Behandeling van diabetes (exclusief insuline)

Plaatsbepaling nieuwe middelen

Cees J. Tack, internist

UMC St Radboud, Nijmegen

Leerdoelen•De huisarts weet welke middelen er zijn

voor de behandeling van type 2 diabetes

•De huisarts kent de voor- en nadelen van de diverse middelen

•De huisarts kan een keus maken voor de beste medicamenteue behandeling bij een bepaalde patient, rekening houdend met comorbiditeit

Inhoud•Hebben we nieuwe middelen nodig?

•Problemen met de “oude” middelen

•Welke nieuwe middelen zijn er?

•Hoe goed zijn ze?

•Plaatsbepaling in de klinische praktijk

Glucoseregulatie anno 2009

•Huisarts: mean HbA1c ~7%. Consequentie: ~50% > 7%

•Ziekenhuis: mean HbA1c~7.7%, consequentie: <25% on target

ConclusieBij een aanzienlijk deel van de

patiënten is de glucose-regulatie onvoldoende

Dit is deels een gevolg van gebrek aan effectieve middelen

Inhoud•Hebben we nieuwe middelen nodig?

•Problemen met de “oude” middelen

•Welke nieuwe middelen zijn er?

•Hoe goed zijn ze?

•Plaatsbepaling in de klinische praktijk

Metformin

•In vrijwel alle richtlijnen 1e keus

•Wellicht kort na diagnose al start?

•Dosis 2 dd, streven naar 2 dd 1000 mg

•Consistent geassocieerd met gewichtsverlies

•Bijwerkingen

•Contra-indicaties

ADA/EASD consensus. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, Ferrannini E, Holman RR, Sherwin R and Zinman B.

Medical management of hyperglycaemia in type 2 diabetes mellitus: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy Metformin: pitfalls

•Zonder overgewicht niet evidence-based

•Aanzienlijk deel: bijwerkingen danwel contra-indicaties

•Bij een deel van de patiënten niet effectief

•Onderbouwing: UKPDS – nogal wat op aan te merken

•Uiteindelijk falen de meeste patienten op metformine monotherapie….. en dan…

• 342 ptn intensief behandeld met metformine vs 411 conventioneel met dieet

• Uitkomst: 32% minder kans op “any diabetes-related endpoint”

• NB substudie SU + metformin

SU-derivaten•Goedkoop•Potent – snelle werking•Oud en vertrouwd•Gewichtstoename •Hypoglycemie•Cardiovasculair veilig?

- UDGP?- K-kanalen in hart?

•Sneller falen? Betacel – onvriendelijk?

Charbonnel BH ea. Diabetologia 2005;

48;1093-104.

Pioglitazone versus gliclazide added to metformin

Kahn SE ea. NEJM 2006; 355:2427

Langere tijd tot falen met rosiglitazone

Thiazolidine-diones•Effectiviteit ongeveer SU/metformin

•Uniek werkingsmechanisme: beïnvloeding genexpressie

• langzame werking

• werking via veranderingenlipidenopslag

• werkt ook op andere risicofactoren

Effect of rosiglitazone on MI/dead

Nissen S and Wolski K. N Engl J Med 2007;356:2457

RECORD Study•Randomized open label trial:

•4447 patienten met type 2 diabetes onvoldoende gereguleerd met SU of metforming – randomisatie add-on rosiglitazone of metformine/SU

•Eindpunt: opname of CV-dood

•Interimanalyse na 3.75 jaar

RECORD study design

metformin

sulfonylurea

add rosiglitazone (continue metformin)

add sulfonylurea (continue metformin)

add metformin (continue sulfonylurea)

add rosiglitazone (continue sulfonylurea)

People onmonotherapy

Randomly allocated to dual therapy

Home P ea. Lancet 2009 epub

Primary outcome

CV hospitalizationmyocardial infarction heart failurestroke unstable anginatransient ischaemic attackunplanned CV-revasculariz.amputation of extremitiesany other definite CV reason

CV deathmyocardial infarction heart failurestrokesudden death other acute vascular eventsother CV mortalitydeath of unknown cause

• Primary comparison: rosiglitazone versus active control

• Time to first CV hospitalization or CV death

• Blinded adjudication by Clinical Endpoints Committee

Home P ea. Lancet 2009 epub

CV medications at baseline and 5 years

5 years – rosiglitazone5 years – control

9.2%

4.9%

0

20

40

60

80

Patients(%)

baseline – rosiglitazonebaseline – control

Home P ea. Lancet 2009 epub

CV hospitalization or CV death

Event rate 2.8% per annum

People at risk

Cumulativeincidence(%, SE)

Rosiglitazone 2220 2086 1981 1883 1795 1720 918Metformin/SU 2227 2101 1995 1895 1798 1697 908

0

2

4

6

10

14

16

18

Time (years)0 1 2 3 4 5 6

12

8

HR 0.99 (0.85,1.16) p=0.93

Rosiglitazone 321 eventsMetformin/SU 323 events

Heart failure, fatal and non-fatal

People at riskRosiglitazone 2220 2130 2069 2008 1994 1884 1017

Metformin/SU 2227 2146 2078 2014 1949 1877 1012

Time (years)

0

2

4

6

8

10

0 1 2 3 4 5 6

Cumulativeincidence(%, SE) HR: 2.10 (95% CI 1.35,3.27) p=0.001

Rosiglitazone 61 eventsMetformin/SU 29 events

Vergelijking met SU en metformine

• Doel onderzoek: CV-effecten van rosiglitazone versus andere middelen (SU + metformin)

• Er waren ongeveer evenveel mensen op SU en metformin

• De baseline gegevens van beide groepen waren ~ vergelijkbaar

• Effect van rosiglitazone op CV-events was ongeveer gelijk aan dat van metformine en SU!

• Primair eindpoint HR (95% CI)rosiglitazone vs sulfonylurea 1.01 (0.81,1.26)rosiglitazone vs metformin 0.98 (0.79,1.21)

Dus: metformine en SU waren vrijwel identiek qua effect op CV eindpunten!

Mean HbA1c (%) over time

Model-adjusted mean (%, SE)

Background metformin

Rosiglitazone (n=1106)

Sulfonylurea (n=1084)

6.8

7.2

7.6

8.0

Time (years)0 1 2 3 4 5

Background sulfonylurea

Rosiglitazone (n=1083)

Metformin (n=1096)

6.8

7.2

7.6

8.0

Time (years)0 1 2 3 4 5

HbA1c (%) HbA1c (%)

P<0.0001P<0.0001

Kahn SE ea. NEJM 2006; 355:2427

Kans op fracturen in ADOPT

Time to bone fracture event

People at riskRosiglitazone 2220 2116 2031 1955 1864 1778 950

Metformin/SU 2227 2123 2037 1959 1888 1805 958

0

2

4

6

8

10

0 1 2 3 4 5 6

Cumulativeincidence(%, SE)

Time (years)

Rosiglitazone (185 events)

Metformin/SU (118 events)

RR: 1.57 (95% CI 1.26,1.97) p<0.0001

Conclusie

•TZD’s: verlagen glucose - verbeteren insulineresistentie

•Bijwerkingen:- Gewichtstoename – deels vet, deels vocht

- Zoutretentie – oedeem

- Osteoporose - botfracturen

•Geen (positief) effect op cardiovasculair risico

Plaatsbepaling TZD’s• Tov SU: “durable” maar …middelen met

gebruiksaanwijzing

• In het algemeen: terughoudend gebruiken

• Mannen die het er goed op doen: op houden

• Vrouwen: nadenken

• Starten bij wie?- Mannen

- Levervet?

- Intolerantie voor metformine icm SU

- Triple?

• Verschillen rosiglitazone versus pioglitazone?

Orale bloedglucoseverlagende geneesmiddelen

DiHag 16 mei 2003

Cees J. Tack, internist

UMC St. Radboud, Nijmegen23 september 2003

Alpha-glucosidase remmers

•acarbose en miglitol

•toepasbaar naast dieet, in combinatie met SU, in combinatie met biguaniden en in combinatie met insuline

•Effectiviteit beperkt door bijwerkingen

•Effectiviteit überhaupt gering

Anno 2003: geen plaats meer in de therapie

Effects of acarbose vs placebo in UKPDS

Holman R.

Diabetes Care 1999; 22:960Intention-to-treat analysis

Effects of acarbose vs placebo in UKPDS

Holman R.

Diabetes Care 1999; 22:960

Patients-on-treatment analysis

En de alpha-glucosidase remmers?

• Acarbose is een “veilig” geneesmiddel

• Bewezen preventie van diabetes

• Tekenen van positief effect op CV eindpunten

• Wordt grootschalig toegepast in Azie

• Begint met een A

• ?

Inhoud•Hebben we nieuwe middelen nodig?

•Problemen met de “oude” middelen

•Welke nieuwe middelen zijn er?

•Hoe goed zijn ze?

•Plaatsbepaling in de klinische praktijk

Anti-obesitas geneesmiddelen

• Op dit moment beschikbaar, orlistat en sibutramine: te weinig effectief (2-4 kg) en bijwerkingen

• Rimonabant: cannabinoid CB (1) receptor antagonist (centraal endocannabinoid systeem moduleert stemming, (ont)spanning en pijntolerantie)

Diabetes Market Forecast to 2013

Product Profiles - Type 2 Antidiabetic Therapies

• DPP-4 inhibitorssitagliptin (Januvia)vildagliptin (Galvus)saxagliptin (Onglyza)alogliptinlinagliptin

• GLP-1 Analogsexenatide (Byetta incl. LAR)liraglutide (Victoza)albiglutideAVE0010tapsoglutide

• SGLT-2 InhibitorsdapagliflozinremogliflozinAVE2268

• OtherAnorectic drugs glucagon antagonistsinterleukin - 1 antagonists…..

Het incretine concept

Nauck MA ea. JCEM 1986; 63:492

Nauck MA ea. JCEM 1986; 63:492

Incretin effect

Incretine effect• Versterkte insulinesecretie wanneer glucose

(KH) oraal worden genomen • Vrijwel geheel verklaard door darmhormonen:

- GLP-1 (glucagon-like peptide) uit L-cellen[ileum]

- GIP (gastric inhibitory polypeptide, laterglucose-dependent insulin-releasingpolypeptide) uit K-cellen [duodenum]

• Verantwoordelijk voor maximaal 70% van de postprandiale insulinesecretie

Het incretine effect

Holst JJ. Trends Moll Med 2008;14:161-168.

*

*

* ** * *

* * *

**

* *

**

**

*

GLP-1 Actions Are Glucose Dependent in Patients With DM2

PlaceboGLP-1

Time (min)

*p<.05

Insulin

Glucagon

Fastingglucose

250

150

5

250

200

100

50

40

30

20

10

0

mU/L

20

15

10

0 60 120 180 240

15.0

12.5

10.0

7.5

5.0

200

150

100

50Infusion

mmol/L mg/dL

pmol/L

pmol/L Effect declinesas glucose

reaches normal

n=10.Adapted from Nauck NA et al. Diabetologia. 1993;36:741–744.

Glucose-dependency•Effect of incretins both on insulin and

glucagon is glucose-dependent:

-large response with high glucose levels

-Low response with slightly elevated levels

-No response at low levels = no interference with normal physiological mechanisms (e.g. in response to hypo)

Effecten van GLP-1

Effect van sitagliptin icm metformin

Charbonel B, et al. Diabetes Care 2006; 29:2638

HbA1c=hemoglobin A1c; met=metformin; PBO=placebo; vilda=vildagliptin

Primary ITT population (intention-to-treat).

Bosi E, et al. Diabetes Care. 2007; Feb 2 [Epub].

Effecten van vildagliptin icm metformin

Time (weeks of treatment)

7.2

7.4

7.6

7.8

8.0

8.2

8.4

8.6

-4 0 4 8 12 16 20 24

Me

an

Hb

A1

c (

%)

PBO + met (n=130)Vilda 100 mg daily + met (n=143)Vilda 50 mg daily + met (n=143)

Add-on Treatment to Metformin (2.1 g mean daily)

• Redelijk effectief in glucoseverlaging

• “gewichtsneutraal” , weinig bijwerkingen; “makkelijke” middelen

• Oraal; te combineren met andere klassen

• Sitagliptin (Januvia), vildagliptin (Galvus); tzt saxagliptin (Onglyza) en aldogliptin

• Alternatief voor andere middelen

• Vergelijking met bestaande middelen: beperkt

• Onbekend: long term safety - durability of glycemic control

Samenvatting DPP-4 remmers GLP-1 analogenAmylin excendin 4Novo Nordisk liraglutide

•Gif van Heloderma hagedis bevat aantal bioactieve peptides, o.a. exendin-3 and exendin-4

-geïsoleerd uit exocriene klier, maar met endocriene effecten

•Exendin-4 sterke agonist van GLP-1 receptor

SFU

Effect of Exenatide on HbA1c (30 Weeks)

MET + SFUMET

Ch

an

ge

in

Hb

A1

c(%

)

Placebo BID

Exenatide 5 µg BID

Exenatide 10 µg BID

0.2

-0.6*

*-0.8

0.1

-0.5*

*-0.9

-0.4*

-0.8*

-1

-0.5

0

0.5

0.1

HbA1c change from baseline

Drucker DJ ea. Lancet 2008; 372:1240-50.

Weight change

Drucker DJ ea. Lancet 2008; 372:1240-50.

Side effects

Drucker DJ ea. Lancet 2008; 372:1240-50.

Insuline versus GLP-1 analoogVerandering in HbA1c tov baseline

Insuline versus GLP-1 analoogEffect op gewicht

Samenvatting GLP-1 analogen

•Effectief in glucoseverlaging

•Leiden tot gewichtsverlies

•GI bijwerkingen

•Injectables – alternatief voor insuline

•Onbekend: long term safety - durability of glycemic control / effect on weight

Inhoud•Hebben we nieuwe middelen nodig?

•Problemen met de “oude” middelen

•Welke nieuwe middelen zijn er?

•Hoe goed zijn ze?

•Plaatsbepaling in de klinische praktijk

ADA/EASD consensus. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, Ferrannini E, Holman RR, Sherwin R and Zinman B.

Medical management of hyperglycaemia in type 2 diabetes mellitus: a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy

Management of hyperglycemia in type 2 diabetes

Can J Diabetes. 2008;32(suppl 1): S1-S201.

www.nice.org.uk

Approach after combination therapy Plaatsbepaling (2)• Bij falen op Metformine + SU:

- Toevoegen derde middel:

+ TZD

+ DPP- 4 remmer

- Insuline

- GLP-1 analoog

• Start insuline:- Doorgaan metformine (+SU)

- pioglitazone ivm insuline geregistreerd

- DPP-4 remmer tzt geregistreerd

• (vergoedingsprobleem?)

GLP-1 therapie – de praktijk• Staan niet in huidige NHG standaard

• GLP-1 analoog exenatide: op de markt; (zeer) beperkt vergoed – liraglutide nog niet op markt, komt in 2009

• Huidige indicatie: BMI > 35 kg/m2 en falen op medicatie (alternatief voor insuline) en reden om geen insuline te willen geven