˘ ˇ˘ ˇˆ - endo-bg.comendo-bg.com/wp-content/uploads/2016/11/Jurnal-Endocrinologia-2-2… ·...

��

��

Editor-in-Chief: Maria ORBETZOVAГл. редактор: Мария ОРБЕЦОВА

HHoonnoorraarryy EEddiittoorr--iinn--cchhiieeff Bojan LOZANOVППооччееттеенн ггллааввеенн ррееддааккттоорр Боян ЛОЗАНОВ

Anna-Maria Borissova/Анна-Мария БорисоваVladimir Christov/Владимир ХристовGeorgi Kirilov/Георги КириловDragomir Koev/Драгомир Коев Julieta Gerenova/Жулиета Геренова Zdravko Kamenov/Здравко КаменовIvan Tzinlikov/Иван ЦинликовIliana Atanassova/Илиана Атанасова

Kalinka Koprivarova/Калинка КопривароваKiril Hristozov/Кирил ХристозовLidia Koeva/Лидия КоеваMalina Petkova/Малина ПетковаMihail Boyanov/Михаил БояновRoussanka Kovatcheva/Русанка КовачеваSabina Zacharieva/Сабина ЗахариеваPhilip Kumanov/Филип КумановTsvetalina Tankova/Цветалина Танкова

A. Bulatov (Moscow) / А. Булатов (Москва)M. Coculescu (Bucharest) / М. Кокулеско (Букурещ)G. Erdogan (Ankara) / Г. Ердоган (Анкара)J. Fovenyi (Budapest) / Й. Фьовени (Будапеща)A. Isidori (Rome) / А. Изидори (Рим)B. Karanfilski (Scopie) / Б. Каранфилски (Скопие)P. Kendall-Taylor (Newcastle upon Tyne) / П. Кендъл-Тейлър (Нюкасъл на Тайн)G. Krassas (Thessaloniki) / Г. Красас (Солун)P. Lauberg (Denmark) / П. Лауберг (Дания)J. H. Lazarus (Cardiff) / Дж. Лазарус (Кардиф)E. Nieschlag (Munster) / Е. Нишлаг (Мюнстер)S. Refetoff (Chicago) / С. Рефетоф (Чикаго)M. Serrano Rios (Madrid)/М. Серрано Риос (Мадрид)

��

��

��

��

� �

��

��

��

��

��

�

�� !�"�#$%!&'(�$)�*"+$% !"$�$�(

��

�� !�� " #��$��!�%&�'��(��)��*+,�� !��"#�$%&�'�($)$!$��*�+,-./0,1�2�)&��$34��5 6,�� 7�#$��$3�-�)$)�"3�834�9

• Бояджиева, Мила Б., Хаджиева, Елица Г., Христозов, Кирил Х.

•Boyadzhieva, Mila B., Hadzhieva, Elitsa G., Hristozov, Kiril H.The Role of Continuous Glucose Monitoring in Glycemic Control of Diabetic Patients

:��

-"3)�3)�

ЕНДОКРИНОЛОГИЯ том XXI, книжка 2, 2016

-$�.��/��!�!��

0#�1��21��3!�$�!

�(��(��&��(

-41�$�

5��6��(

7�8��9(

��

ENDOCRINOLOGIA volume XXI, number 2, 2016��

��

61

Роля на a-липоевата киселина в лечението на сърдечно-съдова автономна дисфункция при захарендиабет тип 2

• Димова, Румяна Б., Танкова, Цветалина Ив., Чакърова, Невена Я., Грозева, Грета Г., Даковска, Лилия Н.

82

Индекси на инсулинова чувствителност/резистентност при жени с метаболитен синдром и поликистозен овариален синдром

• Колева, Даниела И., Орбецова, Мария М., Няголова, Пресияна В., Митков, Митко Д.

93

104

104

61•Voinov, Valerii Aleksandrovich

Plasmapheresis for Diabetic Foot Syndrome

•Ilieva, Мaria I, Orbetzova, Мaria М., Мitkov, Мitko D.Reproductive Disturbances and Development of Polycystic Ovary Syndrome in Women withDiabetes Mellitus Type 1

66

72

The Role of a-lipoic Acid in the Treatment of Cardio-vascular Autonomic Dysfunction in Type 2 Diabetes •Dimova, Rumyana B., Tankova, Tsvetalina Iv., Chakarova, Nevena Y., Grozeva, Greta G., Dakovska, Lilia N.

87

Indexes of Insulin Sensitivity/Resistance in Women with Metabolic Syndrome and Women withPolycystic Ovary Syndrome

•Koleva, Daniela I., Orbetzova, Maria M., Nyagolova, Presiyana V., Mitkov, Mitko D.

98

��

��

��

��

��

��

��

��

��

��

�� !�"�#$%!&'(�$)�*"+$% !"$�$�(

Роля на продължителното глюкозно мониториране за гликемичния контрол при пациентисъс захарен диабет

• Воинов, Валерий Александрович66Плазмаферезата за лечение на диабетното стъпало

• Илиева, Мария И., Орбецова, Мария М., Митков, Митко Д.

72Репродуктивни нарушения и развитие на синдром на поликистозни яйчници при жени съсзахарен диабет тип 1

EEnnddooccrriinnoollooggiiaa vvooll.. XXXXII №№22 //2200116661

Бояджиева, Мила Б., Хаджиева, Елица Г., Христозов, Кирил Х.Клиника по Ендокринология и болести на обмяната, УМБАЛ “Света Марина”, Варна

Роля на продължителното глюкозно мониториране за гликемичния контрол при пациенти със захарен диабет

Boyadzhieva, Mila B., Hadzhieva, Elitsa G., Hristozov, Kiril H.Clinic of Endocrinology and metabolic diseases, “Sveta Marina” University Hospital

Известно е, че значителните вариации внивата на кръвната глюкоза (КГ) при пациентисъс захарен диабет (ЗД) имат неблагоприятенефект върху нормалното функциониране нацентралната нервна система и риска от разви-тие на микро- и макроваскуларни усложнения.Традиционните форми на глюкозно монитори-ране не позволяват отчитане на денонощнитефлуктуации в нивата на гликемията. Въвежда-нето на системите за продължително глюкоз-но мониториране (ПГМ) разкрива нови възмож-ности - установяване на неподозирани глике-мични вариации, идентифициране на неразпоз-нати хипогликемии, по-добра визуализация нагликемичния ефект на храненията, физически-те натоварвания, медикаментите, стреса.Всичко това би могло да подпомогне обучение-то на пациентите и да улесни промяната в те-рапевтичното решение с цел “по-безопасно”подобрение на гликемичния контрол. Независи-мо от предимствата, които предоставя ПГМ,резултатите от проведени контролирани ран-домизирани проучвания са разнопосочни по от-ношение на постигнатата редукция в ниватана гликирания хемоглобин (HbA1c). Остава нена-пълно уточнен въпросът при кои групи пациен-ти приложението на ПГМ ще бъде с най-високосъотношение цена/ефективност.

Highly variable blood glucose levels havedetrimental effect on normal central nervous sys-tem functioning and the risk of micro- andmacrovascular diabetic complications. Conventional glucose monitoring is insufficientfor detecting diurnal glycemic fluctuations. Theuse of continuous glucose monitoring systems(CGMS) offers new advantages for detectingunexpected glycemic excursions, identifyingunsuspected hypoglycemia and providing feed-back to patients about the effect of food choices,activity, medication and stress on glycemic con-trol. Such technologies could benefit the educa-tion of diabetic patients and make therapeuticdecisions easier thus achieving better glycemiccontrol in a safe manner. Regardless of theadvantages that CGMS bring, results from ran-domized controlled clinical trials addressingreduction of glycated hemoglobin are not uni-form. Further investigations are needed to assesswhich groups of patients would mostly benefitfrom the use of CGMS having the best cost/effec-tiveness ratio.

Резюме Abstract

ООббззоорр //RReevviieeww

The Role of Continuous Glucose Monitoring in Glycemic Control ofDiabetic Patients

продължително глюкозно мониториране; гли-кемичен контрол; гликемични флуктуации

ККллююччооввии ддууммии::

continuous glucose monitoring; glycemic control;glycemic fluctuations

KKeeyy wwoorrddss::

EEннддооккррииннооллооггиияя том XXI № 2/ 201662

щия. Това определя важната им роля в разкрива-нето на неразпознати хипогликемии, особенонощни, определяне етиологията на сутрешнихипергликемии и добра визуализация на гликемич-ния ефект на храненията, физическите нато-варвания, медикаментите, стреса.

Установено е, че нивата на глюкозата вподкожната интерстициална течност са достасходни с кръвно-глюкозните нива. Наличнитесистеми за ПГМ се състоят от сензор- тънъкметален филамент, който се поставя в подко-жието, трансмитер и приемник, до който сепредават резултатите. Отчита се автоматич-но нивото на глюкозата в интерстициума навсеки 5 минути, 24 часа в денонощието, в про-дължение на 3-7 дена – или общо 288 измерваниядневно. Персоналните устройства за ПГМ (“Real-Time” Continuous glucose monitors) притежаватдисплей, на който своевременно се показват по-лучените резултати, и аларми, преупреждаващипациентите за настъпили или заплашващи хи-погликемии, или за значителни хипергликемии. То-ва позволява своевременна корекция в инсулино-вите дози, предпазване и своевременно овладя-ване на повтарящи се инвалидизиращи хипогли-кемии, особено при нарушен усет на пациенти-те. Професионалните устройства за ПГМ да-ват възможност само за ретроспективен ана-лиз и не притежават аларми. И при двата видасистеми последващото прехвърляне на инфор-мацията на компютър позволява графично пред-ставяне на флуктуиращите глюкозни нива, как-то и установяване на сходни тенденции в глике-мичните вариации през различните деноно-

Като социално-значимо заболяване, захарни-ят диабет (ЗД) повлиява качеството на животна засегнатите пациенти, увеличавайки значи-телно риска от заболеваемост и смъртност.Препоръчваните от различни медицински орга-низации “амбициозни” цели за добър гликемиченконтрол са трудно постижими. Нивата наHbA1c остават над индивидуално-заложениятаргет при голям процент от пациентите, азад постигнатия привидно “добър” гликемиченконтрол често се крият неразпознати хипогли-кемии. Новите технологии за продължителноглюкозно мониториране (ПГМ) дават информа-ция за всички важни детайли в денонощните ва-риации на кръвно-глюкозните нива, които не мо-гат да се регистрират чрез HbA1c или измерва-нията от самоконтрола. Одобрени за пръв пътот FDA през 1999 г., тези системи претърпяватнепрекъснат технологичен прогрес и се превръ-щат във все по-надеждни инструменти за кли-ничната практика.

ММииллаа ББ.. ББоояядджжииеевваа ии ссъъттрруудднниицции

Противоречив е въпросът за ползата отПГМ при деца и подрастващи със ЗД тип 1. Ре-зултатите от няколко контролирани рандоми-зирани проучвания не показват статистическизначима разлика между контролната група и гру-пата, подложена на продължително глюкозномониториране по отношение нивата на HbA1c ивремето, прекарано в хипогликемия, като се наб-людава положителна корелация между постигна-тата редукция на HbA1c и честотата на прило-жение на персоналните устройства за ПГМ (1).В проучването STAR 3 (2) сред пациенти със ЗДтип 1 се наблюдава сигнификантно понижениена HbA1c и по-голям процент постигнали HbA1c<7% в групата, преминала на лечение с инсулино-ва помпа с интегриран глюкозен сензор, в срав-нение с контролната група на интензифициранинсулинов режим. Не е отчетена, обаче, значимаразлика в честотата на тежките хипогликемии,епизодите на диабетна кетоацидоза или крайно-то телесно тегло между групите. Подобни ре-зултати са получени и при пилотното проучва-не DirecNet - редукция на HbA1c сред пациенти синтегрирана система инсулинова помпа/глюко-зен сензор на фона на понижена гликемична вари-абилност (3).

Препоръките на Ендокринната организацияза добра клинична практика (Continuous GlucoseMonitoring: An Endocrine Society Clinical PracticeGuideline, 2011) за приложение на ПГМ при деца иподрастващи със ЗД тип 1 са:

• приложение на индивидуални устройстваза ПГМ при стойности на гликирания хемоглобин<7,0% с цел поддържане желаните нива на HbA1cпри ограничен риск от хипогликемии (високо ни-во на доказателство);

• приложение на индивидуални устройстваза ПГМ при стойности на гликирания хемоглобин�7,0% при пациенти, които имат възможностза почти ежедневно използване на системите(умерено ниво на доказателство);

• няма препоръки за или против приложе-ние на ПГМ при деца < 8 годишна възраст;

• предполага се полза при употреба на про-фесионални устройства за ПГМ при подозирани

Какво представляват устройствата заПГМ и какви възможности предоставят

Препоръки за употреба при деца иподрастващи

Въведение


• приложение на индивидуални устройстваза ПГМ при възрастни пациенти със ЗД тип 1 инива на HbA1c �7,0%, които имат възможностза почти ежедневно използване на системите(високо ниво на доказателство);

• приложение на индивидуални устройстваза ПГМ при възрастни пациенти със ЗД тип 1 инива на HbA1c <7,0%, които имат възможност започти ежедневно използване на системите (ви-соко ниво на доказателство);

• предполага се полза при употреба на про-фесионални устройства за ПГМ при възрастнипациенти със ЗД тип 1 за регистриране на нощ-ни хипогликемии, феномен на зората и постпран-диални хипергликемии; за овладяване на наруше-ния усет за хипогликемии; при предстоящи съ-ществени промени в антидиабетната терапия(като например включване на нов вид инсулинили преминаване от интензифициран инсулиноврежим на терапия с инсулинова помпа) (многониско ниво на доказателство).

Метаанализ на данните от 6 рандомизира-ни контролирани проучвания сред възрастни па-циенти със ЗД тип 1 (4) установява средно пони-жение на HbA1c с 0,3% сред лицата, подложени наПГМ в реално време, като най-голяма е била ре-дукцията при пациентите с най-често приложе-ние на ПГМ и най-висок изходен HbA1c. Пациенти-те, стартиращи с HbA1c >7%, са постигнали по-добрение в гликемичния контрол без увеличава-не честотата на хипогликемиите. Други проуч-вания показват, че употребата на персоналниустройства за ПГМ редуцират хипогликемични-те епизоди. В едно контролирано рандомизира-но проучване е постигнато намаление на време-то прекарано в хипогликемия с около 50% дневнона фона на средно понижение на гликирания хе-моглобин с 0,3% при средни изходни стойности6,9% (5). Подобни резултати демонстрира про-учването JDRF CGM (the Juvenile Diabetes ResearchFoundation) при пациенти с оптимален контролна ЗД (изходен HbA1c <7%), при които е редуцира-но времето прекарано в хипогликемия от 91 на54 минути, като при 88% от тези пациентистойностите на HbA1c са се задържали <7% (6).

Ползи от приложение на персонални уст-ройства за ПГМ са доказани дори при пациентисъс ЗД тип 2, при които не е включен бързо-дейст-ващ инсулин. Едно контролирано рандомизиранопроучване сред 100 пациента със ЗД тип 2 срав-нява ефекта от временното приложение на пер-сонален глюкозен сензор за 12 седмици с тозиот стандартния самоконтрол; постигнататаредукция на HbA1c в края на изследвания период е0,9% за групата подложена на ПГМ с/у 0,4% прилицата, провеждали стандартен самоконтрол.Установеното статистически значимо подоб-рение се е задържало при последващия 40-седми-чен период на проследяване (7).

Препоръките на Ендокринната организацияза добра клинична практика (Continuous GlucoseMonitoring: An Endocrine Society Clinical PracticeGuideline, 2011) за приложение на ПГМ при въз-растни са:

от клинициста нощни хипогликемии, феномен назората, постпрандиални хипергликемии; при па-циенти с нарушен усет за хипогликемии; при па-циенти, на които предстоят съществени про-мени в антидиабетната терапия (като напри-мер включване на нов вид инсулин или преминава-не от интензифицирам инсулинов режим на те-рапия с инсулинова помпа) (много ниско ниво надоказателство).

Препоръки за употреба при възрастни

Независимо от типа на захарния диабет(гестационен, тип 1 или тип 2), майчината хи-пергликемия преди и през бременността е воде-щата причина за вродени аномалии, спонтанниаборти, фетална интраутеринна смърт, преж-девременни раждания, макрозомия, прееклампсияи др. Хипергликемията по време на бременносткрие риск и от метаболитни нарушения с по-следваща повишена честота на затлъстяване,нарушен глюкозен толеранс и ЗД тип 2 за по-томството – феномен, известен като “мета-болитна памет”. В кохортното проучване наBühling и съавтори през 2005 г. се наблюдава по-ложителна зависимост между постпрандиална-та гликемия в периода между 75-105 мин. и те-лесното тегло на новороденото (8).

Като се имат предвид хемодинамичнитепромени, които настъпват по време на бремен-ност, нивата на HbA1c не са особено надежденпоказател за гликемичния контрол през този пе-риод. ПГМ заляга като успешна алтернатива запроследяване на времето, прекарано в препоръ-чителния гликемичен таргет. При рандомизира-но контролирано проучване сред 71 бременнижени (46 със ЗД тип 1 и 25 със ЗД тип 2) ниватана HbA1c през 32-36 гестационна седмица са билисредно 5,8% в групата на ПГМ с професионалниустройства в сравнение с 6,4% при контролна-та група със стандартен самоконтрол чрез из-следване на капилярна глюкоза (9). Метаанализна Hewapathirana и сътрудници (10) показва

ПГМ по време на бременност


ефективност по отношение контрола на майчи-ната гликемия, телесното тегло на новородено-то и риска от макрозомия при приложение наретроспективно ПГМ при бременни. По времена друго проучване се оценява удовлетворение-то на жени със ЗД тип 1 и тип 2 в ранна бремен-ност, преминали на ПГМ с персонални устройст-ва (11). Авторите установяват, че 83% от из-следваните са готови да препоръчат ПГМ надруги, а 52% от бременните оценяват 6-дневнияпериод като особено полезен в процеса на “раз-биране” и “справяне” със заболяването.

ПГМ при хоспитализирани пациенти

Заключение

MMiillaa BB.. BBooyyaaddzzhhiieevvaa eett aall

по-често глюкозно мониториране и точна ин-терпретация на получените резултати. Значи-телни глюкозни вариации (гликемични пикове иасимптоматични хипогликемии) могат да бъдатпропуснати чрез обичайния самоконтрол (3-4 из-мервания на капилярна глюкоза през деня и рядкоконтрол през нощта).

Ретроспективният анализ на данните, по-лучени чрез ПГМ, и наличната "в реално време"информация за нивата на глюкозата чрез инди-видуалните устройства, дават нови възмож-ности за по-коректна оценка на гликемичнитевариации и адекватна корекция в антидиабетна-та терапия. Независимо от известните разли-чия в крайните резултати, публикуваните презпоследните години метаанализи за потенциал-ните ползи от ПГМ показват, че по-редовнотоприложение на тези устройства може да повли-яе благоприятно нивата на HbA1c, глюкознатавариабилност, както и честотата, продължи-телността и тежестта на хипогликемичнитеепизоди. Не на последно място са и възможнос-тите на ПГМ за “по-безопасно” подобрение нагликемичния контрол по време на бременност инамаляване на риска от макрозомия. Към момен-та всички системи за ПГМ са одобрени за упот-реба само в допълнение към стандартните ме-тоди за самоконтрол и изискват калибриранечрез неколкократно дневно измерване на капи-лярна глюкоза. Непрекъснатият технологиченнапредък цели подобряване точността на прила-ганите сензори, тъй като е известно, че тя енай-висока за хипергликемичните диапазони инай-ниска за хипогликемичните. Усъвършенства-нето на устройствата има голямо значение заразработването на т.нар. “затворени систе-ми”, които обединяват инсулинова помпа и глю-козен сензор за ПГМ, с възможност за автома-тично задаване на инсулинова инфузия въз осно-ва на честите глюкозни измервания от сензора(“изкуствен панкреас”).

Препоръките на Ендокринната организацияза добра клинична практика (12) са против са-мостоятелното използване на системите заПГМ за контрол на гликемията при болни в ин-тензивни отделения или операционни зали дока-то допълнителни проучвания не докажат тяхна-та точност и безопасност в съответната сре-да. Тези устройства измерват глюкозата в под-кожната интерстициална течност, но съпоста-вимостта между интерстициалната и кръвнаглюкоза при критично болни пациенти не е дос-татъчно подробно изследвана. В проучване сред50 пациента в интензивно отделение се наблю-дава по-ниска точност на резултатите от ПГМпри пациенти на инотропни медикаменти и по-висока при тези с остра бъбречна недостатъч-ност и септичен шок в сравнение с пациентибез инотропно лечение и без такава съпътства-ща патология (13). Друго проучване, обаче, неоткрива сигнификантна зависимост междуточността на резултатите и провежданотолечение с норепинефрин при критично болни ли-ца с шок (14). Изследване на лица със ЗД тип 1 налечение с инсулинова помпа в състояние на уме-рена кетоза, без ацидоза, не установява отраже-ние на тези метаболитни нарушения върху точ-ността на устройствата за ПГМ (15); други про-учвания отхвърлят влияние на състояния катохипотония, хипотермия и оточност (16). В заклю-чение, употребата на ПГМ в интензивни отделе-ния изглежда обещаваща възможност, но трябвада премине по-мащабни клинични изпитвания.

Тъй като постигането на оптимален глике-мичен контрол при пациенти със ЗД възможнонай-рано в хода на заболяването има доказан про-дължителен благоприятен ефект, е необходимо


1. Hirsch IB, Abelseth J, Bode BW, Fischer JS, Kaufman FR,Mastrototaro J, et al. Sensor-augmented insulin pump therapy:results of the first randomized treat-to-target study. Diabetes TechnolTher 2008;10: 377-383.

2. Bergenstal RM, Tamborlane WV, Ahmann A, Buse JB,Dailey G, Devis SN, et al. Sensor-augmented pump therapy for A1Creduction. Diabetes Care 2011; 34: 2403-2405.

3. Buckingham B, Beck RW, Tamborlane WV, Xing D,Kollman C, et al. Continuous glucose monitoring in children withtype 1 diabetes. J Pediatr 2007; 151: 388-393.

4. Pickup JC, Freeman SC, Sutton AJ. Glycaemic control intype 1 diabetes during real time continuous glucose monitoringcompared with self monitoring of blood glucose: meta-analysis ofrandomised controlled trials using individual patient data. BMJ 2011;343:d3805.

5. Battelino T, Phillip M, Bratina N, Nimri R, Oskarsson P,Bolinder J. Effect of continuous glucose monitoring on hypo-glycemia in type 1 diabetes. Diabetes Care 2011; 34: 795-800.

6. Ruedy KJ, Tamborlane WV. The landmark JDRF continu-ous glucose monitoring randomized trials: a look back at the accu-mulated evidence. J Cardiovasc Transl Res 2012; 5: 380-387.

7. Vigersky RA, Fonda SJ, Chellappa M, Walker MS,Ehrhardt NM. Short- and long-term effects of real-time continuousglucose monitoring in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care2012; 35: 32-38.

8. Buhling KJ, Kurzidim B, Wolf C, Wohlfarth K, MahmoudiM, Wascher C, et al. Introductory experience with the continuousglucose monitoring system (CGMS; Medtronic Minimed) in detect-ing hyperglycemia by comparing the self-monitoring of blood glu-cose (SMBG) in non-pregnant women and in pregnant women withimpaired glucose tolerance and gestational diabetes. Exp ClinEndocrinol Diabetes 2004; 112: 556-560.

9. Murphy HR, Rayman G, Lewis K, Kelly S, Johal B, DuffieldK, et al. Effectiveness of continuous glucose monitoring in pregnantwomen with diabetes: randomized clinical trial. BMJ 2008; 337:a1680

10. Hewapathirana NM, O'Sullivan E, Murphy HR. Role ofcon-tinuous glucose monitoring in the management of diabetic preg-nancy. Curr Diab Rep 2013; 13: 34-42.

11. Secher AL, Madsen AB, Ringholm L, Barfred C, Stage E,Andersen HU, et al. Patient satisfaction and barriers to initiating real-time continuous glucose monitoring in early pregnancy in womenwith diabetes. Diabet Med 2012; 29: 272-277.

12. Klonoff DC, Buckingham B, Christiansen JS, MontoriVM, et al. Continuous glucose monitoring: An Endocrine SocietyClinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96(10):2968-2979.

13. De Block C, Manuel-Y-Keenoy B, Van Gaal L, Rogiers P.Intensive insulin therapy in the intensive care unit. Diabetes Care2006; 29: 1750-1756.

14. Holzinger U, Warszawska J, Kitzberger R, Herkner H,Metnitz PG, Madl C. Impact of shock requiring norepinephrine onthe accuracy and reliability of subcutaneous continuous glucosemonitoring. Intensive Care Med 2009; 35: 1383-1389.

15. Pfutzner J, Forst T, Butzer R, Forst S, Weber MM,Pfützner AH, Pfützner A. Performance of the continuous glucosemonitoring system (CGMS) during the development of ketosis inpatients on insulin pump therapy. Diabet Med 2006; 23:1124-1112.

16. Goldberg PA, Siegel MD, Russell RR, Sherwin RS,Halickman JI, Cooper DA, et al. Experience with the ContinuousGlucose Monitoring System in a medical intensive care unit.Diabetes Technol Ther 2004; 6: 339-347.

RReeffeerreenncceess

ККнн

ииггоо

ппии

сс

Д-р Мила БояджиеваКлиника по Ендокринология и болести на обмяната, УМБАЛ “Свeта Марина”, бул. “Христо Смирненски” 1, Варна 9000е-mail: [email protected]

Dr Mila BoyadzhievaClinic of Endocrinology and metabolic diseases, “Sveta Marina” University Hospital, 1 “Hristo Smirnenski” Bul., 9000 Varnae-mail: [email protected]

AAddddrreessss ffoorr ccoorrrreessppoonnddeennccee::


При захарния диабет се увеличава значи-телно производство на модифицирани гликира-ни липопротеини с ниска плътност (LDL). Взаи-модействието между имунните комплекси с гли-кираните LDL-частици увеличава тяхната ате-рогеност и допринася за развитието на атеро-склероза (3). При захарен диабет тип 2 се уста-новява също, че метаболитните промени водят

Захарният диабет е засегнал 2,5 до 3,8%от населението на земята, като на всеки 10-15години броят на диабетиците се удвоява. В съ-щото време годишният ръст на заболелите отзахарен диабет достига 20% (1). Захарният диа-бет тип 2 се среща при 10% от хората над 70годишна възраст (2). Захарен диабет тип 2 е 10-20 пъти по-често срещан от захарен диабеттип 1.

Воинов, Валерий АлександровичПърви Санкт-Петербургски Държавен Медицински Университет “Акад. И. П. Павлов”

Плазмаферезата за лечение на диабетното стъпало

Voinov, Valerii AleksandrovichI. P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University, St. Petersburg, Russia

Диабетното стъпало е едно от най-значи-мите усложнения на захарния диабет и честоводи до ампутация на засегнатия крайник. Съ-ществуват редица фактори в патогенезатана захарния диабет, участващи в уврежданетона периферните съдове, което може да прогре-сира до критична исхемия и да доведе до ганг-рена на крайника. В тези случаи медикаментоз-ната терапия заедно с оперативната реваску-ларизация на крайника не винаги са могат дапредотвратят ампутация на стъпалото илина по-високи нива, дори на ниво бедрена кост.Плазмаферезата може сигнификатно да подоб-ри периферното кръвообращение и да ограни-чи нивото на ампутация.

Diabetic foot syndrome is one of the mostsignificant complications of diabetes mellitus andfrequently leads to amputation of the affectedextremity. There are reviewed peculiarities of dia-betes mellitus pathogenesis tending to blood dis-turbance of peripheral vessels with progressionof critical ischemia and foot gangrene. In thisregard medical therapy together with revasculari-zation operations can not always prevent eitherfoot and lower leg amputation or even femuramputation. Plasmapheresis procedure can sig-nificantly improve the peripheral blood circula-tion and limit the amputation level.



Plasmapheresis for Diabetic Foot Syndrome

захарен диабет, диабетно стъпало, исхемия,плазмафереза.


diabetes mellitus, diabetic foot, ischemia, plasma-pheresis.

KKeeyy wwoorrddss::


ратурата на повърхността и. Поради това,въпреки намаляването на чувствителността врезултат от невропатията, може да е налицеусещане за топлина, парене на кожата на крайни-ците и болка през нощта. Наличието на диабет-на ретинопатия и албуминурия често съпътст-ва и развитието на диабетно стъпало (11). Съ-довият ендотел при захарен диабет има по-ма-лък капацитет за синтез на вазодилататори ипроизвежда повече вазоконстриктори и прокоа-гуланти. Тези особености при захарен диабетизострят съдовите нарушения. По-специално,съдовият ендотел при захарен диабет тип 2,както и при тип 1 има по-малка способност засинтез на NO, който намалява локалната вазо-констрикция (12). Циркулаторни нарушения, дъл-жащи се на стесняване на съдовия лумен, увели-чават склонността към тромбоза. Водеща роляв тромбоцитната активация при захарен диа-бет има освобождаването на микрочастици ипрокоагуланти (13).

Медикаментозното лечение на хиперхолес-теролемията може да доведе до редица нежела-ни реакции. Клофибратът ефективно намалявасъдържанието на атерогенни липиди, но при па-циенти със захарен диабет се наблюдава пови-шена смъртност от несърдечни заболявания.Освен това, лечението със статини при пациен-ти със захарен диабет тип 2 по-значително на-малява съдържанието на антиатерогенния HDL-холестерол и повишава триглицеридите, откол-кото при пациенти без захарен диабет (14). Ос-вен ефектите върху липидите, лечението съсстатини води до усложнения като повишена ак-тивност на чернодробни трансаминази и пови-шена рабдомиолиза с повишени нива на креати-нин фосфокиназа (СРК), което се проявява с мус-кулни болки и слабост (15). В патогенезата натези заболявания основно значение има отлага-нето на сорбитол в периферните нерви с акти-вирането на така наречения “присаден полиол”,който намалява интраневралния кръвен ток иводи до хронична хипоксия с функционални иструктурни промени в нервните стволове.

В патогенезата участва и сегментната де-миелинизация на нервните влакна с бавна ско-рост на невронна възбудимост. Полиневропа-тията обхваща смущения както на моторни исетивни нервни влакна, така и на елементи наавтономната нервна система. Проксималнатадиабетна невропатия е придружена от силнаболка поради възпалителни лезии на нервитепри пациенти с инсулино зависим захарен диа-бет тип 2 на средна възраст 50 години. Силна-та болка не винаги може да бъде овладяна от ле-чение със стероиди и цитостатична терапия.

до предразположение към затлъстяване (4).Трябва да се има предвид, че при по-голяматачаст от пациентите със захарен диабет тип 2се развива метаболитен синдром или синдромна инсулинова резистентност, който включване само нарушение на глюкозния толеранс, но идислипидемия, артериална хипертония, висцерал-но затлъстяване и протромботични нарушения.Наличието на липопротеини (а) [Lp (а)] и хомо-цистеин също има значима роля (5). При лицатас централен тип затлъстяване, високи нива наобщ холестерол, триглицериди и липопротеинис много ниска плътност и хипертония, възниквариск от съдови инциденти, дори когато нивотона глюкозата е по-малко от 6,1 ммол/л (6).

Микроциркулационните нарушения при па-циентите със захарен диабет се изразяват с по-висок вискозитет на кръвта поради увеличава-не на съдържанието на фибриноген, фибронек-тин, фактор на фон Вилебранд, С-реактивенпротеин (7).

Понастоящем разпространението на мета-болитния синдром има характер на епидемия, ка-то последствията от него са значителни, особе-но когато развитието му започва в детска въз-раст. Проявата на метаболитния синдром в ран-на възраст води до по-рано образуване на ате-росклеротични плаки. Проучванията показватпряка връзка между увеличаване степента на ин-сулинова резистентност и периферното съдо-во съпротивление, кръвното налягане и намаля-ване на притока на кръв през периферните съдо-ве, особено в областта на долните крайници (8).

Установява се връзка между захарния диа-бет и нарастващата тенденция за тромбоза вобластта на атероматозните увреждания насъдовете. При захарния диабет е налице пови-шена тромбоцитна адхезия и агрегиране, кактои нарушения на различни нива на коагулацията(фактори на кръвосъсирването и инхибиторина тъканен плазминогенов активатор), като то-ва увеличава риска от тромбообразуване и съ-дови инциденти (9, 10).

Диабетната микроангиопатия се характе-ризира с нарушаване на структурата на капи-лярната мембрана, отлагане на LDL-частици всъдовата стена и пролиферация на гладки мус-кулни клетки. Диабетната микроангиопатия вкомбинация с невропатията допринасят застесняване на артериолите и прекапилярите сувеличаване на притока на кръв през артериите(венозни шънтове), което допълнително нару-шава изхранването и газообмена на периферни-те тъкани. Това води до повишаване на кръво-обращението в кожата и увеличение на темпе-

`


Моторната невропатия е причина за мускулнаслабост, атрофия и пареза. Сензорната невро-патия води до отслабване на защитната чувст-вителност към болка, компресия и термично ув-реждане. Затова леки наранявания остават не-забелязани. Пациентът не реагира на продължи-телна компресия, както и на обувки, които ув-реждат сериозно стъпалото. Автономнатадисфункция е асоциирана със състояние, подоб-но на такова, индуцирано от симпатектомия сфункционални разстройства на микроциркула-цията. Всичко това значително увеличава рискаот трофични язви и гангрена на крака (16).

Оклузивните съдови заболявания с наруше-ния на централната и периферната циркулацияса почти константи и съпътстват захарния диабет. Според Националната комисия на САЩпри пациенти със захарен диабет 5 пъти по чес-то се среща гангрена на крайника (диабетностъпало), като общите разходи за лечението имдостигат 25 милиарда долара (17). В началнитеетапи на развитие на язвите обикновено паци-ентите не са склонни да се лекуват, като припо-голяма част промените напредват и неизбеж-но водят до ампутация на различни нива на кра-ка – пръсти, стъпало, подбредрици и бедреникости (18). При повече от половината от тезипациенти през следващите пет години се налагаконтралатерална ампутация на крайник. Наличи-ето на добавена инфекция и гангрена е основна-та причина за ампутация. Септичните усложне-ния от своя страна са честа причина за смъртслед операцията (19). Така, при пациентите с диабетно стъпало смъртността в рамките на5 години варира от 43% до 55%, и достига до74% при тези, които са били подложени на ампу-тация. Сърдечно-съдовите заболявания в тезислучаи са основната причини за смърт (20). Ос-вен това, през следващите 10 месеца, смърт-ността при пациенти, подложени на високо ни-во ампутация, е значително по-голяма, отколко-то при щадяща ампутация (21).

Язвите на стъпалото са най-често срещанпроблем при пациентите със захарен диабеттип 2. Диабетно стъпало се среща при 15% от200 милиона пациенти с диабет по света. В за-падните страни повече от 60% от нетравма-тични ампутации на ниво под коляното или по-високо се извършва при пациенти със захарендиабет (22). Диабетиците имат висок риск отразвитие на нови язви, от повтарящи се ампу-тации на същия крак след възстановяването(23). Повторна ампутация в рамките на 3 годи-ни се налага при приблизително половината оттях (24). Ре-ампутации на контралатералниякрайник се извършват по-често, отколкото на

ипсилатералния (25). В САЩ през 2007 г. са реги-стрирани 17,5 милиона болни от захарен диабет,а общите разходи за лечението им са възлязлина 174 милиарда долара (26).

Некротичните процеси в долните крайни-ци при пациенти със захарен диабет могат дабъдат ограничени до подкожната тъкан, да до-ведат до развитие на фасциит и дори до некро-за на мускулна маса. В същото време може даима полимикробна инфекция, включително анае-робна (27). В такива случаи необходимостта отвисока ампутация се среща в 7,3%, 20,9% и53,2%, съответно (28). Високи ампутации могатда се наложат и при случаи след съхраняващи ам-путация при възникнало възпаление на тъкани-те или остеомиелит (29). “Shopart” ампутации сапоследната възможност да се избегне по-високониво на ампутация (30).

Реваскуларизацията (ангиопластика или пе-риферен съдов байпас) позволява да се отложиампутацията на диабетно стъпало, но в случаи-те, когато не е възможно извършването й илитя е неефективна, индикациите за ампутация самного по-чести (31). В такива случаи ампутация-та на високо ниво се оказва необходима при13,4% от пациентите. 8,2% от случаите на ам-путация са след периферна ангиопластика,21,1% – след съдов байпас и 59,2% – при пациен-ти, на които не е извършвана реваскуларизация.В същото време рестеноза се наблюдава при16,7% от пациентите, шънт тромбоза – при6,4% и повторна поява на язви – при 12,6% отпациентите. В проучване на Faglia и сътр. (32)критична исхемия на контралатералния крайникнастъпва при 39,9% от пациентите, като при6,7% от тях се изисква висока ампутация. Повреме на четирите години на наблюдение49,82% от тези пациенти са починали, най-вечепоради коронарна болест на сърцето (32). Тряб-ва да се отбележи, че по-ефективна е реваскула-ризацията при не-диабетната съдовата оклу-зивна болест на долните крайници.

Най-често използваните методи за лечениена диабетното стъпало са хирургична обработ-ка на язвените повърхности, ортопедични мето-ди, хипербаротерапия, термография и други (33).

Имунните и метаболитните промени призахарния диабет правят разумно използванетона афереза-терапия по време на всички етапи наболестта. Практически това е единствениятначин да се коригират тези усложнения - премах-ване на вторични метаболитни разстройства.

ВВооиинноовв,, ВВааллеерриийй ААллееккссааннддррооввиичч

Плазмафереза


пациента (28,5%) се наложиха високи ампута-ции. В същото време при 96 подобни пациен-ти, подложени на обичайна терапия съхранени-ето на крайниците беше възможно само при22 (23,0%), малки ампутации се извършиха при11 (11,5%), а при 63 пациента (65,5%) се наложиизвършване на високо ниво ампутации на дол-ните крайници (39).

В друго проучване бяха наблюдавани 19 па-циента с диабетно стъпало с критична исхемияили некрози на пръстите, при които се извър-шиха курсове с плазмообмен (по 4-5 сесии), катов резулат от лечението се ликвидираха трофич-ните изменения, и най-вече некротичните про-цеси се ограничиха до “некростомия” на нивотона демаркационната линия, без да се прибягвадо инвалидизиращи високи ампутации на долни-те крайници. При появата на нови зони на исхе-мия и некроза беше повторен курсът на плаз-мообмяна и се постигна отново ограничениедо същите малки обеми на отстраняване нанекротичните зони.

Като илюстрация на гореизложеното сапредставени снимки на първично състояние накрака, където се наблюдават некрози и гнойновъзпаление, обхващащи различни зони на крака(Фиг. 1). След плазмен обмен с лазерно излъчване,микроциркулацията на кръвта се е подобрила,възпалените участъци са се успокоили и се е на-ложило хирургично да се отстранят само дис-талните части на I-ви, II-ри и III-ти пръст на десниякрак с пълно излекуване (Фиг. 2).

Необходимо е да се подчертае също, че кур-сове плазмафереза значително стабилизират иобщото състояние на пациентите – оказватблагоприятен ефект върху артериалното наля-гане, сърдечната дейност, кръвоносните съдо-ве и мозъка, дори водят до редуциране дозитена хипогликемизиращите средства.

Значителната честота на захарния диа-бет, тежестта на заболяването и множество-то му усложнения повдигат въпроса за прилага-не на комплексно лечение. Провеждането на афе-реза-терапия в по-началните етапи на развитиена захарния диабет може да предотврати появана усложнения като диабетно стъпало. Просто-тата и безопасността на метода на плазмафе-реза позволява тя да се извършва с успех дори вамбулаторни условия (40).

В заключение, посочените в обзора даннипоказват важността на проблема за ефективнолечение на диабетното стъпало и перспективи-те за използване на методи за терапевтичнаафереза, главно плазмафереза, в комплекснототретиране на тези най-тежки съдови уврежда-ния при диабетиците.

Само плазмаферезата може да премахне редицавредни фактори като циркулиращи имунни ком-плекси, гликопротеини, липиди, пикочна киселина,ендотелини, антитела към инсулина и други (28).Плазмаферезата при захарен диабет намаляважаждата, полиурията, сърбежа, намалява ниво-то на гликемия и глюкозурия, подобрява реологи-ята на кръвта и микроциркулацията и най-важ-ното е, че повишава чувствителността на кле-тъчните рецептори към инсулин.

Многобройни проучвания показват благо-приятни резултати от това лечение, ефектив-но повлияване върху въглехидратния и липиднияметаболизъм и факторите на кръвосъсирване-то при пациенти със захарен диабет, особено сналична исхемична болест на сърцето (34). Заразлика от медикаментозната терапия (алпрос-тадил, пентоксифилин), чрез плазмаферезата сеотстраняват и индукторите на клетъчната аг-регация (фибронектин, фактор на фон Виле-бранд, фибриноген, тромбоспондин) (35). Товаподобрява чувствителността към лекарства-та, включително и към хипогликемизиращитемедикаменти. Лечението на незарастващи тро-фични язви при диабетно стъпало се оказваефективно чрез метода на каскадна плазмафере-за (REO - афереза) (36) и REO-адсорбция чрез пре-минаване на кръвната плазма през колони съсспециален афинитет – сефарозни, което водидо значително намаляване на концентрациятана фибриноген, фибрин и други продукти отфибринолизата, и значително подобрява микро-циркулацията при диабетно стъпало (37).

Курсът на плазмен обмен може да доведедо значително снижение на нивата на холесте-рол, триглицериди, фибриноген с намаляване нариска от възможни остри съдови усложненияот 41,17±7,17% до 11,7±4,6% (38). Потвържде-ние за това е и нашият собствен опит (39). Поднадблюдение бяха 130 пациенти с оклузивни ате-росклеротични заболявания на артериите накраката, причинени от разнообразни фактори ис различна степен на тежест. Курсът на афере-за-терапия (4 сесии с прилагане на плазмена мем-брана за обмен с лазерно излъчване на кръвта)се извърши при 34 пациента, на които по различ-ни причини не е имало индикации или не е ималовъзможност да се осигури хирургична реваскула-ризация на долните крайници. При 14 от пациен-тите с декомпенсация на кръвоносните съдовена долните крайници, при които извършванетона реконструктивни операции се оказа невъз-можно, се приложи афереза-терапията, като оттях ампутация не се наложи при 6 пациента(43,0%), малки ампутации трябваше да бъдат из-вършени при 4 пацинета (28,5%), а също при 4


VVooiinnoovv,, VVaalleerriiii AAlleekkssaannddrroovviicchh


ККнн

ииггоо

ппии

сс

ФФииггуурраа 22..Диабетно стъпало след курсмембранна плазмафереза.

FFiigguurree 22..After course of membrane plasmapheresis.

ФФииггуурраа 11..Диабетно стъпало предиплазмафереза.

FFiigguurree 11..Diabetic foot before plasmapheresis.

1. Xu GC, Luo Y, Li Q, Wu MF, Zhou ZJ. Standardization ofType 2 Diabetes Outpatient Expenditure with Bundled PaymentMethod in China. Clin Med J (Engl) 2016; 129 (8): 953-959.

2. Bondor CI, Veresiu IA, Florea B, Vinik EJ, Vinik AI, GavanNA. Epidemiology of Diabetic Foot Ulcers and Amputations inRomania: Results of a Cross-Sectional Quality of Life QuestionnaireBased Survey. J Diabetes Res 2016; 2016: 5439521.

3. Hwang YC, Ahn HY, Yu SH, Park CY. AtherogenicDyslipidaemic Profiles Associated with the Development of Type 2Diabetes: a 3.1-year Longitudinal Study. Diabet Med 2014; 31 (1):24-30.

4. Hamilton SJ, Watts GF. Atherogenic Dyslipidemia andCombination Pharmacotherapy in Diabetes: Recent Clinical Trials.Rev Diabet Stud 2013; 10 (2-3): 191-203.

5. Gazzaruso C, Coppola A, Montalcini T, Baffero E,Garzaniti A, et al. Lipoprotein(a) and Homocysteine as Genetic RiskFactors for Vascular and Neuropathic Diabetic Foot in Type 2Diabetes Mellitus. Endocrine 2012; 41 (1): 89-95.

6. Heianza Y, Kato K, Kodama S, Jhara N, Suzuki A, et al.Risk of the Development of Type 2 Diabetes in Relation to OverallObesity, Abdominal Obesity and the Clustering of MetabolicAbnormalities in Japanese Individuals: Does Metabolically HealthyOverweight Really Exist? The Niigata Wellness Study. Diabet Med2015; 32 (5): 665-672.

7. Wang W, Zhang Y, Liao Y, Wu J, Zhou L, et al. DiabeticFoot Disease: Grading Inflammation by Apolipoprotein A-I, C-reac-tive Protein and Serum Amyloid A. Clin Lab 2014; 60 (12): 1951-1959.

8. Ikura K, Hanai K, Shiniyo T, Uchigata Y. HDL Cholesterolas a Predictor for the Incidence of Lower Extremity Amputation andWound-Related Death in Patients with Diabetic Foot Ulcers.Atherosclerosis 2015; 239 (2): 465-569.

9.Barinova ME. Modulation of Platelet Tyrosine Phosphatasesby Arachidonic Acid Metabolites in Diabetes Mellitus Complicatedwith Acute Pyogenic Inflammation. Patol Fiziol Eksp Ter 2010; (2);23-26. [Article in Russian].


Проф. Воинов, Валерий АлександровичКлиника пульмонологии, Первый Санкт-Петербургский ГосударственныйМедицинский Университет имени акад. И. П. Павлова;ул. Рентгена 12198022, Санкт-Петербург, Русия.E-mail: [email protected]

Prof. Voinov, Valerii Aleksandrovich Clinic of Pulmonology I. P. Pavlov First St.Petersburg State Medical University, 12, Roentgen Str.198022, St. Petersburg, RussiaE-mail: [email protected]


29. Stone PA, Back MR, Armstrong PA, Flaherty SK, KeelingWB, Johnson BL, Shames ML, Bandyk DF. Midfoot AmputationsExpand Limb Salvage Rates for Diabetic Foot Infections. Ann VascSurg 2005; 19 (6): 805-811.

30. Faglia E, Clirici G, Frykberg R, Caminiti M, Curci V, et al.Outcomes of Chopart Amputation in a Tertiary Referral DiabeticFoot Clinic: Data from a Consecutive Series of 83 HospitalizedPatients. J Foot Ankle Surg 2016; 55 (2): 230-234.

31. Ferraresi R, Centola M, Ferlini M, R. Da Ros,C.Caravaggi, R. Assaloni, et al. Long-Term Outcomes afterAngioplasty of Isolated, Below-the-Knee Arteries in Diabetic Patientswith Critical Limb Ischemia. Eur J Endovasc Surg 2009; 37 (3): 336-342.

32. Faglia E, Clerici G, Clerissi J, Gabrielli L, Losa S, ManteroM, et al. Long-Term Prognosis of Diabetic Patients with CriticalLimb Ischemia: a Population-Based Cohort Study. Diabetes care2009; 32 (5): 822-827.

33. Eggert JV, Worth ER, Van Gils CC. Cost and MortalityData of a Regional Limb Salvage and Hyperbaric Medicine Programfor Wagner Grade 3 or 4 Diabetic Foot Ulcers. Undersea HyperbMed 2016; 43 (1): 1-8.

34. Weiss N. A Critical Review on the Use of Lipid Apheresisand Rheopheresis for Treatment of Peripheral Arterial Disease andthe Diabetic Foot Syndrome. Semin Dial 2012; 25 (2): 220-227.

35. Kudritskii SY, Levin GYa. [Comparative Analysis of theEffect of Drug Therapy and Plasmapheresis on the Aggregation ofBlood Cells in Patients with Diabetic Foot Syndrome] RevistaOzonoterapia (Rus) 2009; 3 (1): 202-205.

36. Blaha M, Rencova E, Blaha V, Maly R, Blazek M,Studnicka J, et al. The Importance of Rheological Parameters inTherapy of Microcirculatory Disorders. Clin Hemorheol Microcirc2009; 42 (1): 37-46.

37. Stucker M, Moll C, Rudolph T, Robak-Pawelczyk, JungerM, Schultz-Ehrenburg U, Altmeyer P. Fibrinogen Adsorbtion - aNew Treatment Option for Venous Leg Ulcers. Vasa 2003; 32 (3):173-177.

38. Khayutina TL, Balabolkin MI, Konovalov GA et al. [WaysCorrection of Lipid Metabolism in Patients with Type 2 Diabetes].Vestnik MEDSI (Rus) 2009; (2): 38-43.

39. Voinov AV, Bedrov AY, Voinov VA. [Syndrome of“Diabetic Foot”]. Vestnik Chirurgii 2012; 171 (3): 106-109. [Article inRussian].

40. Voinov V.A. Therapeutic Apheresis. Constanta: Celebris,2016. 400 p.

10. Peled E, Melamed E, Poetal TB, Axelman E, Norman D,et al. Heparanase Procoagulant Activity as a Predictor of WoundNecrosis Following Diabetic Foot Amputation. Thromb Res 2016;139: 148-153.

11. Tomita M, Labeya Y, Okisugi M, Katsuki T, Oikawa Y etal. Diabetic Microangiopathy Is an Independent Predictor ofIncident Diabetic Foot Ulcer. J Diabetes Res 2016; 2016: 5938540.

12. Sahara Y, Saito, Ishikawa T. Involvement of Nitric OxideProduction in the Impairment of Skin Blood Flow Response to LocalCooling in Diabetic db/db Mice. Eur J Pharmacol 2013; 720 (1-3):174-179.

13. Tsimerman G, Roguin A, Bachar A, Melamed E, BrennerB, Aharon A. Involvement of Microparticles in Diabetic VascularComplications. Thromb Haemost 2011; 106 (2): 310-321.

14. Bruckert E, Baccara-Dinet M, Aschwege E. Low HDL-Cholesterol is Common in European Type 2 Diabetic PatientsReceiving Treatment for Dyslipidemia. Diabet Med 2007; 4 (3): 388-391.

15. Frank RE Jr. Statin Induced Myopathy. J Insur Med 2009;41(2): 132-135.

16. Peter-Riesch B. The Diabetic Foot: The Never-EndingChallenge. Endocr Dev 2016; 31: 108-134.

17. Johnston BR, Ha AY, Brea B, Liu PY. The Mechanism ofHyperbaric Oxygen Therapy in the Treatment of Chronic Woundsand Diabetic Foot Ulcers. R I Med J 2016; 99 (2): 24-27.

18. Hicks CW, Selvarajah S, Mathioudakis N, Perler BA,Freschlag JA et al. Trends and Determinants of Costs Associatedwith the Inpatient Care of Diabetic Foot Ulcers. J Vasc Surg 2014; 60(5): 1247-1254.

19. McEwen LN, Jlitalo KR, Munson M, Herman WH,Wrobel JS. Foot Complications and Mortality Results fromTranslating Research Into Action for Diabetes (TRIAD). J AM PodiatrMed Assoc 2016; 106 (1): 7-14.

20. Robbins JM, Strauss G, Aron D, Long J, Kuba J, KaplanY. Mortality Rates and Diabetic Foot Ulcers: Is It Time toCommunicate Mortality Risk to Patients with Diabetic FootUlceration? J Am Podiatr Med Assoc 2008; 98 (6): 489-493.

21. Izumi Y, Satterfield K, Lee S, Harkless LB, Lavery LA.Mortality of First-Time Amputees in Diabetics: a 10-yearObservation. Diabetes Res Clin Pract 2009; 83 (1): 126-131.

22. Dalla Paola L, Faglia E. Treatment of Diabetic Foot Ulcer:an Overview Strategies for Clinical Approach. Curr Diabetes Rev2006; 2 (4): 431-447.

23. Elgzyri T, Larsson J, Nyberg P, Thörne J, Eriksson KF,Apelqvist J. Recostructive Vascular Surgery and the Extent of TissueDamage due to Diabetic Foot Ulcers Relates to Risk of NewUlceration in Patients with PAD. J Wound Care 2015; 24 (12): 590,592-597.

24. Kono Y, Muder RR. Identifying the Incidence of and RiskFactors for Reamputation among Patients Who Underwent FootAmputation. Ann Vasc Surg 2012; 26 (8): 1120-1126.

25. Skoutas D, Papanas N, Georgiadis GS, Zervas V, ManesC, Maltezos E, et al. Pisk Factors for Ipsilateral Reamputation inPatients with Diabetic Foot Lesions. Int J Low Extrem Wounds 2009;8 (2): 69-74.

26. American Diabetes Association. Economic costs of dia-betes in the U.S. in 2007. Diabetes Care 2008; 31 (3): 596-615.

27. Chen IW, Yang HM, Chiu CH, Yeh JT, Huang CH, HuangYY. Clinical Characteristics and Risk Factor Analysis for Lower-Extremity Amputations in Diabetic Patients with Foot UlcerComplicated by Necrotizing Fasciitis. Medicine (Baltimore) 2015; 94(44): e1957.

28. Aragon-Sanchez J, Quintana-Marrero Y, Lazaro-MatinezJL, Hernandez-Herrero MJ, Garcia-Morales E, Beneit-MontesinosJV, Cabrera-Galvan JJ. Necrotizing Soft-Tissue Infections in the Feetof Patients with Diabetes: Outcome of Surgical Treatment andFactors Associated with Limb Loss and Mortality. Int J Low ExtremWounds 2009; 8 (3): 141-146.


ККнн

ииггоо

ппии

сс


Илиева, Мария И., Орбецова, Мария М., Митков, Митко Д.Клиника по Ендокринология и болести на обмяната, УМБАЛ “Св. Георги”, Медицински Университет, Пловдив

Репродуктивни нарушения и развитие на синдром на поли-кистозни яйчници при жени със захарен диабет тип 1

Ilieva, Мaria I, Orbetzova, Мaria М., Мitkov, Мitko D.Clinic of Endocrinology and metabolic diseases, "Sv. Georgy" University Hospital, Medical University, Plovdiv

Репродуктивните нарушения при захарендиабет (ЗД) тип 1 са резултат от смущения наразлични нива на оста хипоталамус-хипофиза-яйчник, които се дължат на комбиниранитеефекти на инсулиновия дефицит и хиперглике-мията, разрушаващи физиологичната функцияна различни метаболитни сигнали. Редица фак-тори могат да допринесат за поява на наруше-ния в яйчниковата функция при жени със ЗДтип 1. Инсулиновият дефицит може да доведедо понижени гонадотропинови нива в резул-тат на снижена секреция на GnRH. Освен това,високите серумни нива на екзогенния инсулинмогат да предизвикат свръхстимулация на ре-цепторите на инсулина и IGF-1 в яйчника, пови-шавайки секрецията на андрогени и подпома-гайки развитието на синдром на поликистознияйчници (PCOS). Не на последно място, хипер-гликемията би могла да въздейства върху яйч-ника директно или индиректно като индуцираинсулинова резистентност. В настоящия об-зор е направен преглед на литературните дан-ни относно характеристиката на репроду-ктивните нарушения при ЗД тип 1, включител-но тези, водещи до развитие на PCOS.

Reproductive disorders in Type 1 DiabetesMellitus (DM) are a result of disturbances in vari-ous levels of the hypothalamus-pituitary-ovarianaxis, due to the combined effects of insulin defi-ciency and hyperglycaemia that disrupt the phy-siological function of various metabolic signals.Several factors may be involved in altering ovari-an function in women with Type 1 DM. Insulindeficiency may lead to lower gonadotrophin le-vels due to decreased GnRH secretion. In addi-tion, higher serum exogenous insulin may lead tooverstimulation of the insulin and IGF-1 receptorsin the ovary, increasing androgen secretion andfostering the development of polycystic ovarysyndrome (PCOS). Last but not least hypergly-caemia may affect the ovary, both directly andthrough inducing insulin resistance. This articleprovides an overview of the literature concerningthe characterization of reproductive disorders inType 1 DM, including those leading to the devel-opment of PCOS.



Reproductive Disturbances and Development of Polycystic OvarySyndrome in Women with Diabetes Mellitus Type 1

захарен диабет тип 1, репродуктивни наруше-ния, синдром на поликистозни яйчници, инсули-нова терапия


diabetes mellitus type 1, reproductive disturbances,polycystic ovary syndrome, insulin therapy

KKeeyy wwoorrddss::


LH и FSH са ос-новни регулатори наовариалното разви-тие и циклична функ-ция от пуберта на-пред. От своя страна,пулсативната секре-ция на гонадотропини-те се определя отGnRH, чието освобо-ждаване се стимули-ра от киспептините,произхождащи от от-делни популации наKiss1 невроните.

Овариалните сте-роиди, основно естра-диол (Е2) и прогесте-рон (Р), но също и тес-тостерон (Т) и пепти-ди като инхибините,осигуряват обратнавръзка с горните от-дели на оста хипота-ламус-хипофиза-гона-ди (ХХГ) и динамичнорегулират GnRH и/илигонатропиновата сек-реция. Друг секрето-рен продукт на яйчни-ка е Антимюлеровиятхормон (AMH), койтое надежден маркер заоценка на малките,растящи фоликули.От своя страна леп-тинът и инсулинът също участват в контролана оста ХХГ. Много от ефектите на тези мета-болитни фактори се опосредстват на централ-но (хипоталамично) ниво, където лептинът ди-ректно или индиректно изменя експресията наKiss1/киспептина. Освен това са изказани пред-положения за наличие на Kiss1-независими дейст-вия на лептина върху GnRH невроните. От своястрана инсулинът може директно да регулирафункцията на GnRH невроните. В допълнение,директните ефекти на инсулина и лептина вър-ху яйчника може би допринасят за метаболитна-та регулация на женската гонадна функция (1).(Фиг. 1).

Въведение - невроендокрин-на регулация на оста хипо-таламус-хипофиза-гонади

Хипоталамусът играе ключова роля в хор-моналната регулация на женската полова систе-ма. Репродуктивните нарушения при захарен диабет (ЗД) тип 1 са резултат от смущения наразлични нива на гонадотропната ос - хипотала-муса, хипофизата и яйчника (2). Тези смущенияпроизхождат от комбинираните ефекти на ин-сулиновия дефицит и хипергликемията, коиторазрушават физиологичната функция на различ-

Невроендокринна регулация на оста хипо-таламус-хипофиза-гонади и яйчниковатафункция при захарен диабет тип 1

ФФииггуурраа 11.. Невроендокринна регулация на яйчниковата функция.

Neuroendocrine regulation of the owary function.FFiigguurree 11..

:$;.�� 3$��/��< $ �!�#=�>�7?,��,��-�./01-��

��-��2

5�&��@��(��>�7?,

3��'�4�'&-35�5-

&"+$�&"$�6�$7!$!+�7&7'!+&6-

"&� $8!"!"��

A< $ �!�#=�B�((C� 3$��! 5))& &"'6�'$�9!66��:&� $"6

D �!��

E�F�� (��

G��;/��

H��(I��#$ ��

JKL��#5�@7M

N2/��!��!=#��


в хипоталамуса е основен допринасящ фактор за развитие на хипогонадотропен хипогонади-зъм, който често се наблюдава при лошо кон-тролиран ЗД тип 1 (13, 14). Проучвания при же-ни със ЗД тип 1 и аменорея сочат, че хипофиза-та отговаря нормално към екзогенен GnRH, кое-то допълнително доказва, че хипогонадизмът евторичен на хипоталамичното нарушение (15). Липсата на директно трофично действие на ин-сулина на ниво яйчник може да участва в състо-янието на хипогонадизъм, наблюдавано при екс-периментални животни и пациенти с неконтро-лиран ЗД тип 1 (1, 13) (Фиг. 2).

ММаарриияя ИИ.. ИИллииеевваа ии ссъъттрруудднниицции

ни метаболитни сиг-нали, участващи врегулцията на репро-дуктивната систе-ма (3-5).

ЗД тип 1 сесвързва със значи-телно понижени ин-сулинови нива, кое-то предизвиква със-тояние на катабо-лен/отрицателененергиен баланс, во-дещ до средно- идългосрочно намаля-ване на телеснототегло и състояниена хиполептинемия(6). Пониженият леп-тин потиска дирек-тно или индиректнох и п о т а л а м и ч н и яKiss1/kisspeptin, кое-то от своя странаводи до пониженаGnRH/гонадотропи-нова секреция (7).Още повече, липса-та на директнодействие на инсули-на върху GnRH нев-роните може дадопринася за разру-шаването на GnRHсекерцията при ЗДтип 1 (7-9). Доказа-телство за това сапроучвания от 80-те години, коитонамират, че женисъс ЗД тип 1 с пър-вична и вторичнааменорея и незадо-волителен метаболитен контрол се презенти-рат с ниски нива на LH, FSH, естрадиол (10, 11),което се свързва с липса на остатъчна инсули-нова секреция (12).

Безспорни са данните, че неконтролирани-ят ЗД тип 1 (13) и други състояния на метаболи-тен стрес и на негативен енергиен баланс, катократкотрайно гладуване при гризачи и примати(14), могат да причини хипогонадизъм чрез по-тискане на хипоталамичната Kiss1/kisspeptin екс-пресия. Това подсказва, че Kiss1 невроните сачувствителни към промените в метаболитниястатус. Горе цитираните разработки наCastellano и сътр. сочат, че дефект на Kiss1 гена

ФФииггуурраа 22.. Развитие на хипогонадотропен хипогонадизъм при лошо контролиран ЗД тип 1.

Development of hypogonadotropic hypogonadism Poorly-Controlled T1DFFiigguurree 22..

A< $ �!�#=�B�((C� 3$��! 5))& &"'6�'$�9!66��:&� $"6

D �!�� G��;/��

H��(I��#$ ��

G�O�4��

N2/��!��!=#��

�&�*��

D�P�#��!$�/�$��Q:!��CH��+RS��%CT

U��.��"�!$�� O��.��"�1=�?+F�6��F��


Ранна менопауза

EarlyMenopause

Овариална функция и пубертетно развитие при ЗД тип 1 (модификация по 2).

ФФииггуурраа 33..

Захарен диабет тип 1

Инсулинов дефицит Подкожното приложение на инсулин ХипергликемияInsulin deficiency избягва first pass клирънса на инсулина Hyperglycemia

в черния дробSubcutaneous insulin administration omits

first pass clearance of insulin

Катаболно състояние† AGE и RAGECatabolic state† в яйчника

AGE&RAGE inthe ovary

Лептин†/Leptin† Хиперинсулинемия ГлюкотоксичностHyperinsulinemia Glucose toxicity

Киспептин/Kissepeptin*

† При пациенти с кетоацидоза е наблюдаван лептинов дефицит вследствие тежък инсулинов дефицит; *Данни при експериментални животни.

GnRH секрецияGnRH secretion

Глюкозни ниваGlucoselevels

Овариалниинсулинови и IGF-1

рецепториOvarian insulin &

IGF-I receptors

LH/ FSH секреция

LH/FSHsecretion

Андрогенни нива

Androgenlevels

Поликистозно овариална морфология

Polycystic ovarianmorphology

Тека клеткиЗона

ретикуларисTheca cellAdrenal

reticularis

Инсулиноварезистен-

тност Insulin

resistance

Нарушениявъв фоликуло-

генезатаAbnormalities

in folliculo-genesis

Овариална стромаOvarian stroma Апоптоза

нафоликули*Appoptosisof follicles*

Излагане наяйчника наповишени

ниваинсулин

Exposure ofthe ovary toinsulin

Гранулоза клетки

Фоликуларенрекрутмен

Granulosa ceelFollicular

recruitment

Хипогонадизъм Забавен пубертет

Менструалнинарушения

HypogonadismPubertal delay

Menstrual irregularities

Type 1 Diabetes Mellitus

EEннддооккррииннооллооггиияя том XXI №2/ 201676

Преди въвеждането на инсулинотерапиятапри пациентите със ЗД тип 1 се наблюдават те-жък хипогонадизъм и нисък фертилитет. С по-добряването на терапията, репродуктивнитенарушения претърпяват значителни промени.Благодарение на възможността за лечение с ин-сулин фертилитетът и менструалните нару-шения при жени със ЗД тип 1 се подобряват, ноперсистират случаите на първична или вторич-на аменорея и забавяне на пубертетното раз-витие (16). Някои автори съобщават за пони-жена LH пулсатилност, понижена амплитуда ипо-широки пулсове при жени със ЗД тип 1 и аме-норея, в сравнение с тези с нормален менстру-ален цикъл (15, 17).На Фигура 3 са представени схематично проце-сите на индукция на нарушения в овариалнатафункция и пубертетното развитие от инсули-нопенията и хипергликемията при ЗД тип 1. Наблюдаваните основни репродуктивни нару-шения при жени със ЗД тип 1, могат да се обоб-щят, както следва (18):

1. Скъсен репродуктивен период – по-късноменархе и по-ранна менопауза;

2. Хипоталамична ановулация/аменорея;3. Менструални нарушения (олигомено-

рея/аменорея, полименорея);4. Автоимунни нарушения – повишена чес-

тота на овариални антитела в сравнение съсздрави контроли;

5. PCOS фенотип – хиперандрогенизъм иановулация в хода на лечение с инсулин.

Още през 1921 г. Archard и Thiers (19) опис-ват асоциация между нарушението в метабо-лизма на въглехидратите и хиперандрогенизма,наречено “диабет на брадатите жени (diabetedes femmes a barbe)” (19). Оттогава са проведе-ни редица проучвания, доказващи връзката меж-ду PCOS, хиперинсулинемията, инсулиновата ре-зистентност и ЗД тип 2. Предмет на засиленнаучен интерес представлява връзката междуЗД тип 1 и PCOS.

При физиологични условия, когато панкреа-сът секретира инсулин в порталната циркула-ция, черният дроб е органът изложен на най-ви-соки инсулинови концентрации и елиминира зна-чителна част от секретирания инсулин (20).При пациентите със ЗД тип 1 подкожно прило-женият инсулин се поема от системната цирку-лация, пропускайки first pass ефекта на черния

дроб (21-23) и излагайки периферните тъкани нанадфизиологични дози инсулин (21, 22).

Към настоящия момент основната частот пациентите със ЗД тип 1 са подложени наинтензифицирана инсулинотерапия за постига-не на стриктен метаболитен контрол, с целпредпазване от развитие на дългосрочни услож-нения поради продължителната хипергликемия.Това обикновено изисква прилагането на супра-физиологични дози инсулин по нефизиологиченсубкутанен път. Ето защо, количеството под-кожен инсулин, необходимо за достигане наонази концентрация в порталната система, ко-ято е достатъчна да потисне ендогеннатаглюкозна продукция от черния дроб, има за ре-зултат повишени инсулинови нива в системна-та циркулация. Последните водят до повишеноизлагане на яйчника на действието на инсулина(24), потенциално благоприятстващо андроген-ната синтеза там (25).

Значението на инсулиновото действиевърху репродуктивната функция у хора се под-чертава от експресията на инсулиновия рецеп-тор в повечето тъкани, като хипоталамус, хи-пофиза, матка, яйчници. Инсулинът се свързване само с инсулиновия рецептор, но и с рецепто-ра за IGF-1 в яйчника, включително тека, грануло-за и стромалните клетки, действайки основнопо тирозин-киназния сигнален път (26, 27). Инсу-линът стимулира секрецията на андрогени в те-ка-клетките и повишава активността на някоистероидогенни ензими – 3 HSD, 17-hydroxy-lase/17,20 liase (26-28). Този отговор е особеноподчертан, когато клетките са изложени едно-временно на действието на LH и инсулин, коетопоказава, че последният може да действа катоко-гонадотропин (26). Чрез инсулиновите рецеп-тори в гранулоза клетките, инсулинът стиму-лира фоликуларното развитие и овариалнатастероидогенеза (27, 29). Потенциирана e FSH-стимулираната стероидна секреция поради по-вишени естрогенови нива в гранулоза клеткитев резултат на едновременното действие на ин-сулина и FSH. Освен това, гонадотропниятефект на инсулина върху фоликулогенезата спо-мага за набирането и развитието на пре-овула-торни фоликули (27), потиска апоптозата и ат-резията на фоликули и допринася за пълното имразвитие, овариалния растеж и евентуалнатаформация на кистите (27, 30).

Повишените кръвно-захарни нива предиз-викват периферна инсулинова резистентност(31), процес, известен като гклюкотоксичност(32). Констелацията от хиперинсулинемия и ин-сулинова резистентност, както е наблюдаванопри момичета със ЗД тип 1, води до развитие на

Хиперинсулинемията и хипергликемиятакато отключващи фактори за развитиена PCOS при жени със захарен диабет тип 1

ММaarriiaa II.. IIlliieevvaa eett aall


поликистозни яйчници много по-често отколко-то всяко едно от тези състояния самостоятел-но (33). Хипергликемията може също да повлияенеблагоприятно яйчниковата функция чрез про-дуктите на напреднало гликиране (AGE) и рецеп-торите им (RAGE) (Фиг. 3). Тези рецептори сеустановяват в гранулоза и тека клетките и приздрави жени (34).

следователи, обаче, съобщават за много по-ни-сък процент на разпространение на PCOS спо-ред Ротердамските критерии (7,4%), макар чепациентките в проучването им са с дори по-ви-соки нива на андрогени спрямо тези от Испанияи Чили (39). Накрая, прилагайки критериите наAES (Дружество за Андрогенен Ексцес), коитоизискват наличие на хиперандрогенинизъм (40),разпространението на PCOS при чилийските па-циентки със ЗД тип 1 би било 31% (28) (Табл. 1).

Впоследствие при жени със ЗД тип 1 клини-чен хиперандрогенизъм е установен в около 40%в Испания и Чили поотделно (35, 36) и в около25% в Италия (40).

Хирзутизмът е маркер за андрогенен ексцесили действие в пилосебацейната единица и сесчита за клиничен белег на хиперандрогенизма,дори при липса на менструални нарушения и/илиповишени нива на андрогени. Escobar-Morreale исътр. (35) установяват 30,6% разпространениена хирзутизма (скор над 8 според скалата наFerriman-Gallwey) при жени със ЗД тип 1 като об-хващат окосмени пациентки със съпътстващPCOS и такива без менструални нарушения. Тозипроцент е значително по-висок (P<0,0001) от на-мерения 7,1% при жени без ЗД в Мадрид (41). Вподобно проучване на Codner и

установяват повишена честота на заболяване-то - в 40,5%, от изследваните жени със ЗД тип1, като особено разпространена е комбинация-та от хиперандрогенизъм и PCOS (38). Ако в про-учването бяха приложени критериите на NIH(36), честотата би била 11,9%. Италиански из-

сътр. (28) стойностите са съответно 28,6%при жени със ЗД тип 1 в сравнени с 0,0% при здрави контроли. Точкуването по скалата наFerriman- Gallwey е по-високо при пациенткитесъс ЗД тип 1 спрямо контролите – съответно 0-14 т. и 0-5 т. Резултатите на испанските изсле-

Различни клинични проучвания в Испания,Чили, Италия и Япония установяват широко раз-пространение на PCOS, поликистозо-овариална(PCO) морфология и хиперандрогения при женисъс захарен ЗД тип 1.

Така, Escobar-Morreale и сътр. (35) откриватразпространение на PCOS, дефиниран споредкритериите на NIH (National Institute of Health)(36), в 18,8% при жени със ЗД тип 1 от Кавказа-та раса в Мадрид, Испания. Този дял на засегна-тите диабетички е значително по-висок от на-мерения в контролната група от 154 жени безЗД – 6,5% (35). При прилагане на Ротердамскитекритерии за PCOS (37), които включват и овари-ална поликистозна морфология, Codner и сътр.

Клинични данни за развитие на PCOS прижени със захарен диабет тип 1

Процент жени със ЗД тип 1, показващи белези на хиперандрогенизъм, PCOS или поликистозо-овариална морфология.

Таблица 1.

Клинични признаци Проучване на Escobar-Morreale Проучване на Codner и сътр. Испания, 2000 и сътр. Чили, 2006

Хирзутизъм 30,6 28,6

Клиничен хиперандрогенизъм 38,8 38,1

Биохимичен хиперандрогенизъм 19,1 23,8

Менструални нарушения 25,9 19,0

Поликистозно-овариална морфология – 54,8(PCO)

PCOS според NIH критерии 18,8 11,9

PCOS според Rotterdam критерии – 40,5

PCOS според AES критерии – 31,0


дователи Escobar-Morreale и сътр. сочат, че об-щият серумен тестостерон и андростендион инивата на свободен тестостерон са по-високипри жените със ЗД тип 1 и PCOS, спрямо тезипри здрави контроли и при жени със ЗД тип 1, нобез хиперандрогенизъм. Сред групите не се ус-тановяват различия в серумните нива на SHBG,DHEAS, 17-OHP, LH, FSH, E2 (35). Codner и сътр.регистрират по-високи нива на тестостерон,андростендион и 17OH прогестерон при диабе-тички, но подобни стойности за SHBG, FSH,DHEAS, LH, FSH/LH, E2 (42).

Ехографският образ на поликистозни яйчни-ци, известен като поликистозна овариална морфо-логия, се наблюдава често при жени с PCOS и сеобяснява от ефектите на инсулина върху фолику-логенезата. Налице са повишен обем на яйчника иброй фоликули, които водят до поликистозни яйч-ници при около половината от пациентките съсЗД тип 1 (54,8%) спрямо само 13,2% при съот-ветни по възраст здрави контроли (38). ArinaMoyoshi и сътр. установяват PCO морфологияпри 52,4% от изследваните жени със ЗД тип 1 вЯпония (43).

малните нива на SHBG. Понижение на SHBG – ха-рактерен белег за жените с PCOS без ЗД, не сеустановява при ЗД тип 1 и PCOS. Нормалнитенива на протеина в този случай може би са свър-зани с инсулиновата концентрация в портална-та вена, което е основен регулатор на SHBG(44). Така, подкожно внесеният в системнатациркулация инсулин може да не доведе до пови-шение на нивата му в порталната система, до-ри да са приложени дози по-високи от физиоло-гичните. Нормалните нива на SHBG при женитес PCOS и ЗД тип 1 повишават свързването наполовите стероиди към протеина и обясняватзащо нивата на свободните андрогени не са уве-личени (44) и хирзутизмът при тях е по-лек, от-колкото при жените само с PCOS без захарен диа-бет. Нещо повече, нормалните нива на SHBGпри жените със ЗД тип 1 е причина най-чувстви-телен серумен маркер за хиперандрогенизъм притях да е общият тестостерон, а не свободнитему фракции или FAI, както е при недиабетички сPCOS (45).

Андрогенният ексцес при жените със ЗДтип 1 е основно от овариален произход, тъй ка-то отговорите на адреналните андрогенни пре-курсори към АСТН-стимулационните тестовеса подобни на тези при здрави жени (45). Овари-алната генеза на хиперандрогенията се подкрепяи от повишения отговор на 17-ОН прогестеро-на към GnRH агонисти, установен при значител-на част от подрастващи девойки със ЗД тип 1(46). По подобен начин, нивата на LH и FSH санормални при жени със ЗД тип 1 и PCOS, коетопредполага, че хипоталамо-хипофизарната ос неиграе водеща роля в патофизиологичните меха-низми за индукция на андроегенен ексцес.

Завишените нива на АМН са типичен белегза пациентки с PCOS без захарен диабет. Неза-висимо от повишения брой фоликули с размери2-9 мм, АМН е нормален при жени с PCOS и ЗДтип 1. Обяснението на тази находка е, че пови-шеният фоликуларен брой се дължи най-вече нафоликули с размери над 5 мм, които произвеж-дат ограничено количество АМН (42). Тези дан-ни показват, че не всички хиперандрогенни със-тояния при жените се представят с едни и съ-щи отклонения в развитието на фоликулите иче някои характерни белези могат да се наблюда-ват изключително и само при PCOS като самос-тоятелно заболяване.

Натрупани са достатъчно данни, че кон-венционалното интезифицирано инсулинолече-ние (3 и повече инсулинови апликации) при женисъс ЗД тип 1 се свързва с развитие на PCOS.Codner и сътр. (38) съобщават, че 75% от жени-те със ЗД тип 1 на интензифицирани инсулинови

Жените със ЗД тип 1 и PCOS се презенти-рат с фенотипни и хормонални различия спрямотези със самостоятелна изява на PCOS – съпос-тавката е обобщена в Таблица 2.

Хирзутизмът е обкновено умерено изразенпри жените със ЗД тип 1, което обяснява защотози признак често остава незабелязан от леку-ващите специалисти. Биохимичната хиперанд-рогения и ултразвуковият образ на поликистоз-ни яйчници могат да останат недиагностицира-ни, ако се извърши само клинична оценка на хир-зутизма (38). Жените със ЗД тип 1 и PCOS сепрезентират с по-лек хиперандрогенизъм, от-колкото тези с PCOS, но без ЗД като класически-ят PCOS-фенотип, протичащ с олигомено-рея/аменорея, хиперандрогения и РСО морфоло-гия е по-рядко срещан при първата група (30%спрямо 90%) (42).

Хормоналният профил при жени със ЗД тип1 и PCOS е различен от този при хиперандроге-ничните недиабетички (41). Нивата на серументестостерон са сходно повишени и при дветегрупи, но тези на свободните андрогени са по-ниски при първата, което се обяснява от нор-

Клинични, лабораторни и патофизиологич-ни характеристики на PCOS при захарендиабет тип 1 и на PCOS със самостоятел-на изява.

ММаарриияя ИИ.. ИИллииеевваа ии ссъъттрруудднниицции


гулацията и функцията на яйчниците, дължащи сеот една страна на инсулинопеничното състояниеи тежестта на хипергликемията с резултат хипогонадотропен хипогонадизъм, а от друга –на провежданото дългогодишно инсулиново ле-чение, което може да отключи хиперандрогенносъстояние със специфичен PCOS-фенотип. Тезинарушения трябва да се имат пред вид при изг-раждане на терапевтичните стратегии и прос-ледяване по отношение както на захарния диа-бет, така и на репродуктивните процеси в раз-лични периоди на живота на засегнатите жени соглед подобряване качеството им на живот ифертилността.

схеми или развиват PCOS, или показват асимп-томатична поликистозна морфология при УЗД наяйчници, в сравнение със само 33% от пациентки-те, прилагащи по-консервативна терапия отдвукратни инсулинови апликации (38). При цити-раните по-горе проучвания в Испания и Чили несе откриват разлики по отношение на среднадневна доза инсулин, давност на ЗД тип 1 и сте-пен на метаболитен контрол между не-хиперан-дрогенните диабетички и тези с PCOS (35, 38)или с изолирана поликистозна овариална морфо-логия (38).

В заключение, при жените със захарен диа-бет тип 1 са налице комплексни нарушения в ре-

Сравнение на клинични, лабораторни и патофизиологични характеристики между жени със ЗД тип 1 и PCOSи жени с PCOS без ЗД тип 1.

Таблица 2.

Характеристики ЗД тип 1 + PCOS PCOS

Детство AMH/ адренални андрогени AMH/ адренални андрогени

Преждевременно пубархе Не се съобщава Асоциирано

Пубертет Нормален или леко забавен Нормален или ранен

Начало на хиперандрогенизъм Късно Около менархе

Начало на повишаванена телесното тегло През пубертет/юношество През детството или на мастната тъкан

Източник на хиперинсулинемия Системна циркулация Панкреас / портална вена

Инсулинова резистентност Вторична на глютоксичност Първична /свързана с обезитет

Тъкани, изложени на повишени инсулинови концентрации Мускули, мастна тъкан Черен дроб

Степен на хирзутизъм Лек По-тежък

Преобладаващ фенотип Хиперандрогенизъм – Олигоменорея + клиничен или биохимичен Хиперандрогенизъм + PCO

Общ тестостерон / Андростендион

Свободен тестостерон Нормален или

SHBG Нормален или

LH Нормален

Антимюлеров хормон Нормален

Ановулация ? Да

PCO при УЗД Да Да


1. Codner E, Merino PM, Tena-Sempere M. Female repro-duction and type 1 diabetes: from mechanisms to clinical findings.Human Reproduction Update 2012; 18, 5: 568-585.

2. Codner E, Cassorla F. Puberty and ovarian function in girlswith type 1 diabetes mellitus. Horm Res 2009; 71: 12-21.

3. Fernandez-Fernandez R, Martini AC, Navarro VM,Castellano JM, Dieguez C, Aguilar E, еt al. Novel signals for theintegration of energy balance and reproduction. Mol Cell Endocrinol2006; 254-255: 127-132.

4. Hill JW, Elmquist JK, Elias CF. Hypothalamic pathwayslinking energy balance and reproduction. Am J Physiol EndocrinolMetab 2008; 294: E827-E832.

5. Roa J, Tena-Sempere M. Energy balance and pubertyonset: emerging role of central mTOR signaling. Trends EndocrinolMetab 2010; 21: 519-528.

6. Kolarov G. Orbetzova M. Polycystic ovary syndrome.Edition House “Viara”; Sofia 2004, ISBN 954-9409-01-5; pp. 232. (Коларов Г. Орбецова М. Поликистозен овариален синдром.Издател ИК “Вяра”; София, 2004, ISBN 954-9409-01-5; 232 стр.)(In Bulgarian).

7. Nyagolova P, Mitkov M, Orbetzova M. Kisspeptin - froman antimetastatic factor to a regulator of hypothalamic-pituitary-ovar-ian axis. Nauka Endocrinologia 2014; 1: 15-18. (Няголова П, Митков М, Орбецова М. Киспептин - от анти-метастатичен фактор до регулатор на хипоталамо-хипо-физо-гонадната ос. Наука Ендокринология 2014; 1: 15-18) (InBulgarian).

8. Nyagolova P, Mitkov M, Orbetzova M. Еnergy balanceand neuroendocrine control of the reproduction. Endocrinologia2014; 2: 75-80. (Няголова П., Митков М., Орбецова М. Енер-гиен баланс и невроендокринен контрол на репродукцията.Ендокринология 2014; 2: 75-80) (In Bulgarian).

9. Donato JJr, Cravo RM, Frazao R, Elias CF. HypothalamicSites of Leptin Action Linking Metabolism and Reproduction.Neuroendocrinology 2011; 93(1): 9-18.

10. Djursing H, Nyholm HC, Hagen C, Carstensen L,Pedersen LM. Clinical and hormonal characteristics in women withanovulation and insulin-treated diabetes mellitus. Am J ObstetGynecol 1982; 143: 876-882.

11. Djursing H, Hagen C, Nyholm HC, Carstensen L,Andersen AN. Gonadotropin responses to gonadotropin-releasinghormone and prolactin responses to thyrotropin-releasing hormoneand metoclopramide in women with amenorrhea and insulin-treateddiabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab 1983; 56: 1016-1021.

12. Prelevic GM, Wurzburger MI, Peric LA. The effect ofresidual beta cell activity on menstruation and the reproductive hor-mone profile of insulin-dependent diabetics. Arch Gynecol Obstet1989; 244: 207-213.

13. Castellano JM, Navarro VM, Roa J, Pineda R, Sanchez-Garrido MA, Garcia-Galiano D, et al. Alterations in hypothalamicKiSS-1 system in experimental diabetes: early changes and function-al consequences. Endocrinology 2009; 150: 784-794.

14. Castellano JM, Bentsen AH, Romero M, Pineda R, Ruiz-Pino F, Garcia-Galiano D, et al. Acute inflammation reduceskisspeptin immunoreactivity at the arcuate nucleus and decreasesresponsiveness to kisspeptin independently of its anorectic effects.Am J Physiol Endocrinol Metab 2010b; 299: E54-E61.

15. South SA, Asplin CM, Carlsen EC, Booth RA Jr, WeltmanJY, Johnson ML, et al. Alterations in luteinizing hormone secretoryactivity in women with insulin-dependent diabetes mellitus and sec-ondary amenorrhea. J Clin Endocrinol Metab 1993; 76: 1048-1053.

16. Gilbert JA, Dunlop DM. Diabetic fertility, maternal mor-tality, and foetal loss rate. Br Med J 1949; 1: 48-51.

17. Djursing H, Andersen AN, Hagen C, Petersen K.Gonadotropin secretion before and during acute and chronicdopamine-receptor blockade in insulin-dependent diabetic patientswith amenorrhea. Fertil Steril 1985a; 44: 49-55.

18. Orbetzova M. Reproductive disorders in females with dia-betes mellitus. 3rd EASD Postgraduate Course on Clinical Diabetesand its Complications, March 2015 - Sofia, Bulgaria

19. Achard C, Thiers J. Le virilisme pilaire et son associationa l'insuffisance glycolytique (diabete des femmes a barb). Bull AcadNatl Med 1921; 86: 51-643.

20. Polonsky KS, Given BD, Hirsch L, Shapiro ET, Tillil H,Beebe C, et al. Quantitative study of insulin secretion and clearancein normal and obese subjects. J Clin Invest 1988; 81: 435-441.

21. Rizza RA, Gerich JE, Haymond MW,Westland RE, HallLD, Clemens AH, Service FJ. Control of blood sugar in insulin-dependent diabetes: comparison of an artificial endocrine pancreas,continuous subcutaneous insulin infusion, and intensified conven-tional insulin therapy. N Engl J Med 1980; 303: 1313-1318.

22. Shishko PI, Kovalev PA, Goncharov VG, Zajarny IU.Comparison of peripheral and portal (via the umbilical vein) routesof insulin infusion in IDDM patients. Diabetes 1992; 41: 1042-1049.

23. Bolli GB. Physiological insulin replacement in type 1 dia-betes mellitus. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2001; 109(Suppl 2):S317-S332.

24. Halldin MU, Hagenas L, Tuvemo T, Gustafsson J.Profound changes in the GH-IGF-I system in adolescent girls withIDDM: can IGFBP1 be used to reflect overall glucose regulation?Pediatr Diabetes 2000; 1:121-130.

25. Cara JF, Rosenfield RL. Insulin-like growth factor I andinsulin potentiate luteinizing hormone-induced androgen synthesis byrat ovarian thecal-interstitial cells. Endocrinology 1988; 123: 733-739.

26. Poretsky L, Kalin MF. The gonadotropic function ofinsulin. Endocr Rev 1987; 8:132-141.

27. Poretsky L, Cataldo NA, Rosenwaks Z, Giudice LC. Theinsulin-related ovarian regulatory system in health and disease.Endocr Rev 1999; 20: 535-582.

28. Codner E, Escobar-Morreale HF. Hyperandrogenism andpolycystic ovary syndrome in women with type 1 diabetes mellitus.J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 1209-1216.

29. Sirotkin AV. Growth factors controlling ovarian functions.J Cell Physiol 2011; 226: 2222-2225.

30. Kezele PR, Nilsson EE, Skinner MK. Insulin but notinsulin-like growth factor-1 promotes the primordial to primary folli-cle transition. Mol Cell Endocrinol 2002; 192: 37-43.

31. Amiel SA, Sherwin RS, Simonson DC, Lauritano AA,Tamborlane WV. Impaired insulin action in puberty. A contributingfactor to poor glycemic control in adolescents with diabetes. N EnglJ Med 1986; 315: 215-219.

32. Rossetti L, Giaccari A, DeFronzo RA. Glucose toxicity.Diabetes Care 1990; 13: 610-630.

33. Poretsky L, Clemons J, Bogovich K. Hyperinsulinemia andhuman chorionic gonadotropin synergistically promote the growthof ovarian follicular cysts in rats. Metabolism 1992; 41: 903-910.

34. Diamanti-Kandarakis E, Piperi C, Patsouris E, Korko-lopoulou P, Panidis D, Pawelczyk L, et al. Immunohistochemicallocalization of advanced glycation end-products (AGEs) and theirreceptor (RAGE) in polycystic and normal ovaries. Histochem CellBiol 2007b; 127: 581-589.

RReeffeerreenncceessКК

ннии

ггоопп

иисс



ККнн

ииггоо

ппии

сс

35. Escobar-Morreale HF, Roldan B, Barrio R, Alonso M,Sancho J, de la Calle H, Garcia-Robles R. High prevalence of thepolycystic ovary syndrome and hirsutism in women with type 1 dia-betes mellitus. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 4182-4187.

36. Zawadski J, Dunaif A. Diagnostic criteria for polycysticovary syndrome. In: Dunaif A, Givens JR, Haseltine FP, Merriam GR,eds. Polycystic ovary syndrome. Boston: Blackwell Scientific 1992;377-384.

37. The Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOSConsensus Workshop Group. Revised 2003 consensus on diagnos-tic criteria and long-termhealth risks related to polycystic ovary syn-drome. Fertil Steril 2004; 81:19-25.

38. Codner E, Soto N, Lopez P, Trejo L, Avila A, EyzaguirreFC, Iniguez G, Cassorla F. Diagnostic criteria for polycystic ovarysyndrome and ovarian morphology in women with type 1 diabetesmellitus. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91:2250-2256.

39. Bizzarri C, Benevento D, Rava L, Patera IP, Schiaffini R,Ciampalini P, et al. Ovarian hyperandrogenism in adolescents andyoung women with type I diabetes is primarily related to birthweight and body mass index. Fertil Steril 2011; 96: 1497-1502e1491.

40. Azziz R, Carmina E, Dewailly D, Diamanti-Kandarakis E,Escobar-Morreale HF, Futterweit W, et al. Criteria for defining poly-cystic ovary syndrome as a predominantly hyperandrogenic syn-drome: an Androgen Excess Society guideline. J Clin EndocrinolMetab 2006; 91: 4237-4245.

41. Asuncio’n M, Calvo RM, San Milla’n JL, Sancho J, AvilaS, Escobar-Morreale HF. A prospective study of the prevalence ofthe polycystic ovary syndrome in unselected Caucasian womenfrom Spain. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 2434 -2438.

42. Codner E, Iniguez G, Villarroel C, Lopez P, Soto N, Sir-Petermann T, et al. Hormonal profile in women with polycysticovarian syndrome with or without type 1 diabetes mellitus. J ClinEndocrinol Metab 2007; 92: 4742-4746.

Д-р Мария ИлиеваКлиника по Ендокринология и болести на обмяната, УМБАЛ “Св. Георги”,ул. “Васил Априлов” 15А,4000 - Пловдив, Българияe-mail: [email protected]

Dr. Maria Ilieva, MDClinic of Endocrinology and metabolic diseases,“Sv. Georgy” University Hospital,15А, Vassil Aprilov Str.4000 - Plovdiv, Bulgariae-mail: [email protected]


43. Miyoshi A, Nagai S, Takeda M, Kondo T, Nomoto H,Kameda H, et al. Ovarian morphology and prevalence of polycysticovary syndrome in Japanese women with type 1 diabetes mellitus. JDiabetes Invest 2013; 4(3): 326-329.

44. Yki-Jarvinen H, Makimattila S, Utriainen T, Rutanen EM.Portal insulin concentrations rather than insulin sensitivity regulateserum sex hormone-binding globulin and insulin-like growth factorbinding protein 1 in vivo. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80: 3227-3232.

45. Roldan B, Escobar-Morreale HF, Barrio R, de La Calle H,Alonso M, et al. Identification of the source of androgen excess inhyperandrogenic type 1 diabetic patients. Diabetes Care 2001; 24:1297-1299.

46. Codner E, Mook-Kanamori D, Bazaes RA, Unanue N,Sovino H, Ugarte F, et al. Ovarian function during puberty in girlswith type 1 diabetes mellitus: response to leuprolide. J ClinEndocrinol Metab 2005; 90: 3939-3945.


ООррииггииннааллннаа ссттааттиияя

Цел: Целта на настоящото изследване е да се оцени терапевтичния ефект на α-липоевата кисе-лина върху сърдечно-съдовата автономна функция при захарен диабет тип 2.

Материал и методи: Общо 94 лица – 48 жени и 46 мъже със захарен диабет тип 2, на средна въз-раст 49,4±14,1 г., със среден ИТМ 27,5±7,6кг/м2, са включени в крос-секционно проуване. Участници-те са разделени в 2 групи според прилагането на терапия с α-липоева киселина. Измерени са антро-пометричните показатели – ръст и тегло и е изчислен ИТМ. При всички участници е изследванHbA1c (Roche Diagnostics). Автономната функция е оценена с АNS-3,0 метод, използващ стандартни-те автономни тестове – дълбоко дишане, проба на Валсалва и изправяне от седнала позиция.

Резултати: Установи се по-ниска честота на изявената сърдечно-съдова автономна дисфункцияпри лицата, приемали α-липоева киселина – 43% спрямо 63%, както и на клиничен и субклиничен ор-тостатизъм. Процентът на отделните патологични клинични тестове, както и броят абнормал-ни автономни проби при едно лице е по-нисък при прилагане на медикамента. Честотните показате-ли демонстрират потиснат симпатиков и парасимпатиков тонус в покой и в хода на клиничнитетестове при липса на лечение с α-липоева киселина.

Заключение: Резултатите от настоящото проучване потвърждават дългосрочния благоприятенефект на α-липоева киселина върху сърдечно-съдовата автономна функция при лица със захарен диа-бет тип 2, независимо от възрастта, давността на заболяването и наличието на затлъстяване.

Димова, Румяна Б., Танкова, Цветалина Ив., Чакърова, Невена Я., Грозева, Грета Г., Даковска, Лилия Н. Клиника по Диабетология, Клиничен Център по Ендокринология, МУ, София

Роля на αα-липоевата киселина в лечениетона сърдечно-съдова автономна дисфункцияпри захарен диабет тип 2

Адрес за кореспонденция:Д-р Румяна ДимоваКлиника по Диабетология,Клиничен Център по ЕндокринологияУл. Здраве № 2, София 1431, Българияe-mail: [email protected]

Резюме

ККллююччооввии ддууммии:: сърдечно-съдова автономна функция, α-липоева киселина, захарен диабет тип 2

Въведение на сърдечно-съдова автономна дисфункция зна-чимо намалява очакваната продължителност наживота, увеличава броя на приеманите медика-менти и хоспитализациите (6).

Смята се, че като единствен патогенетиченагент, към настоящия момент α-липоевата кисе-лина е най-мощното средство за лечение на диа-бетна невропатия (7). Голям брой рандомизира-ни, двойно слепи, плацебо-контролирани проуч-

Сърдечно-съдовата автономна дисфункция eклинично най-важната и най-изучавана форма надиабетна автономна невропатия, тъй като ре-дица големи проучвания – UKPDS (1), ADVANCED(2), VADT (3), ACCORD (4) и DIAD (5) я определяткато независим рисков фактор за смъртностпри пациентите със захарен диабет. Наличието


вания докладват благоприятния невропротек-тивен и неврорегенераторен ефект на α-липое-вата киселина върху соматичните нервни влак-на (8-14). Мета-анализ потвърждава благоприят-ния ефект на α-липоевата киселина по отноше-ние на невропатната симптоматика и невронал-ния дефицит при лица със захарен диабет и сим-птоматична невропатия (15). В проучванетоDEKAN е оценена ефективността и безопас-ността от приложението на α-липоева киселинапо отношение на сърдечно-съдовата автономнаневропатия при захарен диабет тип 2. При спек-трален анализ се установява повишаване на об-щата автономна активност в нискочестотниядиапазон, което показва благоприятен ефект наα-липоевата киселина върху сърдечно-съдовияавтономен тонус (16). Танкова и сътр. същодокладват подобряване, както на сензорната,така и на сърдечно-съдовата автономна функ-ция при приложение на α-липоева киселина (17-20). Общ недостатък на наличните в литерату-рата изследвания е тяхната краткосрочностварираща от 3 седмици (8) до 2 години (10) и лип-сата на доказателства за дългосрочните ползиот приложението на медикамента.

Целта на настоящото изследване е да се оце-ни терапевтичния ефект върху сърдечно-съдо-вия автономен тонус от системното приложе-ние на α-липоева киселина при лица със захарендиабет тип 2 с различна давност на заболяване-то и доказана диабетна периферна полиневропа-тия.

ти, с имплантиран постоянен електрокардиос-тимулатор, с данни за преживян сърдечно-съдовинцидент – миокарден инфаркт или мозъчен ин-султ, с изявен хипотиреоидизъм.

Всички участници в изследването са подписа-ли информирано съгласие и са запознати с цели-те, методите и рисковете при вземане на учас-тие в изследването съгласно Декларацията отХелзинки и съобразно правилата за Добра Кли-нична Практика, като проучването е одобреноот Етичната комисия на Медицински Универси-тет, София.

В настоящото крос-секционно изследванеучастват общо 94 лица – 48 жени и 46 мъже съсзахарен диабет тип 2, на средна възраст49,4±14,1 г., със среден ИТМ 27,5±7,6кг/м2, разде-лени в две групи според прилагането на терапияс α-липоева киселина. Системният прием на ме-дикамента е дефиниран като непрекъснат перо-рален прием на 600 мг алфа-липоева киселинадневно през последните пет години, препоръчанпо повод клинично изявена диабетна соматичнаполиневропатия. Основните характеристики нагрупите са представени в Таблица 1.

Участниците са набрани в хода на хоспитали-зацията им в Клиника по Диабетология, КлиниченЦентър по Ендокринология и Геронтология, Ме-дицински Университет, София.

В изследването не участват лица с доказанзахарен диабет тип 1 или с възможно наличие надруга форма на заболяването, с ритъмни нару-шения или приемащи антиаритмични медикамен-

Материал

Методи

Всички участници са интервюирани относнодавността на захарния диабет, наличие на другаформа на заболяването, ритъмни нарушения илиприем на антиаритмични медикаменти, имплан-тиран постоянен електрокардиостимулатор,исхемична болест на сърцето и преживян съдовинцидент и изявен хипотиреоидизъм.

Измерени са антропометричните показате-ли – ръст и тегло и е изчислен ИТМ. При всичкиучастници е изследван HbA1c (NGSP сертифици-ран) (Roche Diagnostics).

За оценка на автономната функция е прило-жен АNS-3,0 метод (ANSAR Medical Technologies,Inc., Philadelphia, PA) – мониторингова система занеинвазивен, едновременен и независим анализна симпатиковата и парасимпатиковата актив-ност, използващ стандартните автономнитестове – дълбоко дишане, проба на Валсалва иизправяне от седнала позиция. АNS-3,0 методътизчислява автономната активност посредст-вом спектрален анализ на вариабилитета на сър-дечната честота и респираторната активност(21, 22) в нискочестотния диапазон от спектъ-ра фиксиран между 0,04-0,15 Hz (22).

Установи се по-ниска честота на изявенасърдечно-съдова автономна дисфункция при ли-цата приемали α-липоева киселина – 43% спрямо63%, както и на клиничен и субклиничен ортос-татизъм (Фигура 1). Наблюдава се понижен про-цент на отделните патологични клинични тес-тове, както и броят абнормални автономнипроби при едно лице при прилагане на медикамен-та (Фигура 2).

Анализът на честотните показатели демон-стрира потиснат симпатиков и парасимпати-ков тонус в покой и в хода на клиничните тес-тове при липса на лечение с α-липоева киселина(Фигура 3).

Резултати


РРууммяяннаа ББ.. ДДииммоовваа ии ссъъттрруудднниицции

Основни характеристики (брой, разпределение по пол, средна възраст, индекс на телесна маса (ИТМ), НbА1с идавност на захарния диабет) в групите според прилагането на терапия с α-липоева киселина - на терапия (α-липоева киселина+) и без терапия (α-липоева киселина-).

Таблица 1.

Честота на ортостатизъм (%) в групите според терапията с α-липоева киселина- на терапия (α-липоева киселина+) и без терапия (α-липоева киселина-).


Процент патологични автономни тестове и брой патологични проби при едно лице в групите споредтерапията с α-липоева киселина - на терапия (α-липоева киселина+) и без терапия (α-липоева киселина-).


αα-липоева киселина – αα-липоева киселина+ p

брой 53 41

пол (мъже/жени) 28/25 18/23

възраст (години) 51,8±12,8 42,6±15,6 0,029

ИТМ (кг/м2) 28,7±8,1 24,0±4,8 0,019

HbA1c (%) 8,5±2,0 9,5±2,0 0,055

давност (години) 10,5±7,8 9,4±6,1 0,003

Данните са средни стойности ± стандартно отклонение

��

��

��

��

��

�

�

�

��

��

��

��

��

��

��

��

�

�

�

�

�

�

αα–липоева киселина – αα–липоева киселина +

Оксидативният стрес, засягащ невроналниякръвоток с последващо развитие на хипоксия идисфункция на нервните влакна, е доказан подле-жащ патогенетичен механизъм за развитие надиабетна невропатия (23). α-липоевата киселинае универсален антиоксидант, който упражняваедновременно директен – улавяне на свободни-те радикали, и индиректен – възстановяване надруги ендогенни антиоксиданти (глутатион, ви-тамин А и Е), антиоксидантен ефект (24-27), ипредотвратява липидната пероксидация посред-ством активиране на ензимите – каталаза и су-пероксид дисмутаза в периферните нервнивлакна. Тези ефекти водят до намаляване наокислителния стрес, възстановяване на ендо-невралната васкуларизация и нервната проводи-мост (28).

В настоящото изследване е оценен дълго-срочният ефект върху автономния тонус отсистемния (непрекъснат) перорален прием на600 мг α-липоева киселина дневно в продължениена поне 5 години, след което са измерени време-вите и честотните показатели на сърдечно-съ-довата автономна функция при лица със ЗД тип2 с различна давност на заболяването и доказа-на диабетна периферна полиневропатия. Уста-нови се по-ниска честота на потиснат симпати-ков и парасимпатиков тонус в покой при орто-статичната проба, както и повишена парасим-патикова активност в хода на теста дълбокодишане и симпатикова активност в хода на те-ста Валсалва при лицата провеждали системнолечение с α-липоева киселина.

Честотата на изявената сърдечно-съдоваавтономна дисфункция, на субклиничния и кли-нично изявен ортостатизъм е по-ниска при ли-цатa, провеждали лечение с α-липоева киселина.


Обсъждане

Нарушена симпатикова (LFa) и парасимпатикова (RFa) актив-ност в покой, RFa в хода на теста дълбоко дишане, LFa в ходана теста Валсалва и LFa и RFa в хода на ортостатична проба в% в групите според терапията с α-липоева киселина - на тера-пия (α-липоева киселина+) и без терапия (α-липоева киселина-).


��

�

��

!�

��

��

�

!�

��

��

�

�

�

!��"��

#$%��& '$%��&

��"��

��"��

��"� ��

��

��

��

��

��

��

� ��

αα–липоева киселина –


αα–липоева киселина +


(�

)

��

�

��

��

�

�

#$%��

'$%��

��

��

��

αα–lipoic acid – αα–lipoic acid +


Резултатите от настоящото проучванепотвърждават натрупаните до момента в ли-тературата данни за благоприятен ефект на α-липоева киселина върху сърдечно-съдовата ав-тономна функция при лица със захарен диабеттип 2. Подчертава се нейната роля в дългосро-чен план, независимо от възрастта, давносттана заболяването и наличието на затлъстяване.

Отчетените ефекти доказват дългосрочнитеползи върху автономния тонус от приложение-то на медикамента. Предвид сигнификантно по-високата възраст, по-голямата давност на за-харния диабет и по-високия индекс на телеснамаса при лицата прилагали лечението, при липсана значима разлика по отношение на гликемичнияконтрол между групите, докладваната ефек-тивност се оказва независима от горепосочени-те доказани рискови фактори.

Независимо от големия брой проведени про-учвания само някои от тях оценяват сърдечно-съдовата автономна функция. В подкрепа на на-шите данни е проучването DEKAN. Въпрекикраткосрочното приложение на медикамента,при спектрален анализ на вариабилитета на сър-дечната честота се установява повишаване наобщата автономна активност в нискочестот-ния диапазон в резултат от приложението на800 мг α-липоевата киселина дневно за периодот 4 месеца (16).


РРууммяяннаа ББ.. ДДииммоовваа ии ссъъттрруудднниицции

В Българска кохорта също е отчетен благо-приятният ефект от 2-месечно приложение наα-липоева киселина върху сърдечно-съдовата ав-тономна функция (17-20). Следователно катоединствен ефективен и безопасен патофизио-логичен агент α-липоевата киселина следва дабъде средство на избор при лечението, както надиабетната периферна полиневропатия, така ина сърдечно-съдовата автономна дисфункция.

�

��

!�

��

��

�

�

��

��

αα–липоева киселина – αα–липоева киселина +

��

(�

)

��

�

!�

�

�

�

��

��



�� !�"�


Introduction

OOrriiggiinnaall aarrttiiccllee

Aim: The aim of the present study was to evaluate the therapeutic effect of α-lipoic acid on cardio-vascularautonomic function in type 2 diabetes.

Material and methods: A total of 94 subjects – 48 females and 46 males with type 2 diabetes, of mean age49,4±14,1 years, mean BMI 27,5±7,6 kg/m2, were included in a cross-sectional study. The participants were divid-ed into two groups according to the treatment with α-lipoic acid. Anthropometric indices – height and weight weremeasured, and BMI was calculated. HbA1c was assessed in all participants (Roche Diagnostics). Autonomic func-tion was evaluated by АNS-3,0 method, applying standard autonomic tests – deep breathing, Valsalva maneuverand standing from a seated position.

Results: Lower prevalence of overt cardio-vascular autonomic dysfunction was found in subjects treated withα-lipoic acid – 43% in comparison to 63%, and the same trend was observed for clinical and subclinical orthosta-tism. The percentage of pathological clinical tests and the number of abnormal autonomic tests in a person waslower in the α-lipoic acid treated group. The frequence-domain parameters demonstrated decreased sympatheticand parasympathetic tone at rest and during clinical tests in subjects not treated with α-lipoic acid.

Conclusions: The results of the present study have confirmed the long-term beneficial effect of α-lipoicacid on cardio-vascular autonomic function in subjects with type 2 diabetes, independently of age, diabetesduration and obesity.

Dimova, Rumyana B., Tankova, Tsvetalina Iv., Chakarova, Nevena Y., Grozeva, Greta G., Dakovska, Lilia N. Department of Diabetology, Clinical Centre of Endocrinology, Medical University, Sofia

The Role of αα-lipoic Acid in the Treatmentof Cardio-vascular Autonomic Dysfunctionin Type 2 Diabetes

Address for correspondence:Rumyana Dimova, MDDepartment of Diabetology,Clinical Centre of Endocrinology2 Zdrave Str., Sofia 1431, Bulgariae-mail: [email protected]

Abstract

KKeeyy wwoorrddss:: cardio-vascular autonomic function, α-lipoic acid, type 2 diabetes

Cardio-vascular autonomic dysfunction is one ofthe most important and most studied forms of diabet-ic autonomic neuropathy, since a number of largestudies – UKPDS (1), ADVANCED (2), VADT (3),ACCORD (4) и DIAD (5) have defined it as an inde-pendent risk factor for mortality in the subjects withdiabetes. The presence of cardio-vascular autonomic

dysfunction has significantly reduced life expectancyand increased the number of medications taken andhospitalizations (6).

It has been suggested that as the only pathophys-iological agent α-lipoic acid is the most powerful treat-ment of diabetic neuropathy (7). A number of random-ized, double-blind, place-bo controlled clinical trialshave reported the beneficial neuroprotective effect ofα-lipoic acid on somatic nerve fibers, resulting in neuro-regeneration (8-14). A meta-analysis has confirmed the


RRuummyyaannaa BB.. DDiimmoovvaa eett aall

A lower prevalence of confirmed cardio-vascularautonomic dysfunction was established in subjectstreated with α-lipoic acid – 43% in comparison to63%, and the same trend was observed for clinical andsubclinical postural hypotension. (Figure 1). A lowerpercentage of pathological clinical tests and a lowernumber of abnormal tests per patient treated with α-lipoic acid was also observed. (Figure 2).

The frequency-domain parameters analysis demon-strated declined sympathetic and para-sympathetictone at rest and during clinical tests in subjects not hav-ing been treated with α-lipoic acid (Figure 3).

Oxidative stress, affecting neuronal blood flow withsubsequent hypoxia and nerve fiber dysfunction, is aconfirmed underlying pathogenic mechanism for thedevelopment of diabetic neuropathy (23). α-lipoic acidis a universal antioxidant with simultaneous direct – afree radical scavenger, and indirect – restoration ofother endogenous antioxidants (glutation, vitamin Аand Е), antioxidant effects (24-27). It also prevents lipidperoxidation through activating enzymes such as cata-lase and superoxide dismutase in the peripheral nervefibers. These effects lead to oxidative stress reduction,endoneural re-vascularization and nerve conductionrecovery (28).

This study has evaluated the long-term effective-ness on autonomic tone of an oral daily dosage of 600mg α-lipoic acid, taken for at least a five-year period oftime. The time-domain and frequency-domain parame-ters of cardio-vascular autonomic function have been

beneficial effect of α-lipoic acid regarding neuropathicsymptoms and the neurological deficit in subjects withdiabetes and symptomatic neuropathy (15). TheDEKAN study has evaluated the efficacy and safety ofthe oral administration of α-lipoic acid on cardio-vascu-lar autonomic neuropathy in type 2 diabetes. Thespectral analysis of autonomic indices has found anincreased total autonomic activity in the low frequen-cy diapason which implied the beneficial effect of α-lipoic acid on cardio-vascular autonomic tone (16).Tankova et al. have also reported improvement notonly in sensory, but also in cardio-vascular autonomicnerve function following treatment with α-lipoic acid(17-20). A common weakness in the design of avail-able studies is their short follow-up varying from 3weeks (8) to 2 years (10), which provides no evidencefor the long-term benefits of this therapy.

The aim of the present study was to evaluate thetherapeutic effect of a 600 mg oral daily dosage of α-lipoic acid on cardio-vascular autonomic tone, used forat least a five-year period of time in subjects with type2 diabetes with different disease duration and diag-nosed diabetic peripheral polyneuropathy.

anti-arrhythmic drug therapy, pacemaker, ischemicheart disease and experienced vascular event, andhypothyroidism.

Anthropometric parameters were measured –height, weight, and BMI was calculated. HbA1c (NGSPcertified) was assessed in all participants (RocheDiagnostics).

ANS-3,0 method (ANSAR Medical Technologies,Inc., Philadelphia, PA) was applied for evaluation ofautonomic function. This is a monitoring system fornon-invasive, simultaneous and independent analysisof sympathetic and parasympathetic activity, usingstandard autonomic tests – deep breathing, Valsalvamaneuver and standing from a seated position. TheАNS-3,0 method calculates autonomic activity througha concomitant spectral analysis of heart rate variabilityand respiratory activity (21, 22) in the low-frequencyarea of the spectrum, fixed between 0,04-0,15 Hz (22).

A total of 94 subjects – 48 females и 46 males withtype 2 diabetes, of mean age 49,4±14,1 years, meanBMI 27,5±7,6 kg/m2, divided into two groups accord-ing to the treatment with α-lipoic acid, were involvedin this cross-sectional study. The treatment with α-lipoic acid was defined as a 600 mg oral daily dosageof the medication for at least a five-year period of time,prescribed for clinically overt diabetic somaticpolyneuropathy. The main characteristics of thegroups are presented in Table 1.

The participants were recruited at the Departmentof Diabetology, Clinical Centre of Endocrinology,Medical University, Sofia during their hospital stay.

Subjects with type 1 diabetes or other forms ofdiabetes, arrhythmias or taking anti-arrhythmic drugtherapy, pacemaker, experienced vascular event -myocardial infarction or stroke, and hypothyroidismwere not included in the study.

All subjects declared their written informed con-sent and were familiar with the aims, methods andrisks of participating in the study in accordance withthe Helsinki Declaration and rules of Good ClinicalPractice, as the study was approved by the EthicsCommittee of the Medical University, Sofia.

Material

Methods

Results

Discussion

All participants were interviewed for diabetes dura-tion, other forms of diabetes, arrhythmias or taking


Main characteristics (number, sex, age, body mass index (BMI), НbА1с and diabetes duration) according to the treatmentwith α-lipoic acid - treated (α-lipoic acid +) and treatment-naive (α-lipoic acid -).

Table 1.

Prevalence of postural hypotension (%) in the groups according to the treatment withα-lipoic acid - treated (α-lipoic acid +) and treatment-naive (α-lipoic acid -).

FFiigguurree 11..

Percentage of pathological autonomic tests and the number of pathological tests in a subject in the groupsaccording to the treatment with α-lipoic acid - treated (α-lipoic acid +) and treatment-naive (α-lipoic acid -).

FFiigguurree 22..

αα-lipoic acid - αα -lipoic acid + p

number 53 41

sex (male/female) 28/25 18/23

age (years) 51,8±12,8 42,6±15,6 0,029

BMI (kg/m2) 28,7±8,1 24,0±4,8 0,019

HbA1c (%) 8,5±2,0 9,5±2,0 0,055

diabetes duration (years) 10,5±7,8 9,4±6,1 0,003

Data are means ± standard deviation

��

��

��

��

��

�

�

�

*+,-,*%+�./0123%+�45./16-0,/-

766.�836%14,-9 :%+0%+;%�<%-62;63 01%-7,-9

028*+,-,*%+�./0123%+�45./16-0,/-

��

��

��

��

��

�

�

�

�

�

�




analyzed in subjects with type 2 diabetes withdifferent duration and established diabeticperipheral neuropathy. A lower prevalence ofdecreased sympathetic and parasympathetictone at rest and during standing, as well asdiminished parasympathetic activity duringdeep breathing and sympathetic activity duringValsalva have been observed in subjects treatedwith α-lipoic acid. The prevalence of overt car-dio-vascular autonomic dysfunction, subclinicaland clinical postural hypotension has beenfound to be lower in subjects treated with themedication. The reported effects reaffirmed thelong-term benefits of α-lipoic acid on the auto-nomic nervous system. Considering the signifi-cantly higher age, longer diabetes duration andhigher body mass index in the treated group,and the lack of statistically significant differencein glycemic control between the two groups,the reported efficacy is likely to be independentof the above risk factors. Despite the great dealof studies conducted, only a limited numberhave assessed cardio-vascular autonomic func-tion. Our data are in accordance with the resultsreport-ed in the DEKAN study. Despite theshort-term usage of the drug, the spectral analy-sis of heart rate variability has revealedincreased total autonomic activity in the low-fre-quency area as a result of an 800 mg oral dailydosage of α-lipoic acid after a four-month treat-ment (16). The beneficial effect of a two-monthtreatment with α-lipoic acid on cardio-vascularauto-nomic function has also been demonstrat-ed in a Bulgarian cohort (17-20). Therefore, asthe only effective and safe pathophysiological

RRuummyyaannaa BB.. DDiimmoovvaa eett aall

Abnormal sympathetic (LFa) and parasympathetic (RFa) activity at rest,RFa during deep breathing, LFa during Valsalva, and LFa and RFa dur-ing standing from a seated position in % in the groups according to thetreatment with α-lipoic acid - treated (α-lipoic acid +) and treatment-naive (α-lipoic acid -).

FFiigguurree 33..

��

�

��

!�

��

��

�

!�

��

��

�

�

�

!�%8-/3<%+16010

#$%�%1�3601 '$%�%1�3601

��%8-/3<%+16010

01%-7,-9��%8-/3<%+16010

��

��

��

��

��

��

� ��

αα–lipoic acid –

αα–lipoic acid –

αα–lipoic acid +

αα–lipoic acid +

(�

)

��

�

��

��

�

�

#$%�01%-7,-9 '$%�01%-7,-9

��

��

��


EEnnddooccrriinnoollooggiiaa vol. XXI №2 /201691


ККнн

ииггоо

ппии

сс

agent, α-lipoic acid appears to be recommend-ed as a first-line therapy in the treatment of notonly diabetic somatic polyneuropathy, but ofcardio-vascular autonomic dysfunction as well.

Conclusion

The results of the present study confirmthe available data in literature for the benefi-cial effect of α-lipoic acid on cardio-vascularautonomic function in subjects with type 2 dia-betes. Its positive long-term effect has beendemonstrated independently of age, diabetesduration and presence of obesity.

��

��

��

��

��

�

�

�

��

��


��

1. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensiveblood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared withconventional treatment and risk of complications in patients withtype 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998; 352 (9131): 837-853.

2. ADVANCE Collaborative Group, Patel A, MacMahon S,Chalmers J, Neal B, Billot L, Woodward M, еt al. Intensive bloodglucose control and vascular outcomes in patients with type 2 dia-betes. N Engl J Med 2008; 358 (24): 2560-2572.

3. Duckworth W, Abraira C, Moritz T, Reda D, Emanuele N,Reaven PD, et al; VADT Investigators. Glucose control and vascularcomplications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med 2009;360(2): 129-139.

4. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes StudyGroup, Gerstein HC, Miller ME, Byington RP, Goff DC Jr, BiggerJT, Buse JB, et al. Effects of intensive glucose lowering in type 2 dia-betes. N Engl J Med 2008; 358 (24): 2545-2559.

5. Young LH, Wackers FJT, Chyun DA, Davey JA, Barrett EJ,Taillefer R, et al. DIAD Investigators. Cardiac outcomes after screen-

ing for asymptomatic coronary artery disease in patients with type 2diabetes: the DIAD study: a randomized controlled trial. JAMA 2009;301: 1547-1555.

6. Low PA, Engstrom JW. Disorders of the autonomic nervoussystem. In: Harrison's principles of internal medicine. 16th ed. NewYork: McGraw-Hill; 2003.

7. Kempler P. Autonomic neuropathy: a marker of cardiovas-cular risk. The British Journal of Diabetes & Vascular Disease 2003; 3:84-90.

8. Ziegler D, Hanefeld M, Ruhnau KJ, Meissner HP, LobischM, Schütte K, Gries FA. Treatment of symptomatic diabetic periph-eral neuropathy with the anti-oxidant alpha-lipoic acid. A 3-weekmulticentre randomized controlled trial (ALADIN Study).Diabetologia 1995; 38(12): 1425-1433.

9. Ruhnau KJ, Meissner HP, Finn JR, Reljanovic M, LobischM, Schütte K, et al. Effects of 3-week oral treatment with the antiox-idant thioctic acid (alpha-lipoic acid) in symptomatic diabeticpolyneuropathy. Diabet Med 1999; 16(12): 1040-1043.

��

��

��

�

�

�

�

��

��


��


RReeffeerreenncceessКК

ннии

ггоопп

иисс

autonomic diabetic neuropathy with alpha-lipoic acid (controlled,randomized open study). Endokrinologia 1999; 4: 32-39. (ТанковаЦв, Коев Д, Даковска Л, Литвиненко И, Ангелова Б, Савова Р,Коприварова К. Лечение на тежка периферна и автономнадиабетна невропатия с α-липоева киселина (контролирано,рандомизирано отворено проучване). Ендокринология 1999;4: 32-39) (In Bulgarian).

19. Tankova T, Koev D, Dakovska L. α-lipoic acid in the treat-ment of severe diabetic neu-ropathy (controlled, randomizeda open-labelled trial). Jurnalul Roman de Diabet Nu-tritie si Boli Metabolice2000; 8:17-21.

20. Tankova T, Koev D, Dakovska L. Kyselina α-lipoová vliecbe bolestivej diabetikej neuropatie (kontrolovaná, randomizo-vaná, otvorená štúdia). Diabetes a obezita 2003; 3: 44-54.

21. Arora, RR., E. Aysin, B. Aysin et al. Therapeutic implica-tions of sympathetic stimulus in orthostatic patients: measured byspectral domain analysis. AHA Scientific Sessions, 2007, Orlando,FL.

22. Task Force of the European Society of Cardiology andthe North American Society of Pacing and Electrophysiology.Heart rate variability, standards of measurement, phys-iological inter-pretation, and clinical use. Circulation 1996; 93: 1043-1065.

23. Van Dam PS, Van Asbeck BS, Erkelens DW, Marx JJ,Gispen WH, Bravenboer B. The role of oxidative stress in neuropa-thy and other diabetic complications. Diabetes Metab Rev 1995; 11:181-12.

24. Hermann R, Gleiter CH, NiebchG, Ruus P, WildgrubeHJ, Nowak H. Liponsaure (Thioctsaure) - aktueller stand zur enen-tioselektiven pharmakokinetik beigesunden und diabetikern. DiabetStoffwechsel 1996; 5:5-11.

25. Merz PG, Rietbrock S, Schrodter A et al. Orales-lipon-saurepraparat erweist gute bioverfugbarkeit. Therapie Woche 1995;23: 1367-1370.

26. Packer L, Witt E, Tritschler H. Alpha-lipoic acid as a bio-logical antioxidant. Free Radic Biol Med 1995; 2: 227-250.

27. Peter G, Borbe HO. Untersuchungen zur absorption undverteilung der thiocsaure als grundlage der klinischen wirksamkeitbei der behandlung der diabetischen polyneuropathie. DiabetStoffwechsel 1996; 5: 12-16.

28. Nagamatsu M, Nickander KK, Schmelzer JD, Raya A,Wittrock DA, Tritschler H, Low PA. Lipoic acid improves nerveblood flow, reduces oxidative stress, and improves distal nerve con-duction in experimental diabetic neuropathy. Diabetes Care 1995;18(8): 1160-1167.

10. Reljanovic M, Reichel G, Rett K, Lobisch M, Schuette K,Müller W, et al. Treatment of diabetic polyneuropathy with theantioxidant thioctic acid (alpha-lipoic acid): a two year multicenterrandomized double-blind placebo-controlled trial (ALADIN II). AlphaLipoic Acid in Diabetic Neuropathy. Free Radic Res 1999; 31(3):171-179.

11. Ziegler D, Hanefeld M, Ruhnau KJ, Hasche H, LobischM, Schütte K, et al. Treatment of symptomatic diabetic polyneu-ropathy with the antioxidant alpha-lipoic acid: a 7-month multicenterrandomized controlled trial (ALADIN III Study). ALADIN III StudyGroup. Alpha-Lipoic Acid in Diabetic Neuropathy. Diabetes Care1999; 22(8): 1296-1301.

12. Ametov AS, Barinov A, Dyck PJ, Hermann R, Kozlova N,Litchy WJ, et al; SYDNEY Trial Study Group. The sensory symptomsof diabetic polyneuropathy are improved with alpha-lipoic acid: theSYDNEY trial. Diabetes Care 2003; 26(3): 770-776.

13. Ziegler D, Ametov A, Barinov A, Dyck PJ, Gurieva I, LowPA, et al. Oral treatment with alpha-lipoic acid improves sympto-matic diabetic polyneuropathy: the SYDNEY 2 trial. Diabetes Care2006; 29(11): 2365-2370.

14. Garcia-Alcala H, Santos Vichido CI, Islas Macedo S,Genestier-Tamborero CN, Minutti-Palacios M, Hirales Tamez O,García C, Ziegler D. Treatment with α-Lipoic Acid over 16 Weeksin Type 2 Diabetic Patients with Symptomatic Polyneuropathy WhoResponded to Initial 4-Week High-Dose Loading. J Diabetes Res2015:189857. doi: 10.1155/2015/189857.

15. Ziegler D, Nowak H, Kempler P, Vargha P, Low PA.Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the antiox-idant alpha-lipoic acid: a meta-analysis. Diabet Med 2004; 21(2):114-121.

16. Ziegler D, Schatz H, Conrad F, Gries FA, Ulrich H, ReichelG. Effects of treatment with the antioxidant alpha-lipoic acid on car-diac autonomic neuropathy in NIDDM patients. A 4-month random-ized controlled multicenter trial (DEKAN Study). Deutsche KardialeAutonome Neuropathie. Diabetes Care 1997; 20(3): 369-373.

17. Tankova Ts, Koev D, Dakovska L, Savova R, Litvinenko I,Angelova B, Koprivarova K, Angelova P. Treatment of severe dia-betic neuropathy with alpha-lipoic acid. En-dokrinologia 1998; 4: 46-54. (Танкова Цв, Коев Д, Даковска Л, Савова Р, Литвиненко И,Ангелова Б, Коприварова К, Ангелова П. Лечение на тежка ди-абетна невропатия с a-липоева киселина. Ендокринология1998; 4: 46-54) (In Bulgarian).

18. Tankova Ts, Koev D, Dakovska L, Litvinenko I, AngelovaB, Savova R, Koprivarova K. Treatment of severe peripheral and

Все повече доказателства се натрупват относно наличието на хронично нискостепенно въз-паление, последвано от процес на атерогенеза при състояния на инсулинова резистентност (ИР) -захарен диабет тип 2 (ЗД 2), метаболитен синдром (МС), поликистозен овариален синдром (PCOS).

Методите за оценка на инсулиновата чувствителност са обект на засилен научен и клиниченинтерес понастоящем с оглед скрининг на пациентите с ИР и прeвенция на свързаните с нея мета-болитни усложнения.

Цел на проучването: да се установи кой от изчислените индекси – хомеостазен модел на инсу-линова резистентност (HOMA-IR), QUICKI-индекс или индекс на Matsuda e най-показателен за оценкана ИР при жени с МС и жени с PCOS.

Материали и методи: В проучването участваха 74 жени с установен МС, на възраст 16-52 г.(ср. ИТМ 36,2±7,4 кг/м2) и 76 жени с PCOS, на възраст 16-35 г. (ср. ИТМ 26,1±5,7 кг/м2). При всички же-ни се извърши орален глюкозо-толерансен тест (ОГТТ), като венозните проби за изследване на кръв-на захар (КЗ) и инсулин (ИНС) се вземаха на 0-ва, 60-та и 120-та минута след пероралния прием на 75г глюкоза. Изчислиха се следните индекси: HOMA-IR = (КЗ0' x ИНС0')/22,5), QUICKI-индекс =1/{log(ИНС0') + log(КЗ0')} и индекс на Matsuda = {10000/ КЗ0' х ИНС0' х ср. КЗ х ср.ИНС }. Статисти-ческият анализ за определяне на чувствителността и специфичността на всеки индекс се извършис помощта на ROC (receiver operating characteristic) криви. С цел установяване на пределните (cut-off)стойности на индекса на Matsuda при двете групи жени, използвахме отново интерпретирането наROC кривите. Използваха се следните критерии за наличие на ИР: ИНС0'>12 μIU/ml и/или стойнос-ти на ИНС по време на ОГТТ>100 μIU/ml и/или КЗ 0'/ИНС 0'<0,333.

Резултати: Определянето на чувствителността и специфичността чрез анализа на ROC кри-вите доказа, че индексът на Matsuda притежава най-висока чувствителност и специфичност как-то при жените с МС, така и при тези с PCOS. Установиха се пределни стойности на индекса наMatsuda за доказване на ИР при жените с МС равни на 5,63 и съответно - 5,60 при жените с PCOS.

Заключение: Индексът на Matsuda се оказа по-точен метод за определяне на ИР при жени с МСи PCOS в сравнение с изчислените HOMA-IR и QUICKI.


ООррииггииннааллннаа ссттааттиияя

Адрес за кореспонденция:Д-р Даниела КолеваКлиника по Ендокринология и болести на обмяната, УМБАЛ “Св. Георги”, Пловдив, Медицински Университет, ПловдивПловдив 4000, бул. Васил Априлов 15Ае-mail: [email protected]

Колева, Даниела И., Орбецова, Мария М., Няголова, Пресияна В., Митков, Митко Д.Клиника по Ендокринология и болести на обмяната, УМБАЛ “Св. Георги”, Медицински Университет, Пловдив

Индекси на инсулинова чувствителност/резистентност при жени с метаболитенсиндром и поликистозен овариален синдром

Резюме

ККллююччооввии ддууммии:: инсулинова резистентност, метаболитен синдром, поликистозен овариаленсиндром, индекс на Matsuda

EEннддооккррииннооллооггиияя том XXI №2 / 201694

достоверна представа за комбинираната (чер-нодробна и периферно-мускулна) ИЧ (5).

Цел на нашето проучването беше да се ус-танови кой от изчислените индекси – хомеоста-зен модел на инсулинова резистентност(HOMA-IR), QUICKI-индекс или индекс на Matsudae най-показателен за оценка на ИР при жени с МСи жени с PCOS.

Настоящото проучване се проведе в Клини-ка по Ендокринология и болести на обмяната приУМБАЛ “Св. Георги” – Пловдив. В него взеха учас-тие 74 жени с установен МС, на възраст 16-52г. (ср. ИТМ 36,2±7,4 кг/м2) и 76 жени с PCOS навъзраст 16-35 г. (ср. ИТМ 26,1±5,7 кг/м2). След 12-часово нощно гладуване при всички жени се из-върши стандартен ОГТТ (със 75 г глюкоза).Кръвни проби за определяне на плазмена КЗ иИНС се вземаха 0, 60 и 120 минути след перорал-ния прием на глюкозата. При всички участничкив проучванто се изчислиха: HOMA-IR = КЗ0'(ммол/л) x ИНС 0'(μIU/ml)/22,5), QUICKI-индекс =1/{log(ИНС 0'(μIU/ml)) + log (КЗ 0'(mmol/l))} и ин-декс на Matsuda = {10000/

С цел изчисляване на индекса на Matsudaвсички стойности на КЗ се трансформираха отmmоl/l в mg/dl (1 mmоl/l =18 mg/dl). Използваха сеследните критерии за наличие на ИР: ИНС0'>12μIU/ml и/или стойности на ИНС по време наОГТТ>100 μIU/ml и/или КЗ 0'/ИНС 0'<0,333. Инсу-линът се изследваше чрез комерсиален кит заколичествено определяне на имунореактивенинсулин на базата на микрочастичен имуноензи-мен анализ (MEIA) с помощта на AxSYM system(ABBOTT, USA) със следните характеристики:sensitivity, δ 0,8 mIU/ml; inter assay variation, СV% <2,9; intra assay variation, СV% < 5,3. Серумните ни-ва на кръвната захар се измерваха с помощта настандартен GOD-POD метод. Хормоналнитетестове се извършиха с комерсиални китовеAxSYMTM System (Abbott Diagnostics, Abbott Park,II, USA).

Диагнозата МС се поставяше съгласно кри-териите на Международната Диабетна Федера-ция (Берлин, 2005 г.), а именно – наличие на задъл-жителен компонент централно затлъстяване(обиколка на талия ≥80 см за жени от Европеидна-та раса) в съчетание с 2 от следните нарушения:

1. Повишени триглицериди ≥1,7 mmol/l;2. Понижен HDL-C< 1,29 mmol/l за жени или

специфично лечение;3. Повишено артериално налягане 130/85 mm

Hg или лечение на диагностицирана хипертония;

Нарушенатa чувствителност към дейст-вието на инсулина или т.нар. инсулинова резис-тентност (ИР) се наблюдава при редица гене-тични и придобити състояния, включващи за-тлъстяване, захарен диабет тип 2, поликисто-зен овариален синдром (PCOS) и метаболитенсиндром (МС) (1).

Описани са редица методи за определяне наИР. Хиперинсулинемичната еугликемична кламп-техника (HEC) представлява стандартен методза оценка на инсулиновата чувствителност(ИЧ), като тя често бива комбинирана с хипер-гликемичната кламп-техника, която от своястрана определя адекватната компенсаторнабета-клетъчна хиперсензитивност. HEC се въз-приема като първи метод на избор при опреде-ляне на ИЧ и инсулиновата секреция при изслед-ваните пациенти, но се счита за прекалено инва-зивен метод при извършване на стандартниепидемиологични проучвания. Оралният глюко-зо-толерансен тест (ОГТТ) се оказва по-подхо-дящ метод за оценка на ИР при обхващане на по-големи популации. Провеждането на ОГТТ е по-трудоемко в сравнение с изследването на изход-ните стойности на КЗ и ИНС, но пък се опреде-ля като процедура с минимален риск при изпълне-ние, подходяща за мащабно скриниране и за мно-гократно повтарящи се изследвания при отдел-ни индивиди (2).

Преди повече от 20 години редица изследо-ватели описват математически модел на нор-малната (физиологична) динамика в нивата на КЗи ИНС, т.нар. хомеостазен модел за оценка наинсулиновата резистентност (HOMA-IR), кой-то се изчислява чрез съотношение, включващоизмерените изходни стойности на КЗ и ИНС (3).От друга страна, QUICKI-индексът (quantitativeinsulin sensitivity check index), произлизащ от лога-ритмичната трансформация на препрандиални-те стойности на ИНС и КЗ, започва да се използ-ва за количествена оценка на ИЧ. Счита се, чеQUICKI-индексът корелира най-добре с индексана ИЧ, изчислен при кламп-техниката (4).

Клиничните изследователи са в процес нанепрекъснато търсене на по-удобни индекси заоценка на ИЧ/ИР, характеризиращи се с точ-ност близка до тази на показателите от HEC.Описани са редица индекси, произлизащи отстойностите на КЗ и ИНС по време на ОГТТ, ко-ито оценяват ИЧ както на ниво черен дроб, та-ка и на ниво периферни мускули (целотелесна).Matsuda и DeFronzo развиват нов индекс заоценка на ИЧ - индекс на Matsuda.

Счита се, че индексът на Matsuda дава

Материал и методи

ДДааннииееллаа ИИ.. ККооллеевваа ии ссъъттрруудднниицции

Въведение

КЗ0' (mg/dl) х ИНС0'

(μIU/ml)) х ср. КЗ (mmol/l) х ср.ИНС (μIU/ml) }.

4. Повишена плазмена глюкоза на глад-но 5.6 ммол/л или диагностициран диа-бет тип 2/НГТ.

Диагнозата PCOS се поставяше съг-ласно Ротердамските критерии (Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored 2003), при кои-то 2 от следните три характеристикитрябва да са налице:

1. Олиго- и/или ановулация;2. Клинична и/или биохимична хиперан-

дрогения; 3. Установени на ултразвуково изс-

ледване поликистозни яйчници (наличиена 12 фоликули с диаметър 2-9 mmи/или обем >10 cm3).

Проведоха се редица хормонални из-следвания (гонадотропни хормони, ест-радиол, андрогени, пролактин, ТСХ, ФТ4,серумен кортизол в 8 ч. и 22 ч.) с цел ди-агностициране на МС и PCOS, както и сцел изключване на налична друга ендок-ринна патология: синдром на Cushing,ВНКХ, пролактином, хипопитуитаризъм,хипо-/хипертиреоидизъм, хипогонадизъм,андрогенсекретиращи тумори, захарендиабет, бременност.

Статистическият анализ на резул-татите се извърши с помощта на SPSS,версия 21,0, за Windows. Проведе се ана-лиз с помощта на ROC (receiver operatingcharacteristic) криви с цел изчисляване начувствителността и специфичносттана всеки индекс на ИР. Индексът на ИР снай-добри параметри на валидизация при-тежаваше ROC крива, разположена най-близо до горния ляв ъгъл на диаграмата(100% чувствителност и 100% специ-фичност). Следователно, колкото по-бли-зо е разположена една ROC крива до гор-ния ляв ъгъл, толкова по-голяма е точ-ността на теста. Използвахме методана ROC кривите, за да установим праго-вите стойности на индекса на Matsudaпри жените с МС и тези с PCOS. Извършисе сравнителен анализ на клинични и ме-таболитни показатели при изследванитегрупи жени. Резултатите са представе-ни като средна аритметична ± стандар-тно отклонение. За всички сравнения е из-брано ниво на значимост Р<0,05.


Резултати

изследваните групи жени. Определянето на чувстви-телността и специфичността чрез анализа на ROCкривите доказа, че индексът на Matsuda притежава най-висока чувствителност и специфичност както при же-ните с МС, така и при тези с PCOS (Фиг. 1 и Фиг. 2). Ус-тановиха се пределни стойности на индекса на Matsudaза доказване на ИР при жените с МС равни на 5,63 и съ-ответно - 5,60 при жените с PCOS.

Установено е, че ИР, основна характеристика наМС, представлява основен рисков фактор в етиология-та на захарен диабет тип 2, хипертония, дислипидемия,атеросклеротична васкуларна болест и коронарна бо-лест на сърцето. Това показва важността да се търсии открива ИР още преди изявата на самото заболяване,когато терапевтичната намеса би била по-успешна всравнение с приложената при вече манифестно заболя-ване (6,7).

PCOS се характеризира клинично с ановулация и хи-перандрогенизъм. Понастоящем PCOS представлява ед-на от най-дискутираните и широко обследвани областив репродуктивната медицина, тъй като синдромът

Параметри Групи изследвани жени

Жени с МС Жени с PCOSn=74 n=76

Възраст (години) 37,0±10,8 24,4±5,1 * * *

ИТМ (кг/м2) 36,2±7,4 26,1± 5,7 * * *

КЗ 0' (mmol/l) 5,52±1,11 4,87±0,63 * * *

КЗ 60' (mmol/l) 8,55±2,31 7,06±2,20 * * *

КЗ 120' (mmol/l) 6,82±1,87 5,93±1,53 * *

ИНС 0' (μIU/ml) 11,42±5,53 9,18±5,57 *

ИНС 60' (μIU/ml) 85,60±57,39 79,22±68,72

ИНС 120' (μIU/ml) 57,59±43,65 56,12±49,93

HOMA-IR 2,88±1,70 2,08±1,51* *

QUICKI 0,34±0,03 0,36±0,03 * * *

MATSUDA 5,58±3,70 8,38±5,80 * * *

Клинични и метаболитни показатели на изследванитегрупи жени.

Таблица 1.

* – наличие на статистически значима разлика, P<0,05* * – наличие на статистически значима разлика, P<0,01* * * – наличие на статистически значима разлика,P<0,001

В Таблица 1 са представени клинични-те (възраст и ИТМ) и метаболитни (КЗ иИНС 0', 60', 120'; HOMA-IR, QUICKI-индекс,индекс на Matsuda) характеристики на

Обсъждане


ДДааннииееллаа ИИ.. ККооллеевваа ии ссъъттрруудднниицции

Метод и формула Нормални Предимства Недостатъцистойности

HOMA-IR < 2,5 Лесен за Необходимо допълнително (КЗ0' x ИНС0')/22,5 изчисляване, валидиране на

минимално стойностите при инвазивен оценка на ИЧ при пациенти,

лекувани с инсулин

QUICKI-индекс > 0,382±0,007 – Установяване на 1{log (ИНС0' + log (КЗ0')} при пациенти референтни стойности

без затлъстяване Точен индекс за за всяка лаборатория > 0,331±0,010 – ИЧ, минимално поради вариации при пациенти със инвазивен спрямо китовете на затлъстяване изследване на инсулина> 0,304±0,007 – при пациенти със ЗД

> 4,3 Представя както Много ниска чернодробната, корелация с ИЧ така и при пациенти със ЗДпериферната чувствителност към ИНС

Характеристики на индекситe за ИЧ/ИР – HOMA-IR, QUICKI и MatsudaТаблица 2.

засяга до 10% от жените в репродуктивна въз-раст. Основните въпроси, насочени от пациен-тките с PCOS към специалистите акушер-гине-колози, са свързани с лечението на последицитеот хиперандрогенизма или желанието за концеп-ция. През последните години интерес придоби-ват и придружаващите метаболитни наруше-ния, които могат да доведат до сериозни после-дици върху здравето (8). Повечето жени-носи-телки на PCOS попадат под вниманието на кли-нициста, когато глюкозният им толеранс е всеоще нормален и сърдечно-съдовите увреди не саизявени. Затова скринингът за наличие на ИР бибил решаващ за идентифициране на тези лица свисок метаболитен и СС риск с цел ранно изгот-вяне на подходящ терапевтичен план.

Известни са 2 групи индекси за определянена ИЧ: 1. Индекси, които се изчисляват на база-та на стойностите от концентрациите на КЗ,ИНС и триглицеридите на гладно (HOMA-IR,QUICKI-индекс, индекс на McAuley); 2. Индекси, из-числявани на базата на плазмените концентра-ции на КЗ и ИНС, определяни по време на стан-дартен ОГТТ (индекси на Matsuda, Belfiore,Cederholm, Avignon и Stumvoll). HOMA-IR, QUICKI-индекс и индекс на Matsuda са подходящи при кли-нични изследвания докато индексите на McAuley,Belfiore, Cederholm, Avignon и Stumvoll се препо-

ръчват при епидемиологични проучвания и науч-но-изследователски проекти (Табл. 2) (9).

Нашето проучване доказа, че индексът наMatsuda е с по-висока чувствителност и специ-фичност за определяне на ИР при жени с МС иPCOS в сравнение с тези на HOMA-IR и QUICKI.Индексът на Matsuda е сравнително нов методза оценка на целотелесна ИЧ, като могат да сеизползват данните както от 3-часов, така и от2-часов по продължителност ОГТТ. Индексът наобщата (целотелесна) ИЧ (WBISI), описан отMatsuda и DeFronzo, се базира на инсулиновите стойности, измерени в μIU/ml и тези на глюко-зата, измерени в mg/dl – изходни и по време наоГТТ. WBISI отразява както чернодробната, та-ка и перифернотъканна ИЧ.

Проведени са редица проучвания в насокакорелации на индекса на Matsuda (WBISI) с индек-си на ИЧ, определени чрез HEC (5). При постме-нопаузални жени от Кавказката раса с нормаленглюкозен толеранс, както и с различни степенина нарушен глюкозен толеранс корелационнитекоефициенти на индекса на Matsuda и този наStumvoll с ИЧ, определена чрез HEC, са 0,74 и 0,75,съответно. (10). В проучване с жени от Кавказ-ката раса със затлъстяване и средна възраст35 г., горепосочените индекси отново показватсигнификантна зависимост с индекса на ИЧ от

Индекс на Matsuda:

{10000/ КЗ0' х ИНС0' х

ср. КЗ х ср. ИНС }


ФФииггуурраа 11 ROC криви на индекси на ИЧ/ИР при жени с МС.

ФФииггуурраа 22 ROC криви на индекси на ИЧ/ИР при жени с PCOS.

кламп-техниката (r=0.59 и r=0,51, съот-ветно) (11).

Въпреки честата употреба наHOMA-IR и мястото му на достоверенпараметър при мащабни и епидемиоло-гични проучвания, редица изследователине го препоръчват при изследване на же-ни с PCOS и като цяло – при лица от об-щата популация (12-14).

Lorenzo и сътр. провеждат проучва-не, включващо 272 лица от Финландия –без ЗД, но явяващи се поколение на паци-енти със ЗД тип 2 (възраст 24-50 г., 55%жени) с водеща цел: установяване навръзка на сурогатни и директни маркериза ИР с редица изследвани метаболитнипараметри. Авторите описват същест-вуваща по-силна зависимост между ин-декса на Matsuda и директно измеренатаИЧ по метода на HEC (r=0,77) в сравнениес тази, определена чрез ИНС 0' (r=0.72,p=0,011) и HOMA-IR (r=0,71, p=0,001) (15).

Настоящото проучване показа, чепределната (cut-off) стойност на индексaна Matsuda за установяване на ИР при же-ните с МС е 5,63. Освен това, устано-вихме cut-off стойност равна на 5,60 задиагностика на ИР при жени с PCOS.

Доказано е, че стойности на индексна Matsuda ≥ 3 показват липса на ИР (16).Реално, стойност = 2,5 се счита за пре-делната при откриване на лица с ИР вСАЩ (17). Takahara и сътр. в свое проуч-ване с 1596 участващи здрави индивидиот Япония доказват, че стойности наиндекс на Matsuda index <4,3 са индика-тор за наличие на ИР при Японските жи-тели (18).


Индексът на Matsuda се оказа по-то-чен метод за определяне на ИР при женис МС и PCOS в сравнение с изчисленитеHOMA-IR и QUICKI в нашето проучване.Считаме за необходимо и полезно про-веждането на мащабно проучване за ус-тановяване на cut-off стойности на ин-декс на Matsuda при здрави лица (жени имъже) – представители на Българскатапопулация. Получените резултати бихапредставлявали интерес не само за науч-ните изследователи, но и за клиницисти-те с цел по-точен скрининг на лицата сИР и превенция на метаболитно-атеро-генни усложнения.

��

��

��

�� !"#�#$

��

��

��

�� !"#�#$

!%!&'�(#�#)�*+�

!%!&'�(#�#)�*+�

&'�(#�

#)�*+�

&'�(#�

#)�*+�

,�

,�

�,-

�,�

�,� �,-

�,�

�,�

�,

�,�,�

�,�

,�

,�

�,-

�,�

�,� �,-

�,�

�,�

�,

�,�,�

�,�

EEннддооккррииннооллооггиияя том XXI № 2 / 201698

OOrriiggiinnaall aarrttiiccllee

A growing body of evidence suggests that there is a chronic low-grade inflammation followed by atheroge-nesis in states with insulin resistance (IR) – type 2 diabetes (T2DM), metabolic syndrome (MS) and polycysticovary syndrome (PCOS). Methods of IR assessment are attracting a stronger scientific and clinical interest current-ly so that screening for patients with IR as well as prevention of metabolic complications could be performed.

Aim of the study: to establish which of the calculated indexes - homeostasis model of insulin resistance index(HOMA-IR), quantitative insulin sensitivity check index (QUICKI) or the Matsuda index is the most reliable forassessing IR in women with MS and women with PCOS.

Materials and methods: 74 women with MS, aged 16-52 years (mean BMI 36,2±7,4 kg/m2) and 76 womenwith PCOS, aged 16-35 years (mean BMI 26,1±5,7 kg/m2), participated in the study. During the oral glucose tol-erance test (OGTT), blood samples for glucose (GLU) and insulin (INS) measurements were obtained 0, 60 and120 minutes after oral 75 g glucose administration. HOMA-IR = (GLU0' x INS0')/22,5), QUICKI = 1/{log(INS0') +log (GLU0')} and Matsuda = {10000/ GLU0' х INS0' х mean GLU х mean INS } were calculated in all the stud-ied women. Statistical analysis with a receiver operating characteristic (ROC) scatter plot was undertaken to cal-culate sensitivity and specificity for IR indexes. We again used the ROC curves in order to establish the cut-offvalues for the Matsuda index in the two groups of women. We determined a presence of IR as INS0' >12 μIU/mland/or values of INS during OGTT >100 μIU/ml and/or GLU0'/INS0' <0,333.

Results: ROC curve analysis indicated that the Matsuda index had higher sensitivity and specificity for meas-uring IR in women with MS as well as in those with PCOS. The present Matsuda index cut-off point for diagnosisof IR in women with MS and PCOS was 5,63 and 5,60, respectively.

Conclusion: As a measure of IR among women with MS and women with PCOS, the Matsuda index is morereliable than simple fasting methods – HOMA-IR and QUICKI.

Koleva, Daniela I., Orbetzova, Maria M., Nyagolova, Presiyana V., Mitkov, Mitko D. Clinic of Endocrinology and metabolic diseases, “Sv. Georgy” University Hospital, Plovdiv, Medical University, Plovdiv

Indexes of Insulin Sensitivity/Resistance inWomen with Metabolic Syndrome and Women withPolycystic Ovary Syndrome

Address for correspondence:Daniela Koleva, MD, Clinic of Endocrinology and metabolic diseases, “Sv. Georgy” University Hospital, Medical University, PlovdivPlovdiv 4000, 15A “Vassil Aprilov” Blvde-mail: [email protected]

Abstract

KKeeyy wwoorrddss:: insulin resistance, metabolic syndrome, polycystic ovary syndrome, Matsuda index

Introduction

Impaired sensitivity to insulin (the so calledinsulin resistance, IR) occurs in a number of geneticand acquired conditions, including obesity, non-insulindependent diabetes mellitus, polycyctic ovary syn-


Materials and methods

drome (PCOS) and metabolic syndrome (MS) (1).Various methods to quantify IR have been

described. The standard technique for assessment ofinsulin sensitivity (ISI) is the hyperinsulinemic eu-glycemic clamp (HEC); it is often combined with thehyperglycemic clamp to determine the adequacy ofcompensatory beta-cell hypersensitivity. Althoughclamp technology has been applied to the study of ISIand insulin secretion in patients, it is too invasive forgeneral epidemiologic studies. Because no intra-venous access is needed, the oral glucose tolerancetest (OGTT) is better suited for assessment of largepopulations. Although OGTT is more difficult to per-form than simple measurements of fasting glucose andinsulin levels, the OGTT is a minimal-risk procedurethat is applicable for large-scale screening and forrepeat studies for individual subjects (2).

It was over 20 years ago that the mathematicalmodel of the normal physiological dynamics of insulinand glucose produced the homeostasis model ofinsulin resistance (HOMA) which provided equationsfor estimating IR (HOMA-IR) and beta-cell functionfrom simultaneous fasting measures of insulin and glu-cose levels (3). In addition, the quantitative insulin sen-sitivity check index (QUICKI), derived from logarithmi-cally-transformed fasting plasma glucose (FPG) andinsulin levels, has been proven to be a first-rate indexof IR in comparison with clamp-IR (4).

Clinical investigators have been in search ofmore practical indexes that measure ISI comparable tothat of the HEC. Such indexes of whole-body ISI,derived from plasma GLU and INS concentrations dur-ing OGTT, reflect both muscle and liver ISI. A novelassessment of IS from the OGTT was developed byMatsuda and DeFronzo, and is referred to as theMatsuda index. It is thought that the Matsuda indexrepresents a composite of both hepatic and peripheraltissue sensitivity to insulin (5).

The aim of the present study was to establishwhich of the calculated indexes – homeostasis modelof insulin resistance index (HOMA-IR), quantitativeinsulin sensitivity check index (QUICKI) or theMatsuda index is the most reliable for assessing IR inwomen with MS and women with PCOS.

utes after glucose administration, for GLU and INSmeasurements. In all participants HOMA-IR = GLU0'(mmol/L) x INS 0'(μIU/ml)/22,5), QUICKI = 1/{log(INS 0'(μIU/mL)) + log (GLU 0'(mmol/L))} and Matsuda= {10000/ (GLU 0'(mg/dL) х INS 0'(μIU/mL)) х (meanGLU(mg/dL) х mean INS (μIU/mL)} were calculated. Inorder to determine the Matsuda index, we trans-formed all the glucose values from mmol/L to mg/dL(1 mmol/L = 18 mg/dL). We determined a presence ofIR as INS 0' >12 μIU/mL and/or values of INS duringOGTT >100 μIU/mL and/or GLU 0'/INS 0' <0,333.Insulin was tested using a commercial kit for quantita-tive determination of immunoreactive insulin on thebasis of microparticular immunoenzyme analysis (MEIA)by means of AxSYM system (ABBOTT, USA) with the fol-lowing characteristics: sensitivity, δ 0,8 mIU/mL; interassay variation, СV% < 2,9; intra assay variation, СV% <5,3. Serum levels of glucose were determined by stan-dard GOD-POD method. The hormonal tests were per-formed on an Ax-SYMTM System (Abbott Diagnostics,Abbott Park, USA) using commercial kits.

The diagnosis of MS was made according to thecriteria of the International Diabetes Federation(Berlin, 2005), when central obesity as a mandatorycomponent was present (waist circumference ≥ 80 cmfor women Caucasians) in combination with two ofthe following abnormalities: elevated triglycerides >1,7mmol/L; low HDL-C<1,29 mmol/L for women or spe-cific treatment; high blood pressure ≥130/85 mmHg ortreatment of diagnosed hypertension; increased fast-ing plasma glucose ≥5,6 mmol/L or diagnosed type 2DM/IFG. The diagnosis of PCOS was made accordingto the Rotterdam criteria (Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored 2003), when two of the following three fea-tures were present: oligo- and/or anovulation, clinicaland/or biochemical signs of hyperandrogenism, andpolycystic ovaries on ultrasound examination (thepresence of ≥12 follicles measuring 2-9 mm in diame-ter and/or ovarian volume >10 cm3).

A comprehensive set of hormonal tests was per-formed in all study subjects (androgens, gonado -tropins, estradiol, prolactin, TSH, free T4, serum corti-sol at 8 and 22 h) for diagnostic purposes and inorder to exclude pregnancy and other availableendocrine pathology: Cushing's syndrome, inheritedadrenal hyperplasia, prolactinoma, hypo-/hyperthy-roidism, hypopituitarism, hypogonadism, andro-gensecreting tumors.

The statistical analysis was performed by SPSSversion 21,0 for Windows. Statistical analysis with areceiver operating characteristic (ROC) scatter plotwas used to calculate sensitivity and specificity for IRindexes. An IR index with perfect discrimination has aROC plot that passes through the upper left corner

The present study was conducted in the Clinic ofEndocrinology and Metabolic Diseases at theUniversity Hospital “Sv. Georgy”, Plovdiv. Seventy-fourwomen with MS, aged 16-52 years (mean BMI36,2±7,4 kg/m2) and seventy-six women with PCOS,aged 16-35 years (mean BMI 26,1± 5,7 kg/m2) partici-pated in the study. After an overnight fast, a standardOGTRT (75 g glucose) was performed for all subjects.Blood samples were obtained 0, 60, 120 and 120 min


DDaanniieellaa II.. KKoolleevvaa eett aall

(100% sensitivity and 100% specificity).Therefore, the closer the ROC plot is to theupper left corner, the greater is the overallaccuracy of the test. In order to establish anoptimal cut-off value for a test, we used theoptimal decision point from a ROC curve. Acomparative analysis of clinical and metabolicparameters between the two groups ofwomen was performed.

The results are presented as mean stan-dard deviation (SD). Statistical significance wastaken at level of P<0,05.

Results

Clinical and metabolic characteristics of thestudied PCOS and MS women are presented asmean±SD in Table 1. Sensitivity and specificitycalculations based on IR with receiver operatingcharacteristic curve analysis indicated that theMatsuda index had a higher sensitivity and speci-ficity for measuring IR in women with MS as wellas in women with PCOS (Fig.1 and Fig.2). Thepresent Matsuda cut-off point for diagnosis of IRin women with MS was 5,63. The presentMatsuda cut-off point for diagnosis of IR inwomen with PCOS was 5,60.

Discussion

Insulin resistance, a main feature of MS, isaccepted to be a major risk factor in the etiologyof T2DM, hypertension, dyslipidemia, atheroscle-rotic vascular disease, and may be a risk factorfor coronary heart disease. Therefore, it is impor-tant to recognize IR in the pre-disease stagewhen therapeutic intervention is likely to bemore successful than in manifest disease (6,7). PCOS is clinically characterized by anovulationand hyperandrogenism; it currently representsone of the most discussed and explored areas inreproductive medicine as this syndrome affectsup to 10% of women of reproductive age.Although in past years the main requests togynecologists by PCOS patients concerned animprovement of cause-related hyperandro-genism or a desire for pregnancy, it recentlybecame evident that the metabolic alterationsof the syndrome may have important implica-tions for long-term health (8) Because mostwomen with PCOS come to clinical attentionwhen their glucose tolerance is still normal andthe cardiovascular damage is presumably at anearly stage, screening for IR would be crucial toidentify those subjects at greater metabolic andcardiovascular risk thus allowing appropriatemedical intervention.

Parameters Groups of women

Women with MS Women with PCOS n=74 n=76

Age (years) 37,0±10,8 24,4±5,1 * * *

BMI (kg/m2) 36,2±7,4 26,1± 5,7 * * *

GLU 0' (mmol/l) 5,52±1,11 4,87±0,63 * * *

GLU 60' (mmol/l) 8,55±2,31 7,06±2,20 * * *

GLU 120' (mmol/l) 6,82±1,87 5,93±1,53 * *

INS 0' (μIU/ml) 11,42±5,53 9,18±5,57 *

INS 60' (μIU/ml) 85,60±57,39 79,22±68,72

INS 120' (μIU/ml) 57,59±43,65 56,12±49,93

HOMA-IR 2,88±1,70 2,08±1,51* *

QUICKI 0,34±0,03 0,36±0,03 * * *

MATSUDA 5,58±3,70 8,38±5,80 * * *

Clinical and metabolic characteristics of the studied groups.

* – presence of significant difference, P<0,05* * – presence of significant difference, P<0,01* * * – presence of significant difference, P<0,001

Table 1.

There are two groups of insulin sensitivity indexes: 1. Indexes calculated by using fasting plasma concentrations of

insulin, glucose and triglycerides (HOMA-IR, QUICKI, McAuleyindex);

2. Indexes calculated by using plasma concentrations of INSand GLU obtained during 120 min of a standard OGTT(Matsuda, Belfiore, Cederholm, Avignon and Stumvoll index). Forclinical uses HOMA-IR, QUICKI and Matsuda are suitable whileMcAuley, Belfiore, Cederholm, Avignon and Stumvoll index aresuitable for epidemiological/research purposes (Table 2) (9).

Our study demonstrated that the Matsuda index hadhigher sensitivity and specificity for measuring IR compared toHOMA-IR and QUICKI. The Matsuda index is a novel methodof assessing ISI which provides a reasonable approximation ofwhole-body ISI.

The OGTT ISI (composite) was calculated using both thedata of the entire 3h OGTT and the first 2h of the test. Thecomposite whole-body ISI (WBISI), developed by Matsuda andDeFronzo, is based on insulin values given in microunits permilliliter and those of glucose, in milligrams per deciliter(mg/dL) obtained from the OGTT and the corresponding fast-ing values. The WBISI index combines both hepatic andperipheral tissue ISI.


Method and formula Normal values Advantages Disadvantages

HOMA-IR < 2,5 Simple, ISI in subjects (GLU0'x INS0')/22,5 minimally invasive treated with insulin

needs further validation

QUICKI-index > 0,382±0,007 – Normal range to be 1{log (INS0' + log(GLU0')} nonobese patients established for each

> 0,331±0,010 – Precise index of ISI, laboratory due to obese patients minimally invasive significant interlaboratory > 0,304±0,007 – variations in insulin assaydiabetic patients

> 4,3 Represents both Its correlation is very hepatic and weak in diabetic patients

peripheral tissue sensitivity to insulin

Characteristics of the indexes of ISI/IR - HOMA-IR, QUICKI-index and Matsuda indexTable 2.

The Matsuda index (WBISI) has been examinedbeing comparable with the insulin sensitivity indexfrom the HEC test (5). In white postmenopausalwomen with varying degrees of glucose tolerance sta-tus the coefficients of the Matsuda index and the meta-bolic clearance rate (MCR) from Stumvoll were 0,74and 0,75, respectively (10). In a study with obeseCaucasian women with mean age 35, these two index-es were also significantly correlated with clamp index(r=0,59, and r=0,51, respectively) (11).

Although the HOMA-IR has been most frequent-ly used as a reliable parameter in large-scale or epi-demiological studies, some studies did not validate theuse of simple HOMA in PCOS or general population(12-14). We also found the HOMA-IR was not the bestparameter among fasting state data.

A cross-sectional study of Lorenzo et al., includ-ing 272 nondiabetic Finnish offspring of type 2 dia-betes mellitus individuals (age 24-50 years, 55%female), aimed to examine the relation of surrogateand direct measures of IR to metabolic variables. Theinvestigators found a stronger correlation of theMatsuda index with directly measured insulin sensitivi-ty from the euglycemic hyperinsulinemic clamp test(r=0,77) than that of indexes derived from fastingmeasurements (fasting insulin, r=0,72, P=0,011) andHOMA-IR (r=0,71, P=0,001) (15).

The present study also showed that the Matsudaindex cut-off point for diagnosis of IR in the investigat-ed women with MS was 5,63. Furthermore, we con-firmed a cut-off point of 5,60 for diagnosis of IR in the

PCOS women. It has been considered that values of the

Matsuda index ≥3 show lack of IR (16). Actually, 2,5has been used to find subjects with IR in the USA (17). Takahara et al. in a study with 1596 healthy Japanesesubjects showed that a Matsuda index <4,3 indicatesthe presence of IR in Japanese people (18).

As a measure of IR among women with MS andwomen with PCOS, the Matsuda index is more reliablethan simple fasting methods – HOMA-IR and QUICKI-index. We think that a further large study should beperformed in order to confirm the cut-off values for theMatsuda index among healthy representatives (menand women) of the Bulgarian population. The resultswould be of great interest both for investigators andclinicians and would be useful for precise screening ofsubjects with IR as well as for prevention of metabolicand atherogenic complications.

Conclusion

Matsuda index: {10000/

GLU0' х INS0' х

mean GLU х mean INS }


FFiigguurree 11 ROC curves for indexes of IR in women with MS

FFiigguurree 22 ROC curves for indexes of IR in women with PCOS

1. Koleva D, Orbetzova M, Atanassova P. Adipose tis-sue hormones and appetite and body weight regulators ofinsulin resistance. Folia Medica 2013; 55(1): 23-32.

2. Keskin M, Kurtoglu S, Kendirci M, Atabek M, YaziciC. Homeostasis model assessment is more reliable than thefasting glucose/insulin ratio and quantitative insulin sensitivitycheck index for assesing insulin resistance among obese chil-dren and adolescents. Pediatrics 2005; 115(4): 500-503.

3. Matthews D, Hosker J, Rudenski A, Naylor B,Treacher D, Turner R. Homeostasis model assessment: insulinresistance and beta-cell function from fasting plasma glucoseand insulin concentrations in man. Diabetologia 1985; 28(7):412-419.

4. Mather K, Hunt A, Steinberg H, Paradisi G, Hook G,Katz A, et al. Repeatability characteristics of simple indices ofinsulin resistance: implications for research applications. J ClinEndocrinol Metab 2001; 86(11): 5457-5464.

5. Matsuda M, DeFronzo R. Insulin sensitivity indicesobtained from oral glucose tolerance testing: comparison withthe euglycemic insulin clamp. Diabetes Care 1999;22(9):1462-1470

6. Bray G. Medical consequences of obesity. J ClinEndocrinol Metab 2004; 89(6): 2583-2589.

7. Boden G. Pathogenesis of type 2 diabetes. InsulinResistance. Endocrinol Metab Clin North Am 2001; 30(4): 801-815.

8. Ciampelli M, Lanzone A. Insulin and polycystic ovarysyndrome - a new look at an old subject. GynecolEndocrinology 1998; 12(4): 277-292.

9. Gutch M, Kumar S, Razi S, Gupta K, Gupta A.Assessment of insulin sensitivity/resistance. Ind J EndocrinolMetab 2015; 19(1): 160-164.

10. Piche M, Lemieux S, Corneau L, Nadeau A,Bergeron J, Weisnagel S. Measuring insulin sensitivity in post-menopausal women covering a range of glucose tolerance:comparison of indices derived from the oral glucose tolerencetest with the euglycemic hyperinsulinemic clamp. Metabolism2007; 56(9): 1159-1166.

11. Leonetti E, Iacobellis G, Zappaterreno A, RibaudoMC, Tiberti C, Vecci E, et al. Insulin sensitivity assessment inuncomplicated obese women: comparison of indices fromfasting and oral glucose load with euglycemic hyperinsuline-mic clamp. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2004; 14(6): 366-372.

12. Ciampelli M, Leoni F, Cicinelli F, Mansuco S,Panunzi S, De Gaetano A, et al. Assessment of insulin sensitivityfrom measurements in the fasting state and during an oral glucosetolerance test in polycystic ovary syndrome and menopausalpatients. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90(3): 1398-1406.

13. Anderson R, Hamman R, Savage P, Saad M, LawsA, Kades W, et al. Exploration of simple insulin sensitivitymeasures derived from frequently sampled intravenous glu-cose tolerance (FSIGT) tests. Am J Epidemiol 1995;142(7):724-732.

14. McAuley K, Williams S, Mann J, Walker R, Lewis-Barned R, Temple L, et al. Diagnosing insulin resistance in thegeneral population. Diabetes Care 2001; 24(3): 460-464.

15. Lorenzo C, Haffner S, Stancakova A, Laakso M.Relation of direct and surrogate measures of insulin resistanceto cardiovascular risk factors in nondiabetic Finnish offspringof type 2 diabetic individuals. J Clin Endocrinol Metab 2010;95(11): 5082-5090.

16. Stern SE, Williams K, Ferrannini E, DeFronzo RA,Bogardus S, Stern M et al. Identification of individuals withinsulin resistance using routine clinical measurements.Diabetes 2005, 54(2): 333-339.

17. Kernan W, Inzucchi S, Viscoli C, Brass L, BravataD, Shulman G, et al. Pioglitazone improves insulin sensitivityamong nondiabetic patients with a recent transient ischemicattack or ischemic stroke. Stroke 2003; 34(6): 1431-1436.

18. Takahara M, Katakami V, Kaneto H, Noguchi M,Shimomura I. Distribution of the Matsuda index in Japanesehealthy subjects. J Diabetes Investig 2013; 4(4): 369-371.


ККнн

ииггоо

ппии

сс

DDaanniieellaa II.. KKoolleevvaa eett aall

!%!�./01210134

!%!�./01210134

�/561317134

�/561317134

,�

,�

�,-

�,�

�,� �,-

�,�

�,�

�,

�,�,�

�,�

,�

,�

�,-

�,�

�,� �,-

�,�

�,�

�,

�,�,�

�,�

��

��

��

�/2/8/50/!�15/

��

��

��

�/2/8/50/!�15/


The journal of the Bulgarian Society ofEndocrinology “Endocrinologia” is published in 4issues per year. It accepts for publication originalresearch papers, case reports, short communica-tions, reviews, opinions on new medical books,commentaries and announcements for past offuture scientific events (congresses, symposia, etc.)in all fields of clinical Endocrinology.

The reviews are published in Bulgarian lan-guage with an abstract both in Bulgarian and English.The original papers and case reports are publishedalso in both languages. Some original researchpapers may be published in Bulgarian only, depend-ing on the content and the decision of the authorsand the editors. Papers of non-Bulgarian authors arepublished in English with full of partial translation intoBulgarian, provided by the Editorial board.

The manuscripts should be submitted initiallyin Bulgarian (for materials from abroad – in English)as MS Word.doc files, formatted in 12 pt. TimesNew Roman typeface. The manuscript is thenchecked for compliance with the edition’s require-ments and sent to the reviewers. If accepted forpublication after the review, the authors are

Списание “Ендокринология”, издание наБългарското дружество по ендокринология,излиза в 4 книжки годишно. В него се отпе-чатват оригинални научни статии, описанияна клинични случаи, обзори, рецензии, инфор-мация за проведени и предстоящи научни съ-бития и други материали в сферата на кли-ничната ендокринология. Обзорните мате-риали от български автори излизат на бъл-гарски език с резюме на български и английс-ки език. Оригиналните статии и казуси сеотпечатват едновременно на български ианглийски език. По усмотрение на авторски-те колективи и преценка на редакционнатаколегия въз основа характера на материала,някои оригинални статии могат да бъдатпубликувани само на български език. Матери-алите, предоставени от чужди автори, сепоместват на английски език с цялостен илиподбран превод на български език по прецен-ка на редакционната колегия.

Материалите се изпращат на българскиезик в електронен вид с шрифт Times NewRoman, размер 12 на е-mail на главния редактор

Адрес на редакционната колегия:

Клиничен център – УСБАЛЕ “Акад. Иван Пенчев” ул. “Здраве” №2, 1431София; Проф. Мария Обецова, Главен редактор тел. (02) 985 6001; факс (02) 987 4145; Мобилен: 0887771322, E-mail: [email protected]

Editorial Board address for correspondence:

Clinical Center of Endocrinology “Аcad. Iv. Penchev”, University Hospital 2,Zdrave Str., 1431 Sofia, Bulgaria;Prof. Maria Orbetzova, Editor in Chief Tel (++359) 2-895 6001; Fax C 2-987 4145;Mobile (++359) 0887771322,E-mail: [email protected]

УУККААЗЗААННИИЯЯ ЗЗАА ААВВТТООРРИИТТЕЕ// IINNSSTTRRUUCCTTIIOONNSS TTOO AAUUTTHHOORRSS

СписаниеЕНДОКРИНОЛОГИЯ ISSN 1310-8131

JournalENDOCRINOLOGIA ISSN 1310-8131

Българско дружество по eндокринология

Bulgarian Society of Endocrinology


(за чуждестранните материали – на английскиезик). След рецензиране и приемане за печат всрок до 3 седмици окончателният вариант сепредоставя с превод на английски език (с из-ключение на обзорите) на е-mail на главния ре-дактор с придружително писмо на адреса наредакцията, подписано от авторите, с коетопотвърждават съгласието си за участие идекларират, че материалът не е отпечатванв други научни списания, освен като резюме насъобщение, изнесено на научен форум.

Обемът на представените материалине трябва да превишава 10 стандартни (по1800 знака) страници за оригиналните ста-тии, 14 страници за обзорните статии, 4страници за казусите, 2 страници за инфор-мация относно научни прояви и научни диску-сии, 1 страница за рецензии на монографии,учебници и пр. В посочения обем не се включ-ват титулната страница и резюмето.

Структурата на статиите трябва даотговаря на следните изисквания:

Титулна страницаа) заглавие, имена на авторите, место-

работа, научна организация. При повече ав-торски звена с арабска цифра се маркираткореспондиращите им автори.

б) същите данни на английски език се из-писват под българския текст. При статииот чужди автори българският текст следваанглийския.

в) адрес за кореспонденция – съдържаданните на автора за кореспонденция на бъл-гарски и английски език – име, месторабота,пощенски и електронен адрес.

РезюмеРезюмето се представя на отделна

страница в обем до 250 думи. То трябва дабъде структурирано както следва: цел, ма-териали и методи, резултати и заключения.Тази структура не важи за обзорните ста-тии. Посочват се до 5 ключови думи.

Основен текстОригиналните статии трябва да са

структурирани както следва: въведение, ма-териал и методи, резултати, обсъждане,заключение и/или изводи. В текста се допус-кат само официално приети международнисъкращения, останалите трябва да бъдат

required to submit within 3 weeks the correctedversion together with the English language transla-tion (not applicable for review articles). A cover let-ter, signed by all authors is mailed to the editors,stating any conflicts of interest and that the manu-script in full or any part of it has not been pub-lished elsewhere or simultaneously submitted forpublication, except as an abstract of congress par-ticipation.

The size of each paper should not exceed 10standard pages (1800 characters) for originalresearch articles, 14 pages for reviews, 4 pages forcase reports, 2 pages for short communications,discussions or scientific events announcements orcomments and 1 page on medical book reviews. The manuscripts should be structured as follows:

Title pagea. Title, names of the authors (family name fol-

lowed by given name), affiliation. If more than oneaffiliation, they should be designated by Arabicnumbers in Bulgarian and English languages.

b. A short title up to 8 words should be pro-vided

c. Address of the corresponding author name,postal address (business of home as preferred),phone number, fax number, email address.

AbstractThe abstract should occupy the next page of

the manuscript and not exceed 250 words. Theabstracts of original research papers should beclearly structured with Aim; Materials and meth-ods; Results; Conclusions. Abstracts of reviewpapers may not follow that structure. Up to fivekey words should be written after the abstract.

Main textOriginal papers should be structured as fol-

lows: Introduction; Aim; Materials and methods;Results; Discussion; Conclusions. Any abbreviationthat is not commonly accepted should be written infull followed by the abbreviation in parentheses atfirst mention in the text. The International System ofUnits (SI) should be used for all measurement units.Citations in the text are designated by their bibliog-raphy sequential numbers in parentheses.

Tables and figures

Each table should be on a separate page afterthe bibliography with the table caption precedingit. All illustrations should be submitted as separate

IInnssttrruuccttiioonnss ttoo aauutthhoorrss

УУккаазз

ааннии

яя ззаа

ааввтт

ооррии

ттее


УУккааззаанниияя ззаа ааввттооррииттееIInn

ssttrruu

ccttiioo

nnss

ttoo aa

uutthh

oorrss

пояснени в текста при първата им поява. Замерните единици е задължителна междуна-родната система SI. Цитатите вътре втекста се отбелязват само с номерата им вкнигописа, оградени с малки скоби.

Таблици и илюстрацииВсяка таблица се предоставя на отдел-

на страница след книгописа. Заглавията натаблиците се изписват над тях. Илюстраци-ите се представят на отделни файлове. Гра-фики и диаграми се предоставят във форма-ти .xls (MS Excel), .ppt (MS PowerPoint), .eps(encapsulated postscript), които позволяватредактиране. Снимки (собствени), както ирепродукциите на ползвани от чужди източ-ници от Интернет да бъдат представяни сдобро качество във формат JPEG и резолю-ция 300 dpi. Текстът към илюстрациите сепредставя в края на основния текст, следтаблиците. Номерацията на таблиците иилюстрациите е с арабски цифри и се посоч-ва в основния текст. При използване начужд илюстративен материал, последнияттрябва да бъде придружен със съответносъгласие за възпроизвеждане от носителя наавторските права. Това се указва в текстакъм илюстрацията.

КнигописКнигописът се представя на отделна

страница. Броят на цитираните източницие препоръчително да не надхвърля 25 (за об-зорните статии 40) като следва да включваактуални източници от последните 5 годи-ни, както и публикации от български автори,работили по съответния проблем. Подреж-дането на източниците да става по реда напоява в текста. Книгописът се оформя съг-ласно Унифицираните изисквания за публика-ции в областта на биологията и медицинатаи е опростена версия на стил Ванкувър (http://www. ncbi. nlm.nih. gov/pmc/ articles/ PMC3142758/). Всички автори се отбелязват сфамилно име, последвано от инициалите.При повече от шест автори, след шестия сепоставя et al. Следва цялото заглавие на ци-тираната статия (с главна буква е само на-чалната дума), название на списанието изпи-сано съкратено според Index Medicus, година,том, брой на книжката в малки скоби (неза-дължителен при издания с непрекъснато

files. Diagrams and graphs should be prepared in.XLS (MS Excel), PPT (MS PowerPoint), EPS (encap-sulated postscript) file formats that permit furtherprocessing. Bitmap images (photographs etc.)should be submitted in JPEG format and resolution300 dpi. The figure captions are added to the mainarticle document after the tables. All tables and fig-ures are numbered sequentially and should bereferred to in the text. If illustrations from othersources are used, the latter should be accompa-nied by the relevant permission for reproductionwith a reference in the figure caption.

ReferencesThe references should be presented on a sep-

arate page at the end of the manuscript. It is rec-ommended that the number of references shouldnot exceed 25 titles for original research articlesand 40 titles for the reviews. It is advisable thatsources on the topic from the recent five years beused. The references are listed in their order of firstappearance in the text. They should follow theVancouver format and the Uniform requirements(http:// www.ncbi. nlm. nih.gov/pmc/ articles/PMC 3142758/). All authors should be listed forpapers with up to six authors; for papers with morethan six authors, the first six only should be listed,followed by et al. The authors are followed by thefull title of the paper (Only the first word is capital-ized). The journal title is abreviated in conformitywith the latest edition of Index Medicus, followedby year, volume, issue in parentheses (not neces-sary for periodicals with a continuous paginationthroughout the volume) and full first and last page.Chapters of books are cited in the same way, thefull name off the chapter first, followed by “In:”, fulltitle of the book, editors, publisher, town, year, firstand last pages of the cited chapter.

ExamplesReference to a journal article:

1. McLachlan S, Prumel MF, Rapoport B.Cell Mediated or Humoral immunity in Graves’ophthalmopathy? J Clin Endocrinol Metab 1994;78 (5): 1070-1074.

If the original cited paper is in Bulgarian:

2. Christov Vl, Gocheva N, Petkova M,Zacharieva S, Tankova Tz, Orbetzova M, et al. Aconsensus of the Bulgaran Institute MetabolicSyndrome on the metabolic syndrome. NaukaEndocrinologia. 2010; 2: 53-70 (in Bulgarian)


номериране на страниците в тома), пълниначална и крайна страница. Глави (раздели)от книги се изписват по аналогичен начин,като след автора и заглавието на главата(раздела) се отбелязват имената на редакто-рите, пълното заглавие на книгата, издател-ството, градът и годината на издаване, на-чалната и крайната страница. Източницитена кирилица следва да бъдат представени и соригиналния им превод на английски илитранслитерация (ако източникът няма ори-гинален превод на заглавието и резюме на ан-глийски) и със забележка в скоби (in Bulgarian).Книгописът на оргиналните статии се отпе-чатва след английския текст.

Примери:Статия от списание:1. McLachlan S, Prumel MF, Rapoport B.

Cell Mediated or Humoral immunity in Graves’ophthalmopathy? J Clin Endocrinol Metab 1994;78 (5): 1070-1074.

2. Christov Vl, Gocheva N, Petkova M,Zacharieva S, Tankova Tz, Orbetzova M, et al.A consensus of the Bulgaran Institute MetabolicSyndrome on the metabolic syndrome. NaukaEndocrinologia. 2010; 2: 53-70 (in Bulgarian)(Христов Вл, Гочева Н, Петкова М, Захари-ева С, Орбецова М и съавт. Консенсус наБългарския институт “Метаболитен син-дром” за поведение при метаболитен синд-ром. Наука Ендокринология 2010; 2: 53-70).

Глава (раздел) от книга:1. Delange F. Endemic Cretenism. In:

Braveman L, Utiger R, editors. The Thyroid. 9-thed. Philadelphia: Lippincott Co; 1991. p. 942-955.

Материалите трябва да са написани направилен български, респективно английскиезик при спазване на съвременните правила заправопис и пунктуация. Препоръчително е ав-торите да консултират английския текст сфилолог или англоговорящ. Редакцията можеда насочи към квалифицирани преводачи запревод или редактиране на материалите наанглийски език срещу заплащане. Материали,които не отговарят на изискванията на спи-санието, се връщат на авторите за корекциипреди да бъдат предадени за рецензиране.

(Христов Вл, Гочева Н, Петкова М, ЗахариеваС, Орбецова М и съавт. Консенсус на Българ-ския институт “Метаболитен синдром” заповедение при метаболитен синдром. НаукаЕндокринология 2010; 2: 53-70).

References to a book chapter:

1. Delange F. Endemic Cretenism. In:Braveman L, Utiger R, editors. The Thyroid. 9-th ed.Philadelphia: Lippincott Co; 1991. p. 942-955.

The manuscripts should be prepared in goodcontemporary language with correct spelling, gram-mar and punctuation. Non-native English authorsare advised to consult the text with a native speakeror a philologist. On demand, the editors might rec-ommend paid qualified translators for text transla-tion or language proof-reading. Manuscripts that donot comply with the requirements of the journal willbe returned to the authors for corrections beforebeing forwarded to the reviewers.

Address for sending the manuscriptsand other editorial correspondence

Editorial Board Address for Correspondence:

Clinical Center of Endocrinology, “Acad. Iv. Penchev”, University Hospital, 2Zdrave Str., 1431 Sofia, Bulgaria;Prof. Maria Orbetzova, Editor in ChiefTel (++359) 2-895 6001; Fax 02-987 4145; Mobile (++359) 887771322 E-mail: [email protected]

Адрес на редакционната колегия:

Клиничен център – УСБАЛЕ, “Акад. Иван Пенчев” ул. “Здраве” №2, 1431 София; Проф. Мария Орбецова, Главен редактортел. (02) 985 6001; факс (02) 987 4145; Мобилен: 0887771322, E-mail: [email protected]

IInnssttrruuccttiioonnss ttoo aauutthhoorrss

УУккаазз

ааннии

яя ззаа

ааввтт

ооррии

ттее

ТТееххннииччеессккии ссееккррееттааррМаргарита СЛАВЧЕВАE mail: [email protected]

TTeehhnniiccaall sseeccrreettaarryyMargarita SLAVCHEVAE mail: [email protected]

ГГллааввеенн ррееддааккттоорр Проф. д-р Мария ОРБЕЦОВА, дм

РРееддааккттоорр ннаа ааннггллииййссккиияя ттеекксстт Джеф ТОМАСООттггооввоорреенн ррееддааккттоорр Румен НИНОВ©© ППъъррвваа ккооррииццаа ии ггррааффииччеенн ддииззааййнн Румен НИНОВ

EEddiittoorr--iinn--cchhiieeff Prof. Maria ORBETZOVA, MD PhD

EEnngglliisshh llaanngguuaaggee eeddiittoorr Jeff THOMASAArrtt ddiirreeccttoorr Rumen NINOV©© CCoovveerr&&DDeessiiggnn Rumen NINOV

Институции-партньори, получаващи сп. Ендокринология

Institution/Partners Receiving “Endocrinologia”

Списание “Ендокринология” се индексира в следните база-данни/ The journal “Endocrinologia” is indexed by:

• SCOPUS Elsevier Bibliographic Databases (since2001)

• EMBASE• Bulgarian Citation Index

(since 1996)

• SCOPUS Elsevier Bibliographic Databases, Netherlands• National Library of Medicine, Bethesda• The Librarian Royal Society of Medicine, London• WHO Health Organization Library, Geneva• Academic National de medicine Bibliotheque, Paris• Canadian Institute for Scientiic and Technical Information, Ottava• ВИНИТИ/РАН-МИННАУКЕ РОССИИ, Москва• ДЕРЖАВНА НАУКОВА МЕДИЧНА БИБЛИОТЕКА, Киев

ССппииссааннииееннаа ББъъллггааррссккооттоо ддрруужжеессттввооппоо ееннддооккррииннооллооггиияяккъъмм ССННММДД вв ББъъллггаарриияя

JJoouurrnnaallooff tthhee BBuullggaarriiaann SSoocciieettyyooff EEnnddooccrriinnoollooggyy ((BBSSEE))

Адрес на редакционната колегия: Клиничен център – УСБАЛЕ, “Акад. ИванПенчев” ул. “Здраве” №2, 1431 София; тел. (02) 985 6001; факс (02) 987 4145; Мобилен: 0887771322 (проф. Орбецова), email: [email protected], МаргаритаСлавчева – технически секретар (mobile 0889 295884) email: [email protected]

Editorial Board: Clinical Center of Endocrinology “Acad. Iv. Penchev” UniversityHospital 2, Zdrave Str., 1431 Sofia, Bulgaria; Tel (+0359) 2-895 6001; Fax C 2-987 4145; Mobile (+359) 0887771322 Prof. Maria Orbetzova; email: [email protected], TehnicalSecretary – M. Slavcheva (mobile (+0359) 0889 295884 ), email: [email protected]

®

��9!��-�

˘ ˇ˘ ˇˆ - endo-bg.comendo-bg.com/wp-content/uploads/2016/11/Jurnal-Endocrinologia-2-2… ·...

Documents

Transcript of ˘ ˇ˘ ˇˆ - endo-bg.comendo-bg.com/wp-content/uploads/2016/11/Jurnal-Endocrinologia-2-2… ·...