Nieuwe geneesmiddelen bij de behandeling

van diabetes mellitus type 2

Nicolaas Schaper

Non-insulin glucose verlagende medicatie

Insulin, metformin, SU (briefly)

GLP-1 (s.c.), ook in fixed combination met insuline

DPP-IV inhibitors (+ MF)

SGLT-2 inhibitors (+MF)

Glucagon and insulin in glucose homeostasis

+

Glucagon

–

– Insulin

+ Glucose

Klassieke glucose verlagende medicatie

•  Metformin (ongeveer 10 Euro/ 3 maanden)

•  SU derivaten (ongeveer 45 Euro/ 3 maanden)

•  Insuline (250- 1200 Euro/ 3 maanden)

Nadelen huidige standaard therapie

Metformine: 25% non-responders, GI bijwerkingen SU: Gewichtstoename, hypo’s, effect mortaliteit ? Insuline: Gewichtstoename, hypo’s, effect mortaliteit ? (toegenomen bij hogere doses*?), belastend Geen van de therapieën duidelijk effect op CVD Wel alle 3 gunstig effect op mrco-angiopathie

* ≥ 1 E/kg/dag. Holden et DOM 2015

‘Nieuwe’ middelen

•  SGLT-2 remmers

•  GLP-1 agonisten (+ combinatie met insuline)

•  DPP-IV remmers

FDA voorschriften: CV-veiligheid van diabetesmedicatie

HR;Hazard Ratio. 1. Aangepast naar: Hirshberg, et al. Diabetes Care. 2011;34:S101-S106.

Superieur

Non-inferieur

Non-inferieur

Inferieur

Underpowered

Registreerbaar; geen postmarketing studie

Registreerbaar; wel postmarketing studie

Niet registreerbaar

Non-inferieurteits grens HR 1,3

Non-inferieurteits grens HR 1,8

Hazard Ratio

0,4 0,6 0,8 1 1,2 1,4 1,6 1,8 2,0 2,2

~120 events in phase 3 programma nodig om beneden HR 1,8 te vallen

991,957,011Exp01/05/2018

GLP-1

OralGlucoseToleranceTest

Glu

cose

(m

g/dL)

50 g glucose

0

50

100

150

200

-30 0 30 60 90 120 150 180 210

Time (min)

Insu

lin

(pm

ol/L

)

0

100

200

300

400

-30 0 30 60 90 120 150 180 210

Time (min)

Insulin secretion is increased after oral glucose vs iv glucose

The incretin effect: difference between oral and iv insulin response

Nauck JCEM 1986

OGTTandmatchedivInfusion

Glu

cose

(m

g/dL)

0

50

100

150

200

-30 0 30 60 90 120 150 180 210

Time (min)

Insu

lin

(pm

ol/L

)

0

100

200

300

400

-30 0 30 60 90 120 150 180 210

Time (min)

Oral IV

GLP-1 analogs

•  Twee maal/ eenmaal daags en 1x week injectie

•  Hba1c ongeveer 1% lager

•  Gewichtsverlies 2 - 4 kg

•  Minder hypo’s

Visboll BMJ 2012; Marso NEJM 2016

Leader trial: Primary and Exploratory Outcomes.

Marso N Engl J Med 2016;375:311-322

SUSTAIN trial (Semaglutide): cardiovascular outcomes.

Marso N Engl J Med 2016;375:1834-1844

Leader trial: renal outcome

Mann JFE et al. N Engl J Med ;377:839-848

Sustain: Glycated Hemoglobin and Body Weight.

Marso N Engl J Med 2016;375:1834-1844

GLP-1 analogs

•  Twee maal/ eenmaal daags en 1x week injectie

•  Hba1c ongeveer 1% lager

•  Gewichtsverlies 2 - 4 kg

•  Minder hypo’s

•  CVD eindpunten na 3.8 jaar Liraglutide:

23% minder CVD complicaties (NNT 53)

22% minder renale complicaties Visboll BMJ 2012; Marso NEJM 2016

Potential mechanisms mediating a beneficial effect of glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonists on reducing cardiovascular events.

•  GI bijwerkingen (nausea, vomiting, diarree)

•  Duur (1.200- 1.600 Euro/jr)

•  Alleen vergoed bij inadequate metabole controle:

na max MF/ SU en BMI > 35 of

BMI > 30 + 3 maanden insuline therapie

•  Eerste voorschrift door internist

(huisarts moet dbc sluiten à inkomen verlies)

GLP-1 analogs

SGLT-2 remmers

SGLT-2 remmers

In nier dagelijks 120- 160 gram glucose terugresorptie

door sodium-glucose co-transporters (SGLT) 1 en 2

Glucose wordt samen met natrium (=sodium)

geresorbeerd!

SGLT-2Perglucosemolecuul:1molecuulNa+terugresorptie

SGLT 2

SGLT1

97%*

3%*

SGLT-2 remmers

Hba1c verlaging ± 0,8 - 1,0%, hoe hoger Hba1c hoe beter

Gering gewichtsverlies & geen hypo’s

Geringe daling RR (3-6 mmHg) en triglyceriden

Zeer geringe stijging LDL & HDL

Daling urine-zuur, stijging serum fosfaat

Minder CVD met lagere mortaliteit

Renoprotectie

Empa-regtrial

ZinmanBetal.NEnglJMed2015

2294

2296

2296

Placebo

Empagliflozine 10 mg

Empagliflozine 25 mg

2272

2272

2280

2188

2218

2212

2133

2150

2152

2113

2155

2150

2063

2108

2115

2008

2072

2080

1967

2058

2044

1741

1805

1842

1456

1520

1540

1241

1297

1327

1109

1164

1190

962

1006

1043

705

749

795

420

488

498

151

170

195

12 28 52 94 108 80 122 66 136 0 150 164 178 192 206 40

Empa-regtrial

ZinmanBetal.NEnglJMed2015

Empa-regtrial

ZinmanBetal.NEnglJMed2015

Doublingofserumcreatinine,initiationofrenal

replacementtherapy,ordeathduetorenaldisease

WannerCNEnglJMed2016

CANVAStrial

NealBNEnglJMed2017.

CardiovascularOutcomesinCANVASProgram.

NealBNEnglJMed2017.

EffectsofCanagliflozinonCardiovascular,Renal,Hospitalization,andDeathEventsintheCANVASProgram.

CVDREALStudy(n=300.00+)

Hospitalizationforheartfailure:SGLT-2ivsotherdrug

KosiborodCirculation2017

Hematocrit over time

Silvio Diab Care 2018;41:356-363

Change in pulse pressure during empagliflozine

Afname vetweefsel tijdens canagliflozine

Cefalu Lancet 2013;382:941-950

↓BP↓Arterialstiffness

↓Albuminuria

↓Weight↓Visceraladiposity

↓Glucose↓Insulin

↓UricAcid

↑LDL-c↑HDL-c↓TG’s↓Oxidative

Stress

↓SNSacitivity(?)

ThepleiotropiceffectsofSGLT-2inhibition

Canagliflozine:verhoogdaantalfracturen

1.  Urogenitale infecties

2.  Volume depletie

3.  Keto-acidose (remming insuline en stimulatie glucagon)

4.  Meer fracturen (dapagliflozine, canagliflozine)

5.  Meer teenamputaties (canagliflozine)

6.  Wat is stijging Ned. zorgbudget bij voorschrijven aan iedere patiënt ?

meer dan 500 miljoen Euro/ jaar !

Nadelen SGLT-2 therapie

Microvasc. risico Macrovasc. risico Hypo risico Gewicht

Metformine Omlaag Omlaag Niet

verhoogd

Neutraal

SU derivaat Omlaag Neutraal Licht

verhoogd

Omhoog

Insuline Omlaag Neutraal

(verhoogd?)

Verhoogd Omhoog

DPP-4

remmer

Onbekend Neutraal Niet

verhoogd

Neutraal

GLP-1

analoog

Verlaagd Verlaagd Niet

verhoogd

Omlaag

SGLT2-

remmer

Verlaagd Verlaagd Niet

verhoogd

Omlaag/

Neutraal

Glucose regulatie & de patiënt: ABCDE-PC

1.  Age

2.  Body weight

3.  Complications & co-morbidities

4.  Duration diabetes

5.  Employment

6.  Patient preferences

7.  Costs Mede obv Inzucchi 2015

49-53mmol/mol(6,6–7,0%)

DMduur<10jrenrelatiefjongept DMduur>10jr Morbideobesitas

(BMI>35)

Beroepsfactoren(metvermijdenernstigehypo’s)

Kwetsbareptofbeperkte

levensverwachting(<5jr)

ManifestHVZinvoorgeschiedenis

MF+SU

54-58mmol/mol(7,1–7,5%)

59-64mmol/mol(7,6–8,0%)

65-68mmol/mol(8,1–8,5%)

MF+SU

MF+DPP4ofSGLT2

MF

BariatrischechirurgieofMF

MF+GLP1

MF+SU+GLP1ofSGLT2

MF+DPP4ofSGLT2

MF+SU+DPP4ofSGLT2

MF

Watchfullwaiting

MF+DPP4

MF

MF+SGLT2ofDPP4

MF+SU+SGLT2ofDPP4

LEGENDA

DPP4=DPP4remmer, SGLT2=SGLT2remmer, HVZ=hart-envaatziekten

Monotherapie Dualtherapie Tripletherapie Toevoegeninsuline

DrempelwaardenHbA

1CPatiëntkarakteristieken

MF+SU+DPP4ofSGLT2

MF

>68mmol/mol(>8,5%)

MF+Insuline

MF+Insuline

MF+Insuline

MF+Insuline(+evt.SGLT2)

IndienBMI>30:MF+Insuline+GLP1

MF+Insuline

IndienBMI>30:MF+Insuline+GLP1

MF+Insuline

IndienBMI>30:MF+Insuline+GLP1

MF

MF+SGLT2

The future diabetes care?