Available at: www.who.int/mediacentre/factsheets/fs315/en/index.html.2. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Global

Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Updated 2009. Available at: http://www.goldcopd.com/Guidelineitem.asp?l1=2&l2=1&intId=2003

3. Pharamcological Characterization of Indacaterol, a Novel Once Daily Inhaled β2 Adrenoreceptor agonist, on Small airways in Human and Rat Precisoin-Cut Lung Slices, Sturton R.G et al., J Phаrm Exp Ther 2008; 324: 270-275

4. In Vitro and in Vivo pharmacological Characterization of 5-[(R)-2-(5,6-Diethyl-indan-2-ylamino)-1-hydroxy-ethyl]-8-hydroxy-1H-quinolin-2-one (Indacaterol), a Novel Inhaled β2-Agonist with a 24-h Duration of Action, Battram C. et al., J Pharm Exp Ther 2006; 317:762-770

5. http://www.novartis.com/newsroom/media-releases/en/2010/1458359.shtml

6. Lipid membrane interactions of indacaterol and salmeterol: Do they influence their pharmacological properties? Lombardi D., Cuenod B., Kr?mer S.D. Eur J Pharm Sci 2009; 38: 533-547

7. Bronchodilator therapy with indacaterol once-daily in COPD: a 52 week comparison with formoterol, Dahl R, et al E-communication no.E4350 ERS Conference, 12-16 September 2009, Vienna, Austria

8. Indacaterol once-daily provides effective 24-h bronchodilation in COPD patients: a 26-week evaluation versus placebo and tiotropium, Fogarty C, et al Poster no.P2025 ERS Conference, 12-16 September 2009, Vienna, Austria

9. Indacaterol once-daily improves day and night-time symptom control in COPD patients: a 26-week study versus placebo and tiotropium, Lötvall J. et al ERS Conference, 12-16 September 2009, Vienna, Austria

10. Chung K.F, et al., Safety and Tolerability of Indacaterol over 52 Weeks of Treatment in COPD Abstract number 954026 ATS Congress San Diego 2009

11. Chapman K.R., et al., Long-term Safety and Efficacy of Indacaterol, a Long-Acting β2–Agonist, in Subjects With COPD: A Randomized, Placebo-Controlled Study Chest 2011;140;68-75

12. Kornmann O., et al. Once-daily indacaterol versus twice-daily salmeterol for COPD: a placebo-controlled comparison Eur Respir J 2011; 37: 273–279

13. Buhl R., et al. Blinded 12 week comparison of once daily indacaterol and tiotropium in COPD ERJ Express. Published on May 26, 2011, http://erj.ersjournals.com/content/early/2011/05/26/09031936.00191810.full.pdf+html

Представителството на Новартис Фарма с подкрепата на Българското Дружество по Белодробни Болести (БДББ) имат удоволствието да Ви поканят на национална среща на тема:

„Бронходилатацията – крайъгълен камък в лечението на ХОББ”Срещата ще се проведе на 2- 4 декември в хотел Тримонциум - Пловдив,

с участието на водещи български и международни лектори!

51

БЕСЕДА InSpiro / брой №3 (15) / септември 2011

Не вярвам в идоли

Нещо за детството и родителите Ви. Имате ли братя и сес-три? Кое място от детството подхранва най-силно Вашата носталгия и въображение?

Имам по-малък брат и сестра, и двамата все още живеят близо до семейната къща на родителите ни в Оксфордшир. Това означава, че мога да живея в чужбина, без да се чувствам много виновен! Израснал съм в провин-цията, така че от детството си спомням дългото лято, изминаването на много километри с велосипед в отча-яно търсене на нещо интересно за правене.

Кое е Вашето най-ранно детско вдъхновение?

Star Wars. Осъзнах, в момента в който видях без-страшния междузвезден бунтовнически „лайфстайл”, че това е, което искам, и бях убеден, че технологиите скоро ще стигнат до това ниво. За съжаление в това отно-шение съм малко разочарован.

Най-голямото Ви вдъхновение - музика, поезия, филм, проза?

Уинстън Чърчил. Доказателство, че можеш да живе-еш живота си по свой вкус, по свой собствен начин, да правиш грешки от време на време, дори да се правиш на глупак, но все пак да бъдеш герой за милиони хора.

Най-близките Ви хора? Нещо за семейството Ви – деца, съпруга?

Интервю със Стюарт Мерифийлд (Stewart Merrifield)Изпълнителен директор на фирма “NOVARTIS Pharma” - България

Жена ми Зузана и, разбира се, семейството ми в Англия.

Каква е разликата в чисто духовен план между Англия (Великобритания) и България?

Не мисля, че двете държави са особено духовни. В действителност мисля, че една обща характеристика на България и Англия е прагматичният и понякога доста скептичен подход към ежедневието.

Ако трябва да определите с една или няколко думи Англия (Великобритания) и България, кои ще са те?

Недостатъчното познаване на държавите в детайли прави много трудно да се направи заключение, защото трябва да ценим всички противоречия и особености, за-това... не мога.

Оптимист ли сте за бъдещето на България?

Да, голям. Преди десет години работих в Чешката ре-публика и чувах точно същите оплаквания, които чувам и сега в България - имаме грешен манталитет, твърде много хора напускат, ние нямаме икономически план, ние сме корумпирани и др. Сега в Прага са по-богати от всяка част на Франция, с изключение на Париж. Оценявам фа-кта, че България не е Чешката република и подобряването

Запознах се с г-н Стюарт Мерифийлд преди око-ло две години. Намерихме бързо общ език, защото имаме общи интереси извън медицината – музи-ка, футбол, руската култура и бит, добри кръчми. Съвременен лидер и мениджър, който дава свобода на екипа си да твори. Винаги си говорим като близ-ки приятели, докато изпием по една-две бири. Това интервю със Стюарт идва точно навреме, в дни-те на влизане на българския фармацевтичен пазар на новият 24-часов бета2-агонист – Indacaterol с търговското название Onbrez Breеzhaler. Такива като него имат място на страниците на InSpiro, защото ни показват пътя на успеха.

Коста Костов

52

на нещата ще отнеме по-дълго време, но истината е, че това е неизбежно. Младото поколение ще бъде спасението на България - те са будни, трудолюбиви, изобретателни и имат големи умения за колективна работа, наистина е удоволствие да работя с тях.

Защо се захванахте с фармацевтична компания?

Защото виждам необходимостта от фармацевтичната индустрия в перспектива. Исках кариера, която ще про-дължи още 25-30 години, а този сектор е много атрак-тивен, като се има предвид застаряването на населени-ето, възхода на нововъзникващите пазари и т.н.

Кое е най-важното качество, което трябва да притежава един мениджър, за да успее – да печели уважението на хората си и партньорите и в същото време да е успешен?

Честност, както със себе си, така и с хората около него.

Любим писател, поет и литературен герой?

Писател - Лев Толстой, а поет - Л.Б Йейтс. Лите ра-турният герой е Кристофър Марлоу.

Любимата Ви книга?

Много е трудно да се отговори. По отношение на удо-волствието от самото четене бих казал нещо от Толстой, най-вероятно „Война и мир“. За по-предизвикателно че-тене може би нещо по-модерно от Олдъс Хъксли, напри-мер „Контрапункт” или „Прекрасният нов свят”.

Любимият Ви стих, сентенция, мисъл или пасаж от любима книга?

Имам ужасна памет за тези неща, но една фраза ме впечатли силно, макар че не съм сигурен, дали съм то-чен в цитирането: „ Не най-силният индивид от един вид оцелява, нито най-интелигентният, а този, който най-до-бре се приспособява! „ - „Произход на видовете“ от Чарлз Дарвин.

Кой литературен образ Ви е най-близък?

Rabbit Angstrom от поредицата на Johh Updike’s ‘Заек’

Кой е най-великият музикант за Вас?

Не съм много добър в тази област, не мога да посоча любим. В интерес на истината напоследък слушам пре-димно модерни стилове – пънк-рок и техно.

Знам, че имате интереси в областта на футбола? Вашият любим футболист и отбор?

С въпроса за любимия ми отбор е лесно, през целия ми живот съм бил привърженик на Арсенал. Най-великият футболен играч, които някога съм виждал, е Лионел Меси. За съжаление трябва да призная, че сегашният от-бор на Барселона играе най-добрия футбол, който някога съм виждал.

Кой филм Ви е вдъхновил най-силно? Най-великият?

Мисля, че Scorcese „Разяреният бик“, в който се разказ-ват възможно най-откровени истории, възможности за реалността на човешката амбиция, и последиците за героя, след като е реализирал своите амбиции.

Една земна личност, която считате за безукорна в морала и духа? Назовете един наш съвременник, който бихте посочили на всички като ярък пример за подражание и/или вдъхновение.

Аз не вярвам в идоли.

Разкажете ни за една Ваша среща с велик човек? Едно човешко произведение, което бихте нарекли гениално?

Или аз нямам късмет, или просто съм доста циничен ... но до този момент не съм срещал такъв човек. Срещал съм хора, които са невероятни по много начини, но всеки от тях има своите недостатъци - както всеки от нас.

Кое от националната култура на България Ви е впечатлило най-много?

В културно отношение аз съм заинтригуван от поп-фолк музиката! Знам, че повечето българи ще бъдат ужасени, но аз мисля, че е много по-добре да имате своя популярна форма на музика и субкултура, отколкото младите хора само да копират – например от Америка, както е в много други страни.

Кое Ви омерзява и кое вдъхновява в България?

Обичам много от аспектите на живота в България. Най-очевидното е климата, виното и храната. Също така много ценя гостоприемството и искреността на бълга-рите, имено тези техни качества ме накараха да се чувст-вам добре дошъл тук. Българите работят добре в екип и подкрепят своите колеги, което е страхотно. Единствено съжалявам, че българите не се чувстват добре от това, че са българи. Вие няма за какво да се извинявате или да съжалявате.

Какво бихте искали да подобрите в България, за да бъде по-близко до Вашите разбирания за съвременна европейска държава?

Мисля, че всички българи ще се съгласите с мен: Пътищата!!

Какво четете, пишете и гледате в последно време?

Четене: The White Tiger от Аравинд АдигаПисане: Бизнес Доклади (както обикновено!)Гледане: Арсенал победи Удинезе 2:1 в квалификациите

за Шампионската Лига

Ако трябва да кажете едно изречение на българите, кое е то?

Спрете да се притеснявате и се научете да обичате вашата страна!

NOVARTIS? Какво е компанията за Вас?

Силен и добре управляван бизнес със стабилно бъдеще и потенциал за растеж, способен да спасява и подобрява живота на хората.

Как виждате бъдещето на NOVARTIS в България и с какво най-много допринасяте за развитието на пулмологичната общност?

Novartis има много светло бъдеще в България. Ние вече сме най-голямата компания за здравеопазване в България, ако включим всички наши ключови дивизии (Pharma, Sandoz, Alcon), които са добре установени и сил-

53

На разположение на гостите на хотела са 321 стаи с две легла, 8 апартамента и 1 президентски апар-тамент. Всички стаи са оборудвани с телефон, сате-литна телевизия, мини бар, интернет достъп, вана в банята, климатик, сейф.

РЕЗЕРВАЦИИ Тел: 032.934166, 032.934163Факс: 032.934346, 032.934160E-mail: [email protected]; [email protected]

Хотелът разполага с множество зали за срещи, семинари, конференции и конгреси с висококачествено техническо оборудване и модулни преградни стени, които позволяват интериорни конфигурации според изискванията на

клиентите. Общият брой места в конферентните зали е около хиляда и двеста и това определя “Новотел Пловдив” като най-големия в национален мащаб комплекс от конгресен център и хотел, намиращи се в една и съща сграда.

Изискан дизайн, елегантен стил и приглушен блясък, ат-мосфера за делови срещи и празнични събития. Потопете се в уникалната красота и ком-форт на Новотел Пловдив, от-крийте истинските ценности.

но развиващи се. Респираторното портфолио на фирмата се очаква да бъде много голяма част от цялостната ни дейност към 2016 година. В този период всяка година ще бъде представян по един нов продукт за астма и ХОББ. Ние имаме молекули, за които данните сочат, че ще бъ-дат изключително полезни, затова силно се фокусираме върху развитието на нашата позиция в пулмологичното общество. Мога да кажа на читателите на Inspiro, че ще виждат и чуват много за новите ни продукти през следващите два месеца, в своите кабинети, по време на конгреси и в медиите.

Кое е най-доброто място за обучение в бизнес и ръководене на една такава компания като Novartis?

Аз съм научил най-много от работата ми с хора, особе-но добри шефове. Надявам се, че моите хора имат същия опит с мен!

Визията на NOVARTIS за пациента? Кое във философията на фирма Novartis я отличава от другите фармацевтични компании.

Novartis вярва, че фокусът трябва да е върху пациенти-те. Подобряване на резултатите от терапията на всеки един

пациент ще доведе до по-добри резултати и за компани-ята. Основната разлика във философията на Novartis е „специалният подход” към научната дейност. Novartis се фокусира първо върху разгадаването на основни патофи-зиологични пътища при различни заболявания, което в последствие ни позволява да разработим медикаменти, ко-ито да доведат до значим пробив в медицината. Обратно, установеният модел във фармацевтичната индустрия се фокусира върху области, където има най-голям брой па-циенти (и печалба). Ние вярваме, че подходът на Novartis е стъпил на по-здрави научни основи и има вероятност да доведе до подобряване на изхода от терапията в помощ на пациентите.

Новости около NOVARTIS, които бихте искали да споделите пред читателите на InSpiro?

С нетърпение очакваме да работим с нашите нови партньори – пулмолозите, тепърва ще се виждаме много често в следващите месеци и години!

Въпросите подготви Коста Костов

54

ХРОНИКЬОР InSpiro / брой №3 (15) /септември 2011

Нидерландия – първата, единствената, най-...

Радослав Райков

Последният конгрес на ERS се проведе в Амстердам – разкошната столица на Холандия. Това естествено привлече за броя и пътеписа на нашия сътрудник – Радослав Райков (бел. на главн. ред.).

Когато навлизате в Нидерландия, вие не попадате в по-редната европейска страна, а в чудото Холандия - най-гъсто населената държава в Европа. Площта й е само 41 160 кв. км., а е дом на повече от 16 млн. души. Въпреки че заема едва 0.008% от световната суша, тя е трета в света по износ на селскостопански продукти след САЩ и Франция. Холандската икономика се нарежда на шесто място в ЕС и на 15 място в света. Ротердамското прис-танище е най-голямото в Европа, а амстердамското ле-тище “Схипсхол” е четвъртото най-натоварено лети-ще на Стария континент. Единствената държава с две столици в света – Хага и Амстердам, тя има и две име-на – Нидерландия и Холандия. И докато навсякъде пише, че официална й столица е Амстердам, в Хага заседава пар-ламентът, там е седалището на Генералните щати и на Държавния съвет, там живее кралицата, там се при-емат и чуждестранните посланици. Проблемът с наиме-нованието обаче е не по-малко интересен. Да се използва Холандия като синоним на Нидерландия е неправилно. Холандия всъщност е регион в Западна Нидерландия, разделен през 1840 г. на две – Южна и Северна Холандия. Погрешната употреба се корени във факта, че Холандия е бил най-силно развитият район на страната още по времето на Обединените провинции (1581-1795). Самото име Холандия пък идва от холандското “holt-land”, което означава “гориста земя”, тъй като в миналото некулти-вираните северозападни земи на Нидерландия били по-крити с гъсти гори.

Несломимият северен дух

Когато римляните достигнали устието на Рейн през 50 г.пр.н.е., те се озовали в равен, блатист район, в кой-то нямало нищо поради влиянието на неспирните север-ни ветрове. Забелязали обаче няколко дрипави племена, които преживявали в тази забравена от бога земя чрез лов и риболов. Централната част била заета от бата-

редактор на сп. “Военна медицина”

вите, а северната – от фризите. Римляните не харесали мочурищата и честото навлизане на Северно море в ни-ските земи, но били длъжни да ги покорят, за да продъл-жат напред. След краха на Римската империя през 476 г., Нидерландия преминава във владение на Франция. Когато през 1555 г. Шарл V абдикира, на трона се възкачва него-вият син Филип ІІ, крал на Испания. Възпитан в южната страна, той не говорел нито френски, нито холандски и не се интересувал от проблемите на хората – на дневен ред стояли походите на Кортес и Писаро в Новия свят, които можели да му донесат злато. Чуждото господство и тежкото положение в страната предизвикали избух-ването на Нидерландската буржоазна революция още през 1566 г., което я прави първата в света, предшества-ща английската и френската. През 1579 г. се създават Обединените нидерландски провинции - първата в ис-торията федеративна република, праобразът на днешна Нидерландия. Привличайки на своя страна англичаните, отколешен враг на Испания, холандците я побеждават и по суша и по море, което принуждава Филип ІІ да признае независимостта на Нидерландия. Това дава възможност на свободния народ да концентрира своите усилия вър-ху развитието на държавата и резултатите не закъс-няват. В науката и изкуството се раждат гениалните

Каналите на Амстердам

55

Еразъм Ротердамски, Барух Спиноза и Рембранд. Двадесет години от своя живот тук прекарва и Рене Декарт, на-писвайки “Разсъждение за метода”. В икономическо отно-шение Нидерландия изпреварва Великобритания и дори нейния флот и когато Испания забранява на холандски-те кораби да акостират в португалските пристанища, те окупират Индонезия и я правят своя база в Южните морета. Вилем Янц пръв достига бреговете на търсена-та от всички Австралия, Абел Тасман открива остров Тасмания и Нова Зеландия, а група холандски предприе-мачи основават колонията Нови Амстердам в Северна Америка. През 1602 г. Йохан ван Олденбарневелт учредява Източно-Индийската компания, последвана през 1621 г. от Западно-Индийската компания – първите в све-та интернационални компании. Това обаче предизвиква завистта на великите сили и след множество войни с Англия, Испания и Франция, по времето на Наполеон по-следната отново окупира Нидерландия. След поражение-то му страната връща свободата си и от 1830 г. насам е позната под наименованието Кралство Нидерландия.

историята на човечеството. Лалето било издигнато в култ, в мярка за благосъстояние. Който притежавал лале в Нидерландия, бил богат. И как не, след като една луко-вица се разменяла за къща, земя и животни, взети заедно или иначе казано - срещу 7 000 гулдена. В същото време, когато Ню Амстердам започнал да бъде притискан, от една страна, от индианците, а от друга – от англичани-те, Западно-Индийската компания решила да прекрати дейността си в Америка и го продала на британците за 25 гулдена! (не, нулите не са изпуснати!).

Що е полдер?

Недостигът на земя винаги е бил проблем в Нидерландия. От древни времена холандската история е белязана от борбата на човека с морето. Няма друга държава в света, на която близо 1/3 от територията й днес да е под морското равнище; най-ниската й точка е -6.7 м., близо до Ротердам. Още първите й обитатели отвоювали близките до бреговете части, като издиг-нали обикновени валове и насипи. Първите диги били построени през ХІ-ХІІ в. Полдерите, или завоюваната от човека земя, се увеличила през периода ХV-ХІХ в. В помощ на човека идват и мелниците. Тук те не изпълняват дей-ността, с която ние сме свикнали да ги асоциираме. В Нидерландия мелниците са по същество помпени стан-ции, отводняващи преградената от дига земя с помощ-та на вятъра. След това мястото се засипва с пясък, върху който се засаждат чимове с трева. По този начин се създават пасищата за многобройните стада крави в Холандия, а тревата е винаги тучна и зелена, поради все още избиващата по малко отдолу вода. Когато мястото пресъхне съвсем, вече е готово за засаждане с продукти или за строеж.

Бенелюкс и праобразът на ЕС

След ІІ Световна война Нидерландия се нуждае от възстановяване. Холандците разбират, че пътищата

Вятърните мелници в Нидерландия служели за изпомпване на водата от преградените с дигите прос-транства с помощта на вятъра

Колко струват едно лале и един град?

Основаната през 1624 г. от Западно-Индийската ком-пания колония Нови Амстердам, известна днес като Ню Йорк, била разположена на стратегическия, укрепен южен край на остров Манхатън, с цел да предотврати нахлуването на чужди кораби по реката, където се на-мирали офисите на сдружението за търговия с кожи. С течение на времето селището се разраснало и станало най-големият град в новата нидерландска колония. По съ-щото време известният виенски ботаник Карол Клезиус бил назначен за директор на Хортус Ботаникус в Лайден (Leiden), най-старата ботаническа градина в Европа, ос-нована през 1587 г. Един ден той получил от приятеля си Огер де Бусбек, тогава посланик в Константинопол (Истанбул) няколко лалета, който видял тези лалета в султанските градини и решил да ги изпрати на Клезиус за градината в Лайден. Лалетата били посадени и дали началото на една от най-умопомрачителните мании в

Велосипедистите в Нидерландия са с предимство и пред пешеходци-те, и пред шофьорите

56

и автомобилите ще застанат в основата на това въз-становяване и започват да строят големи рафинерии за преработка на петрол. За кратко време “Шел” се уста-новява на международния пазар като солидна фирма и за-едно с другите, по-малки компании, започва да захранва Европа с така необходимия им бензин. Но опашките пред границите, на които чакат техните камиони, поражда идеята те да се премахнат – революционна за времето си концепция. Всички държави отказват и единствено Белгия и Люксембург се съгласяват. Сключват митниче-ски спогодби помежду си, които по-късно прерастват в икономически. Договорът е подписан през 1944 г., но влиза в сила през 1948 г. Замисълът му е да подпомогне сво-бодното движение на стоки, капитали и работна ръка в рамките на съюза. Така се създава Бенелюкс – изкустве-на обща държава, в която няма граници между бивши-те страни. Името се формира от началните срички на трите монархии - Belgium, the Netherlands, и Luxembourg – Benelux. Обединението не стига единствено до обща валута. Половин век по-късно Европа ще използва опита на холандците. Учредяването на Benelux допринася за основаването на Европейския съюз 48 години по-късно през 1992 г. чрез договора от Маастрихт /Маастрихт е в Нидерландия/. Сега западната част на Стария конти-нент е без граници и с обща валута.

Амстердам

Амстердам е не по-малка забележителност от самата Холандия. Името му идва от Амстел-дам – т.е. дига на ка-

нал Амстел. Каналите опасват града като сребърни под-кови, обърнати към морето. Строени са на ръка в края на ХV в. Но липсата на място принудила холандските архи-текти да проектират жилищните сгради покрай кана-лите високи и тесни. Когато влезете в стара холандска кооперация, ще видите спираловидно стълбище и стени, които сякаш ви притискат. Едва има място двама души да се разминат. И въпрос не може да става да се качват и спускат мебели по тях. Затова на фасадата на всяка къща, над последния етаж и под покрива стърчи желязна кука. С нейна помощ и здраво въже, мебелите се вдигат и внасят в апартаментите през прозорците. Подобни куки ще видите на всяка кооперация в Амстердам, но ни-къде другаде извън Холандия.

Внимавайте докато правите снимки на куките, да не сте застанали в червената зона на тротоара. Тя е предназначена за велосипедистите, които в Холандия са най-многобройни. Тя е най-“велосипедната” страна в све-та, много повече, отколкото Дания. Твърди се, че дори някои депутати отивали на работа с колела. Улицата е разделена на 3 части – най-външната е за колите, следва червената алея за велосипедистите и най-вътрешната е тротоарът за пешеходци. Правят впечатление и сни-жените бордюри на всички улици при светофари, кръс-товища и пр., за да могат колоездачите безпрепятстве-но да се качват и слизат по своите алеи. Това е тяхното пространство и те много държат на него. Колоездачите в Холандия са привилегировано общество. Те имат пре-димство пред всички – и пред пешеходците, и пред ав-томобилите. През 2003 г. в Холандия официално бе приет закон, според който при злополука между кола и велоси-педист винаги е виновен шофьорът на колата, независи-мо какво се е случило. Затова все повече хора изоставят колите, тъй като първо са защитени колоездачите, по-сле пешеходците, а най-накрая и водачите на МПС.

Секс и марихуана

Нидерландия е единствената държава, в която ду-мата “секс”, изречена на обществено място, се въз-приема нормално и не поражда обръщането на глави. Респектиращата либералност по отношение на секса е довела холандците до убеждението, че това е естест-вена човешка потребност и не трябва да се срамуваме, когато говорим за нея. В Амстердам има Музей на еро-тиката, но и Музей на секса. Витринната проституция е типична само за Холандия и не може да се види никъде другаде, освен тук в Квартала на червените фенери. В него са разположени и много от известните кафенета, в които легално се продава марихуана. Нидерландия първа в света официално узакони и хомосексуалните бракове. Трябва да се отнасяме с разбиране към другите и да бъдем толе-рантни. Холандците се гордеят със своята либералност към всички човешки пороци, именно защото са човешки: независимо дали ще проституираш, дали ще вземаш нар-котици или си гей, това си ти и твоето решение , към което трябва да се отнасяме с разбиране.

Прословутите куки на къщите на Амстердам, с чиято помощ мебе-лировката се внася през прозорци-те в сградата.

57

СТРАНИЦА НА Д-Р ЧАЛДЪКОВ

Георги Чалдъков

Наша интелигентност

Сектор по клетъчна биология, Медицински университет - Варна, и Институт по невробио-логия и молекулна медицина, Национален съвет по наука, Рим, ИталияКореспонденция: [email protected]

Маргарет Мид (1901-1978) е известен американски ан-трополог. Когато е изследвала езика и нравите на хо-рата в Папуа-Нова Гвинея, тя запитала един мъж дали се женят за сестрите си, и той отговорил: “Не, ние не спим със сестрите си. Ние даваме нашите сестри на други мъже и другите мъже ни дават техните сестри.”

- Какво ще се случи, ако спите със сестрите си? – пов-торила въпроса си Маргарет Мид.

- Вие искате да се оженя за моята сестра? Защо? Аз не искам ли да имам нови роднини? Не осъзнавам ли, че ако се оженя за сестрата на друг мъж и друг мъж се ожени за моята сестра, аз ще имам поне трима нови роднини – ако се оженя за сестра си, няма да имам дори един нов роднина. Тогава с кого ще ловувам, с кого ще работя, кой ще ме посещава и аз кого ще посещавам? – отговорил мъжът.

Това е същината на “Алианса” - общата теория на вза-имодействието и обмяната, описана от френския ан-трополог Клод Леви-Строс (1908-2009). В “Структурите на роднинството” той цитира диалога между Маргарет Мид и мъжа от Папуа-Нова Гвинея (без да споменява, че тя е имала поне трима „нови роднини” – тримата й съ-прузи, с които е живяла и работила).

А “брилянтната лудост” на “красивия ум” - матема-тикът Джон Форбс Наш-младши посочи баланса на коо-перативното и конкурентното поведение. В теория на игрите той доказва, че резултатът не винаги е оптима-лен, когато всички преследват собствения си интерес, когато работят с паролата greed is good (алчността е до-бра), като брокерът Гордън Геко в първия “Уолстрийт” на Оливър Стоун. Животът на Джон Наш – неговият гений, шизофренията му и грижите на съпругата му - е представен романтично в холивудския филм А Beautiful Mind (Красив ум); сценарият е по едноименната книга на Силвия Насар – журналистка от “Ню Йорк таймс”. През 2002 г. “Красив ум”, в който Ръсел Кроу играе Джон Наш, спечели четири награди “Оскар” - за най-добър филм, ре-жисура, адаптиран сценарий и поддържаща женска роля. Силвия Насар публикува и книгата The Essential John Nash - там пише, че 20-годишният Джон пристига в универси-

тета в Принстън, Ню Джърси, където работят Алберт Айнщайн и Джон фон Нойман, с препоръка от негов профе-сор, на която пише: “Този човек е математически гений.” Това се потвърждава през 1950 г., когато той защита-ва докторската си теза, в която описва “Равновесието на Наш” – нова парадигма в теорията на игрите, която през 1994 г. е удостоена с Нобелова награда за икономиче-ски науки. Дотогава в “игрите” са изследвани отношени-ята на съперничество, при които, за да спечели единият, другият трябва задължително да загуби - като напри-мер в шаха и покера. Джон Наш доказва математически, че съществува система от решения за всеки отделен “играч”, с която, ако никой не загуби, всички ще спечелят максимално. Така от студентска идея, “Равновесието на Наш” се превръща в икономическо поведение, прилагано в съвременния бизнес, освен - в покера и “затворническа-та дилема”. Това напомня на анти-равновесието на его-изма: “някои учени са готови да си обменят четките за зъби, но не да споделят хипотезите и публикациите си”. Познатото IQ (intelligence quotient) е индивидуален коефи-циент на интелигентност. Сега вече знаем, че по-важен показател от него е коефициент на колективна инте-лигентност - CIQ (collective intelligence quotient). Сполучливо звучат и “симбиотична интелигентност”, “споделена интелигентност”, „отзивчива интелигентност“. И Наша интелигентност, която може да бъде открита и в следващата предистория.

През 2009 г. в интервю, на въпроса “Когато сте били на 30 години са Ви поставили диагнозата „параноидна шизофре-ния”, Джон Наш отговори: “ ...Един психиатър би могъл да установи депресия при куче, ако то не държи правилно опашката си.” Ето още един отговор на Наш: “В учили-ще не бях най-добрият ученик, но ме считаха за най-ори-гиналния. В четвърти клас учителката се оплакала на майка ми, че няма да мога да се справя с математиката. Тогава майка ми се засмяла и казала, че ще се справя по на-чин, различен от другите деца. Често това е проблемът при даровитите – те имат други пътища, различни от предначертаните пътища за решение, и затова не ги разбират и дори ги дискриминират.”

InSpiro / брой №3 (15) / септември 2011

58

Музика Фестивалният профил на джаза в България“История Амирдовлат АмасиациФотографиа Николай Чалдъков, Георги БайчевПоет на броя Никола Фурнаджиев

ВДЪХНОВЕНИЕ InSpiro / брой №3 (15) / септември 2011

Музика

Фестивалният профил на джаза в БългарияВладимир Гаджев, писател и джазов критик

Когато на Лазурния бряг в Антиб (1947) за първи път след Втората световна война се провежда меж-дународен джаз фестивал, по-дал-новидните меломани вече са наясно – родена е новата институция на джазовото изкуство, която пред-стои да играе много важна роля в неговото развитие. Популярното в окупирана Франция протестно дви-жение “зазу” (с американски аналог “хипстери”), един от белезите на което е любовта към джаза, ката-лизира организационната инициа-тивност. Към нея съвсем естестве-но се прибавя и все по-привлекател-ната роля на морето за разгръщане на туристическата и курортна индустрия. Така умната стратегия съчетава на равностойни начала изкуството и бизнеса, а добрият прием сред аудиторията подсказва правилния избор на съчетанието.

Макар малко по-късно и в САЩ разбират какви са перспективите пред тази нова форма за представя-не на джаза. През 1954 г. яхтеният курорт на Ню Йорк – Нюпорт – става домакин на първия подобен фестивал, стартирал като локално събитие. Но формулата на неговите инициатори, семейство Лорилард, подсказва доста по-далечен хори-зонт и това помага на Нюпортския

фестивал за много години напред да бъде най-авторитетният световен форум на бързо еволюиращия джаз. Особено за европейските джазме-ни, които постепенно и в съзвучие с най-актуалните тенденции се “еманципират” и търсят свои собствени пътища за развитие.

Не трябва да има никакво съмне-ние – фестивалният профил на джа-за получава своето кръщение край морето и океана, което припомня фриволното, но остроумно изказ-ване на Ърнест Хемингуей, че столи-цата на всяка уважаваща себе си страна трябва да бъде разположена край морето или, в краен случай, да не отстои на повече от 20 мили от него.

В България, както обикновено, картината на нещата е точно обратната.

Малко очакваният взрив на инте-реса към джаза “избухва” в Балкана – през 1965 г. в Габрово се открива първият в страната джаз клуб (Hot Club), дейността на който привлича повсеместно изкушените музиканти и по индукция води до оживление в няколко от големи-те градове. Успехът на квартета “Фокус’65” на първия фестивален конкурс в Монтрьо, Швейцария (на-

града на критиката и публиката), допълнително стимулира граждан-ската инициатива и през 1967 г. Габрово предлага домакинството си на национален джаз фестивал, ка-къвто до момента у нас не е имало. Със съдействие на общинските вла-сти е решено той да се проведе през лятото на 1968 г. с участието на всички налични състави от Габрово, Русе и София. Уви! Нахлуването на войските от Варшавския договор (без Румъния) в Чехословакия и все-странното затягане на тотали-тарните режими в Източна Европа унищожават идеята още в зародиш. Следват и административни на-казания! Голяма част от самоиден-тифициралите се като джазови музиканти поемат по пътищата на задграничния гурбет за доста дълъг период от време. На джазовия поди-ум у нас настъпва пълна тишина!

Едва седем години по-късно иде-ята за джаз фестивал възкръсва, благодарение на инициативността и неизтощимата енергия на саксо-фониста Веселин Николов и него-вия състав “Бели, зелени, червени”. Гостоприемство оказва Ямбол – ня-когашното седалище на анархизма и авангардното изкуство, доста-тъчно отдалечено от центъра, за да се изплъзне от неговата санкция. 1976 г. Збигнев Намисловски

1988 г., Джо Пас

59

Така в първите дни на март 1974 г. в ресторанта “Златен рог” се слага началото на джазовата фестивална дейност в България, а участието на поляците от “Джаз кариес” и “Гатч” от Чехословакия й прида-ват международен статус. Но и това централно нерегламентирано “своеволие”, подкрепено от Съюза на музикалните дейци, Концертна дирекция и Окръжния комитет на комсомола не минава без тежки по-следствия! Едва през 1977 г. култур-ният климат благоприятства про-веждането на подобен форум в пла-нинския град Сопот. Той също е със забележително полско присъствие (квартетът на Збигнев Намисловски) и бележи втората крачка по пътя към международно регламентиран и привлекателен джаз фестивал. А големият военен комплекс, прикрит зад абревиатурата ВМЗ (Вазовски машиностроителни заводи), осигу-рява на младежкия дом необходимо-то финансиране и в бъдеще.

През декември’77 препълнената столична зала “България” събира джазмените от цялата страна и се поставя началото на софийския джазов фестивал. В съответствие с дървения административен език той е наречен “Първи преглед на джа-зовите оркестри в България” и тази норма (фестивален статут се раз-решава от ЦК на БКП) ражда редица каламбури. Един от които гласи, че никой няма нужда от преглед, защото всички са в блестящо здра-ве. Друг иронично отбелязва, че се преглежда нещо, което на практи-ка не съществува, защото джазов състав е само “Бели, зелени, червени” от Пловдив, докато останалите 12 (цели дванадесет!) ансамбли са или полифункционални, или специално създадени за случая. Има и други. Но пробивът е направен и оттук ната-тък предстои размножаването на тази музикална форма и подрежда-нето й в своеобразна верига.

Първи реагират старите пред-военни центрове на джаза Габрово и Русе. В цикъла пролет-есен през 1978 г. в тях се провеждат фестивалите, които все още са само с българско участие. Столичният се премества в зала “Универсиада”. С несериоз-

ния мотив, че шумната музика поврежда новомонтирания орган в зала “България” ръководството на Софийската филхармония от-казва по-нататъшно домакинство. Амбициите на Концертна дирек-ция, окуражена от добрия финансов резултат, извежда на преден план предпочитанията към по-голямата спортна зала като гаранция за по-добри приходи. Така “Универсиада”, която приема и други културни съ-бития, занапред се превръща в сво-еобразен синоним на джаза, който представя и първите задгранични гости през 1980-та година.

Тук се налага един кратък исто-рически преглед, който да разсее обгърналата ни днес митологична мъгла (да не се бърка със “синьо-червената мъгла”, за която говори Жорж Ганчев, визирайки полити-ческите нрави!). С наближаването на 1300-годишнината от създава-нето на българската държавност инициаторът за отбелязването й Людмила Живкова целенасочено започва да приобщава част от ар-тистичната ни диаспора. Така уз-рява и намерението да бъде поканен пианиста Милчо Левиев, който от десетилетие е поставен в графа-та “невъзвръщенец” – своеобразна присъда на тоталитарния режим над инакомислещите. В проведени-те предварителни разговори той, верен на чепатия си характер, по-

ставя условието името му да бъде изписано като представител на САЩ. За един домашен “преглед” това е невъзможно, дори абсурдно. Решението намира Христо Друмев, доскорошният директор на НДК в София. Той предлага преформатира-нето на “прегледа” в международна джаз среща, което решава въпроса. Така в късната есен на 1980 г. Милчо Левиев се завръща в родината си, а соловите му рецитали се превръ-щат в интригуваща и посрещната с огромна радост проява. От този момент вече регламентирана, меж-дународната среща става ос на джа-зовия живот в България и терито-рия за съизмерване с постиженията на гостите.

Подобен ход предприемат в Габрово и Русе, но вече с конкретен стилистичен профил. От 1982 г. планинският град става домакин на международния “Диксиленд парад”, който представя главно предвоен-ните направления в тази музика и се радва на неочаквано голям ин-терес зад граница. От своя страна крайдунавският град се ориентира към най-съвременните тенденции в джаза и така се очертава една по-широка рамка за възприемането и усвояването на различните сти-лови разновидности в това младо музикално изкуство. Оформя се и сравнително строен фестивален календар през годината – с начало

1984: Диксиленд „Велико Търново“: Светлин Димитров (cl), Георги Попов (ld, ts), Иван Стоянов (tp), Димитър Лазаров (tb), Веселин Ангели-чев (bj), Камен Кънев (b), Сава Минков (dr) и Станислав Димов (p)

60

в Сопот и Габрово през пролетта, и край в София и Русе през късната есен. Според упоритостта на един или друг музикант спорадично се ор-ганизират и други прояви с фести-вален характер – в Стара Загора, в Тетевен, в Благоевград и др.

Поредната преломна дата в бъл-гарската история – 10 ноември 1989 г. – бързо и неразумно разрушава вече установения фестивален ци-къл на джаза. По инерция в София отшумява международната “Джаз среща”, в Габрово форумът се свива до ограничено домашно присъст-вие, в Русе се отбелязват няколко аритмии. Новоизпечени мениджъри и фирми се втурват в разчисте-ното пространство с типичния за “новото време” манталитет на пълно отрицание и парвенюшко себеизтъкване – всичко започва от нас! Новоизлюпените медии подхва-щат и размножават тази неистина, създавайки деформирани представи сред най-младото поколение. А сами-те музиканти, главно най-младите, с настървение атакуват несъщест-вуващата при тоталитаризма клубна форма на музициране, без да си дават сметка, че тя е за всеки-дневна употреба.

Първите прояви на здрав разум се забелязват във Варна, където уста-новилият се саксофонист Анатоли Вапиров успява да убеди общинското

ръководство в необходимостта от сериозно отношение към джаза. Така през 1992 г. към големия фестивал “Варненско лято” се приобщава и международният джаз форум, който това лято отбеляза своята 20-го-дишнина. Като опитен музикант с широка европейска популярност, Вапиров създава съвсем актуална за днешното развитие на импро-визационното изкуство формула, която бързо привлича вниманието на чуждестранните джазмени и критиката. В основата си тя съ-държа внимание към инспирираните от различни фолклорни източни-ци направления, практиките на т.нар. спонтанно импровизационно творчество, поощряване на млади и креативно настроени български джазмени, представянето на големи (от биг бендов формат) и вече ут-върдени в Европа ансамбли, както и на отделни големи артисти от аме-риканската сцена.

Четири години по-късно бързо утвърждаващият се планински ку-рорт Банско става организатор на джаз фестивал с по-широко отво-рена естетическа рамка, но и с по-ниска селекционна взискателност. Добрата медийна разгласа му донася бърза популярност и го превръща в светско събитие, каквато е и тен-денцията в други сфери на нашия живот с културен привкус.

В другите части на България джазът продължава да утвържда-ва отколешните си центрове, но успоредно с това създава и нови огнища. Не без сътресения в Русе се възстановява фестивалният цикъл, с който в късната есен приключва календарната година за джаза у нас. При пълно медийно безхаберие про-дължава провеждането на двуднев-ния фестивал в Тетевен (25-ти през 2011 г.!), който преди няколко години бе звено от половинчато проведена и бързо изчезнала фестивална верига “Диксиленд в Централна Стара плани-на”. По неизвестни причини тогава Велико Търново не се присъединява към добрата инициатива, но пък от четири години организира своя собствен фестивал, доминиран от предвоенните направления в джаза. В същото време преди две годи-ни общинската управа на Габрово окончателно ликвидира (унищожи!) “Диксиленд парада” и дори раз-тури състава “Суинг дикси-бенд “Габрово”! По-широк обществен ре-зонанс не последва!

За сметка на това упорито, но също така незабелязвано от меди-ите, се работи и в Хасково – 15-ти фестивал през 2011 година! Доста по-нова е инициативата в Пловдив, където от няколко години се про-вежда международен джазов фес-тивал, първоначално селекциониран и ръководен от Милчо Левиев. По този начин все още вторият по го-лемина български град най-сетне по-лучава своя голям форум, неизвестно защо убягвал досега от вниманието както на общината, така и на местната културна общественост. Това е един от многото парадокси в нашия джазов живот, като се знае, че Пловдив дава на тази музика част от най-големите фигури, пак в него работи първият официално заявен джазов състав (“Бели, зелени, червени”), а през 80-те години той е център на много интересна тен-денция, провеждана от формацията “Джаз линия” и нейните по-късни превъплъщения.

А София?В столицата картината е доста

сложна и размита. Вече бе споме-нато, че в годините на прехода ам-

1990: Суинг дикси-бенд „Габрово“ преди заминаването в САЩ (от ляво на дясно): Николай Дамянов (ts), Стоян Роянов (cl), Илия Раев (tp), Димчо Димитров (tb), Манол Цоков (ld,p), Борислав Пеев (dr), Рена Димова (voc), Огнян Тюлюмбаков (b); горе – Кристиан Тачев (bj).

61

История

Амирдовлат АмасиациСимон АждерянКатедра анестезиология, реанимация и интензивно лечение, Военномедицинска академия - София

бициозни, но недостатъчно инте-лигентни мениджъри организират, провеждат и закриват поредица от фестивали, доминирани от го-леми имена на световния джаз. За българските артисти в тях не е отредено място или, ако все пак има, то е на куц крак. Дори във все още съществуващите “Джаз пик” и “Джаз+” българите биват прене-брегвани, което може да се определи не само като нихилизъм, но и като пълна неангажираност към бъдеще-то и съдбата на това изкуство у нас. Пак в столицата, за съжаление, се раждат и популяризират тер-минологичните спекулации на тема джаз, което никак не е трудно при отдавна изгонената от медиите художествена критика. По-висок критерий задават единствено ше-пата първокласни джазмени у нас, както и неколцината инструмен-талисти от диаспората, които се прибират у дома по големите праз-ници Великден и Коледа, а не рядко и през лятната ваканция.

При така очертаната ретрос-пективна картина е основателен въпросът къде сме ние на фестивал-ната карта на света. Отговорът е прост, но не е окуражаващ. Към момента от двете страни на Атлантика, но също така в Азия се провеждат няколко хиляди (!) джазо-ви фестивала, най-големите от ко-ито са обхванати в няколко мрежи. Едните от тях са с чисто комер-сиален профил и програмират учас-тието на колкото се може повече световноизвестни имена. Техни локации са големите мегаполиси на Запада, а по същество представля-ват нещо като музейни експозиции на джаза. Другия тип фестивали, много по-малки, са креативно ориен-тирани и точно те подържат тър-сенията в развитието на това из-куство, превръщат се в инкубатори на нови тенденции. Провеждат се основно в по-малки населени места, които търсят своето място под фестивалното слънце с иновативни, често дръзки идеи. Повечето от българските форуми са от първия формат! С ръка на сърцето към вто-рия можем да причислим единствено джаза на “Варненско лято”.

В мартенския брой 1/2011 на InSpiro поместихме кратък материал, на-сочващ към „библията” на армен-ската народна медицина, излязла на българския книжовен пазар със заглавието „Ненужно за невежи”. Авторът е Амирдовлат Амасиаци -арменски енциклопедист и лечи-тел, нещо като арменски Петър Димков. Дума дума отваря и ето отзивът на нашия сътрудник – ар-менският енциклопедист и лечител на Военномедицинска академия – Мони Аждерян. Този материал е на-писан по времето на неговите сту-дентски години, а с него ме свързва дългогодишно приятелство, от ко-ето черпя вдъхновение.

Истинското му име е Георгий, но по народност е арменец. Роден е око-ло 1420-1425 година в град Амасия, Мала Азия. Ученик е на арабската медицинска школа и името му в превод от арабски означава „вла-детел на богатства”. Имал е големи познания и авторитет и е познавал из основи класиците на медицина-та. Бил е страстен поклонник на книгите и знанието, поради което е бил наричан от съвременниците си Втория Птоломей. Владеел е ар-менски, латински, гръцки, турски, персийски и арабски езици. Той е родоначалник на арменската меди-цинска наука. Неговите многотомни трудове са познати в Европа и са били настолна книга на всички ар-менски лекари до началото на 19 век.

Важно място в това отношение заема книгата му „Ползата от меди-цината”. В зряла възраст Амирдовлат Амасиаци е живял и работил по бъл-гарските земи - 10 години в Пловдив или Бачковския манастир, който е бил голям културен и медицински център през Средновековието. Той е обходил голяма част от български-те земи, по които е събирал меди-цински книги, изучавал лечебните средства, прилагал на практика сво-ите знания и обобщавал своя богат опит в написаните от него книги: 1459 (Константинопол) –„Учение за медицината”, а през 1469 – „Полза от медицината”, която включва анато-мия, хигиена, патология, лечение и отравяния с вещества със смърто-носно действие. Описани са 209 боле-сти. Това е най-пълното описание за съществуващите болести и разпро-странението им по българските земи. От тази книга научаваме за многото трудности и тежкия му живот, довел го до отчаяние.

„Аз събрах много арабски, турски и персийски книги. Дълго живях в чуж-бина, преживях много трудности и беззакония от съдии, чужденци, царе и князе. През това време изпитах добро

Класификация на лекарстве-ните свой-ства според Амирдовлат Амасиаци

Родината на Амирдовлат Амасиаци - гр. Амасия

62

и зло и бедност. В различните страни се занимавах с лекарско изкуство, аз из-питвах според моите разбирания много лекарства и сложни съединения, обслуж-вах много болни – князе и високопоста-вени граждани, хилядници и стотници, бедни и богати, деца и възрастни. Аз видях много добро и зло и стигнах до такова състояние, че нито се радвам на богатство, нито оплаквам бедността.” (Амирдовлат Амасиаци „Народна кни-га”, 1477 г., Пловдив).

Авторитетът му бил огромен. Религиозните му възгледи не са му попречили да бъде назначен за „Главен хирург и началник на телохранителите в двора на султан Мeхмед II, а такова доверие не е получавал всеки.

Амасиаци борави с богат арсенал от лечебни средства и споменава над 1700 вида. През 1482 г. завършва обемистия си и оригинален труд „Ненужно за невежи”, който посве-щава на лекарското изкуство. „ Аз написах тази книга, за да могат чита-телите да я разберат лесно, но неукият не може да се ползва от нея. Бъди после-дователен в мъдрите знания. Ако ли ти не се учиш, то си невеж лекар. Прилагай своите знания, когато станеш учен.”

От Амирдовлат са известни съчи-ненията „За признаците на болестите, живота и смъртта”, „Речник на лекар-ствените вещества” – подредени по азбучен ред.

Според негови съвременници през 1490 г. се е подвизавал в град Бурса, където е и починал през 1496 г.

Произведенията на Амирдовлат са цели томове, написани с голямо ста-рание и чувство за отговорност, над които е работил дни и нощи. Той се е докоснал не само до лечеб-ната материя, но и до моралните и етични принципи на лекарската професия, като очертава какъв трябва да бъде лекарят: да не е ал-чен и користолюбив, да пази лекар-ската тайна, да не взима пари от бедните и пр.

Голям интерес представлява фактът, че всичките му съчинения имат дидактичен характер и са на-сочени към обучение на учащите се. „ Аз проверих всичко повторно, затова щото леко да бъде разбрано, за облекча-ване труда на учащия се” („Ненужно за невежи”).

Фотография

„Не бързайте да преварите днешния ден,за да не закъснеете за вчерашния.“

Николай Заяков

СенокосКрай гората нямаше друг звук, освен от косата ми, шепнеща на земята.

... Косата ми дълга прошепна тогава:„Фактът е най-сладкият блян на труда.“И остави сеното да се създава.

Робърт Фрост (1874-1963)

Георги Байчев

Николай Чалдъков

Тези мисли подсказват, че тру-довете на Амирдовлат са писани за изучаващите медицина, може би за неговите ученици, но кои са били те и дали са били в Пловдив не се знае.

Значението на Амирдовлат за българската медицина е голямо. Трудовете му се намират в раз-лични големи световноизвестни библиотеки или са отпечатани

преди десетилетия на арменски език. От тях се откриват извънредно цен-ни данни за патологията, терапията, и историята на медицината по българ-ските земи.

Литература:1. Большая Медицинская Энциклопедия – т. 17; 114 с.2. Пицхелаури А.А. – Советское здоровеохранение” – 1969 г.; 28; 3. т. 11; 78-80 4. Попов М. Среден медицински работник 1965 г.; кн.1: 48-50 5. Оганесян. История медицины Армении 1946 г.

63

ПОЕТ НА БРОЯ InSpiro / брой №3 (15) / септември 2011

Син на своя заровен народ

Румен Леонидов Поет, публицист, главен редактор на списание “Книжарница”

На 27 май 2003-та големият и мрачен щастливец Ни-кола Йорданов Фурнаджиев навърши точно сто години. Поетът Фурнаджиев вече надживя човека Никола. При това с природната лекота на детето, което босо тича през тревата, без да знае защо тича и накъде лети. Ако бяхме държава като хората, камбаните в цяла България тряб ваше да думкат и звънят. Защото в литературата няма светци, но в нея тачим великомъчениците на сло-вото, от които настръхваме физически и естетически, когато се докоснем до енергията на творчеството им.

Фурнаджиев и на 100 години притежава мощността на небесна електроцентрала, стиховете му имат сила-та на токов удар, който преминава през сърцето и се оземя ва в дъното на гените ни. За разлика от скромни-те талан ти в литературата, Фурнаджиев още преди да порасне, едва на 22 лета, си вписва името в Библията на българ ската поезия.

Роденият в Пазарджик странник е от тези български чудеса, чрез които Бог доказва своето съществувание. Бог си избира духовни инструменти, чрез които свири в ушите ни своите необикновени мелодии. Никола Фур-наджиев е непознат и неповторим български музикален орган – грандиозен по тоналност, извисяващ се като оръдие в оркестъра с духови инструментариуми, той е хем контрабас в Биг бенда на вечния български хорово-ден оркестър, хем е йерихонската тръба на древната ни, тръпнеща и тътнеща пръст.

И понеже Господ го е учил на музика, Фурнаджиев гали тръбите, през които издухва невероятния си дух, сти-ска ги здраво, за да не отлетят от устните му към по-коите на Всевишния.

Набитият и як момък Никола още през 1925 г. пре-образява звездното разположение в небето над Бълга рия. Тогава, както е известно, издухва своя първи „Про летен вятър“, сборник-уникат за тогавашните и сегашни ли-тературни представи. Това става, когато бившият

чирпански гимназист тръгва да лекува хората и да учи медицина. Не я завършва, защото открива, че е неизли-чимо болен по понятието Родина, за разлика от своите същностни сънародници, бързо открива, че не науката, а изкуството е неговата естествена стихия. Дори не са мото изкуство, а стихията на стихийността е при-същото му битие, без което той не може да прекрачи прага на делника си.

Фурнаджиев е първият и последен катедрален бъл-гарски поет, който издигна собственоръчно от огне-ния си пантеизъм и земната си любов по Отечеството отве сен храм, в който още не млъкват неговите вече сто на брой камбани.

Фурнаджиев извиси до небето земността си, зем-ността на своя витален и заровен народ, скръбта си по неговите загуби. Той пренесе през времето страхотната мъка на тоя народ и се посвети да му служи като съчув-ственик, състрадалец и съболезновател. Благодарение на Божието си съчувствие той успя да раздвижи подзем ния вятър в тая страна и нейната поезия.

Фурнаджиев е най-мощния дъб в гората на изящната ни лирика, която започва преди Орфей и се губи някъде в днешните адове на реалността. Говоря за дъба, който с буцестите си корени слуша тътена на подземния вятър, който знае езика на подземните риби, който умее да се целува с блясъка на мълниите.

Фурнаджиев е природно чудо за българската само-битност, имащо способността да се превъплъщава от човек във вълк, от дете в птица куца, в страшна и ве-села чума, която крачи през грозните гнезда на гибелта.

Първото гениално прозрение на младия непокорник е стихотворението „Мъка“. Мъка е най-простичката и най-точна дума за определението на понятието поезия. Само който изпитва неподправена мъка може да стане неподправен поет.

При Фурнаджиев всичко е двойно – той е двойно об-ладан от вечна мъка по земята, пияната, където нещо черно е легнало в пътя ни, в общия ни български път, по край когото в шпалир от змиици, езиците съскат: руши, убивай, гази, стъпчи човека до себе си, размажи го за винаги.

С това мъчно стихотворение Никола с детска бистро та пита за нещата, за които и до днес нямаме отговор. Нито ясен, нито неясен. Пита защо сме таки-ва, защо по отделно сме читави, а заедно не можем да съ-ществуваме без мъка и без скръб.

За младия Фурнаджиев това е първото стометрово спускане в недрата на народната гибелна гея. Някой за-винаги завързва стокилограмовия камък на мъката за гърлото на това момче, иначе спорадично окриляно от

64

веселото на живота и зеления път. И този някой го хвър-ля в мрака на ледения кладенец, от който никой никога не пие вода, освен най-злите и завистливи демони на де-моса ни.

Фурнаджиев се е нагълтал яко с тая мръсна вода, но по стълбата на своя мощен, енергичен, кулокранен та лант излита във висините на вярата и верността си към до-брото. Към изначалното добро у нашенци, у кореня ците на генния ни генезис.

Боже господи, страшно и глухо стене вън побеснелия вятър, с нокти къртя зеления мухъл, облепил като ужас стената. Небесата ме гледат без милост и със бяла и огнена брадва нощем някой на черна кобила ме спохожда и кани на сватба.

Целият куплет е едно изречение, без точка, без нищо, което може да спре задъханата визия. Кошмарите на не-обгледаното от предчувствия и прозрения дете, както при Гоя, раждат чудеса и чудовища.

Като божествен инструмент, попаднал в ръцете на дяволския талант, с ослюнчен мущук, от който капе кръв, непрекъснатата българска кръв, 22-годишният виртуоз на ритъма и римата не живее в бита, а оживява в картини. Ето вижте как спят на пладнята запалените гриви и веселата знойна моя смърт.

При него е изумително туй почти физическо том-ление между човек и земя, между хомо сапиенс и пръст, между дъх и кал, между дух и хумус. Тази не споделена лю-бов привършва в деня на погребението на Фурнаджиев, когато земята го прегръща като свое любимо дете, за-губено преди 65 години, но все пак от ново намерено...

Такава едипова болка по България, толкова неплато-нична, пълноприродна любов като възторжено страда-ние, като гордост и горест, излъчват малцина поети по света. Единият от тях е вече едновековният, обречен на вечността, Никола Йорданов Фурнаджиев.

Той рядко посяга направо към понятия като Бълга рия, Родина, Отечество, Татковина, той е обзет от така ва святост към святостта на усещането си, че не желае винаги да го изрече буквално.

Защото е роден да бъде модерен, да прескача с бързи-ната на огромен козел усойницата на познатото, банал-ното, лесното, преодолимото. Толкова изящен национа-лист в словесното творчество ние не познаваме и едва ли след още сто години ще познаем.

За Фурнаджиев общата ни майка е алфата и омега-та на похода през живота. За разлика от вчерашните и днешни патриоти, за които България е общата им лю бовница, която могат да разменят, да заменят, да преот стъпват или да препродават. Съсиреният глас на поета издишва побеснели птици, тъмно неспокойство, виж да как проблясват през стъклата в очите на освете-ната си майка червени, непокорни светлини.

Без да залитаме в психоанализи и фройдистки упраж-нения, трябва да отбележим още веднъж, че любовната магия при Фурнаджиев към родното е материализирана на изключителна картинна висота. Той непрестанно ре-дува радостното с гнетяща скръб, което много ми при-лича на тъкането на шарена национална черга, в която

веселото и невеселото се редуват в танца на плетка-та. И засияват с особена осветеност, която наричаме българ ска.

Животът на Фурнаджиев в големия град, в столицата е впечатляващо печален като тоналност, звук, като ла-диране. Тук тежко тътнат траурните тръби, чинели-те – металните криле на дявола – гърмят в обособена мът ност – настръхнал и черен народ, който върви ог-ромен и сляп, и над всичко – спокоен и тих като смърт – сводът светеше, чист и дълбок.

И над мене бе бледо и мръсно небе, беше тежка, жестоко печал. Оня миг, който исках да хвана с ръце, беше с мрачната нощ отлетял.

Божественото все пак взима връх: в епичната канад-ска борба със сатанинския жабуняк и златната зора идва, заедно с едно дете, в чиста риза. Идват стихове, в които оглушаващите стонове на глухия гений Бетовен заглъх ват, това е периодът 1935–1938 година, когато е учител в българското училище в Цариград, чуваме скри-пеца на завръщането, как в кофата с водата на спомена, изваде на от някогашния отблъскващ кладенец, вече се оглеж да друг човек, прегорял от вино и от виновност, изпял своите антимаршове, които и днес се изричат на един дъх. Фурнаджиев е вече дълбока обходена урано-ва мина, опасна за здравето на случайните посетители. Народ ността на поета, която не е ашладисана, а изна-чално вко ренена в плоския женски корем на земята ни, получава допълнителни живителни сокове с идването на новото, с обещанията на новата народна власт, с вяра-та за все народно правителство, идва с идеята за спра-ведливост, братство и равенство.

Фурнаджиев е променен, но продължава да пише, да описва, да животоописва. Майсторът е укротен, някак изтърбушен, опитва се да бъде радостен, но не одата му подхожда, а орнаменталната оратория, не ораторско-то изкуство, а арията на радостта, която е подменена с ари ята на клеветата.

Продължава да превежда Пушкин, Ахматова и Пас-тернак, сглобява себе си с новата действителност чрез стихчета за деца и юноши, редактира, думата му тежи като на мъдър великан, който може всеки момент да уда ри по масата. Но не удря. Защото си знае силата. И защо то силата не е вече в удара.

Сега, когато го имаме за себе си, не можем изобщо да си представим собствената си поезия от ХХ и ХХІ век без могъщия бас на този баснословен талант. На този обживян от народното певец, който не пееше както всички нас, с цяло гърло, а пееше с прехапани от стра-дание устни. И записваше ужасните си болки в нередов-ни редове, от които днес струи същата любов, покруса и разглобяваща мощ, от която при четене се разлюлява-ме до камбанност.

Дай Боже утрешните поети, които ще се пръкнат вър ху любимата му трънлива и трагична земя, и те да опло дят като пролетния вятър на поезията му ония цъ-фнали майски фиданки, от които ще израсне едно ново поколе ние и една нова зелена гора.

Да пребъде осветеното име и дивното дело Фурна джиево!

Амин.

За повече информация - “БЬОРИНГЕР ИНГЕЛХАЙМ РЦВ ГмбХ И Ко КГ – КЛОН БЪЛГАРИЯ” КЧТСофия, ул. Твърдишки проход 27, ет. 2, офиси 6,7,8; тел. 02/958 79 98 BG/SP/08/2009 КХП 27.09.2007 A271/05.11.2009

* Разбиране на потенциалните дългосрочни влияния върху функцията с Tiotropium† Съпътстващите първични крайни цели на проучването отчитат промяна в степента на намаление на белодробната функция (пре- и пост-бронходилататорен ФЕО1). Те не са статистически сигнификантни. Предварително дефинираните вторични крайни цели включват подобряване на белодробната функция, на качеството на живот, на ХОББ екзацербациите, водещи до хоспитализация и смърт.SPIRIVA® е показана за поддържащо лечение за облекчаване на симптомите при пациенти с хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ). В дългосрочни проучвания при SPIRIVA® най-често срещаната неблагоприятна антихолинерична реакция е сухота в устата (14%). Тя обикновено е лека и често се преодолява с продължаване на лечението.

References: 1. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease: executive summary. Updated 2007. http://www.goldcopd.com. Accessed September 5, 2008. 2. Tashkin DP, Celli B, Senn S, et al, on behalf of the UPLIFT® (Understanding Potential Long-term Impacts on Function with Tiotropium) study investigators. A 4-year trial of tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med. 2008;359:1543-1554.









СВОЕВРЕМЕННОЛЕЧЕНИЕ активни утре1,2СВОЕВРЕМЕННОЛЕЧЕНИЕ активни утре1,2

SPIRIVA®

Един път

дневно

Животът продължава...

Кистична фиброза -...

Documents

Transcript of Кистична фиброза -...