RBC matchmaking

Cisca Hudig klinisch chemicus

HagaZiekenhuis Den Haag

Dorothea Evers Internist-hematoloog & transfusiespecialist i.o.

Radboudumc Nijmegen

Belangenverklaring In overeenstemming met de regels van de Inspectie van de Gezondheidszorg (IGZ)

Naam: [ F.Hudig & D. Evers]

Organisatie: [ HagaZiekenhuis & Radboudumc]

☐

Type van verstrengeling / financieel belang Naam van commercieel bedrijf

Ontvangst van subsidie(s)/research ondersteuning:

Ontvangst van honoraria of adviseursfee:

Lid van een commercieel gesponsord ‘speakersbureau’:

Financiële belangen in een bedrijf (aandelen of opties):

Andere ondersteuning (gelieve te specificeren):

Wetenschappelijke adviesraad:

Ik heb geen 'potentiële' belangenverstrengeling

Ik heb de volgende mogelijke belangenverstrengelingen:

• 44-jarige vrouw, Hb ondermijnende menorrhagie (Hb 8.0 > 3.6 mmol/L)

• endometriumresectie en peri-operatief 4 EH RBCs: Hb 4.8 mmol/L.

• 1.5 week nadien: plasma bruin/geel, hematurie. Hb opnieuw 3.4 mmol/L.

• BG: A pos, Ccee, K neg

• IAT screeningspanel + identificatiepanel: alle cellen positief

• DAT neg

• DD HTLA of antistof tegen hoog frequent antigeen

• Aanvullende diagnostiek:

• absorptie/elutie techniek

• 3 allo-antistoffen ontwikkeld: anti-Jka, anti-S en anti-Fya

• Conclusie: uitgestelde hemolytische transfusiereactie

• Transfusieadvies: negatief voor Jka, S, Fya + (preventief) E, K.

• 2.2% donoren hebben dit fenotype

Casus I

Hierin bespreken we:

• Wat is RBC alloimmunisatie?

• Gebruikelijke diagnostiek.

• Huidige adviezen preventie (CBO 2011)

• Echter,

• geen absolute preventie

• kosten: financieel en logistiek

• alloimmunisatie is relatief zeldzaam

toekomst: meer geïndividualiseerd preventief beleid.

• Casuïstiek en quizvragen via Mentimeter.com

Introductie

• Ga naar www.mentimeter.com

• Gebruik de code: 877699

Test je kennis

• Ga naar www.mentimeter.com

• Gebruik de code: 877699

Testvraag

In welke hoedanigheid ben jij een RBC matchmaker?

A. Klinisch chemicus (i.o.).

B. Internist-hematoloog (i.o.).

C. Anderszins.

Bloedgroepen en antigenen

• x

RBC alloimmunisatie

• Humorale immuunrespons gericht tegen (voor ontvanger) onbekende RBC antigenen.

• Blootstelling door: transfusie, zwangerschap, orgaan- of stamceltransplantatie.

• Antistof productie: IgG, soms IgM.

• Gevolgen:

complement activatie en/of binding aan Fcγ receptoren.

intravasculaire hemolyse vs extravasculaire (lever/milt) klaring van RBCs

asymptomatisch levensbedreigend

RBC alloimmunisatie

• Gevolgen

• klinisch

• laboratorium

• Belang preventie

• m.n. in de transfusie-afhankelijke populatie

• populatie at risk (SCD, anderszins)

• Bloedgroep ABO/D

• Screening op irregulaire antistoffen

• Screening positief: nader onderzoek noodzakelijk

om identiteit van antistof vast te stellen

• Soms: kruisproef

Indirecte Antiglobuline Test (indirecte Coombs)

Compatibiliteitsonderzoek

Indirecte antiglobuline test: (niet-gebonden) antistoffen in serum? • scheiden RBCs/plasma

• plasma patiënt + RBCs van 3 (bekende) donoren

• na incubatie: toevoegen polyspecifiek anti-IgG

• agglutinatie?

RBC alloimmunisatie: diagnostiek

Antistof gericht tegen welk RBC antigen???

RBC alloimmunisatie: diagnostiek

IAT

- + -

Positieve screening

Antistof gericht tegen welk RBC antigen???

anti-e!

RBC alloimmunisatie: diagnostiek

IAT

+ + - + + + + + + + +

Antistof gericht tegen welk RBC antigen???

Onderzoek wordt bemoeilijkt door:

• aanwezigheid van auto-antistoffen

• aanwezigheid van HTLA’s

• antistof tegen hoog frequent antigeen

• meerdere allo-antistoffen

• interferentie door geneesmiddelen

• Daratumumab

RBC alloimmunisatie: diagnostiek

• Man, 64 jaar

• 2016: MDS-RCMD. Niet transfusie afhankelijk. Wait-and-see beleid.

• 2017: fietsstuur trauma, miltruptuur: splenectomie.

• 2018: progressie MDS > AML. Behandelplan: remissie-inductie waarna HSCT.

• Heden: 1e inductie kuur, 2 RBCs.

Casus II

Welke type RBC product gaat u transfunderen?

A. ABO/RhD compatibel.

B. ABO/RhD, CcEe, K compatibel.

C. ABO/RhD, CcEe, K en Jka compatibel.

Antistof screening <72h voorafgaand aan elke RBC transfusie

Alle eenheden, compatibel voor ABO/RhD

Daarnaast:

Vrouwen <45 jr K, E, en c

hemoglobinopathy C, c, E, e, K, + Fya. Zo mogelijk: Fya, Jkb, Ss.

AIHA C, c, E, e, + K

MDS C, c, E, e, + K.

Eerder (allo)geimmuniseerd C, c, E, e, + K, (plus de antigenen waartegen

alloAb gevormd)

RBC alloimmunisatie: preventie

CBP richtlijn bloedtransfusie 2011

RBC alloimmunisatie: determinanten

Hendrickson et al, ASH educational 2016.

• N=24,063 (incl 2,551 ♀ <45 yr)

• Incidentie ~ cumulatieve load (7.7%)

• Meest prevalente alloAbs: E, K, Jka, c (74%)

• ♀ <45 yr

• Plateaufase curve?

1. Transfusie intensiteit: incidentie

Evers et al, Lancet Haematol 2016

E

K

Jka, c

• N=24,063 (incl 2,551 ♀ <45 yr)

• Incidentie ~ cumulatieve load (7.7%)

• Meest prevalente alloAbs: E, K, Jka, c (74%)

• ♀ <45 yr

• Plateaufase curve?

1. Transfusie intensiteit: incidentie

Evers et al, Lancet Haematol 2016

E

K

Jka, c

cE, K matching

• 32-jarige vrouw G2P0

• Opgenomen voor geplande sectio op vrijdagochtend

• B neg, CCdee, K neg

• IAT: zwak anti-D (immunoprofylaxe uit 27e week)

• Selectie compatibel bloedproduct conform huidig beleid CBO: D neg, c neg, E neg en K neg.

• 0.0097% donoren heeft dit fenotype, geen beschikbare EC in ZH of Sanquin

• enkele ‘walking’ donoren beschikbaar

• 8 geschikte eenheden beschikbaar in bevroren voorraad van Sanquin (SBFB)

Casus III

Wat doet u?

A. Sectio uitstellen en wachten op geschikt donorbloed

B. Sectio door laten gaan en c neg antigeen laten vallen

C. Sectio door laten gaan en E neg antigeen laten vallen

D. Sectio door laten gaan en eenheden laten ontdooien van SBFB

• = de mate waarin een alloantigen kan worden herkend als ‘vreemd’ en een immuunrespons

kan opwekken.

• ~ mismatched transfusies (donor/recipient: antigen +/-).

• immunogeniciteit order: K, E, Cw, Jka, e, c, and C.

• Klinische implicatie: individuele matching strategie

1. Antigen immunogeniciteit

Evers et al, Lancet Haematol 2016

+

-

• 70-jarige man

• orthotopische levertransplantatie (familiaire amyloidose)

• TG VG: blanco.

• peroperatief iatrogeen miltletsel waarvoor spoed splenectomie.

• per- en postoperatief 19 EH RBCs (6x E+ en 8x M+).

• 3 wkn postoperatief: anti-E + anti-M.

Casus IV

Was antistofvorming bij deze patient te verwachten?

A. JA

B. NEE

RBC alloimmunisatie & de milt

Structuur - marginale zone: m.n. MZ B-cells en macrofagen - witte pulp met T en B cel compartimenten - rode pulp: filter functie

Functie 1. (aangeboren en verworven) immuniteit tegen antigenen in de circulatie. 2. opruimen van verouderde, beschadigde bloedcellen

RBC alloimmunisatie & de milt

• Muizen: geen milt = geen AI

• priming en expansie TH-cellen

• cDCs (CD11c+ DCs).

• marginale zone B-cellen

Hendrickson et al, Blood 2007. Hendrickson et al, Transfusion 2009. Calabro et al, J Exp Med 2016. Patel et al, Front Immunol 2018

An

ti-H

EL Ig

s A

nti

-HEL

Igs

RBC alloimmunisatie & de milt

• Observationale studies in Hb-pathie:

- Tegenstrijdige uitkomsten uitkomsten: geen associatie vs toename AI in patiënten zonder milt

Thompson et al, BJH 2010. Jansuwan et al, Ind J Clin Biochem 2015. Singer et al, Blood 2000.

• Kanttekeningen:

- kleine studies - noodzaak Sx ~ hoge mate van transfusie support ~ hoog risico AI - timing (T/B-cel) AI tov Sx

• Non-Hb-pathie cohort Nlse R-FACT studie

?

K+

(nested) case-control studie

geslacht? leeftijd? etniciteit? ziekten? medicatie? genetica? de donor? ….?

Verklaringen?

Anna

Jan

R-FACT studie

x

54,347 newly transfused

24,063 included

Exclusion (n = 30,284):25,037 no follow up after single transfusion episode

4,322 infants < 6 months of age543 pre-transfusion positive screen230 immunization to non-clinically relevant alloantigen or to autoantigen

60 Rhd immunziations38 hemoglobinopathy43 unidentified antigen mismatch11 alloimmunization within 7 days of 1st antigen mismatch

505 cases + 1,010 matched controls

RBC alloimmunisatie & de milt

• R-FACT case-control studie: splenectomie

- 1/505 cases (=alloimmunisatie): 0.2%

- 19/1,010 controles (=geen alloimmunisatie): 1.9%

Evers et al, Haematologica 2017.

(adjusted) RR = 0.05 (CI 0.01-0.62)

(in een non-Hbpathie populatie):

splenectomie is geassocieerd met een

20-voudig verlaagd risico op AI.

• 34-jarige vrouw

• Bloedgroep O neg, ccEe, K-. Allo-Wra.

• VG: cystic fibrosis

• Heden: ICU opname vanwege Pseudomonas sepsis met daarbij acuut nierfalen waarvoor

CVVH.

• Inotropie behoeftig. Hb 4.2 mmol/L: 2 RBCs. Indicatie Rh/K compatibel.

• Geen C negatief product op voorraad.

Casus V

Wacht u op een nieuwe voorraad of transfundeert u C-positief?

A. JA (wachten)

B. NEE (C+ transfunderen)

RBC alloimmunisatie & inflammatie

DAMPS en PAMPs (bv LPS, dsRNA, haem)

• Poly(I:C) = synthetisch dsRNA, TLR-3 agonist

• LPS = endotoxine buitenmembraan van Gram-negatieve bacteria; TLR-4 agonist.

RBC alloimmunisatie & inflammatie

Smith et al, Blood 2012. Hendrickson et al, Transfusion 2008.

An

ti-H

EL Ig

s

poly(I:C)

LPS

none

• poly(I:C):

• shift erytrofagocytose milt: macrofagen DCs

• activatie cDCs

• proliferatie TH-cells

• ‘molecular mimicry’

RBC alloimmunisatie & inflammatie

Hudson et al, Blood 2010. Hendrickson et al, Blood 2007. Hendrickson et al, Transfusion 2008.

• Humane studies: associaties beschreven voor:

• SCD-gerelateerde inflammatie

• chronische auto-immuunziekten

• koortsreacties op trombocyten

RBC alloimmunisatie & inflammatie

Fasano et al, BJH 2014. Ryder et al, BJH 2015. Yazet et al, Transfusion 2009.

Type inflammatie/infectie

RBC alloimmunisatie & inflammatie

Evers et al, BJH 2016.

fungal infections

disseminated viral diseases

local viral infections

Gram-negative bacteremia

Gram-positive bacteremia

severe bacterial infections

mild bacterial infections

Relative Risk

1

1.08 (0.70-1.66)

1.34 (0.97-1.85)

1.08 (0.66-1.74)

0.58 (0.13-1.14)

1.80 (0.65-4.98)

2.41 (0.89-6.53)

0.60 (0.29-1.25)

0.50.1 2 100.25 4

• Relatief makkelijk immuniseerbaar

• transfusieload

• etnische mismatch: niet-Kaukasische patiënt vs Kaukische donor

RBC alloimmunisatie & SCD

Chou et all, BJH 2012. Chou et al, Blood 2013.

• N=182, lftd mediaan 15 jr (0-41 jr) • Rh/K + etniciteit match • 58% alloimmunisatie onder chronische transfusies • 65% gericht tegen Rh antigenen

• Relatief makkelijk immuniseerbaar

• transfusie-load

• etnische mismatch

• chronische inflammatie

• chronische hemolyse ~ vrij haem

RBC alloimmunisatie & SCD

Zhong et al, J Immunol 2014, Godefroy et al, Haematologica 2016

• Man, 64 jaar

• 2016: MDS-RCMD. Niet transfusie afhankelijk. Wait-and-see beleid.

• 2017: fietsstuur trauma, miltruptuur: splenectomie.

• 2018: progressie MDS > AML. Behandelplan: remissie-inductie waarna HSCT.

• Heden: 3 maanden na MUD alloSCT flu-TBI.

• ABO BG match (O+ > O+)

• +6 wkn aGVHD gr II huid: CsA 275 mg 2dd + prednison 10 mg 1dd

• chimerisme 100% donor.

• Heden koorts obv virale LWI en daling Hb 5.0: 2 RBCs.

Casus VI (vervolg casus II)

Welke type RBC product gaat u transfunderen?

A. ABO/RhD compatibel.

B. ABO/RhD, CcEe, K compatibel.

C. ABO/RhD, CcEe, K en Jka compatibel.

RBC alloimmunisatie & immuunstatus

Evers et al, Haematologica 2017.

Sarcoma and other

Carcinoma (all types)

mature lymphoma

Chronic lymphatic leukeia

myeloproliferative neoplasm

Multiple myeloma

myelodysplastic sydrome

Acute leukemia

10.5 20.25 40.1 10

0.36 (0.19-0.68)

0.75 (0.41-1.36)

0.79 (0.36-1.71)

0.64 (0.29-1.41)

1.20 (0.36-3.93)

0.30 (0.12-0.81)

1.01 (0.75-1.37)

0.83 (0.41-1.68)

0.75 (0. 41-1.36)

Relative risk

0.31 (0.19-0.68)

1.20 (0.36-3.93)

0.30 (0.12-0.81)

RBC alloimmunisatie & immuunstatus

Evers et al, Haematologica 2017.

RBC alloimmunisatie & immuunstatus

Evers et al, Haematologica 2017.

0.31 (0.19-0.68)

1.20 (0.36-3.93)

0.30 (0.12-0.81)

RBC alloimmunisatie & immuunstatus

En nu in de praktijk…

• 22-jarige man, homozygote Hbs. VG: meerdere vaso-occlusieve crisen, niet transfusie-

afhankelijk.

• Rx: hydrea.

• Transfusie VG

• BG: B, RhD +.

• overig: ccee, Jkb-, S-

• geen alloimmunisatie

• ParvoB19 IgG negatief.

• Heden pijnlijke crise, Hb 3.8 mmol/L.

Quiz I

Er zijn geen S- en Parvoveilig producten beschikbaar. Wat besluit u?

A. transfusie van S- producten

B. transfusie van Parvoveilige producten

C. wachten tot volgende dag (Sanquin roept met spoed donoren op)

• 74-jarige man

• SEH: buikpijn, verwardheid en sufheid.

• Hb 3.2 mmol/L, LDH 758 U/L, hapto <0.10 g/L.

• DAT: IgG en complement positief. Eluaat: aspecifieke wamte-antistoffen.

• IAT: ‘alles positief’

• Fenotype: O-, CcEe, K-, Jka-, S+.

• Noodadvies: K-, Jka-, Fya-, s-.

Quiz II

Houd je ook rekening met Wra?

A. JA

B. NEE

• 26-jarige vrouw, homozygote Hbs. VG: meerdere vaso-occlusieve crisen

• Rx: hydrea (incompliant), intermitterend transfusies

• Transfusie VG

• BG: B, RhD +.

• overig : ccee. Negatief voor: K, Fya, Fyb, Jkb, s, M.

• reeds: anti-M, anti-Fyb, HTLA antistoffen.

• ParvoB19 IgG positief.

• Heden poli, Hb 2.8 mmol/L.

• Transfusielaboratorium:

• geen volledig compatibel bloed beschikbaar (0.1% donoren)

• anti-M: nog aantoonbaar

• kruisproef (PEG), M+ product: negatief transfusie 2 EH

Quiz III

• Hb na transfusie 2.8 > 4.5 mmol/L.

• 1 week later: presentatie elders Hb 1.7 mmol/L.

Quiz III (vervolg quiz I)

Wat is hier aan de hand?

A. Ongoing hemolyse door vorming van een nieuwe alloantistof

B. Hyperhemolyse door M-incompatibele transfusie

C. Opvlamming van de crise

• 57-jarige vrouw

• Multipel myeloom, 4x VTD. Plan: autoSCT HDM.

• Transfusie VG:

• 1990 (na partus): allo-I. KK (celano negatief).

• BG: A+, Ccee

• nooit transfusies gehad

• 6 EH autologe RBCs in SBFB (beschikbaar 4-6h na bestelling)

• Tav allo-I:

• semi-recent, Sanquin: IAT (30 graden): 3/3 zwak positief. IAT (37 graden): 1/3 zwak positief

• heden, eigen ZH: IAT (37 graden) 3/3 negatief.

• ii, KK allogeen bloed: niet beschikbaar!

Quiz IV

Wat is uw mening?

A. ASCT niet mogelijk: bij acute bloeding is er geen bloed.

B. ASCT wel mogelijk: standaard ABO/Rh compatibel , k+ en I+ product geen probleem.

C. ASCT wel mogelijk: pre-emptief 2 EH RBCs ontdooien en op de plank.