Post on 07-Mar-2016
description
NIEUWSBLAD VAN DE NEDERLANDSE VERENIGING VOOR HEPATOLOGIE
JAARGANG 37 NR. 2 mEI 2013
Young Hepatologists 2013: Veerle Bieghs en Ad van der meer 3 In de schijnwerpers: Robert Porte 6
Hoe gaat het eigenlijk met Sven van IJzendoorn? 10 Casus: Leverenzymstoornissen met een
staartje 12 Alert: Lever organoïden 13 Nieuwe Nederlandse Hepatitis C richtlijn 14 Uit de oude
doos: Hèt bilirubine verhaal 16 Even voorstellen: de Nederlandse Leverpatiënten Vereniging 19
Van eigen bodem 21 Op Locatie: Groningen komt naar je toe deze zomer…… 27
Prof. Abraham Albert Hijmans van den Bergh de man achter het bilirubine verhaal
2 LEVER NR 2 MEI 2013 3
LEVE
R
VO
OR
WO
OR
D
congresagenda Geachte leden,
Het jaar 2013 is voor de landelijke virale hepati-
tiszorg met een uitdaging begonnen, nadat het
Nationaal Hepatitis Centrum (NHC) bekend had
gemaakt dat het per 1 maart 2013 is opgeheven vanwege
weggevallen subsidies. Deze ontwikkeling was voor insiders
niet onverwacht aangezien bezuinigingen van subsidies
vanuit de overheid in 2012 bekend gemaakt werden. De
hoofddoelen van het NHC in Nederland, (i) verspreiding
van medische informatie voor patiënten met virale hepatitis,
(ii) verspreiding van medische informatie voor professionals
betrokken bij behandeling van patiënten met virale hepatitis,
(iii) pogingen tot landelijke registratie van patiënten met
virale hepatitis, zouden nu moeten worden overgenomen
door andere belangstellenden. De Nederlandse Leverpatiën-
ten Vereniging (NLV) heeft zich graag bereid verklaard, de
eerste taak, verspreiding van medische informatie voor pati-
enten met virale hepatitis, deels over te nemen en biedt ook
de bestaande brochures die voorheen door het NHC werden
verstrekt inmiddels op haar website aan (zie http://www.
leverpatientenvereniging.nl/leverziekten/virale-hepatitis/
brochures/). Meer over de NLV kunt u lezen op pagina 19.
Ook de GGD zal zeker in de toekomst een nog belangrijker
rol spelen bij de verspreiding van medische informatie voor
patiënten.
Hoe kunnen de andere taken van het NHC het best worden
ingevuld? Een punt van bijzondere aandacht is de ontwikke-
ling van web-based/online registratiesystemen voor patiënten
met virale hepatitis, waarvoor vanuit verschillende partijen
belangstelling wordt aangegeven. Op dit moment bestaan er
twee initiatieven rond de registratie van virale hepatitis-pati-
enten in Nederland. (A) Een online registratiesysteem onder
de website van de NVMDL (met financiële garantiestelling
vanuit de NVH in 2011) is operationeel ter documentatie van
de activiteiten van de nieuw opgerichte landelijke hepatitis
behandelcentra. Dit systeem heeft vooral een kwaliteits-
oogmerk. (B) In 2008 werd gestart met het opzetten van een
veel uitgebreider registratiesysteem dat ook voor wetenschap-
pelijke doeleinden gebruikt kan worden, toen geïnitieerd
door prof. dr. H.L.A. Janssen (Erasmus) en dr. H.W. Reesink
(AMC) vanuit de wetenschappelijke adviesraad van het NHC.
Verschillende partijen hebben interesse in een dergelijk regis-
tratiesysteem, waarbij zowel financiële als politieke belangen
een rol spelen. Het NVH bestuur is van mening dat een
dergelijk hepatitis registratiesysteem zeer wenselijk is, waarbij
er voorkeur is voor een systeem dat in de toekomst ook uit-
gebreid zou kunnen worden naar de registratie van patiënten
met andere, niet-virale leverziekten. Er wordt daarom o.a.
gekeken naar een gebruiksvriendelijk registratiesysteem dat al
operationeel is in Zweden en Denemarken en dat ook toege-
past kan worden voor niet-virale leverziekten. Een alternatief
voorstel vanuit de Nederlandse Internisten Vereniging (NIV,
sectie infectiologie) om de registratie van virale hepatitis via
het lang bestaande landelijke HIV monitoring systeem te
laten gebeuren, werd terughoudend beoordeeld o.a. vanwege
gedateerd datamanagement. Verdere opties worden momen-
teel overwogen.
Bij de algemene ledenvergadering van de NVH in Veldhoven
op 21 maart 2013 konden 20 nieuwe leden worden verwel-
komd. Daarmee is de NVH gegroeid naar 568 leden in het
voorjaar 2013. Het nieuwe Smoelenboek van de NVH dat
recent verschenen is (dank aan het secretariaat en Klaas Nico
Faber!) geeft een mooi overzicht en is uitermate nuttig voor
het dagelijks gebruik. Alle leden die nog geen foto en perso-
nalia hebben ingestuurd wil ik hierbij vriendelijk verzoeken
dit te doen voor de volgende editie.
De voorjaarsvergadering 2013 van de NVGE/NVH in
Veldhoven heeft vooral voor de basalisten van de NVH in sa-
menwerking met de darmbasalisten gelegenheid geboden om
data te presenteren tijdens de Dutch Experimental Gastroen-
terology and Hepatology Meeting. Voor de volgende jaren
moeten wij goed overwegen of wij twee landelijke meetings
per jaar voor basalisten (DEGH in Veldhoven, DLR in Spier),
twee landelijke meetings voor clinici (najaarsvergadering in
Veldhoven en Dutch Liver Week) en daarmee vier landelijke
meetings voor basaal geïnteresseerde clinici kunnen handha-
ven. De mening van alle NVH-leden wordt in deze uitermate
gewaardeerd.
Met vriendelijke groet,
Ulrich Beuers, voorzitter
V A N D E V O O R Z I T T E R2 0 1 3
OrganisatOren van cOngressen/sympOsia wOrden verzOcht data tijdig dOOr te geven en zOveel mOgelijk rekening te
hOuden met reeds geplande activiteiten.
Omslagfoto: prof. abraham albert hijmans van den Bergh geschilderd door jan sybo sjollema (1900-1990); collectie hoogleraarsportretten, universiteitsmuseum utrechtOvername van gegevens uit deze nieuwsbrief is toegestaan met bronvermelding.correspondentie kan worden gestuurd naar het redactieadres. de redactie behoudt zich het recht voor om te bewerken.Vormgeving: m.art, haarlem. issn nr.: 1574-7867. deze uitgave is mede mogelijk gemaakt door gilead, msd, roche en janssen-cilag B.v.
■ 18 - 21 mEI digestive disease week
Locatie: Orange county convention
center, Orlando, usa.
Inlichtingen: www.ddw.org
■ 12 JUNInvmdl symposium
Locatie: koninklijk instituut voor de
tropen te amsterdam
Inlichtingen: secretariaat nvmdl,
postbus 657 - 2003 rr haarlem
tel.: 023 - 551 3016
Fax: 023 - 551 3087
e-mail: congres@mdl.nl
■ 12 - 15 JUNIilts 19th annual international congress
locatie: sydney convention & exhibition
centre sydney, australia
website: http://2013.ilts.org
■ 18 - 21 JUNI dutch liver week
Locatie: naturalis, leiden
inlichtingen: secretariaat nvh,
postbus 657 - 2003 rr haarlem
tel.: 023 - 551 3016
Fax: 023 - 551 3087
e-mail: secretariaat@nvh.nl
■ 6 SEPTEmBER amc themadagen leverpathologie
Locatie: amc, amsterdam
website: www.leverpathologie.nl
■ 26 - 27 SEPTEmBER dutch liver retreat
locatie: kasteel schortinghuis, spier
inlichtingen: secretariaat nvh,
postbus 657 - 2003 rr haarlem
tel.: 023 - 551 3016
Fax: 023 - 551 3087
e-mail: secretariaat@nvh.nl
■ 3 - 4 OkTOBER najaarsvergadering nederlandse
verenigingen voor gastroenterologie en
hepatologie, tevens viering 100-jarig
bestaan mdl in nederland
Locatie: nh koningshof te veldhoven
Inlichtingen: secretariaat nvh,
postbus 657 - 2003 rr haarlem
tel.: 023 - 551 3016
Fax: 023 - 551 3087
e-mail: secretariaat@nvh.nl
■ 12 - 16 OkTOBER ueg week 2013
Locatie: internationales congress centrum
Berlin (icc), duitsland
www.ueg.org
■ 1 - 5 NOVEmBERaasld the liver meeting
Locatie: the walter e. washington conven-
tion center in washington, dc
website: www.aasld.org/livermeeting
■ 14 EN 15 NOVEmBERcursus leverpathologie
histologische interpretatie van
leverbiopten, een praktische benadering
Locatie: universitair medisch centrum
groningen
Informatie en inschrijven:
www.wenckebachinstituut.nl
nieuwsbrief van de nederlandse vereniging voor hepatologie.verschijnt vier maal per jaar.
de nederlandse vereniging voor hepatologie is opgericht op 30 september 1977.
Redactie:dr. l.c. Baakmw. dr. m.j. coenraaddr. s.c.d. van ijzendoornmw. dr. s.w.c. van milmw. m.j. van gijtenbeek
Redactie adres:redactie nieuwsbrief nvhpostbus 6572003 rr haarlemtelefoon: 023 - 5513016
Bestuur: prof. dr. u.h.w. Beuers, voorzittermw. dr. s.w.c. van mil, secretarisdr. j.t. Brouwer, penningmeesterdr. l.c. Baakprof. dr. k.n. Faber
dr. g.h. koekdr. c.c. paulusmaprof. dr. r.j. portedr. s.c.d. van ijzendoorn
Lidmaatschap:aanmeldingen bij de secretaris:dr. s.w.c. van milpostbus 6572003 rr haarleme-mail: secretariaat@nvh.nl
COLOfON
4 LEVER NR 2 MEI 2013 5
LEVE
R
NIE
UW
S
Najaarscongres 2013 en Call for Abstracts
Op 2 en 3 oktober a.s. zal de najaarsvergadering nederlandse verenigingen voor gastroenterologie en hepatologie plaats-
vinden in nh koningshof te veldhoven. tevens zal hier het 100 jarig bestaan mdl in nederland worden gevierd!
Reserveert u deze dagen vast in uw agenda!
abstracts kunnen worden ingezonden via de website van de nvge: www.nvge.nl ( > najaarscongres 2013). zoals gebruikelijk
kunnen in het najaar alleen klinisch hepatologische abstracts worden ingezonden.
sluitingsdatum voor inzending: 5 juni a.s. om 17.00 uur.
Dutch Liver Retreat 2013
Within 3 years, “Spier” has become the place to be for Dutch liver scientists attending the Dutch Liver Retreat (DLR). The section Experimen-tal Hepatology of the Dutch Associa-tion for the Study of theLiver (DASL/NVH) is very happy to invite you (again) for this 2-day meeting for all basic scientists with a special interest in the liver.
The Goals1. Networking; meet your fellow liver
scientists working at dutch institutes.
2. Discussions; discover common re-
search interests.
3. Faster/better/nicer together; initiate
novel collaborations.
The means1. phds and post-docs present their
research ideas and latest
(unpublished) data.
2. pis uncover their main research lines.
3. scientific speed-dating.
4. an informal meeting in a nice setting.
the dlr scientific program aims to
cover all aspects of basic liver research
performed within the netherlands. all nvh
members and other researchers interes-
ted in basic liver research have received
an email regarding the dlr 2013 and how
to subscribe.
Date 26 & 27 september 2013
Location kasteel schortinghuis, spier
Costs € 40,- incl. shared hotel room
€ 70,- for single hotel room.
REGISTRATION before June 15!
we look forward to meet you again at an
exciting dlr.
dlr Organisation:
Saskia van Mil (umcu)
Sven van IJzendoorn (umcg)
Coen Paulusma (amc)
Klaas Nico Faber (umcg)
LEVE
R
RIC
HTL
IJN
EN nieuwe richtlijn hepatitis c in nederland
Sinds april 2012 is het arsenaal aan antivirale middelen
voor de behandeling van patiënten met chronische he-
patitis C uitgebreid met boceprevir en telaprevir. Deze
eerste direct acting antivirals (DAAs) zijn alleen geregistreerd
voor de behandeling van patiënten met chronische hepatitis
C genotype 1. Desalniettemin lijkt een nieuw tijdperk te zijn
ingetreden, waarin we een stuk optimistischer mogen zijn
over de slagingskans om hepatitis C te genezen.
Inmiddels zijn in Nederland de eerste ervaringen in de praktijk
opgedaan en is het langzamerhand wachten op de eerste ‘real
life’ resultaten, waarmee voorzichtig de balans opgemaakt kan
worden of de succespercentages behaald in fase III studies ook
buiten trial verband om kunnen worden geëvenaard.
Zoals in de september editie van 2012 van dit tijdschrift reeds
gemeld, is een commissie namens de Nederlandse Vereniging
voor Hepatologie (NVH) bezig om de uit 2008 stammende
richtlijn voor de behandeling van chronische hepatitis C te re-
viseren, ten einde richting te geven aan het doelmatig gebruik
van boceprevir en telaprevir in combinatie met peginterferon
alfa en ribavirine.
Vooruitlopend op de definitieve versie, zetten we hier alvast de
belangrijkste punten uit de richtlijn voor u uiteen:
Toegenomen kans op sustained virological response (SVR)Duidelijk is dat met de introductie van boceprevir en tela-
previr de kansen op genezing voor patiënten met chronische
hepatitis C genotype 1 flink zijn toegenomen. Dit geldt met
name voor de nog niet eerder behandelde patiënten en ‘relap-
sers’ waar SVR percentages van circa 70-80% worden behaald
in vergelijking met circa 45% bij peginterferon alfa en ribavi-
rine alleen. Minder uitgesproken, maar nog steeds duidelijk
beter zijn de genezingskansen voor patiënten met een partiële
of nulrespons bij een eerdere behandeling.
Response guided therapy (RGT)De introductie van boceprevir en telaprevir biedt de mogelijk-
heid om in specifieke gevallen de behandelduur te verkorten
van 48 weken naar 24 weken in het geval van telaprevir en 28
weken bij boceprevir zonder verlies van kans op het beha-
len van een SVR. RGT kan worden toegepast bij niet eerder
behandelde patiënten en in het geval van telaprevir ook bij ‘re-
lapsers’, additionele voorwaarden zijn een niet detecteerbaar
HCV RNA op de gedefinieerde meetpunten en de afwezigheid
van levercirrose.
HCV RNA bepalingVoor het toepassen van RGT is het belangrijk dat de kwa-
liteitseisen voor HCV RNA bepaling strikt in acht worden
genomen, waarbij een lower limit of detection van 10-15 IU/
ml en een lower limit of quantification van 25 IU/ml geldt.
Van belang is dat een detecteerbaar maar niet te kwantificeren
waarde onvoldoende is om RGT toe te passen.
BijwerkingenNieuwe geneesmiddelen hebben nieuwe bijwerkingen. Een
aantal daarvan treedt bij zowel boceprevir als telaprevir op,
zoals de toename in frequentie en ernst van anemie, maar er
zijn ook meer specifieke bijwerkingen, zoals huiduitslag bij het
gebruik van telaprevir en een metaalsmaak bij boceprevir. In
de richtlijn staan adviezen hoe hiermee om te gaan.
GeneesmiddelinteractiesBoceprevir en telaprevir zijn beide in wisselende mate substra-
ten voor CYP3A, waardoor interacties met andere geneesmid-
delen kunnen ontstaan. Twee illustratieve voorbeelden zijn
het gelijktijdig gebruik met simvastatine (hogere spiegels van
simvastatine leiden tot een toegenomen risico op rhabdomyo-
lyse) en oestrogeen bevattende anticonceptiva die niet meer
volledig betrouwbaar zijn, waardoor extra voorbehoedsmid-
delen noodzakelijk zijn.
Verschillen tussen boceprevir en telaprevirDe belangrijkste verschillen tussen boceprevir of telaprevir
zijn: de duur van triple therapie, het gebruik van een lead-
in periode bij boceprevir en het bijwerkingenprofiel. Beide
middelen zijn niet in studieverband met elkaar vergeleken,
derhalve kan geen voorkeur voor een der middelen worden
uitgesproken.
Behandeling van overige genotypesBoceprevir en telaprevir zijn alleen geschikt voor patiënten
met chronische hepatitis C genotype 1. Vooralsnog blijft de
behandeling van patiënten met genotype 2 t/m 6 bestaan uit
een combinatie van peginterferon alfa en ribavirine voor de
duur van 24 of 48 weken.
Wie te behandelen?Voor patiënten met chronische hepatitis C met fibrose groter
dan of gelijk aan metavir F3 geldt een absolute behandelin-
dicatie. Voor patiënten met leverfibrose metavir F2 geldt een
dringend behandeladvies. Bij de afwezigheid van fibrose of
metavir F1, kan in samenspraak met patiënt besloten worden
te behandelen of een ‘watchful waiting’ strategie te voeren.
Samengevat neemt de complexiteit van de behandeling van
chronische hepatitis C toe voor zowel de patiënt als de behan-
delend arts. Met de nieuwe richtlijn willen we de behandelend
arts een leidraad bieden voor de toepassing van boceprevir en
telaprevir, in ieder geval tot het moment dat er andere, nieuwe
middelen geregistreerd worden.....
Mark Broekman, Mieke Lamers, Joost PH Drenth
UMC St Radboud, Nijmegen
DLW 2013De DLW 2013 zal plaatsvinden van 18 tot en met 21 juni te Leiden.
de succesvolle deelname van diverse vlaamse sprekers en deel-
nemers aan de dutch liver week 2012 is de basis geweest voor
intensievere samenwerking in de komende dlw. de organisatie-
commissie bestaat voor de eerste maal uit twee nederlandse (dr.
rob de knegt (erasmus mc) en dr. minneke coenraad (lumc)) en
twee vlaamse mdl-artsen (prof. dr. wim laleman (uz leuven) en
prof. dr. sven Francque (uz antwerpen)).
de week begint, inmiddels traditiegetrouw, met een 1-daagse
echocursus waarin de beginselen van de abdominale echografie
worden bijgebracht. het programma bestaat uit een theoretische
introductie en oefening op gezonde vrijwilligers; daarna kan het
geleerde in de praktijk worden gebracht op computersimulatoren.
na de echocursus volgen drie dagen klinische hepatologie waarin
een goed overzicht gegeven zal worden over de belangrijkste
leveronderwerpen. deze zullen worden gepresenteerd door
vlaamse en nederlandse sprekers en zijn bedoeld voor mdl-
artsen, internisten, kinderartsen, radiologen etc., al dan niet in
opleiding. wij hopen opnieuw vele Belgische collega’s te mogen
verwelkomen als deelnemers aan de cursus. de dlw zal plaats-
vinden in museum naturalis, op loopafstand van het centraal
station leiden. deze cursus dient door nederlandse aiOs mdl
eenmaal verplicht te worden gevolgd in het vervolgdeel van de
opleiding.
namens de organisatiecommissie,
Minneke Coenraad
6 LEVER NR 2 MEI 2013 7
LEVE
R
IN
DE
SCH
IJN
WER
PER
S
Pré Groningen“Ik heb altijd mijn neus gevolgd”, zegt
Robert Porte. “Iedereen krijgt zijn of haar
kansen maar je moet ze op het juiste mo-
ment pakken, en dat heb ik tot op de dag
van vandaag altijd kunnen doen. Ik ben in
1981 Geneeskunde gaan studeren aan de
Erasmus Universiteit Rotterdam en daar
rolde ik als student vanzelf in het transplan-
tatieprogramma dat in 1984 werd gestart,
dankzij de inspanningen van mijn grote
voorbeeld Onno Terpstra en natuurlijk “le-
vergoeroe” Solko Schalm. Tijdens mijn stu-
die deed ik onderzoek naar hemostase en zo
ben ik al tijdens mijn studie op de afdeling
Interne Geneeskunde van Paul Wilson pro-
motieonderzoek gaan doen naar hemostase
bij levertransplantaties. Via contacten opge-
daan tijdens een levertransplantatiecongres
in Pittsburgh heb ik een tijdje gewerkt in
het centrum van Thomas Starzl (Starzl was
de eerste chirurg die in 1967 een succesvolle
levertransplantatie uitvoerde, red.). Terug in
Rotterdam had ik genoeg papers bij elkaar
gewerkt om te promoveren. Nog voordat
ik mijn artsexamen had behaald verdedigde
ik mijn proefschrift getiteld: ‘Hemostatic
Disorders in Orthotopic and Auxiliary Liver
Transplantation’, promotor Paul Wilson. Na
mijn artsexamen ben ik, als onderdeel van
mijn militaire dienstplicht, als arts-assistent
Chirurgie gaan werken in het St. Jozef
Ziekenhuis in Veldhoven. Daarna ben ik in
opleiding gegaan tot chirurg in het Haagse
Westeinde Ziekenhuis en het Academisch
Ziekenhuis Leiden, afdeling Heelkunde
onder leiding van Onno Terpstra. In Leiden
heb ik mijn onderzoek naar hemostase
verder vormgegeven. We bestudeerden de
toepasbaarheid van aprotinine als remmer
van fibrinolyse tijdens levertransplantatie en
lieten in een multicenter, gerandomiseerd
dubbel-blind onderzoek zien dat aprotinine
bloedverlies tijdens levertransplantatie te-
gengaat. Dit onderzoek is gepubliceerd in de
Lancet. Na Leiden ben ik via een fellowship
in Transplantation Surgery mijzelf verder
gaan specialiseren in de transplantatiechi-
rurgie in Duke University Medical Center in
Durham, USA.”
Pro Groningen“Na mijn Amerika avontuur wilde ik
eigenlijk terug naar Leiden of Rotterdam,
maar ik kreeg een aanbieding uit Groningen
en ben daar onder de hoede van Maarten
Slooff aan het werk gegaan als stafchirurg
HPB en Levertransplantatie. En zeker,
Groningen is het mooiste van alle trans-
plantatiecentra in Nederland. Groningen is
het enige kindertransplantatiecentrum en
alleen in Groningen is de hepato-pancreato-
biliaire chirurgie volledig geïntegreerd in
het levertransplantatieprogramma, en dat
is een goede zaak. Onze afdeling heeft zes
chirurgen, twee chirurgen in vervolgoplei-
ding (fellows) en 12 promovendi. Van mijn
tijd besteed ik grofweg 60% aan klinische
zorg en 40% aan research (zonder “protec-
ted research time” overigens). Ik heb twee
onderzoekslijnen: Ten eerste, stollingspro-
blematiek bij leverziekten en leverchirurgie,
de onderzoekslijn die ik uit mijn promotie-
onderzoek heb meegenomen. Ter verbre-
ding van deze onderzoekslijn heb ik Ton
Lisman (adjunct-hoogleraar Experimentele
Chirurgie) aangetrokken, een biochemicus
met hematologische achtergrond, met wie ik
samen onze researchlijnen in het chirur-
gisch onderzoekslaboratorium aanstuur. De
tweede onderzoekslijn heeft als zwaartepunt
het bestuderen van galwegpathologie na
levertransplantatie. Deze lijn is geïnitieerd in
de tijd dat Peter Jansen en Michael Müller
samen in het UMCG de rol van transpor-
teiwitten in galvorming bestudeerden. Na
levertransplantatie zagen we vaak PSC
(primaire scleroserende cholangitis)-achtige
stenoses in de galboom. Dit komt o.a. door
de wijze van preservatie van de donorlever
(‘simple cold storage’) met als gevolg galwe-
gepitheelschade door reperfusie na (koude)
ischemie. Wij vonden dat ischemie/reperfu-
sie leidt tot een verminderde functie van een
transporteiwit dat phospholipiden de gal in
pompt. Verminderde phospholipiden uit-
scheiding leidt tot galzouttoxiciteit, met als
gevolg schade. Wanneer de lever van goede
kwaliteit is geeft koude preservatie voldoen-
de bescherming tegen ischemie. Echter 30%
van de levertransplantaties betreft levers
van non-heart beating donoren, welke van
mindere kwaliteit zijn. Deze levers kunnen
veel slechter tegen de koude ischemie. Om
dit probleem te counteren zijn we onder-
zoek gaan doen met een pompmachine die
de lever kan perfuseren en oxygeneren bij
37°C (normothermische machine perfu-
sie). Recent zijn we erin geslaagd om een
humane lever 6 uur lang in leven te houden
met behoud van vitale functies, waaronder
galvorming, een wereldprimeur! Het is bijna
‘science fiction’ en het is ‘spooky’ om te zien
hoe die lever daar ligt en gewoon doorleeft.
We zijn nog bezig met het optimaliseren
van de pomp en de perfusievloeistof, maar
in de nabije toekomst kan elke donorlever
waarbij we dat nodig vinden getest worden
op functionaliteit en vitaliteit.”
Transplantatie en donatie“Ongeveer 30% van de levertransplantaties
in het UMCG betreft PSC en PBC patiënten.
Alcohol als indicatie voor transplantatie is
ongeveer 15% (alcohol was voorheen een
nee, maar nu is zes maanden droog het
criterium). Voor de rest veel HBV en HCV
als indicatie. Jaarlijks doen we ongeveer 20
kindertransplantaties, indicatie is meestal
biliaire atresie. Het aantal leverdonaties is
redelijk stabiel, ondanks de inspanningen
van de overheid om dit te verhogen. In Ne-
derland is gekozen voor het ‘opt-in’ systeem,
actieve registratie van het donorschap. Ech-
ter voor veel mensen is het donorschap nog
steeds een taboe, men denkt dat het hen niet
betreft. Ze gaan er pas over nadenken wan-
neer ze een geval in hun directe omgeving
meemaken. Nederlanders houden er ook
Op een dinsdagmiddag reizen we met de trein af naar groningen, nu via de recent geopende hanzelijn. een trip door het surrealistische landschap van de Oostvaardersplassen. we gaan op bezoek bij prof. dr. robert porte, hoogleraar chirurgie met aandachtsgebied hepato-pancreato-Biliaire (hpB) chirurgie en levertransplantatie en hoofd van het hpB en levertransplantatieprogramma binnen het universitair medisch centrum groningen (umcg) ....en nieuw bestuurslid van de nederlandse vereniging voor hepatologie.
Een interview met Robert Porte
dOOr COEN PAULUSmA EN BERT BAAk
niet van om geregistreerd te staan, zijn bang
dat wanneer ze bijvoorbeeld een auto-onge-
luk krijgen, artsen hun best niet meer doen
omwille van hun organen. Allemaal angst
en onwetendheid en die moet worden weg-
genomen, bijvoorbeeld door dit thema meer
aandacht te geven in populaire televisieseries
zoals ‘Goede Tijden, Slechte Tijden’. Ik zal
nog een aardig voorbeeld geven. Een paar
jaar geleden hadden mijn kinderen op de la-
gere school een themaweek over de gezond-
heidszorg. Of iemand een papa of mama had
die in de gezondheidszorg werkte….Ik heb
daar wat verteld aan 8-9 jarige kinderen over
het vak chirurg en over transplantaties. Kin-
deren vonden het fantastisch en wilden ook
hun organen doneren. Vervolgens wordt
de school gebeld met de vraag welke arts er
langs was geweest om zieltjes te winnen voor
het donorschap……”
Sabbatical“Vorig jaar kreeg ik een aanbod om terug
te gaan naar de US, maar ik heb mijn hart
gevolgd en ben in Groningen gebleven. Ik
ben hier zeer gelukkig zowel privé als qua
werk. Ik wilde wel even weg, iets anders,
een sabbatical. Ik had extreem veel extra
vrije dagen en wilde naar de tropen. Ik
heb navraag gedaan bij o.a. Artsen zonder
Grenzen maar dan kom je toch veel in
HIV- en oorlogsgebieden terecht en daar
voelde ik niet veel voor. Toen stelde mijn
vrouw voor om naar Suriname te gaan. Via
Onno Terpstra kwam ik in contact met een
chirurg in Paramaribo. Uiteindelijk ben ik
met een vrachtschip vanuit Rotterdam naar
Paramaribo gegaan. Twee weken op zee, een
jongensdroom! Ik ben vlakbij Rotterdam
opgegroeid en ging vaak met mijn vader
bij de grote zeeschepen kijken. Ik had daar
een heel romantisch beeld bij; voordat ik
besloot om geneeskunde te studeren heb ik
een tijdje gedacht dat ik wilde gaan varen.
Het schip was van een Groningse reder, een
bedrijf waar ik iedere dag op weg naar mijn
werk langs fietste. Ik heb ze mijn verhaal
uitgelegd en ze maakten een uitzondering
voor me: ik mocht mee! Aan boord heb ik
nog een medische oefening begeleid. Fantas-
tische reis! Ik had mijzelf voorgenomen om
in Suriname een paar dagen te werken en de
”de eerste lever -tran splantatie was in leiden, niet in arnhem”
Lees verder op pagina 9.
individueel zijn we klein, maar samen zijn we groot
9
rest van de week een beetje te vissen en het
land te zien. Ik heb toch gewoon vijf dagen
gewerkt, algemene chirurgie, liesbreuken,
dat soort operaties. Maar ook een whipple
operatie, dat hadden ze in geen zes jaar meer
gedaan. Maar toch ook nog wezen vissen en
genoten van het mooie land!”
Buitenwerk“Mijn werk is mijn hobby, maar ook reizen
en het koloniale verleden van Nederland
interesseert me. Voor mijn werk moet ik veel
reizen, dus dat treft. Ik heb een fantastische
vrouw en drie kinderen, een Amerikaan,
een Leienaar en een Grunninger en samen
hebben we al veel van de wereld gezien.
Werkgerelateerde hoogtepunten heb ik
genoeg (aprotinine, normotherme machine
perfusie) en er gaan er ongetwijfeld nog een
aantal volgen. Dieptepunten heb ik gelukkig
nog niet gekend.”
multidisciplinairPorte is een van de initiatiefnemers van het
‘Managed Clinical Network HPB Noord-
Oost Nederland’, een initiatief om de
kwaliteit van de (chirurgische) zorg voor
patiënten met HPB pathologie in de regio
te verbeteren. “In het MCN zullen behalve
chirurgen ook andere specialisten parti-
ciperen waaronder MDL artsen, oncolo-
gen, radiologen en pathologen maar ook
Vervolg van pagina 7.
Eén lever. Eén leven.
Eénmaal daags één tablet VIREAD.
Viread™ bij chronische hepatitis BSnelle en aanhoudende suppressie1-3
Toenemende HBsAg seroconversie1-3
Geen resistentie na 6 jaar1-3
Viread® labelwijziging: gebruik bij zwangerschap Het gebruik van tenofovirdisoproxilfumaraat tijdens
de zwangerschap kan zo nodig worden overwogen1
Gilead Sciences Netherlands B.V.www.gilead.comVoor productinformatie zie elders in dit blad
right from the start
174/NL/13-01/PM/1014
Curriculum Vitae – Robert J. Porte
Opleiding en klinische werkzaamheden
1981: start studie geneeskunde, erasmus universiteit
rotterdam (eur)
1989: promotie tot doctor in de medische wetenschappen
(eur).
1990: artsexamen (cum laude)
1991-1997 Opleiding tot chirurg in westeinde ziekenhuis den haag
en academisch ziekenhuis leiden.
1998-heden stafchirurg hepato-pancreato-Biliaire (hpB) chirurgie en
levertransplantatie, universitair medisch centrum
groningen (umcg)
2003-2007 universitair hoofddocent, umcg
2007 hoogleraar chirurgie, in het bijzonder de hpB chirurgie
en levertransplantaties
2007 hoofd van het levertransplantatieprogramma in het
umcg
Relevante bestuursfuncties:
2005-2009 secretary of the european liver and intestine
transplant association (elita)
2006-2012 Bestuurslid van de nederlandse transplantatie
vereniging
2006-2012 lid van de eurotransplant liver and intestine advisory
committee (eliac)
2006-2012 lid van de Board van eurotransplant
2009-2012 voorzitter van de nederlandse transplantatie vereniging
2009-heden Bestuurslid en penningmeester nederlandse werkgroep
voor leverchirurgie
2012-heden Bestuurslid nederlandse vereniging voor hepatologie
Relevante nevenfuncties:
2009-heden lid van de medische adviesraad van de nederlandse
leverpatiënten vereniging
Vijf geselecteerde publicaties:
porte rj, molenaar iQ, Begliomini B, groenland thn, januszkiewicz a,
lindgren l, palareti g, hermans j, terpstra Ot. aprotinin for reducing
blood loss and transfusion requirements in orthotopic liver transplan-
tation: a multicentre, randomised, double-blind study. lancet 2000;
355: 1303-1309
geuken e, visser d, leuvenink h, de jong kp, peeters pmjg, slooff
mjh, kuipers F, porte rj. hepatic expression of aBc transporters g5
and g8 does not correlate with biliary cholesterol secretion in liver
transplant patients. hepatology 2005; 42: 1166-1174.
Buis ci, geuken e, visser d, kuipers F, haagsma eB, verkade hj,
porte rj. altered bile composition after liver transplantation is as-
sociated with the development of non-anstomotic strictures. j hepatol
2009; 50: 69-79.
lisman t, porte rj. rebalanced hemostasis in patients with liver
disease: evidence and clinical consequences. Blood 2010; 116:
878-885.
Op den dries s, karimian n, sutton me, westerkamp ac, nijsten mw,
gouw as, wiersema-Buist j, lisman t, leuvenink hg, porte rj. ex
vivo normothermic machine perfusion and viability testing of discar-
ded human donor livers. am j transplant. 2013 mar 6. doi: 10.1111/
ajt.12187. [epub ahead of print]
verpleegkundigen. Een multidisciplinaire
aanpak! Jonge artsen en onderzoekers zou ik
willen aanraden: Sla je vleugels uit, ga naar
het buitenland, snuif aan andere culturen,
maar kom vooral weer terug. Terug naar
ons kleine polderlandje waar we vooral sterk
zijn in multicenter trials (en “polderen”!).
Monodisciplinair is niet de weg te gaan om
verder te komen. Daarom ben ik ook zo
blij dat ik zitting heb mogen nemen in het
bestuur van de NVH, een vereniging waarin
hepatologen, chirurgen en onderzoekers
samenwerken aan het stimuleren van het
hepatologisch onderzoek in Nederland.
Multidisciplinair!”
10 LEVER NR 2 MEI 2013 11
in deze aflevering van ‘hoe gaat het eigenlijk met…’ is sven van ijzendoorn aan het
woord, kersvers nvh-bestuurslid voor de basale sectie en werkzaam op de afdeling
celbiologie van het umcg.
LEVE
R
BA
SALI
ST
sven van ijzendoorn
HOE GAAT HET EIGENLIJk mET...?
Een belangrijke functie van hepa-
tocyten is de productie van gal.
Evenzo belangrijk is de vorming
van een netwerk van galkanaaltjes
via welke de gal - gescheiden van de
bloedstroom - de lever kan verlaten;
een proces dat nauw verweven is met
metabolisme. Aangeboren of verkregen
defecten in de vorming van functionele
galkanaaltjes tijdens de ontwikkeling of
tijdens herstel van leverschade kunnen
ernstige consequenties hebben voor de
lever en darm.
De vorming van galkanaaltjes door he-
patocyten begint tijdens de embryonale
ontwikkeling. Hepatocyten reorganise-
ren een deel van hun celoppervlak en
vormen kleine holtes tussen buurcel-
len. Dit deel van het celoppervlak (we
noemen dit het apicale domein) wordt
verrijkt in eiwitten die van belang zijn
voor de vorming en uitscheiding van
gal. Tegelijkertijd worden eiwitten die
van belang zijn voor de communicatie
tussen hepatocyten en het bloed uitge-
sloten van het apicale domein en vor-
men zo een complementaire sinusoidale
domein. De vorming van een apicale en
sinusoidale domein noemen we celpo-
larisatie. In een later stadium groeien
deze holtes uit en fuseren met elkaar. Zo
onstaat het begin van een continu gal-
canaliculair netwerk. Dit netwerk neemt
tijdens de foetale ontwikkeling en ook
na de geboorte nog toe in complexiteit.
Fundamentele vragen zijn hoe de he-
patocyt “weet” welke eiwitten en vetten
naar welke domein gestuurd moeten
worden; waar in de cel apicale en sinu-
soidale eiwitten gesorteerd worden; hoe
de transportroutes in de cel georgani-
seerd zijn; en hoe de efficiëntie hiervan
gewaarborgd blijft.
Tijdens mijn promotiestudie bij prof.
Dick Hoekstra aan de Rijksuniversiteit
Groningen heb ik met behulp van vetten
en eiwitten waaraan een fluorescente
“tag” gekoppeld was de apicale en sinu-
soidale transportroutes in gekweekte he-
patocyt cellijnen in kaart gebracht. Een
belangrijke vinding was de identificatie
van het recycling endosoom, een orga-
nelle met destijds onduidelijke functie,
waar moleculen met een apicale danwel
sinusoidale bestemming gesorteerd wer-
den. We toonden aan dat de polarisatie
van hepatocyten gepaard ging met ver-
anderingen in specifieke transportroutes
vanuit het recycling endosoom, en dat
we door modulatie van deze transport-
routes rechtstreeks de eerste stappen
in het proces van galkanaalvorming
konden beïnvloeden. Er wordt nu veel
onderzoek gedaan naar de functie van
recycling endosomen in verschillende
typen cellen, en de bewijzen stapelen
zich op dat recycling endosomen een
sleutelrol vervullen in het genereren en
in stand houden van celpolariteit en, in
epitheelcellen, het apicale domein in het
bijzonder.
Na mijn promotiestudie ging ik met een
fellowship van de Human Frontier Sci-
ence Program (HFSP) als postdoctoraal
onderzoeker aan de slag aan de Univer-
sity of California San Francisco (UCSF)
in het lab van Prof. Keith Mostov, een
autoriteit op het gebied van eiwittrans-
portprocessen in epitheelcellen in relatie
tot celpolariteit. Na een paar succesvolle
jaren in San Francisco en een mooie pu-
blicatie in Developmental Cell kreeg ik
de kans om een eigen onderzoeksgroep
op te zetten binnen de nieuw te vormen
afdeling Celbiologie van de medische fa-
culteit van de Rijksuniversiteit Gronin-
gen, later het Universitair Medisch Cen-
trum Groningen. Hier ben ik begonnen
met het ontrafelen van de moleculaire
mechanismen via welke het recycling
endosoom polarisatie van hepatocyten
en galkanaalvorming reguleert. Mijn
eerste promovendi toonden aan dat de
werking van het recycling endosoom,
de transportroutes hiervandaan, en
galkanaalvorming op moleculair nivo
verweven zijn met vetmetabolisme,
celcyclus regulatie, en met hormoon- en
cytokine-geïnitieerde signaaltransduc-
tieroutes. Aldus opgedane kennis over
polariteit in hepatocyten bleek tevens
zeer nuttig voor het begrijpen van me-
chanismen van hepatitis C virusinfectie,
in samenwerking met Prof. Jane McKea-
ting in het Verenigd Koninkrijk.
Tot 2008 waren alle ontdekkingen die
we gedaan hadden beperkt gebleven
tot gekweekte cellen. Het belang van
recycling endosomen voor celpolariteit
en de gezondheid van mensen werd
duidelijk toen we met een subsidie van
de Maag Lever Darm Stichting een
onderzoek startten naar een zeer zeld-
zame erfelijke aandoening: microvillus
inclusion disease. Deze ziekte presen-
teert zich in pasgeborenen met ernstige
diarree en malabsorptie. De darmepi-
theelcellen in deze patiënten hebben een
specifiek defect in de opbouw van het
apicale celoppervlaktedomein. In sa-
menwerking met de afdelingen Kinder-
geneeskunde en Genetica in het UMCG
identificeerden we mutaties in een gen
dat codeert voor myosine Vb, een recy-
cling endosoom-geassocieerd eiwit dat
in diverse celtypen tot expressie komt.
Onderzoek naar MVID betekende dat
onze aandacht zich nu ook richtte op de
darm. Lever en darm zijn echter nauw
met elkaar verbonden. Recente ontwik-
kelingen wijzen op galtransport-gerela-
teerde leverproblemen in deze patiënten
die samenhangen met hun darmfunctie,
en onze experimenten tonen de betrok-
kenheid van myosine Vb en recycling
endosomen aan bij de sortering en het
transport van galzouttransporters in
hepatocyten.
Het belang van intracellulaire transport-
en polarisatieprocessen voor het functi-
oneren van darm- en lever epitheelcellen
in een fysiologische en systeembiologi-
sche context is nu evident, met
directe relevantie voor patiënten met
een levensbedreigende en onvoldoende
begrepen ziekte waarvoor vooralsnog
geen afdoende therapie bestaat. De
uitdaging waar we voor staan is het
begrijpen van de regulatie hiervan en
het zoeken naar therapeutisch toepas-
bare interventiemogelijkheden, en de
extrapolatie van onze bevindingen naar
andere celtypen en hun gespecialiseerde
functies.
Biosketchsven van ijzendoorn (eindhoven, 1969) studeerde gezondheidswe-
tenschappen aan de universiteit van maastricht waar hij in 1995 zijn
diploma haalde. in 1995 begon hij met zijn promotieonderzoek in het
lab van prof. dick hoekstra wat hij cum laude verdedigde in 1999. van
1999 tot 2001 werkte hij als human Frontier science program (hFsp)
fellow aan de university of california san Francisco (ucsF) in het
lab van prof. keith mostov. in 2001 keerde hij terug naar nederland
om ondersteund met een fellowship van de koninklijke nederlandse
academie voor wetenschappen (knaw) een eigen onderzoekslijn op
te zetten. sinds 2007 is hij universitair hoofddocent aan de umcg.
van ijzendoorn is mede-programmacoördinator van het centrum voor
lever, darm en stofwisselingsziekten in het umcg, lid van de editorial
board van ‘tissue Barriers’, expert-lid van de nederlandse vereniging
voor celbiologie en sinds 2013 lid van het bestuur van de nederland-
se vereniging van hepatologie.
Publicaties1 harris hj, clerte c, Farquhar mj, goodall m, hu k, rassam p, dos-
set p, wilson gk, Balfe p, ijzendoorn sc, milhiet pe, mckeating ja.
hepatoma polarization limits cd81 and hepatitis c virus dynamics.
cell microbiol. 2013 mar;15(3):430-45. doi: 10.1111/cmi.12047.
epub 2012 nov 20. pubmed pmid: 23126643; pubmed central
pmcid: pmc3599488.
2 szperl am, golachowska mr, Bruinenberg m, prekeris r, thunnis-
sen am, karrenbeld a, dijkstra g, hoekstra d, mercer d, ksiazyk
j, wijmenga c, wapenaar mc, rings eh, van ijzendoorn sc. Functi-
onal characterization of mutations in the myosin vb gene associa-
ted with microvillus inclusion disease. j pediatr gastroenterol nutr.
2011 mar;52(3):307-13. doi: 10.1097/mpg.0b013e3181eea177.
pubmed pmid: 21206382; pubmed central pmcid: pmc3058815.
3 golachowska mr, hoekstra d, van ijzendoorn sc. recycling
endosomes in apical plasma membrane domain formation and epi-
thelial cell polarity. trends cell Biol. 2010 Oct;20(10):618-26. doi:
10.1016/j.tcb.2010.08.004. review. pubmed pmid: 20833047.
4 Ohgaki r, matsushita m, kanazawa h, Ogihara s, hoekstra d, van
ijzendoorn sc. the na+/h+ exchanger nhe6 in the endosomal
recycling system is involved in the development of apical bile
canalicular surface domains in hepg2 cells. mol Biol cell. 2010
apr 1;21(7):1293-304. doi: 10.1091/mbc.e09-09-0767. epub
2010 Feb 3. pubmed pmid: 20130086; pubmed central pmcid:
pmc2847532.
5 wojtal ka, diskar m, herberg Fw, hoekstra d, van ijzendoorn sc.
regulatory subunit i-controlled protein kinase a activity is required
for apical bile canalicular lumen development in hepatocytes. j
Biol chem. 2009 jul 31;284(31):20773-80. doi: 10.1074/jbc.
m109.013599. epub 2009 may 22. pubmed pmid: 19465483;
pubmed central pmcid: pmc2742841.
”wij onderzoeken hoe de hepatocyt “weet” welke eiwitten en vetten naar welk membraan domein gestuurd moeten worden”
12 LEVER NR 2 MEI 2013 13
alertcasusLE
VER
C
ASU
S
Een 54-jarige Nederlandse
vrouw, van Indiase af-
komst, presenteerde zich
op de polikliniek maag, darm-
en leverziekten in verband met
aanvalsgewijze pijnklachten
rechts bovenin de buik, mis-
selijkheid, verminderde eetlust
en intermitterende koorts sinds
enkele weken. Patiënte was
niet icterisch. Laboratoriumonderzoek vertoonde verhoogde
leverenzymen (gamma-glutamyl transpeptidase (g-GT) 226
U/l, alkaline phosphatase (AF) 229 U/l, aspartate aminotrans-
ferase (ASAT) 97 U/l, alanine aminotransferase (ALAT) 275
U/l), zonder hyperbilirubinemie (totaal bilirubine 7 umol/l).
Tevens bleek er sprake van een eosinofilie (eosinofiele granu-
locyten 1,3 x10^9/l).
Een echo abdomen vertoonde een normaal beeld van de lever
en galwegen. Serologisch onderzoek voor virale hepatitiden
was negatief. Een MRCP (magnetische resonantie cholan-
giopancreaticografie) gaf een dubbel contour van de ductus
choledochus weer, zonder duidelijke galwegverwijding
(figuur 1). Een endo-echografie liet het beeld zien van een
“wormachtige structuur” in de ductus choledochus (figuur 2).
Differentiaal diagnostisch werd er gedacht aan een parasitaire
infectie. Een indirecte hemagglutinine test en IgG ELISA
vertoonden beiden specifieke antilichamen tegen Fasciola He-
patica (titer 1/640). De diagnose van fascioliasis werd gesteld.
Microscopisch faeces onderzoek was negatief voor leverbot
eieren. Bovengenoemde patiënte werd behandeld met tricli-
bendazol 10 mg/kg eenmalig. Een follow-up endo-echografie
na twee maanden, vertoonde een toegenomen wanddikte van
Zou het niet fantastisch zijn
als we de beschikking zouden
hebben over leverstamcellen,
die we naar wens kunnen opgroeien,
om vervolgens in patiënten met
(ernstig) verstoorde leverfunctie te
transplanteren zodat de leverfunctie
zich kan herstellen? Nog mooier zou
het zijn als deze cellen uit de patiënt
zelf geïsoleerd kunnen worden, misschien zelfs eventuele ge-
netische defecten corrigeren, en er na transplantatie nauwe-
lijks medicatie nodig zal zijn om een immuunrespons te on-
derdrukken. Het onderzoek van Meritxell Huch en collega’s,
onlangs gepresenteerd op de DEGH meeting in Veldhoven,
maakt dat realisatie van deze droom een stuk dichterbij is.
In een recent artikel in Nature laten ze zien dat LGR5 een
marker is voor stamcellen in de lever, waaruit zowel de he-
patocyten als de cholangiocyten gevormd (kunnen) worden [1]. Uit één enkele LGR5-positieve cel kunnen mini-levertjes
(lever-organoïden) worden gekweekt. Hoe deze LGR5-
positieve cellen zich verhouden tot eerder-geïdentificeerde
lever-voorlopercellen (oval cells, Sox9-positieve cellen) is nog
grotendeels onontgonnen gebied [2], waar deze studie nieuwe
invalshoeken voor biedt. Opvallende bevinding was dat de
LGR5 expressie alleen zichtbaar was na het toedienen van
leverschade, dus na een prikkel tot regeneratie. De lever-or-
ganoïden konden wel direct uit onbeschadigd weefsel worden
geïsoleerd, wellicht omdat de isolatie zelf dezelfde prikkels
geeft tot LGR5 expressie.
Deze lever-organoïden kleuren aan voor markers voor cholan-
giocyten en voor hepatocyten, maar geven nog geen perfecte
differentiatie tot hepatocyten. Deze differentiatie wordt gesti-
muleerd door een ander kweekmedium te gebruiken met een
specifieke cocktail aan groeifactoren. Transplantatie van een
celsuspensie uit de gedifferentieerde lever-organoïden zorgde
voor een verdere differentiatie in situ in muizen. Omdat voor
de getransplanteerde muizen gebruik werd gemaakt van een
transgeen model voor tyrosinemie (Fah -/-), kon meteen wor-
den onderzocht of deze transplantatie de leverfunctie in deze
muizen zou herstellen. Uit de langere overleving bleek dat de
de ductus choledochus met intraluminale restafwijkingen: de
eerder gedetecteerde structuur was niet meer zichtbaar (zie
figuur 4). Bij controle bleken leverenzymen volledig genor-
maliseerd en bleken buikpijnklachten te zijn verdwenen. Bij
navraag bleek patiënte wekelijks waterkers te consumeren.
AchtergrondinformatieFascioliasis wordt veroorzaakt door besmetting met Fasciola
hepatica (en Fasciola gigantica).
Wereldwijd zijn ongeveer 17 miljoen mensen geïnfecteerd
door Fasciola hepatica; met name in gebieden in Zuid-Ame-
rika, Zuid-Oost Azië, Midden-Oosten en Noord-Afrika is de
besmettingsgraad het hoogst. Waterkers, Chinese bladspinazie
en alfalfa zijn belangrijke besmettingsbronnen (deze groenten
worden op een laagje water gekweekt). De mens is de kortdu-
rende gastheer van de Fasciola; door inname van gewassen die
groeien in of in de nabijheid van zoet water vindt er ingestie
plaats van metacercariae, die uit slakken zijn vrijgekomen.
Infecties van de veestapel, met name runderen en schapen,
komen frequent voor, in tegenstelling tot besmetting bij
de mens. Metacercariae penetreren de duodenumwand, en
migreren via de buikholte naar de lever en galwegen, alwaar
ze 6-12 weken na ingestie klachten als koorts, koliekaanvallen,
anorexie en urticaria kunnen veroorzaken. Maanden na in-
gestie kan er ook weefselschade buiten de galwegen en de lever
optreden. Complicaties van fascioliasis worden met name
veroorzaakt door (langdurige) obstructie van de galwegen:
waardoor er een verhoogde kans ontstaat op cholangitiden,
steenformatie en cholangiocarcinoom.
Britt B.M. Suelmann, AIOS interne geneeskunde
Diakonessenhuis Utrecht
leverenzymstoornissen met een staartje
Figuur 1. mrcp Figuur 2. endo-echografie ductus choledochus
lEVE
R
ALE
RT
in vitro expansion of single lgr51 liver stem cells induced by wnt-driven regeneration
getransplanteerde lever-organoïden inderdaad bijdragen aan
de leverfunctie in vivo, en volledig differentiëren zonder enige
abnormale groei.
Toepassing in (humane) transplantatie is dus absoluut een
richting die verder geëxploreerd zal worden en de contouren
van dit pad zijn duidelijker geworden. Na 2-3 maanden was
~1% van de levercellen van de getransplanteerde muizen
afkomstig van de lever-organoïden, wat waarschijnlijk een te
lage herpopulatie is om de leverfunctie voldoende te herstel-
len en het bleek nog onvoldoende om de muizen langdurig in
leven te houden. De auteurs spreken de verwachting uit dat
een verdere optimalisatie van de differentiatie- en transplan-
tatie-procedure zal zorgen voor een verdere verbetering van
leverfunctie na transplantatie. Een van de verder te bepalen
zaken is bijvoorbeeld of verregaande levercirrose de groei en
differentiatie van getransplanteerde lever-organoïden mogelijk
nadelig zal beïnvloeden.
Omdat de lever-organoïden een groot aantal maanden in
kweek kan worden gehouden, zijn er mogelijkheden om cellen
te gebruiken die van de patiënt zelf zijn verkregen, en zelfs uit
één enkele LGR5-positieve cel kunnen een groot aantal lever-
cellen verkregen kunnen worden. Deze studie zal daarom niet
alleen hopelijk op termijn enorme verschuivingen binnen de
klinische hepatologie teweeg brengen, maar biedt ook unieke
mogelijkheden bij het bestuderen van leverontwikkeling en
(kankercel) differentiatie, toxiciteitonderzoek en als celmodel
voor fundamenteel wetenschappelijk onderzoek.
Dr. Stan van de Graaf, Tytgat Instituut, AMC Amsterdam
1. huch m, dorrell c, Boj sF, van es jh, li vs, van de wetering m,
sato t, hamer k, sasaki n, Finegold mj, haft a, vries rg, grompe
m, clevers h (2013) in vitro expansion of single lgr5+ liver stem
cells induced by wnt-driven regeneration. nature 494: 247-250.
nature11826 [pii];10.1038/nature11826 [doi].
2. dorrell c, erker l, schug j, kopp jl, canaday ps, Fox aj,
smirnova O, duncan aw, Finegold mj, sander m, kaestner kh,
grompe m (2011) prospective isolation of a bipotential clonogenic
liver progenitor cell in adult mice. genes dev 25: 1193-1203.
25/11/1193 [pii];10.1101/gad.2029411 [doi].
meritxell huch1*, craig dorrell2*, sylvia F. Boj1, johan h. van es1, vivian s. w. li1, marc van de wetering1, toshiro sato1, karien hamer1,
nobuo sasaki1, milton j. Finegold3, annelise haft2, robert g. vries1, markus grompe2 & hans clevers1 - 1hubrecht instituut, utrecht, 2Oregon stem cell center 3texas children’s hospital. * Beide auteurs hebben een gelijke bijdrage geleverd aan deze studie.
14 LEVER NR 2 MEI 2013 15
Adriaan (Ad) van der Meer studeerde geneeskunde
in Rotterdam en behaalde in 2009 zijn artsexamen,
waarna hij op de afdeling Maag- Darm- en Lever-
ziekten van het Erasmus MC startte als arts-onderzoeker
onder begeleiding van Harry Janssen. In het kader van zijn
promotieonderzoek heeft hij zich de afgelopen jaren ingezet
om de prognose van patiënten met chronische hepatitis C
in kaart te brengen, alsook aanknopingspunten te vinden
om deze te verbeteren. Zo vervolgde Ad onder andere een
internationaal cohort bestaande uit alle opeenvolgende pati-
enten met een chronische hepatitis C virus (HCV) infectie en
ernstige leverfibrose of cirrose die een interferon-gebaseerde
therapie ondergingen tussen 1990 en 2003. Van de 530
patiënten behaalde er 192 (36%) een sustained virological
response (SVR), wat wordt gedefinieerd als geen aantoonbaar
HCV RNA 24 weken na het staken van de antivirale behande-
ling en veelal als ‘genezing’ wordt beschouwd. Gedurende de
mediane 8,4 jaar dat de patiënten werden gevolgd, bleken 113
patiënten te zijn overleden. De cumulatieve 10-jaars mortali-
teit was 9% in de groep van patiënten met SVR ten opzichte
van 26% in de groep patiënten zonder SVR (p<0.001). Ook
in multivariate analyse bleef SVR significant geassocieerd met
een gereduceerd algeheel sterfte risico (Hazard Ratio 0.26,
95%CI 0.14-0.49, p<0.001). Verder werd met deze studie
nog eens bevestigd dat het behalen van SVR is geassocieerd
met een sterk gereduceerd risico op lever-gerelateerde sterfte
of levertransplantatie (Hazard ratio 0.06, 95%CI 0.02-0.19,
p<0.001), hepatocellulair carcinoom (Hazard ratio 0.19,
95%CI 0.08-0.44, p<0.001) en decompensatie van de lever-
functie (Hazard ratio 0.07, 95%CI 0.03-0.20, p<0.001).
Dat het aantal patiënten met cirrose onder de HCV-geïn-
fecteerde populatie de komende jaren sterk zal toenemen,
benadrukt nog eens het belang van de associatie tussen SVR en
een verbeterde algehele overleving zoals nu voor het eerst be-
schreven in een groot en representatief cohort. Mortaliteit, on-
geacht de oorzaak, heeft een duidelijke interpretatie en is het
meest definitieve eindpunt van klinisch onderzoek, waar zowel
patiënten, artsen, als beleidsmakers veel waarde aan hechten.
Deze belangrijke resultaten voor het veld van de chronische
hepatitis C, waarin momenteel zo veel nieuwe middelen de
SVR percentages van antivirale behandeling trachten te verho-
gen, werden dan ook recent door Ad en collega’s gepubliceerd
in de Journal of the American Medical Association. Voor deze
prestatie ontving hij tijdens de voorjaarvergadering van de
NVH afgelopen maart uit handen van Ulrich Beuers de ‘NVH
Young Hepatologist Award 2012’ voor het beste klinisch hepa-
tologisch wetenschappelijk artikel van Nederlandse bodem.
Momenteel werkt Ad aan secundaire analyses en manuscrip-
ten uit zijn cohort, welke hij op korte termijn in de interna-
tionale literatuur hoopt te publiceren. Tijdens de afgelopen
najaarsvergadering van de NVH in Zeist heeft hij al enkele
van deze resultaten gepresenteerd. In juli van dit jaar zal hij
onder Rob de Man zijn opleiding tot maag- darm- en leverarts
aanvangen, waarvan hij de vooropleiding Interne Genees-
kunde doorloopt in het IJsselland ziekenhuis in Capelle aan
den IJssel.
young hepatologist award 2013 - Ad van der meer
young hepatologist awards 2013
Na mijn studies Biomedische Wetenschappen aan de
Universiteit van Hasselt (België), ben ik in de zomer
van 2007 als promovendus aan de Universiteit van
Maastricht begonnen in de groep van Dr. Ronit Shiri-Sverd-
lov. Het onderwerp Non-Alcoholic Steatohepatitis (NASH)
sprak me direct aan door de combinatie van basaal onder-
zoek met een humane ziekte. Aangezien deze aandoening
beschouwd wordt als de levercomponent van het metabool
syndroom, leek me het zeer interessant om dit steeds groter
wordende probleem nader te onderzoeken. NASH wordt ge-
kenmerkt door leververvetting in combinatie met ontsteking
en kan uiteindelijk leiden tot lever cirrose. Tot nu toe zijn
de exacte mechanismen die NASH veroorzaken nog steeds
onbekend en is er nog geen therapie voorhanden.
Door gebruik te maken van hyperlipidemische muizen als
model voor NASH, hebben we aangetoond dat cholesterol een
belangrijke risicofactor vormt voor de initiatie van de ontste-
kingsreactie in de lever. Bovendien hebben we in deze muizen
aangetoond dat de Kupffer cellen, de residente lever macrofa-
gen, een gezwollen en schuimachtige verschijning hebben na
het toedienen van een Westers dieet. Deze bevindingen tonen
aan dat cholesterol een belangrijk risico vormt voor leveront-
steking. Daarenboven hebben we een duidelijke link gevonden
tussen leverontsteking en de opstapeling van geoxideerd cho-
lesterol (oxLDL) in de lysosomen van de Kupffer cellen.
Veerle Bieghs (basaal) met het paper:
Hepatology. 2012 Sep;56(3):894-903. doi: 10.1002/hep.25660.
Epub 2012 Jul 6.
Specific immunization strategies against oxidized low-densi-
ty lipoprotein: a novel way to reduce nonalcoholic steatohe-
patitis in mice.
Bieghs V, van Gorp PJ, Walenbergh SM, Gijbels MJ,
Verheyen F, Buurman WA, Briles DE, Hofker MH, Binder CJ,
Shiri-Sverdlov R.
young hepatologist award 2013 - Veerle Bieghs
LEVE
R
NIE
UW
S
tijdens alweer de 6e succesvolle dutch experimental gastroenterology and hepatology meeting (zie voor een impressie de voorkant van dit blad) was er op vrijdagochtend de uitreiking van de nvh hepatology awards voor het beste klinische en beste basale hepatologie paper van 2012. de prijzen gingen dit jaar naar:
Ad van der Meer (klinisch), met het paper:
JAMA. 2012 Dec 26;308(24):2584-93. doi: 10.1001/
jama.2012.144878.
Association between sustained virological response and all-
cause mortality among patients with chronic hepatitis C and
advanced hepatic fibrosis.
van der Meer AJ, Veldt BJ, Feld JJ, Wedemeyer H, Dufour JF,
Lammert F, Duarte-Rojo A, Heathcote EJ, Manns MP, Kuske L,
Zeuzem S, Hofmann WP, de Knegt RJ, Hansen BE, Janssen HL.
In het geselecteerde manuscript voor de Young Hepatologist
award 2013 hebben we de hypothese dat leverontsteking ver-
oorzaakt wordt door de herkenning van oxLDL door Kupffer
cellen. Hierbij hebben we hyperlipidemische muizen geïm-
muniseerd met hitte-geïnactiveerde pneumococci. Aangezien
deze inactieve pneumococci eenzelfde moleculair structuur
hebben als oxLDL, kunnen ze de productie van anti-oxLDL
IgM antilichamen stimuleren. Na het toedienen van een
Westers dieet aan deze geïmmuniseerde muizen, vertoonden
deze muizen minder leverontsteking door een verhoogde pro-
ductie van anti-oxLDL IgM antilichamen. Bovendien waren
de Kupffer cellen van deze muizen veel kleiner en hadden
minder lysosomale cholesterol stapeling in vergelijking met
niet-geïmmuniseerde muizen. Deze studie heeft aangetoond
dat antilichamen tegen oxLDL een belangrijke rol spelen in
het ontstekingsproces tijdens NASH. Deze data kunnen een
belangrijke bijdrage leveren aan de behandeling van NASH
patiënten.
Inmiddels ben ik gepromoveerd (juni 2011) en momenteel
werkzaam in de groep van Professor Trautwein in het univer-
sitaire ziekenhuis te Aken. Ik ben nog steeds er geïnteresseerd
in het ontrafelen van de mechanismen die leverontsteking
veroorzaken, maar nu meer op immunologisch vlak. Aange-
zien deze onderzoeksgroep gespecialiseerd is in chronische
leverziekten, biedt deze positie mij de ideale gelegenheid om
mijn hepatologische kennis te verruimen. Dit project wordt
gesteund door een Rubicon en Humboldt postdocoral fel-
lowship.
wij willen hen hier nogmaals van harte feliciteren met dit succes! voor wie hen nog niet kent: zij stellen zichzelf en het onderzoek dat zij doen hieronder voor.
16 LEVER NR 2 MEI 2013 17
lEVE
R
UIT
DE
OU
DE
DO
OS
door Dr. karl H. Brandt
Op zekere dag
in 1916 voerde
Hijmans van den
Bergh deze reactie
uit op een galmon-
ster. Per ongeluk
vergat hij de alcohol
en voegde alleen het diazoreagens aan
de gal toe. Het geluk was dat hij niet het
buisje leeggoot en de reactie overdeed
doch bekeek wat zijn verzuim had
uitgericht. Tot zijn verbazing was er
zonder toevoeging van de alcohol toch
een rode verkleuring opgetreden. Op
grond van verder onderzoek kwam hij
tot de conclusie dat er sprake was van
twee soorten reacties: één die optreedt
zonder toevoeging van alcohol (de zoge-
naamde directe reactie) en één waarbij
de toevoeging van alcohol noodzakelijk
is (de zogenaamde indirecte reactie). De
directe reactie treedt op bij icterus door
afwijkingen aan lever- en galwegen,
de indirecte reactie bij haemolytische
icterus en constitutionele hyperbilirubi-
aemie (Gilbert). Hijmans van den Bergh
schrijft in zijn monografie “der Gal-
lenfarbstoff im Blute” : “es ist immerhin
denkbar, dasz während der Ausscheidung
durch die Leberzellen oder während der
Berührung mit der Wand der
Gallengänge eine geringe Veränderung
in der Struktur des Bilirubinmoleküls
stattfindet oder vielleicht auch Stoffe
hinzutreten, die seine Eigenschaften
einigermaszen veränderen”. Vele jaren
van verwarring volgden. Tegenover
voorstanders van de theorie van één
bilirubine met verschillende reactie
typen – invloed van galzuren en binding
aan eiwitten - stonden de aanhangers
van de duale opvatting zoals zijn leerling
Schalm.
In 1953 slaagden Cole en Lathe erin
met behulp van kolomchromatografie
het direct reagerende van het indirect
reagerende bilirubine te scheiden. Bij
verder onderzoek bleek dat het direct
reagerende bilirubine aan glucuron-
zuur gekoppeld was; het vermoeden
van Hijmans van den Bergh werd dus
bewaarheid! Sindsdien spreekt men van
geconjugeerde bilirubine en ongeconju-
geerde bilirubine of bilirubine sec. Het
geconjugeerde bilirubine komt meren-
deels voor als bilirubine diglucuronide,
naast een kleine hoeveelheid bilirubine
monoglucuronide.
Weber en Schalm ontwikkelden een
eenvoudige methodiek gebaseerd op de
scheiding van mengsels bilirubine en ge-
conjugeerde bilirubine. De uitkomsten
correleerden goed met die van kolom-
chromatografische analyses. Met de
gangbare bilirubinebepaling, die in de
internationale literatuur bekend stond
als de “Van den Bergh reaction”, werd
eerst de totale hoeveelheid bilirubine
bepaald na toevoeging van een reactie-
versneller. Vervolgens werd nagegaan
hoeveel bilirubine in 10 minuten rea-
geerde zonder toevoeging van versneller
vooraf (het zogenaamde 10 minuten
percentage = direct reagerend biliru-
bine). Men dient zich te realiseren dat
het aldus aangetoonde direct reagerende
bilirubine ook een kleine hoeveelheid
mee reagerend ongeconjugeerde biliru-
bine omvat. Schalm en Schulte hebben
door middel van mengproeven een
correctie toegepast op het 10 minuten
percentage; op een daartoe opgestelde
figuur kan worden afgelezen welk deel
van het 10 minutenpercentage “echt”
geconjugeerde bilirubine is. Daarbij
blijkt dat er met de routine biliru-
bine bepaling in normaal serum geen
geconjugeerde bilirubine aantoonbaar
is. Het probleem is dat bij de normaal-
waarden die ik onder ogen kreeg, men
ten onrechte direct reagerend bilirubine
vertaalt in geconjugeerde bilirubine, en
dat dus normaal serum geconjugeerde
bilirubine zou bevatten. Echter alleen
met zeer verfijnde technieken als HPLC
(High-Pressure Liquid Chromato-
graphy) kunnen geringe hoeveelheden
geconjugeerde bilirubine aan het licht
komen.
In serum is - ongeconjugeerde – bili-
rubine voor 99-100 procent gebonden
aan albumine; minder 1 procent is
aanwezig in vrije vorm, is oplosbaar in
lipiden, kan de bloed-hersenbarrière
passeren en kernicterus veroorzaken.
hèt bilirubine verhaal: een geluk bij een ongeluk
Vroeger dacht men dat het nog niet
optimaal functioneren van de neonatale
bloed-hersenbarrière verantwoordelijk
was voor de infiltratie van het “vrije”
– neurotoxische- bilirubine in hersen-
weefsel. Deze hypothese werd ontkracht
door Crigler en Najjar die kinderen van
15 jaar beschreven met een aangeboren
vorm van non-haemolytische icterus,
die kernicterus ontwikkelden.
De lever speelt in het bilirubine meta-
bolisme een centrale rol. Aangekomen
bij de levercel komt het bilirubine na af-
koppeling van het albumine via een dra-
ger gemedieerd membraantransport de
cel binnen, waar het zich bindt aan het
eiwit ligandine. In het endoplasmatisch
reticulum bewerkstelligt het uridine di-
fosfaat glucuronyl-transferase (UDGT)
de vorming van bilirubine-diglucuroni-
de. Jansen et al droegen argumenten aan
voor een “two-step” model: bilirubine
→ bilirubine mono-glucuronide →
bilirubine di-glucuronide.
Er is een aantal vormen van aange-
boren hyperbilirubinaemie bekend,
veroorzaakt door het totaal of partieel
ontbreken van het UDGT. Van het door
sterke icterus gekenmerkte syndroom
van Crigler-Najjar bestaan twee typen:
bij type 1 ontbreekt het UDGT, bij type
2 is er nog activiteit van UDGT. Bosma,
Seppen et al hebben de mutatie in het
UDGT gen aangetoond.
Vervolgens wordt het geconjugeerde
bilirubine uitgescheiden in de galcana-
liculi. Terwijl het conjugatievermogen
van de lever onbegrensd is, heeft de
uitscheidingscapaciteit zijn grenzen, zij
Literatuur
1 hijmans van den Bergh aa. der gallenfarbstoff im Blute. sc van
doesburgh, leiden, 1928.
2 cole pg, lathe gh. the separation of serum pigments giving the
direct and indirect van den Bergh reaction. j clin pathol. 1953; 6:
99-104.
3 weber ap, schalm l. Quantitative separation and determination of
bilrubin and conjugated bilirubin in human serum. clin chim acta.
1962; 7: 805-10.
4 jansen plm, chowdhury jr, Fischberg eB, arias i. enzymatic con-
version of bilirubin monoglucuronide to diglucuronide by rat liver
plasma membranes. j Biol chem. 1977; 252: 2710-16.
5 Bosma pj, seppen j, goldhorn B et al. Bilirubine udp-glucuronyl-
transferase 1 is the only relevant bilirubin glucuronidating isoform
in man. j Biol chem. 1994 ;269: 17960-64.
6 Ostrow dj(ed). Bile pigments and jaudice. marcel dekker,inc.new
york, 1986.
7 Brandt k-h. the bilirubin story. Folia med neerl. 1972; 15: 167-76.
(dit artikel bevat een uitvoerige literatuurlijst)
in 1883 ontwikkelde paul ehrlich een bilirubine bepaling voor klinische toepassing. hij voegde eerst alcohol aan het te onderzoeken monster (serum, gal of urine) toe - om eiwitten neer te slaan - en daarna een diazoverbinding, waarna het rode azobilirubine ontstond.
”het conjugatie-vermogen van de lever is onbeperkt”
het met een relatief grote reservecapa-
citeit. Dit verklaart het “overbelastings-
syndroom”, dat optreedt wanneer een
grote hoeveelheid bilirubine aan de lever
wordt aangeboden zoals bij sterk ver-
hoogde bloedafbraak of bij het optreden
van grote hematomen. Dan ziet men
niet alleen een stijging van serum bili-
rubine doch ook - door de gelimiteerde
uitscheidingscapaciteit- van geconju-
geerde bilirubine.
Met dit verhaal werd een zeer beperkt
deel van het bilirubine onderzoek be-
licht. Een allesomvattende beschrijving
levert de door - in het Amsterdamse
AMC bekende en gewaardeerde - Do-
nald Ostrow geredigeerde, onvolprezen
“bilirubine bijbel”.
prof. abraham albert hijmans van den Bergh
Olieverf op doek, 66,5 x 56 cm; in 1939 geschilderd door jan sybo sjollema (1900-1990);
collectie hoogleraarsportretten, universiteitsmuseum utrecht
19
de nederlandse leverpatiënten vereniging (nlv) is een actieve middelgrote patiëntenorganisatie voor een grote diversiteit aan leveraandoeningen. al meer dan 25 jaar biedt de nlv informatie en lotgenotencontact. wij doen dit onder meer via ons blad nlvisie, de website, het uitgeven van aandoeningsgerichte brochures en het organiseren van bijeenkomsten. Ook maken we hierbij gebruik van nieuwe media als twitter.
Schattingen over het aantal leverpatiënten in Nederland
lopen uiteen van 250.000 tot wel 450.000 personen met
een leveraandoening. Dat aantal neemt naar verwach-
ting de komende jaren toe, onder andere onder invloed van
leefstijl (alcohol, obesitas en reisgedrag in relatie tot be-
smetting met virale hepatitis). De wereld van de zorg in het
algemeen en patiëntenorganisaties in het bijzonder verandert
sterk op maatschappelijk en financieel gebied. Kennis en er-
varingen van patiënten zijn cruciaal voor beleidsontwikkeling
en inbreng in het zorgtraject.
Met deze ontwikkelingen als ‘gegeven’ is het nieuwe bestuur
zo’n twee jaar geleden een nieuw pad opgegaan, met als start
het opstellen van een meerjarenbeleidsplan waarin positie,
strategie en speerpunten voor de jaren 2012–2015 goed uitge-
werkt zijn.
Door en voor ledenDe NLV is een vereniging voor en dóór leden. De NLV wil
‘stem en steun’ zijn voor iedereen die met een lever- of gal-
wegaandoening te maken krijgt. Niet alleen voor patiënten
zelf maar ook voor hun familieleden, zorgverleners en andere
betrokkenen.
Het bestuur is met zeven leden op volle sterkte en alle porte-
feuilles, waaronder samenwerking, fondsenwerving en ICT/e-
health, zijn daarmee bezet. Wij zijn een vrijwilligersorganisatie
pur sang met circa 2000 leden en worden bij alle activiteiten
ondersteund door een klein bureau (drie parttimers). Onze
financiële middelen komen voor het grootste deel uit de con-
tributies van leden, donaties en een steeds kleiner wordende
subsidie van de overheid. En voor een klein deel uit (project)
sponsoring.
ProjectenMomenteel zijn wij bij een aantal prestigieuze projecten
betrokken. Bij een van deze wordt een arbeidsparticipatie-tool
voor de chronisch zieken ontwikkeld. Binnen het meerjaren-
project Goud in Handen wordt ervaringskennis op weten-
schappelijke wijze in kaart gebracht. De NLV heeft ingezet op
drie deelprojecten:
- het inbrengen van criteria voor de ontwikkeling van een
richtlijn of zorgstandaard voor goedaardige levertumoren
(FNH en leveradenoom)
- het inzetten van criteria voor de behandeling van patiënten
met virale hepatitis (wat is nodig om goede zorg te kunnen
bieden aan patiënten tijdens behandeling)
- het inbrengen van patiëntenperspectief bij de zorg voor
transplantatiepatiënten in zowel het voortraject van de
wachtlijstfase, als het traject na transplantatie.
SamenwerkingWie aan belangenbehartiging denkt, denkt aan samenwerking.
Wij streven naar constructieve samenwerking op alle gebieden
waar sprake is van gezamenlijke doelgroepen, doelstellingen of
werkzaamheden.
Erg goed is het te zien dat de NLV steeds vaker door medici en
onderzoekers gevonden wordt om mee te doen in projecten en
onderzoeken, zoals het PORTHOS-onderzoek en de landelijke
richtlijn HCC. De samenwerking met een zestal andere pati-
entenverenigingen binnen het maag-, darm-, leverveld kreeg
eind vorig jaar zijn beslag in het Buikplatform. Tevens hebben
wij lidmaatschap van de European Liver Patients Association
(ELPA) aangevraagd.
LEVE
R
IN
GEZ
ON
DEN
even voorstellen: de nlv, stem en steun voor de leverpatiënt
de nlv is een
vereniging voor en
dóór leden en een
van de belangrijk-
ste pijlers is het
bevorderen van
lotgenotencontact.
Lees verder op pagina 21.
boceprevir,vir,vir MSDPostbus 581, 2003 PC Haarlem, tel.: 0800-9999000 medicalinfo.nl@merck.com, www.msd.nl www.univadis.nl
Referenties: 1. F. Poordad et al. Boceprevir for Untreated Chronic HCV Genotype 1 Infection. NEJM 2011, 364, 13: 1195-1206. 2. B.R. Bacon et al. Boceprevir for Previously Treated Chronic HCV Genotype 1 Infection. NEJM 2011, 364, 13: 1207-17. 3. SPC VICTRELIS
M
INFC
-103
3773
-002
0
VOLLEDIG VERGOED
WINST MET VICTRELIS*
Raadpleeg de volledige productinformatie (SPC) alvorens VICTRELIS voor te schrijven.Zie elders in dit blad voor de verkorte SPC.
Toevoeging van VICTRELIS aan SOC biedt:• Aanzienlijke verhoging van de SVR3
• Manageable bijwerkingenprofi el1,2
• Flexibiliteit1,2
*VICTRELIS is geïndiceerd voor de behandeling van chronische infectie met het hepatitis C-virus (CHC) genotype 1, in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine, bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte die niet eerder behandeld zijn of bij wie eerdere behandeling heeft gefaald.
INFC-1033773-0020 Journal Adv 210x297.indd 1 08-08-12 11:28
21D E S TA B I E L E FA C TO R
Tijd voor de volgende stap
Pegasys• Effectiviteit1-6
• Gemak7,10
• Ervaring7
Pegasys, juist ook in triple therapie8,9
Voo
r m
eer
pro
duc
tinf
orm
atie
zie
eld
ers
in d
it b
lad
. P
EG13
040
01
2013-04-12 Pegasys advertentie A4.indd 1 16-04-13 10:57
HepatitisDoor het wegvallen van het Nederlands Hepatitis Centrum
valt er een fors gat in het hepatitisveld. De NLV probeert dit te
vullen door activiteiten en materiaal van het NHC over te ne-
men. In elk geval de voorlichting aan patiënten, waar de NLV
uiteraard ook al een rol in had. Voor de overige taken zijn we
in overleg met het bestuur van de NVH en andere niet-com-
merciële partijen. De NLV zelf heeft een actieve werkgroep die
tijdens de Wereld Hepatitis Dag (28 juli) een aantal activitei-
ten zal organiseren.
Inmiddels zijn wij ook nauw betrokken bij het project
Bewustzijn, Identificatie en Behandeling van Hepatitis B&C
(BIBHEP). De focus van dit project ligt op gezondheidswinst
en het terugdringen van de mortaliteit.
LedenwervingDit jaar richten wij ons op het werven van nieuwe leden, do-
nateurs en fondsen. Met de nieuwe website en huisstijl gereed,
is kortgeleden de campagne ‘Lopen voor je Lever’ van start
gegaan. Wij faciliteren wandelaars en hardlopers om zich bij
hun activiteit te laten sponsoren. De opbrengst daarvan gaat
naar de NLV.
Ook ú kunt ons steunen, door donateur te worden of een
sponsoractie te organiseren, of door uw patiënten op ons te
wijzen.
Meer informatie over de NLV, haar activiteiten en documen-
tatie kunt u vinden op de website: www.leverpatientenvereni-
ging.nl U kunt ook contact opnemen met ons bureau: Wiena
Bakker, telefoon: 033-4612231 of per e-mail: info@leverpa-
tientenvereniging.nl
Namens het bestuur,
Harriët Messing, voorzitter
missieDe Nederlandse Leverpatiënten Vereniging maakt zich sterk voor de beste zorg en kwaliteit van leven voor alle mensen met een leveraandoening
van eigen bodem
LEVE
R
VA
N E
IGEN
BO
DEm
in deze rubriek vindt u de samenvattingen van artikelen die recent door nvh leden zijn gepubliceerd en subsidies en prijzen die aan
nvh leden zijn toegekend.
voor de artikelen geldt dat 1) de eerste dan wel laatste auteur lid is van de nederlandse vereniging voor hepatologie, 2) er een
duidelijke link is met een hepatologisch onderwerp, en 3) de impact factor van het journal ≥ 4.
tijdens de voorjaarsvergadering zijn uit alle inzendingen in deze rubriek weer de basale en klinische nvh young hepatologist verko-
zen, respectievelijk veerle Bieghs en ad van der meer. u vindt een beschrijving van hun onderzoek elders in dit magazine. veerle en
ad, hartelijk gefeliciteerd met deze erkenning van jullie onderzoek!
Oproep: Blijf dus samenvattingen van gepubliceerde artikelen inzenden om in aanmerking te komen voor deze young hepatologist
awards!
Saskia van Mil
Lack of a clinically significant drug-drug interaction in
healthy volunteers between the HCV protease inhibitor
boceprevir and the proton pump inhibitor omeprazole
de Kanter CT, Colbers AP, Blonk MI, Verweij-van Wissen CP,
Schouwenberg BJ, Drenth JP, Burger DM.
J Antimicrob Chemother. 2013 Feb 20. [Epub ahead of print]
PMID: 23429642
Bekend is dat protonpompremmers de pH in de maag
verhogen. Verschillende geneesmiddelen (waaronder enkele
anti-HIV middelen, antimycotica en orale oncolytica) lossen
hierdoor minder goed op en worden minder goed geabsor-
beerd. Dit kan leiden tot therapiefalen.
In dit onderzoek hebben we gekeken of de farmacokinetiek
van boceprevir, een HCV proteaseremmer, wordt beïnvloed
door het gelijktijdig innemen met de protonpompremmer
omeprazol.
Omeprazol bleek geen klinisch significant effect te hebben op
de spiegels van boceprevir. Ook had boceprevir geen effect op
Vervolg van pagina 19.
Lees verder op pagina 22.
22 LEVER NR 2 MEI 2013 23
de omeprazolspiegels. Door het ontbreken van een klinisch
significante interactie kunnen omeprazol en boceprevir gelijk-
tijdig worden gegeven.
Sensitive detection of hepatocellular injury in chronic
hepatitis C patients with circulating hepatocyte-derived
microRNA-122
van der Meer AJ, Farid WR, Sonneveld MJ, de Ruiter PE, Boon-
stra A, van Vuuren AJ, Verheij J, Hansen BE, de Knegt RJ, van
der Laan LJ, Janssen HL.
J Viral Hepat. 2013 Mar;20(3):158-66. doi: 10.1111/jvh.12001.
Epub 2012 Aug 27.
PMID: 23383654
Many chronic HCV-infected patients have normal ALT levels,
and therefore more sensitive biomarkers are needed. We
evaluated microRNA-122, a small hepatocyte-derived RNA, as
a serum marker for liver injury among 102 chronic HCV-in-
fected patients and 24 healthy controls. Serum microRNA-122
correlated with ALT (R=0.67, p<0.001) and hepatic inflamma-
tion (R=0.30, p=0.031). Patients with normal ALT had a 12-
fold higher median microRNA-122 level compared to healthy
controls (p<0.001). Most importantly, microRNA-122 was su-
perior in discriminating chronic HCV-infected patients from
healthy controls compared to ALT (respectively, AUC=0.99 vs
AUC=0.91, p=0.015), especially among patients with a normal
ALT level (respectively, AUC=0.97 vs AUC=0.78, p=0.007).
Glutathione S-transferase M1-null genotype as risk factor
for SOS in oxaliplatin-treated patients with metastatic
colorectal cancer
Vreuls CP, Olde Damink SW, Koek GH, Winstanley A, Wisse E,
Cloots RH, van den Broek MA, Dejong CH, Bosman FT, Dries-
sen A.
Br J Cancer. 2013 Feb 19;108(3):676-80. doi: 10.1038/
bjc.2012.590. Epub 2013 Jan 3.
PMID: 23287989
Oxaliplatin staat centraal in de neo-adjuvante therapie van
colorectale levermetastasen. Een neveneffect betreft sinusoi-
dale endotheelcel toxiciteit, hetgeen het sinusoidaal obstruc-
tie syndrome (SOS) kan induceren. Glutathion speelt een
belangrijke rol in de afweer, waarbij niet-enzym-producerende
polymorfismen bekend zijn, o.a. GSTM1-null. De hypothese
die aan deze studie ten grondslag lag was dat deze patiënten
meer toxische schade ontwikkelen. SOS werd histopatho-
logisch gegradeerd en het genotype werd bepaald middels
PCR. Van de 55 patiënten hadden 32 (58%) SOS en 25 (46%)
het GSTM1-null genotype. De multivariate analyse toonde
een significante correlatie tussen beide. Concluderend is het
GSTM1-null genotype een onafhankelijke risicofactor voor
SOS en kan mogelijk bijdragen aan een genetisch risicoprofiel.
Neutrophil-derived myeloperoxidase aggravates non-
alcoholic steatohepatitis in low-density lipoprotein
receptor-deficient mice
Rensen SS, Bieghs V, Xanthoulea S, Arfianti E, Bakker JA, Shiri-
Sverdlov R, Hofker MH, Greve JW, Buurman WA.
PLoS One. 2012;7(12):e52411. doi: 10.1371/journal.
pone.0052411. Epub 2012 Dec 20.
PMID: 23285030
Chronic inflammation and oxidative stress play fundamen-
tal roles in the pathogenesis of non-alcoholic steatohepatitis
(NASH). Previously, we reported that myeloperoxidase
(MPO), an aggressive oxidant-generating neutrophil enzyme,
is associated with NASH severity in man. We now show that
MPO actively contributes to the development and progression
of NASH. Low-density lipoprotein receptor-deficient mice
with an MPO-deficient hematopoietic system showed marked-
ly reduced hepatic inflammation, fibrosis, and lipid accumula-
tion. Adipose tissue inflammation was also greatly diminished.
These data support an important role for neutrophils in the
pathogenesis of metabolic disease.
Serum levels of interferon-gamma-inducible protein 10
and response to peginterferon therapy in HBeAg-positive
chronic hepatitis B
Sonneveld MJ, Arends P, Boonstra A, Hansen BE, Janssen HL.
J Hepatol. 2013 Jan 29. doi:pii: S0168-8278(13)00076-7.
10.1016/j.jhep.2013.01.029. [Epub ahead of print]
PMID: 23376362
Serum levels of interferon-gamma inducible protein-10
(IP-10) reflect immune activity, and may predict response to
peginterferon (PEG-IFN) therapy in chronic hepatitis B. IP-10
was measured in 210 HBeAg-positive patients treated with
PEG-IFN. Higher baseline IP-10 was associated with more
HBV DNA, HBeAg and HBsAg decline, and higher IP-10 was
associated with high rates of HBeAg loss (p=0.001) and com-
bined response (HBeAg loss with HBV DNA <10,000c/mL,
p=0.052). High IP-10 (>150pg/mL) with absence of precore
and core promoter mutants identified the patients most likely
to respond: 48% of patients with high IP-10 and no detectable
mutants achieved a combined response (p<0.001).
Everolimus does not further reduce polycystic liver volume
when added to long acting octreotide Results from a
randomized controlled trial
Chrispijn M, Gevers TJ, Hol JC, Monshouwer R, Dekker HM,
Drenth JP.
J Hepatol. 2013 Mar 13. doi:pii: S0168-8278(13)00153-0.
10.1016/j.jhep.2013.03.004. [Epub ahead of print]
PMID: 23499726
Polycysteuze leverziekte (PLD) gaat gepaard met een ver-
grote lever die klachten veroorzaakt. Somatostatine analogen
bewerkstelligen een afname van levervolume van 4-6%. In
een kleine serie leken mTOR-remmers effectiever en was er
een afname van 26% van het levervolume vergeleken met de
controlegroep. We hebben een 12 maanden durende geran-
domiseerd onderzoek uitgevoerd bij 44 PLD-patiënten met
octreotide-monotherapie (23 patiënten) of octreotide/ever-
olimus combinatietherapie (21 patiënten). Bij beide behan-
delstrategieën nam het levervolume af ten opzichte van start:
monotherapiegroep 3,5% (p<0,01) en combinatiegroep 3,8%
(p<0.01). We hebben geen verschil in afname gevonden tussen
de twee behandelstrategieën. De toevoeging van everolimus
aan octreotide geeft geen significant additioneel voordeel.
Interactions of allelic variance of PNPLA3 with non genetic
factors in predicting NASH and non-hepatic complications
of severe obesity
Guichelaar M, Gawrieh S, Olivier M, Viker K, Krishnan A, San-
derson S, Malinchoc M, Watt K, Swain J, Sarr M, Charlton M.
Obesity (Silver Spring). 2013 Feb 18. doi: 10.1002/oby.20327.
[Epub ahead of print]
PMID: 23418085
Allelic variation of PNPLA3 (C→ G) has been associated with
steatosis and liver fibrosis, but its interactions in patients with
a high prevalence of NASH and other metabolic abnormalities
are unknown. Consecutive patients with medically compli-
cated obesity undergoing bariatric surgery were prospecti-
vely studied, which included liver histology (50% of pts had
NASH) and PNPLA3 polymorphism analysis (Taqman assay).
PNPLA3 rs738409 G allele correlated positively with both
hepatic (NASH) as well as non-hepatic complications of obe-
sity, such as insulin resistance. These novel findings suggest
a greater impact of PNPLA3 variant in magnitude and scope
in patients with severe obesity than in less obese populations.
Further studies are needed to characterize the nature of these
associations.
Clinical implications of chronic hepatitis E virus infection in
heart transplant recipients.
Koning L*, Pas SD*, de Man RA, Balk AH, de Knegt RJ, ten
Kate FJ, Osterhaus AD, van der Eijk AA. *equal contribution
J Heart Lung Transplant. 2013 Jan;32(1):78-85. doi: 10.1016/j.
healun.2012.10.008.
PMID: 23260707
Hepatitis E (HEV) infectie kan chronisch worden in immuun-
gecompromitteerde transplantatiepatiënten. Een cohort van
263 harttransplantatiepatiënten werd getest op actieve HEV
infectie. Bij 6 patiënten werd een chronische HEV infectie
gevonden. De aanmaak van HEV antilichamen was vertraagd
in zeker 4 van de 6 patiënten. Bij 4 patiënten werd ernstige
leverfibrose (F3; Knodell) geconstateerd. In dit artikel wordt
het klinisch beloop en de behandelingsstrategie gedetailleerd
besproken. We concluderen dat in getransplanteerde pati-
enten screening op HEV infectie moet plaatsvinden middels
HEV RNA bepaling. Dosisreductie van immunosuppressiva
is, indien mogelijk, de eerste stap in de behandeling, zo nodig
gevolgd door behandeling met ribavirine.
Altered subcellular localization of Heat Shock Protein
90 is associated with impaired expression of the Aryl
Hydrocarbon Receptor pathway in dogs
van Steenbeek FG, Spee B, Penning LC, Kummeling A, van Gils
IH, Grinwis GC, Van Leenen D, Holstege FC, Vos-Loohuis M,
Rothuizen J, Leegwater PA.
PLoS One. 2013;8(3):e57973. doi: 10.1371/journal.
pone.0057973. Epub 2013 Mar 5.
PMID: 23472125
Congenitale portosystemische shunts zijn afwijkende vasculai-
re connecties verantwoordelijk voor het omleiden van portaal
bloed langs de lever. Intrahepatische portosystemische shunts
worden frequent gediagnostiseerd in specifieke hondenrassen
als de Ierse wolfshond. AHR -/- muizen suggereren een rol
voor AHR (aryl hydrocarbon receptor ) in ductus venosus
sluiting. Een zelfde rol is toegedicht aan AHR-interacting pro-
tein en AHR-nuclear translocator. Sequentie analyse, mRNA
expressie en eiwit lokalisatie wezen uit dat een verlaagde
expressie van AHR geassocieerd is met een LINE-1 inser-
tie in intron 2. Daarnaast bleek een verlaagde expressie van
HSP90AA1 verantwoordelijk te zijn voor ontregelde lokalisatie
van AHR, HIF1A en VEGFA.
Aberrant gene expression in dogs with portosystemic shunts
van Steenbeek FG, Van den Bossche L, Grinwis GC, Kummeling
A, van Gils IH, Koerkamp MJ, van Leenen D, Holstege FC, Pen-
ning LC, Rothuizen J, Leegwater PA, Spee B.
PLoS One. 2013;8(2):e57662. doi: 10.1371/journal.
pone.0057662. Epub 2013 Feb 25.
PMID: 23451256
Congenitale portosystemische shunts zijn afwijkende vascu-
laire connecties verantwoordelijk voor het omleiden van het
portaal bloed langs de lever. Grote hondenrassen zijn gepre-
disponeerd voor intrahepatische portosystemische shunts
(IHPSS) en kleine hondenrassen voor extrahepatische shunts
(EHPSS). Een identiek ziektebeeld, maar een verschillende
genetische basis. Door leverweefsel van beide typen te verge-
lijken waren we in staat oorzaak en gevolg te onderscheiden.
Een microarray-analyse en mRNA expressie en eiwit expressie/
lokalisatie resulteerden in een verlaging van VCAM1 in EHPSS
Vervolg van pagina 21.
LEVE
R
VA
N E
IGEN
BO
DEm
Lees verder op pagina 24.
24 LEVER NR 2 MEI 2013 25
en verlaging van WEE1 in IHPSS wat een mogelijke genetische
betrokkenheid impliceert. De inteeltstructuur binnen hon-
denrassen vergemakkelijkt genetische screens voor complexe
genetische aandoeningen.
COMMD1-deficient dogs accumulate copper in hepatocytes
and provide a good model for chronic hepatitis and fibrosis
Favier RP, Spee B, Schotanus BA, van den Ingh TS, Fieten H,
Brinkhof B, Viebahn CS, Penning LC, Rothuizen J.
PLoS One. 2012;7(8):e42158. doi: 10.1371/journal.
pone.0042158. Epub 2012 Aug 6.
Gedurende 42 maanden zijn 5 honden met een exon-2 deletie
van het COMMD1 gen gevolgd. Om de 6 maanden werden
lever biopten genomen. Op 12 maanden leeftijd werd al maxi-
maal koper stapeling in de hepatocyten gemeten samenvallend
met het ontstaan van hepatitis. Vervolgens werden de stellaat
cellen geactiveerd (→-SMA postitviteit) en werd een toename in
reticulin depositie, hepatocyt proliferatie en caspase-3 activi-
teit gemeten. TGF-→1 signaal transductie (Smad2/3 fosforyle-
ring) als initiator van fibrosering was constant actief. COM-
MD1-deficiente honden ontwikkelen chronische hepatitis en
cirrhose vergelijkbaar met mensen, maar veel sneller. Zij zijn
dus een geschikt genetische gedefinieerd groot proefdiermodel
voor chronische hepatitis.
Hyaluronic Acid as a Marker of Hepatic Sinusoidal
Obstruction Syndrome Secondary to Oxaliplatin-Based
Chemotherapy in Patients with Colorectal Liver Metastases.
van den Broek MA, Vreuls CP, Winstanley A, Jansen RL, van
Bijnen AA, Dello SA, Bemelmans MH, Dejong CH, Driessen A,
Olde Damink SW.
Ann Surg Oncol. 2013 Mar 6. [Epub ahead of print] PMID:
23463086.
Ongeveer 50% van de patiënten met colorectale levermetasta-
sen ontwikkelt sinusoidale schade als gevolg van oxaliplatin.
De aanwezigheid van sinusoidale schade is een risicofactor
voor complicaties na een uitgebreide leveroperatie. Deze stu-
die toonde aan dat preoperatieve bepaling van het hyaluron-
zuur gehalte in het plasma betrouwbare informatie oplevert
omtrent de kans op sinusoidale schade. Bij een afkapwaarde
van 44.1 ng/mL had hyaluronzuur een sensitiviteit van 67%,
specificiteit van 83%, positief voorspellende waarde van 50%
en negatief voorspellende waarde van 91%. Concluderend lijkt
aanvullend onderzoek naar de aanwezigheid van sinusoidale
schade geïndiceerd in patiënten met colorectale levermetasta-
sen die behandeld zijn met oxaliplatin en een hyaluronzuur
gehalte boven de 44.1 ng/mL hebben.
Subsidies en prijzen
Grant: ILTS International Scholarship 2013
Toegekend aan: Dr. Qiuwei Pan
Afdeling: Department of Gastroenterology and Hepatology,
Erasmus University Medical Center Rotterdam
Titel: Unveiling the Effects and Mechanisms of Immunosup-
pressants on Hepatocellular Carcinoma
Abstract: liver transplantation (LT) is one of the potential cu-
rative treatment for hepatocellular carcinoma (HCC). Clinical
evidence suggest that immunosuppressants used after LT may
affect HCC recurrence. This project aims to investigate the
effects and working mechanisms of different immunosuppres-
sants in experimental HCC animal models. This will help to
optimize the immunosuppression protocol that shall ultima-
tely contribute to the better management of HCC patients
after LT.
Grant: EASL Sheila Sherlock Fellowship 2013
Toegekend aan: Dr. Qiuwei Pan
Afdeling: Department of Gastroenterology and Hepatology,
Erasmus University Medical Center Rotterdam
Titel: Identification of Inhibitors of Hepatitis E virus and of
Host Factors Involved in its Infection
Abstract: Hepatitis E virus (HEV) infection is recently recog-
nized as an emerging health issue. However, the biology of
HEV infection is poorly studied. This project aims to conduct
a medium-throughput screening of a kinase inhibitor library
targeting various human kinases. It is expected that a number
of kinase inhibitors that can inhibit HEV infection may be
identified. The function of targeted kinases as host factors for
HEV infection will next be studied in detail.
Drs. Wybrich Cnossen wint de ‘Rolduc Award’ van de Genetica Retraite.De Genetica Retraite is een jaarlijkse vergadering voor onder-
zoekers van Nederlandse universiteiten. De meeting heeft als
doel om op de hoogte te blijven van het onderzoek binnen de
Genetica in Nederlandse centra met formele presentaties en
persoonlijk contact. Sinds 2005 wordt voor de beste presen-
tatie de ‘Rolduc Award’ uitgereikt, een grappig ceramisch
kunstwerk van Roos Engelen.
De jury kende de eerste prijs toe aan Wybrich Cnossen, junior
onderzoeker van de afdeling Maag-,Darm-,Leverziekten, als
beste spreker met de presentatie getiteld ‘Identification of a
novel gene associated with polycystic liver and kidney disea-
ses’. Dit onderzoek beschrijft het ontrafelen van de genetische
oorsprong van polycysteuze levers bij PCLD patiënten middels
next generation sequencing. De prijzen ‘Rolduc Award’ en een
mini iPad zijn uitgereikt op 22 maart 2013.
proefschriften
LEVE
R
PR
OEf
SCH
RIf
T
Promotiedatum: 28 februari 2013
erasmus universiteit van amsterdam
Promotor: prof. dr. r.p.j. Oude elferink
Co-promotor: dr. p.j. Bosma
As a normal wound-healing response
to the liver injury, fibrosis is reversi-
ble - normal architecture is restored
by fibrolysis, and ECM producing cells
are removed by apoptosis. However, as
detailed in Chapter 1, chronic liver in-
jury increases production of fibrogenic
signals by resident and infiltrating liver
cells, causing an imbalance between
fibrogenesis and fibrolysis, scar forma-
tion, architectural distortion, cirrhosis,
and eventually liver failure. With liver
transplantation as the only effective tre-
atment, the lack of donors and surgical
contraindications impel for treatments
to halt the progression of disease.
HSCs, mesenchymal cells vital to hepa-
tic function and its response to injury,
play a pivotal role in the development
of liver fibrosis. IGFBP5 was shown to
be highly expressed in fibrotic livers of
Abcb4-/- mice. Therefore, in Chapter 2,
we examined the influence of IGFBP5
on HSCs and MFs in vitro. Using
gain- and loss-of-function approaches
(overexpression by lentiviral transduc-
tion, or silencing by siRNA), we showed
that IGFBP5 influenced the survival of
human LX2 cells, a model for (partially)
activated HSCs, and of hepatic MFs.
Their endurance was improved without
enhancing proliferation, by lowering the
level of apoptosis, via an IGF1-indepen-
dent mechanism. Moreover, IGFBP5 in-
creased the expression of genes involved
in ECM deposition.
The finding that IGFBP5 promotes
survival of HSCs and MFs in vitro has
led us to investigate its role in vivo, in
Abcb4−/−mice. These mice spontane-
ously progress to severe biliary fibrosis,
due to absence of biliary phospholipids
that leads to primary sclerosing cho-
langitis. Abcb4-/-mice are also a model
SAmENVATTING PROEfSCHRIfT ALEkSANDER SOkOLOVICć
‘Pathogenesis and reversal of liver fibrosis, effects of genes and environment’
for human MDR3 deficiency, ranging
from progressive familial intrahepaic
cholestasis type 3 to adult liver cirrhosis,
which makes them an attractive model
for testing potential antifibrotics. In
Chapter 3 we demonstrate that pro-
longed liver-specific overexpression
of IGFBP5 alleviated the hepatocyte
damage, as demonstrated by improved
biomarkers of liver injury, and decre-
ased their proliferation, possibly by
arresting cell cycle, accompanied by
senescence. Furthermore, overexpres-
sion of IGFBP5 reduced inflammation,
indicated by decreased presence of
markers for infiltrating and resident ma-
crophages, neutrophils and monocytes.
Consequential lowered release of proin-
flammatory cytokines may explain the
decreased oxidative stress in these livers.
The resulting reduced presence of acti-
vated HSC/MFs and reduced expression
of collagens led to a decreased amount
of ECM, ameliorating pathology in the
model for chronic cholangiopathy.
A recent study has indicated that biliary
epithelium expresses IGF1R, and that
IGF1 protects cholangiocytes against
cholestatic injury in vitro. To establish
the effect of IGF1 on the existing cho-
lestatic injury in vivo, we subjected the
Abcb4-/- mice to a prolonged increase
in hepatic IGF1 expression, by creating
a transgenic animal. Chapter 4 shows
that sustained overexpression of IGF1
in fibrotic livers increased cholangiocyte
proliferation, enhanced inflamma-
tion and reduced matrix remodelling,
bringing about an increase in deposition
of scar tissue and progression of liver
ProefschriftenserviceHet is voor leden van de vereniging mogelijk om via het secretariaat recente proef-
schriften aan te vragen. Aan toekomstige promovendi wordt verzocht om een
exemplaar van hun proefschrift toe te zenden aan het secretariaat onder vermel-
ding van correspondentieadres, zodat aanvragen doorgestuurd kunnen worden
naar de promovendus.
LEVE
R
VA
N E
IGEN
BO
DEm
fibrosis. IGF1 administration therefore
does not seem an option for treating
fibrosis caused by chronic cholangiopa-
thies. The research presented in Chap-
ters 2-4 has challenged the Abcb4-/-
mice directly, by affecting the expression
of genes of interest (IGFBP5 and IGF1),
to scrutinize their potential roles in the
development of liver fibrosis. Along
the same line, we studied how nutrient
deprivation could affect liver fibrosis in
the same model. In Chapter 5 we show
that food deprivation causes a rapid
adaptive response in Abcb4-/- mice,
already after 12h. A striking decrease in
inflammation in fasted Abcb4-/- mice
seems a likely driving force for a cascade
of events, including decreased hepato-
cyte proliferation, lowered number of
activated HSCs/MFs, decreased produc-
tion of ECM components, and increased
expression of genes involved in tissue
remodelling. The studies described in
this thesis embarked upon the problem
of biliary fibrosis by delineating the roles
of specific players in IGF-axis, and by
introducing a fasting challenge. Though
we have not eliminated the cause of
fibrosis by any of the approaches (i.e.
bile composition remained unchanged),
we did alleviate the consequences, which
leaves the door to new therapies for liver
Vervolg van pagina 23.
´
26 LEVER NR 2 MEI 2013 27
INCIVO® (telaprevir) - Verkorte ProductinformatieSamenstelling: INCIVO® filmomhulde tabletten. Elke tablet bevat 375 mg telaprevir. Farmaceutische vorm: Gele, capsulevormige tablet van ongeveer 20 mm lang, waarop aan één kant ‘T375’ staat. Indicaties: INCIVO, in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine, is geïndiceerd voor de behandeling van genotype 1 chronische hepatitis C bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte (waaronder cirrose) (1) die nooit eerder behandeld werden (therapienaïef), of (2) die eerder behandeld werden met interferon alfa (gepegyleerd of niet gepegyleerd) als monotherapie of in combinatie met ribavirine, waaronder patiënten met een recidief, partiële responders en patiënten zonder respons (null responders). Dosering en wijze van toediening: Behandeling met INCIVO dient te worden gestart en gevolgd door een arts met ervaring in de behandeling van chronische hepatitis C. INCIVO, 750 mg (twee filmomhulde tabletten van 375 mg) dient iedere 8 uur oraal met voedsel te worden ingenomen (de totale dagelijkse dosis is 6 tabletten (2.250 mg)). INCIVO moet worden toegediend in combinatie met ribavirine en ofwel peginterferon alfa-2a ofwel -2b. Aanbevolen wordt dat patiënten met ribonucleïnezuur van het hepatitis C virus (HCV-RNA) > 1.000 IE/ml in week 4 of week 12 met de behandeling stoppen. Behandelduur: De behandeling met INCIVO moet worden gestart in combinatie met pegin-terferon alfa en ribavirine en gedurende 12 weken worden aangehouden. Patiënten zonder cirrose die therapienaïef zijn of een recidief hadden op een eerdere behandeling, en bij wie HCV-RNA ondetecteerbaar is in week 4 en 12, moeten additioneel nog 12 weken behandeld worden met alleen peginterferon alfa en ribavirine, voor een totale behandelingsduur van 24 weken. Voor alle andere patiënten wordt een additionele behandelingsperiode van 36 weken met alleen peginterferon alfa en ribavirine aanbevolen, voor een totale behandelingsduur van 48 weken. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor het werkzame bes-tanddeel of voor één van de hulpstoffen. Gelijktijdige toediening met werkzame stoffen die voor hun klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A en waarvan verhoogde plasmaconcentraties geassocieerd zijn met ernstige en/of levensbedreigende gebeurtenissen. Dit zijn onder andere de werkzame stoffen alfuzosine, amiodaron, bepridil, kinidine, astemizol, terfenadine, cisapride, pimozide, moederkoornalkaloïden (dihydro-ergotamine, ergonovine, ergotamine, methylergono-vine), lovastatine, simvastatine, atorvastatine, sildenafil of tadalafil (alleen indien gebruikt voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie) en oraal toegediend midazolam of triazolam. Gelijktijdige toediening met klasse-Ia- of -III-antiaritmica, behalve intraveneus lidocaïne. Gelijktijdige toediening van INCIVO met werkzame stoffen die CYP3A sterk induceren, bijvoorbeeld rifampicine, sint-janskruid (Hypericum perforatum), carbamazepine, fenytoïne en fenobarbital en dus kunnen leiden tot lagere blootstelling en verlies van werkzaamheid van INCIVO. Raadpleeg de SPC van peginterferon alfa en van ribavirine voor een lijst met de contra-indicaties van deze producten, aangezien INCIVO in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine gebruikt moet worden. Belangrijkste waarschuwingen en voorzorgen: Ernstige rash: In placebogecontroleerde fase-2- en fase-3-studies werd ernstige rash (voornamelijk eczemateus, met jeuk en die meer dan 50% van het lichaamsoppervlak beslaat) gemeld bij 4,8% van de patiënten die behandeld werden met de INCIVO-combinatiebehandeling tegenover 0,4% van degenen die behandeld werden met peginterferon alfa en ribavirine. In placebogecontroleerde fase-2- en fase-3-studies had 0,4% van de patiënten vermoedelijk Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS). In de klinische praktijk met INCIVO had minder dan 0,1% van de patiënten stevensjohnsonsyndroom. Al deze reacties verdwenen bij stopzetting van de behandeling. Voorschrijvers dienen ervoor te zorgen dat de patiënten volledig geïnformeerd zijn over het risico op ernstige rash en dat ze hun voorschrijvend arts onmiddellijk moeten raadplegen zodra ze een nieuwe rash krijgen of als een bestaande rash verergert. Alle gevallen van rash moeten regelmatig gecontroleerd worden op progressie tot de rash is verdwenen. Anemie: In pla-cebogecontroleerde fase-2- en fase-3-studies namen de totale incidentie en de ernst van anemie toe bij de INCIVO-combinatiebehandeling in vergelijking met een behandeling met alleen peginterferon alfa en ribavirine. Voor de behandeling van anemie dient men de SPC van ribavirine te raadplegen voor de richtlijnen over de dosisverlaging. Als de behandeling met ribavirine wordt stopgezet voor de behandeling van anemie, moet ook de behandeling met INCIVO definitief worden stopgezet. Als de behandeling met INCIVO wordt stopgezet voor anemie, kunnen patiënten verdergaan met de behandeling met peginterferon alfa en ribavirine. Hemoglobine dient voor en tijdens de INCIVO-combinatiebehandeling op regelmatige tijdstippen gecontroleerd te worden. De dosis van INCIVO mag niet worden verlaagd en de behandeling met INCIVO mag niet worden hervat indien stopgezet. Zwangerschap en anticonceptie bij mannen en vrouwen: INCIVO wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie toepassen. Zowel vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en hun mannelijke partners, als mannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners moeten tijdens en na de behandeling met INCIVO twee effectieve anticonceptiemethoden gebruiken, zoals wordt aanbevolen in de SPC van ribavirine. Hormonale anticonceptiva kunnen worden voortgezet, maar zijn wellicht niet betrouwbaar tijdens gebruik van INCIVO en gedurende maximaal twee maanden na het stoppen met INCIVO. Cardiovasculair: Gebruik van INCIVO moet worden vermeden bij patiënten met congenitale QT-verlenging, of met een familiale voorgeschiedenis van congenitale QT-verlenging of plotse dood. Algemeen: INCIVO mag niet als monotherapie worden toegediend en mag alleen worden voorgeschreven in combinatie met zowel peginter-feron alfa als ribavirine. De SPC van peginterferon alfa en van ribavirine moeten daarom worden geraadpleegd voordat de behandeling met INCIVO wordt gestart. Interacties: Telaprevir is een sterke remmer van het belangrijke geneesmiddel-metaboliserend enzym CYP3A4. Gelijktijdige toediening van INCIVO en geneesmiddelen die CYP3A en/of P-gp induceren, kan de plasmaconcentraties van telaprevir verlagen. Gelijktijdige toediening van INCIVO en geneesmiddelen die CYP3A en/of P-gp remmen, kan de plasmaconcentraties van telaprevir verhogen. Toediening van INCIVO leidt tot een verhoogde systemische blootstelling aan geneesmiddelen die voornamelijk gemetaboliseerd worden door CYP3A of getransporteerd worden door P-gp. Dit kan leiden tot een verhoogd risico op bijwerkingen en kan het effect van die middelen aanzienlijk verlengen. Op basis van de resultaten van klinische geneesmiddelinteractiestudies, kan inductie van metabole enzymen door telaprevir niet worden uitgesloten. Voor een overzicht van interacties en doseringsaanbevelingen met andere geneesmiddelen, zie SPC. Bijwerkingen: op INCIVO (ingenomen in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine): Zeer vaak (≥1/10): anemie, pruritus, rash, nausea, diarree, braken, hemorroïden, proctalgie. Vaak (≥1/100 tot <1/10): trombocytopenie, lymfopenie, hyperurikemie, dysgeusie, syncope, anale pruritus, rectale hemorragie, anale fissuur, eczeem, gezwollen gezicht, exfoliatieve uitslag, orale candidiasis, hypothyreoïdie, hypokaliëmie, hyperbilirubinemie, perifeer oedeem, products-maak abnormaal. Soms (≥1/1000 tot <1/100): jicht, retinopathie, proctitis, geneesmiddelrash met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS), urticaria, creatinine in bloed verhoogd. Zelden (≤1/1000): stevens-johnsonsyndroom. Farmacotherapeutische categorie: Direct werkende antivirale middelen. ATC code: J05AE11. Afleverstatus: UR. Registratiehouder: Janssen Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, B2340 Beerse, België. Uitgebreide productinfor-matie: zie voor volledige SPC www.janssennederland.nl. Datum: 21/02/2013
Janssen-Cilag B.V.
Productinformatie behorende bij advertentie elders in dit blad
Telefoon: 0800-242 42 42 • E-mail: janssen@jacnl.jnj.com • Website: www.janssennederland.nl
PHNL
/INC/
0313
/000
6
JAN 0712 bijsluiter 90x132_DEF.indd 1 29/03/13 16:01
Verkorte productinformatie Viread 245 mg filmomhulde tablettenSamenstelling: Elke filmomhulde tablet bevat 245 mg tenofovirdisoproxil (als fumaraat), overeenkomend met 300 mg tenofovirdisoproxilfumaraat of 136 mg tenofovir. Farmacotherapeutisch groep: Nucleoside en nucleotide reverse transcriptase-remmers, ATC-code: J05AF07. Indicaties: HIV-1-infectie: Viread is geïndiceerd in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen voor de behandeling van met HIV-1 geïnfecteerde volwassenen van meer dan 18 jaar oud. Hepatitis B-infectie: Viread is geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis B bij volwassenen met: 1) gecompenseerde leverziekte, met aangetoonde actieve virale replicatie, aanhoudend verhoogde serum-alanineaminotransferase (ALAT)-spiegels en histologisch aangetoonde actieve ontsteking en/of fibrose. 2) gedecompenseerde leverziekte. Viread 245 mg filmomhulde tabletten zijn geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis B bij adolescenten in de leeftijd van 12 tot < 18 jaar met gecompenseerde leverziekte en aangetoonde immuun-actieve ziekte, d.w.z. actieve virale replicatie, aanhoudend verhoogde serum-ALAT-spiegels en histologisch aangetoonde actieve ontsteking en/of fibrose. Contra-indicaties: Bekende overgevoeligheid voor tenofovir, tenofovirdisoproxilfumaraat of voor één van de hulpstoffen. Waarschuwingen en voorzorgen: Het wordt aanbevolen de nierfunctie (creatinineklaring en serumfosfaat) te berekenen voordat wordt begonnen met de behandeling met Viread. Het eerste jaar behandeling moet de nierfunctie iedere vier weken gecontroleerd en daarna elke drie maanden. Bij patiënten met het risico op nierfunctiestoornis, dient overwogen te worden om de nierfunctie vaker te controleren.Indien bij patiënten, het serumfosfaat gehalte < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) is of de creatinineklaring < 50 ml/min afgenomen is, moet de nierfunctie binnen één week opnieuw beoordeeld worden, inclusief metingen van glucose- en kaliumgehalted in het bloed an van het glucosegehalte in de urine. Bij patiënten met een afname van het serum fosfaatgehalte naar < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) of een afname van het creatinineklaring naar <50 ml/min ,dient het onderbreken van de behandeling met Viread overwogen te worden. Bij patiënten met milde tot matige nierinsufficiëntie, moeten de mogelijke voordelen van behandeling worden afgenomen tegen de mogelijke risico’s. Indien gelijktijdig gebruik van Viread en nefrotoxische middelen, of van Viread en geneesmiddelen met hetzelfde renale transportsysteem (hOAT1 en 3 of MRP4 ) onvermijdelijk is, dient de renale functie wekelijks gecontroleerd te worden. Om het risico van lactaatacidose te minimaliseren bij toediening van nucleoside-analogen in combinatie met Viread moeten de patiënten nauwgezet worden gevolgd. Bij gelijktijdig gebruik van Viread en didanosine moet nauwgezet gecontroleerd worden op bijwerkingen van didanosine. Bij patiënten die voor chronish hepatisB behandeld worden, moet voorzichtigheid en controle geboden worden, voor tekenen van exacerbaties van hepatitis, in het bijzonderlijk na het stoppen van de behandeling. Indien geschikt, kan hervatting van de behandeling gerechtvaardigd zijn. Viread bevat lactose. Daarom moet Viread niet gebruikt worden bij patiënten met galactose intolerantie, Lapp lactase-deficiëntie of glucose-galactose malabsortie. Zwangerschap: Een matige hoeveelheid gegevens over zwangere vrouwen (tussen 300 en 1.000 zwangerschapsuitkomsten) duidt erop dat tenofovirdiso proxilfumaraat niet tot afwijkingen leidt of foetaal/neontaal toxisch is. De resultaten van dieronderzoek duiden niet op reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3). Het gebruik van tenofovirdisoproxilfumaraat tijdens de zwangerschap kan zo nodig worden overwogen. Bijwerkingen: De meest gerapporteerde, zeer vaak (≥ 1/10) bijwerkingen zijn: hypofosfatemie, duizeligheid, diarree, braken, misselijkheid, uitslag, asthenie. Vaak (≥ 1/100, < 1/10) werden de volgende bijwerkingen waargenomen: hoofdpijn, abdominale pijn, opgezette buik, flatulentie, verhoogde transaminasen, vermoeidheid; Soms (≥ 1/1.000, < 1/100): hypokaliëmie, pancreatitis, rabdomyolyse, spierzwakte, verhoogd creatinine; Zelden(≥ 1/10.000, < 1/1.000): lactaatacidose, hepatische steatose, hepatitis, angio-oedeem, osteomalacie (die zich manifesteert als botpijn en zelden bijdraagt aan het ontstaan van fracturen), myopathie, acuut nierfalen, nierfalen, acute tubulaire necrose, proximale niertubulopathie (waaronder syndroom van Fanconi), nefritis (waaronder acute interstitiële nefritis), nefrogene diabetes insipidus. Deze bijwerking kan optreden als gevolg van proximale niertubulopathie. Er wordt vanuit gegaan dat dit bij afwezigheid van deze aandoening niet in een oorzakelijk verband staat met tenofovirdisoproxilfumaraat. Verpakking: Doos met 1 of 3 flacons met 30 filmomhuldetabletten. Afleverstatus: UR. Vergoeding: volledige vergoeding. Prijs: zie Z-index. Registratiehouder: Gilead Sciences International Limited, Cambridge CB21 6GT, Verenigd Koninkrijk. Bestudeer de samenvatting van productkenmerken alvorens Viread voor te schrijven in het bijzonder vanwege dosering, bijwerkingen, waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik, en interacties. Neem voor meer inlichtingen contact op met de lokale vertegenwoordiger: Gilead Sciences Netherlands BV, WTC, Toren D, 7e Verdieping, Strawinskylaan 779, 1077 XX Amsterdam.
De volledige informatie kunt u aanvragen bij Gilead Sciences.
Referenties 1. VIREAD, summary of Product Characteristics, november 2012. 2. Marcellin et al. AASLD 2012, Poster #374. 3. Marcellin et al. Regression of cirrhosis during treatment with tenofovir disoproxil fumarate for chronic hepatits B: a 5-year open-label follow-up study, Lancet (in press).
174/NL/13-01/PM/1014
Verkorte productinformatie Viread 245 mg filmomhulde tablettenSamenstelling: Elke filmomhulde tablet bevat 245 mg tenofovirdisoproxil (als fumaraat), overeenkomend met 300 mg tenofovirdisoproxilfumaraat of 136 mg tenofovir. Farmacotherapeutisch groep: Nucleoside en nucleotide reverse transcriptase-remmers, ATC-code: J05AF07. Indicaties: HIV-1-infectie: Viread is geïndiceerd in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen voor de behandeling van met HIV-1 geïnfecteerde volwassenen van meer dan 18 jaar oud. Hepatitis B-infectie: Viread is geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis B bij volwassenen met: 1) gecompenseerde leverziekte, met aangetoonde actieve virale replicatie, aanhoudend verhoogde serum-alanineaminotransferase (ALAT)-spiegels en histologisch aangetoonde actieve ontsteking en/of fibrose. 2) gedecompenseerde leverziekte. Viread 245 mg filmomhulde tabletten zijn geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis B bij adolescenten in de leeftijd van 12 tot < 18 jaar met gecompenseerde leverziekte en aangetoonde immuun-actieve ziekte, d.w.z. actieve virale replicatie, aanhoudend verhoogde serum-ALAT-spiegels en histologisch aangetoonde actieve ontsteking en/of fibrose. Contra-indicaties: Bekende overgevoeligheid voor tenofovir, tenofovirdisoproxilfumaraat of voor één van de hulpstoffen. Waarschuwingen en voorzorgen: Het wordt aanbevolen de nierfunctie (creatinineklaring en serumfosfaat) te berekenen voordat wordt begonnen met de behandeling met Viread. Het eerste jaar behandeling moet de nierfunctie iedere vier weken gecontroleerd en daarna elke drie maanden. Bij patiënten met het risico op nierfunctiestoornis, dient overwogen te worden om de nierfunctie vaker te controleren.Indien bij patiënten, het serumfosfaat gehalte < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) is of de creatinineklaring < 50 ml/min afgenomen is, moet de nierfunctie binnen één week opnieuw beoordeeld worden, inclusief metingen van glucose- en kaliumgehalted in het bloed an van het glucosegehalte in de urine. Bij patiënten met een afname van het serum fosfaatgehalte naar < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) of een afname van het creatinineklaring naar <50 ml/min ,dient het onderbreken van de behandeling met Viread overwogen te worden. Bij patiënten met milde tot matige nierinsufficiëntie, moeten de mogelijke voordelen van behandeling worden afgenomen tegen de mogelijke risico’s. Indien gelijktijdig gebruik van Viread en nefrotoxische middelen, of van Viread en geneesmiddelen met hetzelfde renale transportsysteem (hOAT1 en 3 of MRP4 ) onvermijdelijk is, dient de renale functie wekelijks gecontroleerd te worden. Om het risico van lactaatacidose te minimaliseren bij toediening van nucleoside-analogen in combinatie met Viread moeten de patiënten nauwgezet worden gevolgd. Bij gelijktijdig gebruik van Viread en didanosine moet nauwgezet gecontroleerd worden op bijwerkingen van didanosine. Bij patiënten die voor chronish hepatisB behandeld worden, moet voorzichtigheid en controle geboden worden, voor tekenen van exacerbaties van hepatitis, in het bijzonderlijk na het stoppen van de behandeling. Indien geschikt, kan hervatting van de behandeling gerechtvaardigd zijn. Viread bevat lactose. Daarom moet Viread niet gebruikt worden bij patiënten met galactose intolerantie, Lapp lactase-deficiëntie of glucose-galactose malabsortie. Zwangerschap: Een matige hoeveelheid gegevens over zwangere vrouwen (tussen 300 en 1.000 zwangerschapsuitkomsten) duidt erop dat tenofovirdiso proxilfumaraat niet tot afwijkingen leidt of foetaal/neontaal toxisch is. De resultaten van dieronderzoek duiden niet op reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3). Het gebruik van tenofovirdisoproxilfumaraat tijdens de zwangerschap kan zo nodig worden overwogen. Bijwerkingen: De meest gerapporteerde, zeer vaak (≥ 1/10) bijwerkingen zijn: hypofosfatemie, duizeligheid, diarree, braken, misselijkheid, uitslag, asthenie. Vaak (≥ 1/100, < 1/10) werden de volgende bijwerkingen waargenomen: hoofdpijn, abdominale pijn, opgezette buik, flatulentie, verhoogde transaminasen, vermoeidheid; Soms (≥ 1/1.000, < 1/100): hypokaliëmie, pancreatitis, rabdomyolyse, spierzwakte, verhoogd creatinine; Zelden(≥ 1/10.000, < 1/1.000): lactaatacidose, hepatische steatose, hepatitis, angio-oedeem, osteomalacie (die zich manifesteert als botpijn en zelden bijdraagt aan het ontstaan van fracturen), myopathie, acuut nierfalen, nierfalen, acute tubulaire necrose, proximale niertubulopathie (waaronder syndroom van Fanconi), nefritis (waaronder acute interstitiële nefritis), nefrogene diabetes insipidus. Deze bijwerking kan optreden als gevolg van proximale niertubulopathie. Er wordt vanuit gegaan dat dit bij afwezigheid van deze aandoening niet in een oorzakelijk verband staat met tenofovirdisoproxilfumaraat. Verpakking: Doos met 1 of 3 flacons met 30 filmomhuldetabletten. Afleverstatus: UR. Vergoeding: volledige vergoeding. Prijs: zie Z-index. Registratiehouder: Gilead Sciences International Limited, Cambridge CB21 6GT, Verenigd Koninkrijk. Bestudeer de samenvatting van productkenmerken alvorens Viread voor te schrijven in het bijzonder vanwege dosering, bijwerkingen, waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik, en interacties. Neem voor meer inlichtingen contact op met de lokale vertegenwoordiger: Gilead Sciences Netherlands BV, WTC, Toren D, 7e Verdieping, Strawinskylaan 779, 1077 XX Amsterdam.
De volledige informatie kunt u aanvragen bij Gilead Sciences.
Referenties 1. VIREAD, summary of Product Characteristics, november 2012. 2. Marcellin et al. AASLD 2012, Poster #374. 3. Marcellin et al. Regression of cirrhosis during treatment with tenofovir disoproxil fumarate for chronic hepatits B: a 5-year open-label follow-up study, Lancet (in press).
174/NL/13-01/PM/1014
VERKORTE PRODUCTINFORMATIE VICTRELIS®. Voor de volledige en meest recente productinformatie verwijzen wij naar de goedgekeurde SPC op www.ema.europa.eu. Voor informatie over ribavirine en peginterferon alfa verwijzen wij naar de desbetreffende SPCs. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL: VICTRELIS® KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING: 200 mg boceprevir per harde capsule. FARMACEUTISCHE VORM: harde capsule. FARMACOTHERAPEUTISCHE GROEP EN WERKINGSMECHANISME: Proteaseremmers. Boceprevir remt het HCV NS3-protease. THERAPEUTISCHE INDICATIES: Chronische hepatitis C-infectie (HCV) genotype 1 in combinatie met peginterferon alfa (PEG-IFNα) en ribavirine (RBV) bij niet eerder behandelde volwassenen met gecompenseerde leverziekte of bij wie eerdere behandeling heeft gefaald. CONTRA-INDICATIES Overgevoeligheid voor boceprevir of de hulpstoffen, zwangerschap, auto-immuunhepatitis, gelijktijdige toediening van primair door CYP3A4/5 gemetaboliseerde stoffen waarvan verhoogde plasmaconcentraties ernstig of levensbedreigend kunnen zijn, zoals oraal midazolam, triazolam, bepridil, pimozide, lumefantrine, halofantrine, tyrosinekinaseremmers, simvastatine, lovastatine, ergotaminederivaten. BIJZONDERE WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGEN BIJ GEBRUIK: Anemie: Beginnende anemie is gemeld in behandelingsweek 4 met PEG-IFNα+RBV. Toevoegen van Victrelis aan PEG-IFNα+RBV gaat gepaard met extra hemoglobineafname van ±1g/dl in wk 8 vs. standaardzorg. Vóór behandeling, in wk 4 en 8, en daarna waar klinisch aangewezen moet een volledig bloedbeeld worden verkregen. Hemoglobine <6,2 mmol/l (<10 g/dl) kan motivatie zijn voor anemiebehandeling. Raadpleeg SPC ribavirine voor dosisverlaging en/of onderbreking of stopzetting van RBV. Neutropenie: Toevoegen van Victrelis aan PEG-IFNα-2b+RBV gaf een hogere incidentie van neutropenie en neutropenie graad 3-4 vs. alleen PEG-IFNα-2b+RBV. De frequentie van ernstige/levensbedreigende infecties lijkt hoger in de Victrelis-armen dan de controlearm. Het aantal neutrofi elen moet daarom vóór en na behandeling regelmatig worden beoordeeld. Aanbevolen wordt infecties direct te beoordelen en te behandelen. Vergeleken met combinatie van Victrelis met PEG-IFNα-2b+RBV ging combinatie van Victrelis met PEG-IFNα-2a+RBV gepaard met een hoger % neutropenie (incl. graad 4) en een hoger % infecties. Raadpleeg SPC van peginterferon alfa. Drospirenon: Voorzichtigheid is geboden bij drospirenongebruikers met predisponering voor hyperkaliëmie of bij gebruik van kaliumsparende diuretica. Overweeg alternatieve anticonceptiva. Gebruik bij eerdere nulresponders: Retrospectieve analyse waarbij herkwalifi catie plaatsvond op basis van virologische respons in behandelingsweek 4 (m.b.v. de lead in-periode met PEG-IFNα+RBV) vs. baseline, geeft aan dat nulresponders baat kunnen hebben bij toevoeging van Victrelis aan de duotherapie. Dit is echter niet betrouwbaar te kwantifi ceren uit deze analyse. Daarnaast moet optimale behandeling van nulresponders nog worden vastgesteld. In de toekomst kan combinatie van antivirale middelen nodig zijn. HCV-protease monotherapie: Op grond van klinisch onderzoek mag Victrelis niet als monotherapie worden gebruikt, vanwege hoge waarschijnlijkheid van toegenomen resistentie zonder gecombineerde anti-HCV-therapieën. Het is niet bekend welk effect Victrelis heeft op de werkzaamheid van opvolgende HCV-proteaseremmers, incl. herbehandeling met Victrelis. HIV co-infectie: Veiligheid en werkzaamheid van Victrelis alleen of in combinatie met PEG-IFNα+RBV voor behandeling van chronische HCV genotype 1 zijn niet vastgesteld bij HIV co-infectie en HCV. Gelijktijdige toediening van boceprevir en HIV-proteaseremmers kan leiden tot aanzienlijk verlaagde blootstelling aan de proteaseremmers en/of boceprevir. Raadpleeg de SPC voor meer informatie. HBV co-infectie: Veiligheid en werkzaamheid van Victrelis alleen of in combinatie met PEG-IFNα+RBV voor behandeling van chronische HCV genotype 1 bij patiënten met hepatitis B co-infectie en HCV zijn niet onderzocht. Ondergane orgaantransplantatie: Veiligheid en werkzaamheid van Victrelis alleen of in combinatie met PEG-IFNα+RBV voor behandeling van chronische HCV genotype 1 zijn niet onderzocht na ondergane transplantatie van lever of ander orgaan. HCV-genotypen anders dan genotype 1: Veiligheid en werkzaamheid van Victrelis alleen of in combinatie met PEG-IFNα+RBV voor behandeling van chronische HCV-genotypen anders dan genotype 1 zijn niet vastgesteld. Gefaalde eerdere HCV-proteaseremmer behandeling: Veiligheid en werkzaamheid van Victrelis alleen of in combinatie met PEG-IFNα+RBV voor behandeling van chronische HCV genotype 1 zijn niet onderzocht bij patiënten bij wie eerdere behandeling met Victrelis of andere HCV-proteaseremmers heeft gefaald. Krachtige CYP3A4-inductoren: Gelijktijdig gebruik van Victrelis met krachtige CYP3A4-inductoren (rifampicine, carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne) wordt niet aanbevolen. Proaritmische effecten: Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met risico op QT-verlenging (congenitale lange QT, hypokaliëmie, gebruik van QT-interval verlengende middelen). Zwangerschap: Men moet zwangerschap voorkomen, ook bij partners van mannelijke patiënten. Vrouwen moeten tijdens behandeling en gedurende 4 maanden erna effectieve anticonceptie gebruiken (gedurende 7 maanden erna voor mannelijke patiënten of hun vrouwelijke partners). Raadpleeg SPC van RBV en PEG-IFNα. BIJWERKINGEN: Zeer vaak (≥ 1/10): anemie, neutropenie, verminderde eetlust, angst, depressie, slapeloosheid, prikkelbaarheid, duizeligheid, hoofdpijn, hoest, dyspneu, diarree, misselijkheid, braken, droge mond, dysgeusie, alopecia, droge huid, pruritus, uitslag, artralgie, myalgie, asthenie, rillingen, vermoeidheid, koorts, griepachtige ziekte, gewichtsverlies. Vaak (≥ 1/100, < 1/10): Bronchitis, cellulitis, herpes simplex, griep, orale schimmelinfectie, sinusitis, leukopenie, trombocytopenie, krop, hypothyreoïdie, dehydratie, hyperglykemie, hypertriglyceridemie, hyperurikemie, affectlabiliteit, agitatie, libidostoornis, veranderde stemming, slaapstoornis, hypo-esthesie, paresthesie, syncope, amnesie, aandachtsstoornis, geheugenstoornis, migraine, parosmie, tremoren, vertigo, droge ogen, retinale exsudaten, wazig zien, visusstoornis, tinnitus, palpitaties, hypo/hypertensie, epistaxis, neusverstopping, orofaryngeale pijn, luchtwegcongestie, sinuscongestie, piepende ademhaling, buik/bovenbuikpijn, constipatie, gastro-oesofageale refl uxziekte, aambeien, opgezette buik, anorectale pijn, afteuze stomatitis, cheilitis, dyspepsie, fl atulentie, glossodynie, mondzweertjes, pijn in de mond, stomatitis, gebitsaandoening, dermatitis, eczeem, erytheem, hyperhidrose, nachtelijk zweten, perifeer oedeem, psoriasis, erythemateuze/maculaire/papulaire/maculo-papulaire of pruritische rash, huidlesie, rug/nekpijn, pijn in de extremiteiten, spierspasmen of -zwakte, pollakisurie, erectiestoornis, pijn op de borst, malaise, lichaamstemperatuurveranderingsensatie, droge slijmvliezen, pijn. Soms (≥ 1/1000, < 1/100): Gastro-enteritis, pneumonie, stafylokokkeninfectie, candidiasis, oorinfectie, (fungale) huidinfectie, nasofaryngitis, onychomycose, faryngitis, luchtweginfectie, rhinitis, urineweginfectie, hemorragische diathese, lymfadenopathie, lymfopenie, hyperthyreoïdie, hypokaliëmie, eetluststoornis, diabetes mellitus, jicht, hypercalciëmie, agressie, homicide/suïcidale ideatie, paniekaanval, paranoia, middelenmisbruik, abnormaal gedrag, woede, apathie, verwarring, veranderde geestestoestand, rusteloosheid, perifere neuropathie, cognitieve stoornis, hyperesthesie, lethargie, bewustzijnsverlies, geestesstoornis, neuralgie, presyncope, retinale ischemie, retinopathie, abnormaal gevoel in oog, conjunctivale bloeding, conjunctivitis, oogpijn/-zwelling/-pruritus, ooglidoedeem, verhoogde traanvorming, oculaire hyperemie, fotofobie, doofheid, oorpijn, slecht horen, tachycardie, aritmie, cardiovasculaire aandoening, diepveneuze trombose, overmatig blozen, bleek zien, perifere koudheid, pleurapijn, pulmonale embolie, droge keel, dysfonie, verhoogde afscheiding in bovenste luchtwegen, orofaryngeale blaarvorming, pijn in de onderbuik, gastritis, pancreatitis, anale pruritus, colitis, dysfagie, verkleurde feces, frequente ontlasting, gingivale bloeding/pijn, gingivitis, glossitis, droge lippen, odynofagie, proctalgie, rectale bloeding, overmatige speekselvorming, gevoelige tanden, tongverkleuring, tongzweertjes, hyperbilirubinemie, fotosensitiviteitsreactie, huidzweer, urticaria, musculoskeletale pijn op de borst, artritis, botpijn, gewrichtszwelling, musculoskeletale pijn, dysurie, nycturie, amenorroe, menorragie, metrorragie, zich abnormaal voelen, verstoorde genezing, niet-cardiale pijn op de borst, hartruis, verhoogde hartslag. Zelden (≥ 1/10.000, < 1/1000): Epiglottitis, otitis media, sepsis, schildklierneoplasma (nodulen), hemolyse, sarcoïdose, niet-acute porfyrie, bipolaire stoornis, poging tot/geslaagde suïcide, auditieve/visuele hallucinaties, psychische decompensatie, cerebrale ischemie, encefalopathie, papiloedeem, acuut myocardinfarct, atriumfi brilleren, coronairlijden, pericarditis, pericardiale effusie, veneuze trombose, pleurale fi brose, orthopneu, respiratoir falen, pancreasinsuffi ciëntie, cholecystitis, aspermie. REGISTRATIEHOUDER: MSD Ltd, Hertford Road, Hoddesdon, Verenigd Koninkrijk LOKALE VERTEGENWOORDIGER: MSD B.V., Haarlem. Tel. 0800 9999 000, medicalinfo.nl@merck.com. REGISTRATIENUMMER: EU/1/11/704/001 AFLEVERSTATUS: UR. VERGOEDING: Volledig vergoed. DATUM SPC: Juli 2012.
Verkorte samenvatting van de productkenmerken van Pegasys®
Samenstelling: Pegasys® bevat peginterferon alfa-2a, gevormd door conjugatie van PEG-reagens (molecuulmassa 40 KD) aan interferon alfa-2a. Pegasys is beschikbaar in voorgevulde wegwerpspuit en voorgevulde pen met gebruiksklare oplossing voor injectie met 180 of 135 μg peginterferon alfa-2a per 0,5 ml. Indicatie: 1. chronische hepatitis C (CHC) bij volwassen patiënten die positief zijn voor HCV-RNA in het serum, inclusief patiënten met gecompenseerde cirrose en/of co-infectie met klinisch stabiele HIV. De optimale behandeling is in combinatie met ribavirine. Deze combinatie is geïndiceerd bij naïeve patiënten en patiënten bij wie eerdere behandeling met interferon alfa (gepegyleerd of niet-gepegyleerd) ontoereikend was. 2. HBeAg-positieve of -negatieve chronische hepatitis B (CHB) bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte en bewijs van virale replicatie, verhoogd ALT en histologisch bevestigde leverontsteking en/of fibrose. Contra-indicaties: overgevoeligheid voor alfa interferonen of een van de hulpstoffen, auto-immuun hepatitis, ernstige leverdisfunctie of gede compenseerde levercirrose, neonaten en kinderen tot 3 jaar oud vanwege de hulpstof benzylalcohol, ernstige al bestaande hartaandoening in de anamnese en HIV-CHC patiënten met cirrose en een Child-Pugh score ≥6 behalve als deze volledig toegeschreven kan worden aan indirecte hyper bilirubinemie veroorzaakt door geneesmiddelen zoals atazanavir en indinavir, combinatie van Pegasys met telbivudine. Dosering en wijze van toediening: de aanbevolen dosering Pegasys bedraagt 180 μg eenmaal per week subcutaan toegediend in buik of dij. De therapieduur is o.a. afhankelijk van het genotype, basale ‘viral load’ en de respons. Belangrijkste waarschuwingen: ernstige effecten op het centrale zenuwstelsel, voornamelijk depressie, suïcidale gedachten en pogingen tot suïcide, zijn waargenomen bij enkele patiënten tijdens en soms nog tot 6 maanden na Pegasys-behandeling. Pegasys-behandeling werd in verband gebracht met anemie (in combinatie met ribavirine), trombocytopenie, leukopenie, neutropenie en lymfopenie. Pancytopenie en beenmergsuppressie werden in verband gebracht met Pegasys in combinatie met ribavirine en azathioprine. Bij gebruik van alfa interferonen zijn schild klier functie-afwijkingen of verergering van schildklier aandoeningen gemeld. Hypertensie, supraventriculaire aritmieën, decompensatio cordis, pijn op de borst en myocardinfarct zijn in verband gebracht met alfa-inter ferontherapie. Indien tijdens behandeling aanwijzingen voor leverdecompensatie ontstaan dient de behandeling met Pegasys onmiddellijk gestaakt te worden. Ernstige, acute overgevoeligheidsreacties zijn zelden waargenomen tijdens behandeling met alfa interferonen. Auto-immuunziekte en gevallen van het Vogt-Koyanagi-Harada syndroom zijn gemeld. Ernstige infecties zijn gemeld tijdens behandeling met alfa interferonen. Bij Pegasys zijn hypoglykemie, hyperglykemie, diabetes mellitus, retinopathie, pulmonale symptomen en cardiomyopathie waargenomen. Tevens zijn exacerbatie en provocatie van psoriasis en sarcoïdose waargenomen. Lever- en niertransplantaatafstotingen zijn gemeld met Pegasys, alleen of in combinatie met ribavirine. In combinatie met ribavirine zijn er dentale en periodontale aandoeningen gemeld. Voor zichtig heid is geboden als Pegasys en ribavarine toegevoegd worden aan een HAART therapie. Pegasys mag alleen tijdens de zwangerschap gebruikt worden wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt. Borstvoeding moet voorafgaand aan de behandeling worden gestopt. Bijwerkingen: in studies bleek het veiligheidsprofiel van Pegasys bij CHB gelijk aan dat bij CHC. Met uitzondering van pyrexie was de frequentie van de meerderheid van de bijwerkingen opmerkelijk lager bij patiënten met CHB dan bij patiënten met CHC. Bij patiënten met HIV-CHC co-infectie waren de klinische bijwerkingprofielen gemeld voor Pegasys, alleen of in combinatie met ribavirine, gelijk aan die bij patiënten met CHC mono-infectie. Zeer vaak (≥1/10) voorkomende bijwerkingen tijdens Pegasys monotherapie of in combinatie met ribavirine i.h.g. van CHC zijn anorexie, hoofdpijn, angst, verminderde concentratie, dyspnoe, hoesten, alopecia, pruritus, dermatitis, droge huid, myalgie, artralgie, vermoeid heid, pyrexie, en asthenie. Bijwerkingen zeer vaak, tijdens behandeling met Pegasys in combinatie met ribavirine bij CHC, of vaak (>1/100 tot <1/10) bij Pegasys monotherapie bij CHB, voorkomend zijn depressie, slapeloosheid, duizeligheid, diarree, misselijkheid, buikpijn, rillingen, pijn, reacties op de injectieplaats en prikkelbaarheid. Afleverstatus: U.R. Pegasys wordt volledig vergoed. Volledige productinformatie is beschik-baar bij Roche Nederland B.V., Postbus 44, 3440 AA WOERDEN. Telefoon: 0348-438171, www.roche.nl (06/2011)
Referenties1. Fried M et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2002;347:975–982. 2. Hadziyannis S et al. Peginterferon-alpha2a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C. Ann Intern Med 2004;140:346–355. 3. Torriani F et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection in HIV-infected patients. N Engl J Med 2004;351:438–450. 4. Núñez M et al. Role of weight-based ribavirin dosing and extended duration of therapy in chronic hepatitis C in HIV-infected patients: the PRESCO trial. AIDS Res Hum Retroviruses 2007;23:972–982. 5. Flamm S et al. Boceprevir With Peginterferon Alfa-2a-Ribavirin Is Effective for Previously Treated Chronic Hepatitis C Genotype 1 Infection, CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2013;11:81-87. 6. Jacobson IM, et al. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C. N Engl J Med 2001;364:2405-2416. 7. SPC Pegasys, juni 2011 8. SPC Victrelis, April 2012. 9. SPC Incivo, October 2011. 10. Varunok P et al. Evaluation of pharmacokinetics, user handling, and tolerability of perinterferon alfa-2a (40 kDa) delivered via a disposable autoinjector device. Patient Prefer Adherence 2011;5:587-599.
2013-04-16 Pegasys bijsluiter 83x119mm.indd 1 16-04-13 10:59
LEVE
R
OP
LOC
ATIE
momenteel werken in het universitair medisch centrum groningen aad van de Berg, hans Blokzijl en marleen de vree als vakgroep hepalogie binnen de afdeling maag-, darm- en leverziekten. aad als internist en nu als hepatoloog, hans en marleen als mdl arts met aandachtsgebied hepatologie. els haagsma is maart jongstleden met pensioen gegaan na een indrukwekkende staat van dienst.
De MDL afdeling telt 9 stafle-
den onder de hoede van Pro-
fessor Jan Kleibeuker. Het is
een gevarieerde afdeling met een aantal
senioren, maar ook veel jonge klaren.
Als hepatoloog kun je in het UMCG
het vak in de volle breedte uitoefenen.
Naast levertransplantatie, wat een groot
deel van onze klinische werkzaamheden
betreft, hebben we een grote klinische
afdeling met 35 bedden waar alle stadia
van leverziekten worden gezien. De
vakgroep hepatologie heeft twee fel-
lows, Hans de Graaf en Rina Bijlsma, en
een AIOS, Boudewijn de Vries.
We hebben een strak georganiseerd
transplantatieteam met secretaressen
(Hilda, Suzan, Sonja en Agnes) en ver-
pleegkundigen (Marian, Christina, Irma
en Gerda). Samen met het team van
HPB chirurgen o.l.v. Professor Robert
Porte faciliteren we continue zorg voor
HPB-oncologie en levertransplanta-
tie voor heel Noord-Oost Nederland.
Transplantatiepatiënten komen vanuit
het hele land.
Samen met de infectiologen (o.a. Sander
van Assen en Casper Wiltink) zijn we
een hepatitis centrum. Naast poliklini-
sche behandeling van virale hepatitis
participeren we in landelijke fase twee
en drie studies.
Het UMCG vormt samen met
Enschede en Zwolle een opleidingscen-
trum waardoor over en weer patiënten
aan elkaar verwezen worden. Door al
deze werkzaamheden vormen we een
soort van Hanzelijn door het hele land.
Waarom is het zo leuk werken in het UmCG?De kliniek is dynamisch. Patiënten
komen in deplorabele toestand bin-
nen, maar knappen ziender ogen op na
transplantatie. De meeste maag-darm-
leverartsen zien alleen de slechter wor-
dende cirrotische patiënten. Natuurlijk
kan een transplantatie ook gepaard gaan
met complicaties, maar een succesvolle
transplantatie geeft veel voldoening.
Een patiënt herrijst dan als een Fenix uit
de as zoals Hans Blokzijl altijd zegt. Er
bestaat geen functionele hepatologie.
Wat wordt er op het gebied van onderzoek gedaan?We hebben een schat van informatie van
onze transplantatiepatiënten, bijna 1200
patiënten tot nu toe. Retrospectief on-
derzoeken we dit cohort of ze hepatocel-
lulair carcinoom (HCC) hadden en wat
de onderliggende leverziekte was. Robert
Verdonk is gepromoveerd op onderzoek
naar galwegstricturen en Boudewijn de
Vries gaat hiermee verder. Rina Bijlsma
specialiseert zich in de HPB oncologie.
De hepatologieverpleegkundige Marian
Bijmolen maakt een hepatitis database.
Daarnaast hebben we met Amsterdam
en Leiden een samenwerkingsverband
op virologie gebied. Samen met ons
basaal research lab, onder leiding van
Professor Klaas Nico Faber en Professor
Bert Groen, willen we het galzoutme-
tabolisme van transplantatie patiënten
in kaart brengen en kijken hoe de vet
en glucose huishouding verandert voor
en na transplantatie. Hans Blokzijl
interesseert zich specifiek voor NASH
patiënten. Samen met het UMCG doen
we mee aan lifestyle onderzoeken.
Binnenkort hopen we twee Nurse prac-
tioners aan te trekken en verder hebben
we nog ruimte voor twee hepatologen
en een Professor hepatologie. Ik nodig
geïnteresseerden dan ook van harte uit
om naar Groningen te komen!
Marleen de Vree, Hans Blokzijl en Aad
van de Berg.
groningen komt naar je toe deze zomer...
A TRAIL-BLAZING ROUTE TO CURING MORE1
IN THE TREATMENT OF GENOTYPE 1 CHRONIC HEPATITIS C.
1 : INCIVO SPC * see INCIVO SPC for important information on safety, possible interactions and pharmacodynamic characteristics.
AN INCIVO-BASED REGIMEN HAS THE POWER TO SIGNIFICANTLY IMPROVE SVR VERSUS A REGIMEN OF ONLY PEG-IFN ALFA AND RIBAVIRIN 1*
Janssen-Cilag B.V.
©Ja
nsse
n-Ci
lag
B.V.
– P
HNL/
INC/
0313
/000
6
JAN 0712 adv_A4_NED_DEF.indd 1 29/03/13 16:01