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作者：李庆平单位：南京医科大学

第三章

治疗药物监测和给药个体化

目录第一节治疗药物监测

第二节给药个体化

第三节群体药动学

重点难点

熟悉

了解

掌握掌握治疗药物监测的概念。掌握TDM的临床指征；掌握常规需要进行TDM的药物种类。

熟悉TDM的流程和取样时间。熟悉根据半衰期和治疗窗设计给药剂量和给药间隔的方法。熟悉利用血药浓度调整给药方案的常用方法。

了解群体药动学的概念和常用的数据分析方法。

治疗药物监测

第一节

在治疗的同时，定期监测血液或其他体液中的药物浓度，分析药动学过程，调整给药方

案，使用药个体化。

临床药理学（第6版）

• TDM是在药动学原理的指导下，应用灵敏快速的分析技术，测定血液中或其他体液中药

物浓度，分析药物浓度与疗效及毒性间的关系，进而设计或调整给药方案。

• 临床上同样的给药方案在不同患者可能获得不同的疗效，而达到同样疗效所需要的药物

剂量在患者个体间也存在明显的差异。

• 血药浓度与疗效的相关性远远高于药物剂量与疗效的相关性。


依那普利血药浓度与ACE抑制率的关系


TDM的临床指征

• 在临床上，并不是所有的药物或在所有的情况下都需要进行TDM。

• 血药浓度只是药效的间接指标。当药物本身具有客观而简便的效应指标时，就不必进行

血药浓度监测。

• 一个良好的临床指标总是优于血药浓度监测。


• 患者使用了适合其病症的最佳药物但疗效不佳或出现毒副反应。

• 药效不易于判断。

• 血药浓度-药效间的关系与病情相吻合。

• 药动学参数因患者内在的变异或其他因素干扰而不可预测。

• 血药浓度测定的结果将可显著改变临床决策。

• 疗程较长，患者在治疗期间可受益于TDM。

以下情况需作TDM


• 血药浓度与药效学关系密切者。

• 治疗指数低、毒性反应强者。

如地高辛、茶碱、抗心律失常药、氨基苷类、抗癫痫药、甲氨蝶呤、锂盐等。

• 有效治疗浓度明确者。

• 具非线性动力学特性者。

如苯妥英、普萘洛尔、阿司匹林等。

• 毒性反应与疾病症状难区分者（如地高辛）。

需进行TDM的药物


• 防治慢性疾病难以判断疗效者。

茶碱、抗癫痫药、抗心律失常药等。

• 治疗失败会带来严重后果者。

• 患有心、肝、肾和胃肠道疾患，明显影响药物体内过程者。

• 必须确定用药依从性者。




• 强心苷类

• 抗心律失常药

• 抗癫痫药

• 三环类抗抑郁药

• 抗躁狂药

• 抗哮喘药

• 氨基苷类抗生素等

• 抗肿瘤药

• 免疫抑制剂

• 抗风湿药


TDM流程

提出申请

取样

测定

数据处理

结果的解释


血药浓度随时间变化的规律（单次给药）

血药浓度

时间

Cmax MTC

MEC


血药浓度随时间变化的规律（连续给药）


• 调整前后均应在Css采血。

• 一般在稳态后给药前（偏谷浓度）。

• 怀疑剂量偏低：Css-min采血。

• 怀疑出现毒性反应：Css-max采血。

• 对t1/2长或缓释制剂，两次给药间隔任何时候均可采血。

取样时间


• 光谱法费用低廉、易于推广，但灵敏度低、专一性较差。

• 色谱法分离度好、灵敏度高、专属性强，但样品处理较为复杂，耗时较长；气质联用

（GC/MS）和液质联用（LC/MS）则兼有色谱的分离能力强和质谱灵敏度高的优势。

• 免疫法灵敏度高，所需样品量少、操作方便，但仅限于检测具有完全抗原或半抗原性

质的药物，其中放免法具有放射性污染等弊端。

• 毛细管电泳法操作简单、精确度高、分析速度快，可同时检测生物样品中多种药物、

代谢物和手性药物的浓度。

常用血药浓度检测方法


• 原型药物

• 游离药物

• 活性或毒性代谢产物

• 对映体

检测内容


• 血药浓度是否在安全窗范围内。

• 与给药方案和给药量的关系。

• 患者生理病理状况和疾病及用药情况的影响。

结果分析


部分药物的血清药物浓度安全有效范围

名称浓度范围名称浓度范围

洋地黄毒苷 14～30μg/L 普鲁卡因胺 4～8mg/L

地高辛 0.9～2μg/L 普萘洛尔 20～50μg/L

苯妥英钠 10～20mg/L 安定 0.5～2.5μg/L

扑米酮 10～20mg/L 格鲁米特 0.2mg/L

苯巴比妥 10～20mg/L 甲丙氨酯 10mg/L

酰胺咪嗪 3～8mg/L 甲喹酮 5mg/L

乙琥胺 30～50mL/l 奎尼丁 2～5mg/L

利多卡因 1.5～4mg/L 磺胺嘧啶 80～150mg/L

去甲替林 50～140μg/L 磺胺异唑 90～100mg/L

茶碱 10～20mg/L 水杨酸盐 150～300mg/L

甲苯磺丁脲 53～96mg/L 丙咪嗪 50～160μg/L


给药个体化

第二节

借助TDM手段，通过测定体液中的药物浓度，计算出药动学参数，然后设计出针对患

者个人的给药方案，包括：

①给药剂量和剂型；

②给药间隔；

③预期达到的血药浓度；

④药物过量中毒的救治方法等。

个体化给药方案设计


以治疗窗作为个体化给药的目标值和调整血药浓度、设计给药方案的基本依据

影响因素：

• 患者的年龄、体重与身高；

• 合并用药；

• 剂量、服药时间和采血时间；

• 病史、用药史、肝肾功能、血浆蛋白含量；

• 患者的依从性等。

影响血药浓度的因素


给药个体化的步骤

步骤

• 治疗决策

• 处方

• 初剂量设计

• 调剂

• 投药

• 观察

• 血药浓度监测

• 药动学处理

• 调整给药方案

参与者

医师/临床药师

医师/临床药师

医师/临床药师

药师

护师/药师

医师/临床药师/护师

临床药师/检验师

临床药师/医师

医师/临床药师


给药方案应设计成维持血药浓度在治疗窗范围内

• 确定剂量（负荷剂量与维持剂量）。

• 确定给药间隔。

根据血药浓度制定与调整给药方案


• 首剂加倍：

大多数抗菌药物或τ≈ t1/2的药物。

• 静滴前静推第一个t1/2 给药量的1.44倍。

• 其他方法：

Dl=Vd×预期血药浓度

（初次用药）

Dl=Vd×预期血药浓度－原有血药浓度

（正在用药）

给药方案设计-设计负荷剂量


给药方案应设计成维持血药浓度在治疗窗范围内

• 维持剂量（（DM）：反复用药体内药物蓄积达到稳态浓度后，摄入量等于消除

量，此时摄入量即为DM 。

• 负荷剂量（DL）：要迅速达到治疗有效浓度，必须增加初始用药剂量，为维持

剂量与给药间隔末体内残留量之和。

根据血药浓度制定与调整给药方案


• 峰-谷浓度法• 稳态一点法• 重复一点法• Bayesian反馈法

利用血药浓度调整给药方案



给药方案调整：峰-谷浓度法

不变不变

减少或不变延长

增加延长

增加或不变缩短

减少缩短

减少不变

增加不变

不变或增加延长

不变或减少缩短

预期预期

高高

低高

低低

高低

高预期

低预期

预期高

预期低

建议调整方案

剂量给药间隔

血药浓度测定结果与预期血药浓度比较

峰浓度谷浓度

给药方案调整：稳态一点法

• 条件：血药浓度与剂量成线性关系。

• 采血时间：达Css后，给药前（偏谷浓度）。

• 方法：根据目标浓度与实测浓度之比，调

整给药方案。

D´= D ×

例：茶碱治疗哮喘，若100mg，每8小时 1次（t1/2=7.7h），两天后测偏谷浓度为4.2μg/ml，

应调整为190（200）mg，每8小时 1次。

C’C

D´校正剂量C´目标浓度



给药方案调整：重复一点法

• 两次给药，每次给药后在消除相同一时间采血一次，准确测血药浓度，求算Ke和Vd

Ke =ln

C1

C2-C1

τ

Vd =De-kτ

C1

C：血药浓度值D：实验剂量τ：给药间隔时间

如：D为100mg， τ为6h， C1和C2分别为1.65和2.5μg/ml，求得Ke为0.111/h， Vd为31.14L

给药方案调整： NONMEN-Bayes法

• 以群体药动学参数为基础，取群体中个体患者1~4（2）点血药浓度进行参数估计，以

此设计给药方案。

• 每个体均取较早和较晚各一个点。

• 省时、经济、准确。

• 在样本数足够大时，个体参数可反馈和修改群体参数。



给药方案设计： NONMEN-Bayes法

零散数据

群体数据库

NONMEN程序

群体药动学参数

Bayes参数估计

个体药动学参数

个体给药方案设计

τ 的确定——根据半衰期

• 一般按t1/2

• 半衰期特短：

τ > t1/2 峰谷差异较大，需注意毒性反应。

后效应（如普萘洛尔、麦角胺）与抗菌后效应。

• 半衰期特长：

将总剂量分次服用，一天一次为宜。

给药方案设计-确定给药间隔


τ 的确定——根据治疗窗

例如：

血药浓度范围为10～20 μg/ml， τ 应≤半衰期

血药浓度范围为2～20 μg/ml， τ 应≈3个半衰期

给药方案设计-确定给药间隔


给药方案调整-肾衰时的调整

肾衰者药物的Ke和t1/2增大，易蓄积中毒

• Ke 的修正

K´＝K〔（Clcr肾衰/Clcr正常-1）×药尿排泄分数〕

• Clcr（肌酐清除率）的测定

• 收集患者24小时尿测定

• Cockroft-Gault公式

Clcr，m=（140-年龄）×体重（kg）/72×血清肌酐（mg/dl）

Clcr，f＝ Clcr，m×0.9或＝ Clcr，m－ Clcr，m×15%


群体药动学

第三节

群体药动学的方法学

群体药动学分析的依据

• 群体典型值：其中群体值指药动学参数的平均值，典型值为有代表性的、能表征群体特

征（或某一亚群特征）的参数。

• 固定效应（确定性变异）：指个体的生理和病理因素，对药物体内过程的影响。

• 随机效应：包括个体间变异和个体自身变异。



数据的收集与整理

• 动力学数据由给药方案数据和浓度-时间数据构成。

• 人口学数据即影响因素数据，如年龄、体重、身高、性别、种族、肝肾等主要脏器功能、

疾病状况及用药史、合并用药、吸烟和饮酒、生化及血液学指标等。



数据分析方法

非线性混合效应模型（nonlinear mixed effect model， NONMEM）程序法。


群体药动学在治疗药物监测中的应用

• 应用于治疗药物监测

• 优化个体化给药方案

通过反馈修正，可快速、准确地获得个体药动学参数。

尤其适用于老年人、新生儿、儿童、孕妇和危重病情等特殊患者的给药个体化。


本章小结

治疗药物监测（TDM）是在药动学原理的指导下，应用灵敏快速的分析技术，

测定血液中或其他体液中药物浓度，分析药物浓度与疗效及毒性间的关系，进而设

计或调整给药方案。临床上应用于缺乏明确临床指征的药物，尤其是有效血药浓度

范围狭窄、血药浓度个体差异大、疗效难以判断或出现毒性反应等情况下。

针对不同患者个性化用药即给药个体化，需针对性地确定给药剂量、剂型、给

药间隔、预期达到的血药浓度、以及药物过量中毒的救治方法等。

群体药动学是将药动学基本原理与统计学相结合的方法，有助于治疗药物监测

和给药个体化的实施。

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