&

Een abnormale

eiwitelectroforese: wat nu?J. Lemmens

21/5/2019

1

Abnormale piek in het eiwitprofiel

Albumine, A1: antitrypsine/orosmucoid, A2: macroglobuline, haptoglobine, ceruloplasmB: transferrine, hemopexine C3, Gammaglobulines

Is elke Ig-stijging kwaadaardig?

• Infecties!• “Goedaardige” Ig ziekten:

– Ig monoclonale piek (MGUS), bij jonge ptn steeds laten investigeren

– Koude agglutinine ziekte

– Hepatitis C- cryoglobuline

• Niet- goedaardige Ig ziekten:

– Monoclonale gammopathie met renale significantie (MGRS)

– AL-amyloïdose

– Heavy-chain disease

– Extraskeletaal plasmocytoom

– Solitair plasmocytoom

– Smoldering myeloma / Multipel myeloom of Kahler

– Andere Non-Hodgkin lymfomen

– Waldenström

MGUS

• Aanwezigheid van stabiel paraproteïne in serum (of urine) zonder Kahler, Waldenström, amyloïdose, NHL

• Mediane leeftijd is 66 jaar, incidentie 1% op 50 j, 5% boven 80 j

• Risico op transformatie naar maligniteit groeit met de tijd: 1,5% per jaar, 15% per 10 jaar, 30% per 20-30 j.

• 1/10 evolueert binnen de 8 jaar, ¼ pas na 25 jaar

• Iets verhoogd risico op infecties en thrombosen

< 3 g/dL serum

AND

< 10%

AND

Absent

Monoclonal

Gammopathy of

uncertain significance

(MGUS)

Present(serum/urine)

AND

> 10%

AND

Present

Multiple

Myeloma

3 g/dL serum

AND/OR

10-60%

AND

Absent

Smoldering

Multiple

Myeloma

(SMM)

Monoclonal

component

Bone Marrow

Plasma Cells (%)

Myeloma defining-event

MGUS/SMM/MM: diagnostic criteria

Rajkumar SV. Lancet Oncology 2014

MGUS: diagnostische criteria

• Monoclonale piek < 3 g/dl

• Urinair paraproteïne: minimaal of afwezig

• BM plasmacellen: < 10%

• “No CRAB”

– hyperCalcemie

– Renal damage

– Anemia

– Bone disease

MGUS: risico op evolutie

• Risico factor:

– Normale kappa/lambda verhouding (0,26-1,65)

– IgG paraproteïne

– Paraproteïne <1,5 g/dl

• Risico score: 20 j progressie risico:

– 0 abnl 5 %

– 1 abnl 21 %

– 2 abnl 37 %

– 3 abnl 58 %

Rajkumar et al., Lancet Oncology 2014

MGUS: therapie

• Geen! (evt infectie- en thrombosepreventie?)

• Wel 6-maandelijks opvolgen

– Bloed

– Urine

• Ook 12-24 maandelijks RX skelet

• Nieuw beenmergonderzoek bij vaststelling evolutie naarKahler

&MGRS

• Renale schade zonder criteria myeloma

• Therapie noodzakelijk om nierftie te beschermen

• Snellere progressie naar myeloma (x 5 ivm MGUS)

• Risico op progressie/1j 10%, (1% bij MGUS)

• Impact op overleving vnl bij aantasting nierftie (gestegen

creatinine)

&MGRS

• Bij 1,5% van de MGUS ptn

• M/V 60/40

• IgG 46%, IgM 25%, IgA 7%, light chain 21%

• Bij 27% is amyloïdose geassocieerd, bij 21% light chain

depositie, 18% membranoproliferatieve GP, 9%

membraneuze GP

&

15

16

Casus: MR11/2016: MGUS IgG kappa (M-piek 3.2g/L, kappa 75mg/L k/l ratio 5.7) MRI full spine negatief. Nierftie normaal, geen proteïnurie9/2018: licht verminderde nierfunctie. Nierbiopsie (dd 22/10/2018)Beeld is best passend bij een proliferatieve glomerulonefritis met gemaskeerde monoclonale deposities (IgG kappa). Elektronenmicroscopie toont geen dense deposities. Aanvullend IH: positief voor kappaBotbiopt:Beperkt beoordeelbaar. normocellulair merg met trilineaire hematopoiese. geen opvallende dysplasie. toegenomen aantal plasmacellen met vermoedelijk kappa lichte keten immuunglobuline expressierestrictie. Beenmergonderzoek: microscopisch 5% plasmacellen, flowcytometrisch: Aanwezigheid van 0,5% monoclonale plasmacellen. Deze zijn CD45-, CD38++, CD138+, CD19-, CD56+ en cykappa+.Advies Prof dr M. Delforge hematologie UZ Leuven:Omdat de lichte ketens (FLC) een duidelijk stijgende trend vertonen, er een zeer sterk vermoeden is van een causale relatie tussen deze FLC en de achteruitgang van de nierfunctie, de nierschade meestal onomkeerbaar is (zeker bij langer wachten), de voorgestelde behandeling in principe niet geassocieerd is met een hoog risico op ernstige nevenwerkingen, voorstel R/Velcade-cyclo-dexa (VCD) voor 3-4 cycli 20/11/2018: start VCD. Reevaluatie na vier cycli: VGPR, later CR.stamcelaferese (na G-CSF stimulatie only, zonder cyclofosfamide): 4.2 x 10*6/kg in 4 fracties.Ziektestatus voor transplantatie: complete remissie28/3/2019: autologe stamceltransplantatie (MEL 140mg/m²) (2.1x10*6/kg CD34+ stamcellen)

Casus: MR25/3/2019 20/8/2018

Hemoglobine - 11,4 - 12,2 g/dl 13,3-17,6Erythrocyten - 3,72 - 3,87 milj/mm3 4,20-5,90Hematocriet - 35,4 - 35,7 % 39,0-51,0Leucocyten 5,3 7,0 x1000/mm3 3,3-9,3Trombocyten 191 257 x1000/mm3 131 - 360Ureum 55 38 mg/dL 18 - 55Creatinine + 1,27 + 1,31 mg/dL 0,73-1,18eGFR - 58(7) - 56(8) mL/min/1,73m2 > 60Urinezuur + 6,9 + 7,7 mg/dL 3,5-6,0Totaal eiwit - 60 69 g/L 64 - 83Calcium 2,43 2,40 mmol/L 2,10-2,55IgA - 0,55 1,24 g/L 0,63-4,84IgG 5,46 11,7 g/L 5,40-18,22IgM 0,22 0,47 g/L 0,22-2,40EiwitelektroforeseForese beoordeling geen abn f . Vrije Kappa lichte ketens x 14,70 + 219,00 mg/L 3,30-19,40Vrije Lambda lichte keten x 9,96 18,60 mg/L 5,71-26,30Kappa/lambda vrij x 1,476 + 11,774 ratio 0,260-1,650

Casus: MR25/3/2019 20/08/2018

Urine OnderzoekUrine: Biochemie

Eenmalig staal urine .Volume 2680 mLCollectieperiode 24 uur

Eiwit <0,07 + 0,38 g/L <0,14

Eiwit/dag <0,19 g/dag <0,30Microalbumine 25 mg/LMicroalbumine/dag + 67 mg/dag < 30

Urine: Immuno-elektroforesePolyvalent antiserum .Tubulaire eiwitten negAlbumine posAlfa-2 macroglobuline negIgG negIgA negIgM negGebonden en vrije Kappa negGebonden en vrije Lambda negBesluit Immuuntypering glom(12)

M-piek % k(13) %

&Smoldering Myeloma

• Asymptomatische staat tussen MGUS en myeloma.

• Risico op evolutie naar myeloma: 10%/jaar.

• Biologisch heterogeen: low risk <> ultra high risk.

• Effect van type Ig, hoogte Ig, aanwezigheid light chains in

urine of K/L, # beenmergplasmacellen, focaal botletsel

(MRI), cytogenetica

&Smoldering Myeloma

< 3 g/dL serum

AND

< 10%

AND

Absent

Monoclonal

Gammopathy of

uncertain significance

(MGUS)

Present(serum/urine)

AND

> 10%

AND

Present

Multiple

Myeloma

3 g/dL serum

AND/OR

10-60%

AND

Absent

Smoldering

Multiple

Myeloma

(SMM)

Monoclonal

component

Bone Marrow

Plasma Cells (%)

Myeloma defining-event

MGUS/SMM/MM: diagnostic criteria

Rajkumar SV. Lancet Oncology 2014

Mayo Clinic model

Risk factors:

• M-protein ≥3 g/dL

• ≥ 10% BM plasma cells

• FLC ratio <0.125 or >8

1. Rajkumar SV et al. N Engl J Med 2011; 365:474-475

2. Kastritis E, et al. Leukemia. 2013 Apr;27(4):947-53

≥60% plasma cells in bone marrow biopsies

- Ultra-high risk SMM -

21 pts

634 pts

“In these patients (3,2%), median

TTP was 7m and 95% of them

progressed to symptomatic MM

within 2y” 1

• Biomarker validated in two independent series 1,2

1. Rajkumar SV et al. N Engl J Med 2011; 365:474-475

2. Kastritis E, et al. Leukemia. 2013 Apr;27(4):947-53

3. Waxman AJ, et al. J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr 8607)

Free-Light Chain (FLC) ratio ≥100

- Ultra-high risk SMM -

TTP: 55 m

TTP: 15 m

• Biomarker validated in three independent series 1-3

Median TTP: 13 m

Median TTP: NR

1. Hillengass J, et al. J Clin Oncol 2010;28:1606-1610

2. Kastritis E, et al. Leukemia. 2013 Apr;27(4):947-53

Median TTP: 13 months

Median TTP: NR

Pro

gre

ssio

n-f

ree

surv

ival

Time Since MRI Treatment (months)

1.0

60 181

2

3

0

24 4

2

36 5

4

48 60

0.8

0.6

0.4

0.2

0

> 1

Log-rank P < .001

0 or 1 FL 126 106 81 64 49 36 20 11 3 1 1

More than 1 FL 23 19 10 5 3 2

≤ 1

• Biomarker validated in two independent series 1,2

>1 focal lesion by MRI

- Ultra-high risk SMM -

• del(17p13), t(4;14), +1q21 showed significant impact on TTP

• Multivariate analysis: t(4;14), +1q21, HD, reduction of uninvolved

immunoglobulins and risk score defined by Kyle et al. as independent

factors for adverse outcome

• Conclusion: specific chromosomal aberrations drive transition from

asymptomatic to symptomatic disease

TTP P

All pts 4.9 years

+1q21 versus no gain of 1q21 3.7 years 5.3 years 0.013

del(17p13) versus no del(17p13) 2.7 versus 4.9 years 0.019

t(4;14) versus no t(4;14) 2.9 versus 5.2 years 0.021

HD versus NHD 3.9 versus 5.7 years 0.036

Del(17p), t(4;14), and +1q21 predict progression

from smoldering to symptomatic MM (n=248)

Neben et al. JCO 2013; October 21 Epub ahead of print

Gene Expression Profiling of purified CD138+

tumor cells in SMM (n: 105)

Dhodapkar MV et al. Blood 2013

Khan RC et al. Haematologica 2015

The validated 70-gene model (GEP-70) identified SMM patients with GEP70>-0.26 with a 51% of

progression risk at 2 yrs.

A gene signature derived from 4 genes at an optimal binary cut-point of 9.28, identified 14

patients (13%) with a 2-year therapy risk of 85.7%

MGUS SYMPTOMATICINDOLENT

MRI > 1 lesions

60% plasma cells

FLC ratio > 100

Treatment required

N Engl J Med 369;5 august 1, 2013

Lenalidomide25 mg/d, 21/28

Dexamethasone20 mg D1-D4 et D12-D15

No treatmentInduction 9 cycles (28 days)

Maintenance(up to 2 years)

Lenalidomide10 mg/d, 21/28

In case of asymptomaticbiologic progression

Dex 20 mg D1-D4

No treatmentUntil symptomatic disease

Treatment(n = 57)

Control(n = 61)

119 patientshigh-risk SMM

Smoldering Multiple MyelomaSmoldering MM

Stratification according tothe risk of progression

Low/Intermediate risk

Follow-up as MGUS

Ultra high risk

Multiple Myeloma

High risk

Close follow-upCandidates to clinical

trials to better know thedisease

Myeloma: criteria

&Take home message

• Paraproteïne verdient een kritische blik.

• MGUS opvolging: denk aan de urine!

• MGRS vereist een onmiddellijke actie.

• Smoldering myeloma met hoogrisico-kenmerken: te

beschouwen als myeloma en onmiddellijk behandelen!