Nieuwe geneesmiddelen bij de behandeling van diabetes ... · MF + SU + GLP1 of SGLT2 MF + DPP4 of...
Transcript of Nieuwe geneesmiddelen bij de behandeling van diabetes ... · MF + SU + GLP1 of SGLT2 MF + DPP4 of...
Nieuwe geneesmiddelen bij de behandeling
van diabetes mellitus type 2
Nicolaas Schaper
Non-insulin glucose verlagende medicatie
Insulin, metformin, SU (briefly)
GLP-1 (s.c.), ook in fixed combination met insuline
DPP-IV inhibitors (+ MF)
SGLT-2 inhibitors (+MF)
Glucagon and insulin in glucose homeostasis
+
Glucagon
–
– Insulin
+ Glucose
Klassieke glucose verlagende medicatie
• Metformin (ongeveer 10 Euro/ 3 maanden)
• SU derivaten (ongeveer 45 Euro/ 3 maanden)
• Insuline (250- 1200 Euro/ 3 maanden)
Nadelen huidige standaard therapie
Metformine: 25% non-responders, GI bijwerkingen SU: Gewichtstoename, hypo’s, effect mortaliteit ? Insuline: Gewichtstoename, hypo’s, effect mortaliteit ? (toegenomen bij hogere doses*?), belastend Geen van de therapieën duidelijk effect op CVD Wel alle 3 gunstig effect op mrco-angiopathie
* ≥ 1 E/kg/dag. Holden et DOM 2015
‘Nieuwe’ middelen
• SGLT-2 remmers
• GLP-1 agonisten (+ combinatie met insuline)
• DPP-IV remmers
FDA voorschriften: CV-veiligheid van diabetesmedicatie
HR;Hazard Ratio. 1. Aangepast naar: Hirshberg, et al. Diabetes Care. 2011;34:S101-S106.
Superieur
Non-inferieur
Non-inferieur
Inferieur
Underpowered
Registreerbaar; geen postmarketing studie
Registreerbaar; wel postmarketing studie
Niet registreerbaar
Non-inferieurteits grens HR 1,3
Non-inferieurteits grens HR 1,8
Hazard Ratio
0,4 0,6 0,8 1 1,2 1,4 1,6 1,8 2,0 2,2
~120 events in phase 3 programma nodig om beneden HR 1,8 te vallen
991,957,011Exp01/05/2018
GLP-1
OralGlucoseToleranceTest
Glu
cose
(m
g/dL)
50 g glucose
0
50
100
150
200
-30 0 30 60 90 120 150 180 210
Time (min)
Insu
lin
(pm
ol/L
)
0
100
200
300
400
-30 0 30 60 90 120 150 180 210
Time (min)
Insulin secretion is increased after oral glucose vs iv glucose
The incretin effect: difference between oral and iv insulin response
Nauck JCEM 1986
OGTTandmatchedivInfusion
Glu
cose
(m
g/dL)
0
50
100
150
200
-30 0 30 60 90 120 150 180 210
Time (min)
Insu
lin
(pm
ol/L
)
0
100
200
300
400
-30 0 30 60 90 120 150 180 210
Time (min)
Oral IV
GLP-1 analogs
• Twee maal/ eenmaal daags en 1x week injectie
• Hba1c ongeveer 1% lager
• Gewichtsverlies 2 - 4 kg
• Minder hypo’s
Visboll BMJ 2012; Marso NEJM 2016
Leader trial: Primary and Exploratory Outcomes.
Marso N Engl J Med 2016;375:311-322
SUSTAIN trial (Semaglutide): cardiovascular outcomes.
Marso N Engl J Med 2016;375:1834-1844
Leader trial: renal outcome
Mann JFE et al. N Engl J Med ;377:839-848
Sustain: Glycated Hemoglobin and Body Weight.
Marso N Engl J Med 2016;375:1834-1844
GLP-1 analogs
• Twee maal/ eenmaal daags en 1x week injectie
• Hba1c ongeveer 1% lager
• Gewichtsverlies 2 - 4 kg
• Minder hypo’s
• CVD eindpunten na 3.8 jaar Liraglutide:
23% minder CVD complicaties (NNT 53)
22% minder renale complicaties Visboll BMJ 2012; Marso NEJM 2016
Potential mechanisms mediating a beneficial effect of glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonists on reducing cardiovascular events.
• GI bijwerkingen (nausea, vomiting, diarree)
• Duur (1.200- 1.600 Euro/jr)
• Alleen vergoed bij inadequate metabole controle:
na max MF/ SU en BMI > 35 of
BMI > 30 + 3 maanden insuline therapie
• Eerste voorschrift door internist
(huisarts moet dbc sluiten à inkomen verlies)
GLP-1 analogs
SGLT-2 remmers
SGLT-2 remmers
In nier dagelijks 120- 160 gram glucose terugresorptie
door sodium-glucose co-transporters (SGLT) 1 en 2
Glucose wordt samen met natrium (=sodium)
geresorbeerd!
SGLT-2Perglucosemolecuul:1molecuulNa+terugresorptie
SGLT 2
SGLT1
97%*
3%*
SGLT-2 remmers
Hba1c verlaging ± 0,8 - 1,0%, hoe hoger Hba1c hoe beter
Gering gewichtsverlies & geen hypo’s
Geringe daling RR (3-6 mmHg) en triglyceriden
Zeer geringe stijging LDL & HDL
Daling urine-zuur, stijging serum fosfaat
Minder CVD met lagere mortaliteit
Renoprotectie
Empa-regtrial
ZinmanBetal.NEnglJMed2015
2294
2296
2296
Placebo
Empagliflozine 10 mg
Empagliflozine 25 mg
2272
2272
2280
2188
2218
2212
2133
2150
2152
2113
2155
2150
2063
2108
2115
2008
2072
2080
1967
2058
2044
1741
1805
1842
1456
1520
1540
1241
1297
1327
1109
1164
1190
962
1006
1043
705
749
795
420
488
498
151
170
195
12 28 52 94 108 80 122 66 136 0 150 164 178 192 206 40
Empa-regtrial
ZinmanBetal.NEnglJMed2015
Empa-regtrial
ZinmanBetal.NEnglJMed2015
Doublingofserumcreatinine,initiationofrenal
replacementtherapy,ordeathduetorenaldisease
WannerCNEnglJMed2016
CANVAStrial
NealBNEnglJMed2017.
CardiovascularOutcomesinCANVASProgram.
NealBNEnglJMed2017.
EffectsofCanagliflozinonCardiovascular,Renal,Hospitalization,andDeathEventsintheCANVASProgram.
CVDREALStudy(n=300.00+)
Hospitalizationforheartfailure:SGLT-2ivsotherdrug
KosiborodCirculation2017
Hematocrit over time
Silvio Diab Care 2018;41:356-363
Change in pulse pressure during empagliflozine
Afname vetweefsel tijdens canagliflozine
Cefalu Lancet 2013;382:941-950
↓BP↓Arterialstiffness
↓Albuminuria
↓Weight↓Visceraladiposity
↓Glucose↓Insulin
↓UricAcid
↑LDL-c↑HDL-c↓TG’s↓Oxidative
Stress
↓SNSacitivity(?)
ThepleiotropiceffectsofSGLT-2inhibition
Canagliflozine:verhoogdaantalfracturen
1. Urogenitale infecties
2. Volume depletie
3. Keto-acidose (remming insuline en stimulatie glucagon)
4. Meer fracturen (dapagliflozine, canagliflozine)
5. Meer teenamputaties (canagliflozine)
6. Wat is stijging Ned. zorgbudget bij voorschrijven aan iedere patiënt ?
meer dan 500 miljoen Euro/ jaar !
Nadelen SGLT-2 therapie
Microvasc. risico Macrovasc. risico Hypo risico Gewicht
Metformine Omlaag Omlaag Niet
verhoogd
Neutraal
SU derivaat Omlaag Neutraal Licht
verhoogd
Omhoog
Insuline Omlaag Neutraal
(verhoogd?)
Verhoogd Omhoog
DPP-4
remmer
Onbekend Neutraal Niet
verhoogd
Neutraal
GLP-1
analoog
Verlaagd Verlaagd Niet
verhoogd
Omlaag
SGLT2-
remmer
Verlaagd Verlaagd Niet
verhoogd
Omlaag/
Neutraal
Glucose regulatie & de patiënt: ABCDE-PC
1. Age
2. Body weight
3. Complications & co-morbidities
4. Duration diabetes
5. Employment
6. Patient preferences
7. Costs Mede obv Inzucchi 2015
49-53mmol/mol(6,6–7,0%)
DMduur<10jrenrelatiefjongept DMduur>10jr Morbideobesitas
(BMI>35)
Beroepsfactoren(metvermijdenernstigehypo’s)
Kwetsbareptofbeperkte
levensverwachting(<5jr)
ManifestHVZinvoorgeschiedenis
MF+SU
54-58mmol/mol(7,1–7,5%)
59-64mmol/mol(7,6–8,0%)
65-68mmol/mol(8,1–8,5%)
MF+SU
MF+DPP4ofSGLT2
MF
BariatrischechirurgieofMF
MF+GLP1
MF+SU+GLP1ofSGLT2
MF+DPP4ofSGLT2
MF+SU+DPP4ofSGLT2
MF
Watchfullwaiting
MF+DPP4
MF
MF+SGLT2ofDPP4
MF+SU+SGLT2ofDPP4
LEGENDA
DPP4=DPP4remmer, SGLT2=SGLT2remmer, HVZ=hart-envaatziekten
Monotherapie Dualtherapie Tripletherapie Toevoegeninsuline
DrempelwaardenHbA
1CPatiëntkarakteristieken
MF+SU+DPP4ofSGLT2
MF
>68mmol/mol(>8,5%)
MF+Insuline
MF+Insuline
MF+Insuline
MF+Insuline(+evt.SGLT2)
IndienBMI>30:MF+Insuline+GLP1
MF+Insuline
IndienBMI>30:MF+Insuline+GLP1
MF+Insuline
IndienBMI>30:MF+Insuline+GLP1
MF
MF+SGLT2
The future diabetes care?