MGUSundetermined significance to whom ?

OED Lillehammer 2017

Lidwine Tick; internist hematoloog MMC

Joyce Curvers; klinisch chemicus CZH

Frederieke de Bever; huisarts

Lillehammer – NL - MGUS

• Wat is de relatie?

Casus

• Mw K

• 60 jaar

• Heeft al langer last van haar rug

• Ribben gestoten aan stoel, waarbij erg

veel pijn

• Chronisch moe

casus

U vraagt lab aan:

• BSE 83 <20 mm/u

• Hb 7.2 7.5-10 mmol/L

• Kreatinine 90 50-100 µmol/L

• eGFR (MDRD) >60 >60 ml/min

• Alk Fosf 140 33-98 U/L

Casus

Verwijzing naar 2e lijn vanwege

aanhoudende pijnklachten en afwijkend

lab…

Dreigende humerus

en wervelfractuur

Casus=======================================================================

BLOED ALGEMEEN

bezinking erytrocyten (BSE) H 79 <20 mm na 1 u

hemoglobine L 6.1 7.5-10.0 mmol/L

MCV 83 80-100 fL

trombocyten 180 150-400 /nL

leukocyten 5.1 4.0-10.0 /nL

ASAT H 54 <31 U/L

ALAT H 75 <34 U/L

alkalische fosfatase H 141 33.0-98.0 IU/L

gamma GT H 213 <38 U/L

ureum H 11 2.5-6.4 mmol/L

kreatinine 95 50-100 µmol/L

kreatinine klaring (MDRD) L 56(2) >60 mL/min

calcium HH 2.99 2.10-2.55 mmol/L

fosfaat 1.18 0.80-1.50 mmol/L

eiwit totaal H 100 63-83 g/L

albumine 44 35-50 g/L

CRP H 8.0 <6.0 mg/L

parathormoon L 1.6 1.6-6.9 pmol/L

25-OH vitamine D 58 >50 nmol/L

Uitslagen lab

IMMUUNSYSTEEM (HUMORAAL)

IgG H 36.6 7.0-16.0 g/L

IgA L 0.6 0.7-4.0 g/L

IgM LL 0.21 0.50-3.00 g/L

monoclonaal Ig (kwal) * positief negatief

type monoclonaal Ig IgG kappa

monoclonaal Ig (kwant) 21.6 negatief g/L

Beenmerg-aspiraat:

65% plasmacellen

Beleid:

Chemokuur en autologe stamceltransplantatie

Multiple Myeloomplasmocytoom, ziekte van Kahler

• per jaar 700 nieuwe MM patiënten

• Gemiddelde leeftijd rond 70

• Iets meer mannen dan vrouwen

• overleving 6-7 jaar

• MM begint bijna altijd met botklachten, vooral

wervelkolom, ribben en bekken.

• Later klachten agv verdringen cellen beenmerg*,

nierinsufficientie agv verhoogd calcium en M-

proteine.

Klachten bij multiple myeloom

• Botlaesies, osteopenie, (spontane) breuken (75%)

• Botpijn (70%), dwarsleasies

• Anemie (70%)

• Nierinsufficiëntie (50%)

• Hypercalciëmie (30%) polyurie, anorexie,

misselijkheid, constipatie, verwardheid, coma

• Hyperviscositeitssyndroom (2%)

• Recidiverende infecties

• Bloedingsneiging (slijmvliesbloedingen neus,

maag-darm-kanaal, urinewegen)

Geschiedenis

At age 39, developed fatigue and bone pain from several

fractures. She died 4 years later; autopsy showed that her

marrow was replaced by a red, gelatinous substance

(A) Henry Bence Jones (B) Otto Kahler (C) Jan Waldenström

Hematopoiesis

CD20 Expressie tijdens B-cel ontwikkeling

PlasmacelPluripotente

stamcel

Lympha-

tische

stamcel

Pre-B cel B cel Geactiv. B

cel

Beenmerg Bloed, lymfklieren

CD20

CD38

Normal

cell

Transformed

Cell

MGUS

(premalignant)

Multiple myeloma

(malignant)

Clinical spectrum of clonal expansions of

transformed plasma cells in patients

• Stable intramedullary

expansion

• Asymptomatic.

• Progressive intramedullary

expansion.

• Anemia, bone pain, infections

• Lytic bone disease.

• Incurable, limited survival.

•13000 deaths/yr in USA.

Osteoclast

Osteoblast

LYTIC BONE DZ

HYPERCALCEMIA

Erythropoiesis

ANEMIA

Ig deposition

Cast nephropathy

RENAL FAILURE

Immune-paresis

Hypogamm

INFECTION

Manifestations of Clonal Plasma Cell Proliferation

Orgaan of beenmergdisfunctie

CRAB criteria

– Serum calcium >2.75 mmol/l

– Nierinsufficiëntie; serum kreatinine >177 μmol/l

– Hb daling ≥ 1.5 mmol/l of Hb < 6.3 mmol/l

– Botlaesies: lytische laesies of osteoporose met

compressiefracturen

– Overige symptomatologie: hyperviscositeit,

amyloïdose, recidiverende bacteriële infecties

(> 2 episodes in 12 maanden)

Orgaan of beenmergdisfunctie

CRAB criteria

– Serum calcium >2.75 mmol/l

– Nierinsufficiëntie; serum kreatinine >177 μmol/l

– Hb daling ≥ 1.5 mmol/l of Hb < 6.3 mmol/l

– Botlaesies: lytische laesies of osteoporose met

compressiefracturen

– Overige symptomatologie: hyperviscositeit,

amyloïdose, recidiverende bacteriële infecties

(> 2 episodes in 12 maanden)

Biological events related to progression to multiple myeloma.

Neha Korde et al. Blood 2011;117:5573-5581

©2011 by American Society of Hematology

Treatment course

Asymptomatic

MGUS

Stable MM

Symptomatic Acute

Pancytopenia

Plasma cell leukemia

Years Months Days

Treatments

M protein

Sluipmoordenaar

Herman Kattemölle, Ziekte van Kahler“Achteraffen”:

Fragment:

Moet ik boos zijn?

Moet ik verwijten?

Een klacht indienen?

Of zal het slijten

Dat knagende gevoel van “hadden ze nou maar”

Of is het niet ontdekken toch verdedigbaar?

Tenslotte is die Kahler een sluipmoordenaar

Maar ik weet het niet, ik weet het niet

Het voelt nog steeds wat raar.

• Patienten presenteren zich vaak in ver

gevorderd stadium.

Casus

• Patiënt; dhr. B.; 70 jaar

• Jaar bestaande klachten van ernstige

vermoeidheid

• Analyse door huisarts levert geen

verklaring; doorgestuurd naar internist

• Internist doet uitgebreid onderzoek,

waaronder een eiwitspectrum.

(vroeg)diagnostiek

Laboratoriumonderzoek

Eindorgaanschade inschatten (2e lijn):

• Hb, calcium, kreatinine, albumine,

• IgG, IgA, IgM

• Eiwitspectrum en vrije lichte ketens

• totaal eiwit in urine, evt Bence-Jones eiwit

Wat is een M-proteine eigenlijk ?

• een monoklonaal immuunglobuline

• geproduceerd door 1 B-cel kloon

• afhankelijk van zware keten MM of MW

• lichte ketens

Detectie monoklonale Immuunglobuline

29

Detectiemethode: electroforese

• anti-sera tegen zware ketens GAM en

lichte ketens kappa en lambda

30

Lichte ketens

• Meer lichte ketens dan intact Ig

Vrije lichte ketens

Nature Reviews Nephrology 5, 621-628 (November 2009)

75-80% monoclonaal Ig

10-20% enkel lichte ketens (snelle renale klaring, geen serum paraproteïnen urine electroforese)

Non-secretoire myelomen zeldzaam (< 1%)

IgG (50-60%)

IgA (10-15%)

IgM (15-20%)

IgD & IgE (<1%)

Biklonaal (~5%)

Lichte ketens (5-10%)

Welke typen Ig bij myeloom ?

34

Uitslagen casus

o.a.

• Hb 9,7 mmol/l, BSE 26 mm/u, MDRD

(CKD-EPI) 85 ml/min, calcium 2.28

mmol/L

• Monoclonaal immuunglobuline positief,

type monoclonaal IgG kappa (3,6 g/L)

• Skeletstatus; geen aanwijzingen

botlaesies (Kahlerhaarden)

Diagnose MGUS

Diagnose; MGUS

Wat betekent MGUS ?

• Multiple Granulocytosis of Unknown Subclass

• Multifocal Granulomatosis of Unclassified Source

• Monoclonal Gammopathie of Undetermined Significance

Diagnose; MGUS

Wat betekent MGUS ?

• Multiple Granulocytosis of Unknown Subclass

• Multifocal Granulomatosis of Unclassified Source

• Monoclonal Gammopathie of Undetermined Significance

Klachten bij MGUS

• Geen klinische verschijnselen; dus per toeval

ontdekt

• Geen botlaesies, geen anemie

• Uitzondering; neuropathie (IgM MGUS)

MGUS

• Prevalentie (toetsvraag); 1% van totale populatie,

3% van mensen boven de 70 jr.

• 1% per jaar; progressie naar Multiple Myeloom

(ziekte v. Kahler), zelden ziekte van Waldenström

(toestvraag: geen leukemie)

• Bij 2-5% verdwijnt M-proteïne in de loop van de

tijd

Kyle NEJM 2006

Wat is MGUS

• Voorstadium van Multiple myeloom (Kahler)

MGUS Prognostische Score

Risico Factoren

0 5%

1 21%

2 37%

3 58%

Progressie risico in 20 jrs

• M-proteine >15g/L

• Non-IgG MGUS

• Abnormale vrije lichte

keten ratio

Kyle R et al. N Engl J Med 2007;356:2582-2590

Probability of Progression SMM versus MGUS

M-proteine>30

BM PC 10-60%

Geen CRAB

• Low risk MGUS (40% of MGUS)

1. IgG subtype

2. M-protein<15g/L

3. normal SFLC ratio

in the absence of concerning symptoms such as anemia or poor renal function

• no further initial evaluation is required

Low risk MGUS(5% risk of progression at 20 years)

Summary

• Low Risk MGUS (40% of MGUS)– risk of progression 5% at 20 years

– do not need BMB

- Follow up at 6m, if stable 1-2 yrs

- alternatively if concerning symptoms

• Intermediate and High risk MGUS – risk of progression 20-60% at 20 years

– consider BMB, bone imaging, MM labs

– Ongoing follow-up 6m then annually

• Smoldering MM – need careful ongoing follow-up q6m

– but at 5 years 50% will not progress

• IgM MGUS needs special attention

Discussie

Kunnen de controles bij MGUS bij de huisarts

plaats vinden?

• Zo ja, wanneer verwijst specialist terug naar HA

• Zo ja, wanneer verwijst HA weer naar specialist

Controle door huisarts

-labcontroles (pakket MGUS);

eiwitspectrum,

Hb, Ca, nierfunctie

Let’s do it the MGUS -way

Toetsvragen

2.De prevalentie van MGUS is groter dan 0.2 %

(goed;1-3%)

3.MGUS kan ontaarden in een leukemie (fout)

4.De diagnose MGUS wordt primair gesteld op

basis van het eiwitspectrum (goed, wel uitsluiten

MM)

5. De follow-up van MGUS kan door de huisarts

gebeuren