Typisch probleem:» Is het juist te stellen dat 7.331 groter is dan 0.560 ?

DIAGNOSE

Typisch probleem:» Is het juist te stellen dat 7.331 groter is dan 0.560 ?

DIAGNOSE

sarcoma (n=75)

hyperploidie:

minimum: 0.000maximum: 57.917gemiddelde: 7.331mediaan: 1.759variantie: 147.051Std. Dev.: 12.126Standard Error: 1.400

niet-sarcoma (n=24)

hyperploidie:

minimum: 0.000maximum: 2.344gemiddelde: 0.560mediaan: 0.000variantie: 0.728Std. Dev.: 0.853Standard Error: 0.174

Niet-parametrische test (Mann-Whitney U):p<0.05

Typisch probleem:

DIAGNOSE

±1.96*Std. Err.

±1.00*Std. Err.

Mean

Box & Whisker Plot: hyperploidy and sarcoma

SARCOMA

Hyp

erp

loid

y

0

2

4

6

8

10

no yes

Kan de cytometrische beschrijving van morphonucleaire karakteristieken en DNA inhoud helpen bij de diagnose van weke delen sarcomas?

bvb. Hoe zit het met de graad van hyperploidie?

DIAGNOSE

Typisch probleem:

DIAGNOSE

Histogram: HYPPLOID

No

of

ob

s

SARCOMA: 0

0

10

20

30

40

-10 -5 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65

SARCOMA: 1

-10 -5 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65

Min-Max25%-75%Median value

Box & Whisker Plot: HYPPLOID

SARCOMA

HY

PP

LOID

-5

5

15

25

35

45

55

65

0 1

DIAGNOSE

GRADE vs. HYPPLOID

GRADE

HY

PP

LOID

0

10

20

30

40

50

60

0 1 2

DIAGNOSE

Diagnose: omgaan met onzekerheid (Traditioneel) Klinische epidemiologie Dichotomiseren van test resultaten Validiteit: sensitiviteit, specificiteit, ROC curven Predictieve waarde, likelihood ratio en het theorema van

Bayes Beperkingen De diagnostische onderzoeksvraag Prevalentie functie Logistische regressie

DIAGNOSE

Patient: klachten diagnose behandeling ‘geschikt ?’

‘onderzoek, selectie’ arbeidsgeneeskunde verzekeringsgeneeskunde

‘Algemene bevolking’ overheid: prioriteiten

‘Occurrence research’ (epidemiologie) gezondheidsstatus als ‘afhankelijke variabele’

DIAGNOSIS

Overgang gezond - ziek onzeker

wat is ziek ?illnessdiseasesickness

DIAGNOSE

determinanten

biologische start

pathologischeveranderingen

eindpunt

vroegtijdige detectie ofdetectie vanpre-klinische stadia

gewoonlijk moment van diagnose enbehandeling

DIAGNOSE

Overgang gezond - ziek onzeker

Bepaling van de aanwezigheid van de aandoening onzeker

Hoe te dichotomiseren (ja-neen, 1-0)?

DIAGNOSE

Bepaling van de aanwezigheid van de aandoening onzeker

Gebaseerd op distributie (statistiek, gemiddelde, standaard deviatie) ?

DIAGNOSE

Hoe te dichotomiseren (ja-neen, 1-0)?

Gebaseerd op distributie (statistiek) ?

DIAGNOSE

FOSFAAT

160,0

150,0

140,0

130,0

120,0

110,0

100,0

90,0

80,0

Histogram

For GROEP= ,00

Fre

qu

en

cy

6

5

4

3

2

1

0

Std. Dev = 20,40

Mean = 115,5

N = 24,00

Tests of Normality

,063 24 ,200* ,989 24 ,995

*

GROEP,00FOSFAAT

Statistic df Sig. Statistic df Sig.

Kolmogorov-Smirnova

Shapiro-Wilk

This is a lower bound of the true significance.*.

Lilliefors Significance Correctiona.

DIAGNOSE

Phosfate

170,0

160,0

150,0

140,0

130,0

120,0

110,0

100,0

90,0

80,0

Histogram

Fre

qu

en

cy

7

6

5

4

3

2

1

0

Std. Dev = 21,72

Mean = 120,3

N = 33,00

Tests of Normality

,063 33 ,200* ,987 33 ,960FOSFAATStatistic df Sig. Statistic df Sig.

Kolmogorov-Smirnova

Shapiro-Wilk

This is a lower bound of the true significance.*.

Lilliefors Significance Correctiona.

Gebaseerd op distributie (statistiek) ?

DIAGNOSE

FOSFAAT

160,0

150,0

140,0

130,0

120,0

110,0

100,0

90,0

80,0

Histogram

For GROEP= ,00

Fre

qu

en

cy

6

5

4

3

2

1

0

Std. Dev = 20,40

Mean = 115,5

N = 24,00

Tests of Normality

,063 24 ,200* ,989 24 ,995

,129 9 ,200* ,982 9 ,972

GROEP,00

1,00

FOSFAATStatistic df Sig. Statistic df Sig.

Kolmogorov-Smirnova

Shapiro-Wilk

This is a lower bound of the true significance.*.

Lilliefors Significance Correctiona.

FOSFAAT

170,0

160,0

150,0

140,0

130,0

120,0

110,0

100,0

Histogram

For GROEP= 1,00

Fre

qu

en

cy

3,5

3,0

2,5

2,0

1,5

1,0

,5

0,0

Std. Dev = 21,00

Mean = 133,0

N = 9,00

Gebaseerd op distributie (statistiek) ?

Bepaling van de aanwezigheid van de aandoening onzeker

Wat is de gebruikelijke praktijk ?

Hoe te dichotomiseren (ja-neen, 1-0)?

DIAGNOSE

Bepaling van de aanwezigheid van de aandoening onzeker

Klinische Epidemiologie !

Hoe te dichotomiseren (ja-neen, 1-0)?

DIAGNOSE

Voorbeeld:

Kan de cytometrische bepaling van morphonucleaire karakteristieken en DNA inhoud helpen bij de diagnose van weke deel sarcoma?

Bvb. Hoe zit het met de graad van hyperploidie?

Traditionele vraag:

Waar zou ik een afkappunt moeten plaatsen teneinde een goed diagnostisch instrument te ontwikkelen?

Erboven is waarschijnlijk sarcomaEronder is waarschijnlijk geen sarcoma

DIAGNOSE

Aantal ogen

14

17

20

23

26

29

32

35

38

41

44

Intraoculaire druk in mm Hg

Verdeling van intra-oculaire druk in de 'totale bevolking'

DIAGNOSEVoorbeeld: diagnose van glaucoom gebaseerd o intra-oculaire druk

Number of eyes

14

17

20

23

26

29

32

35

38

41

44

Intraocular pressure in mm Hg

Normal eyes

Glaucoma eyes

DIAGNOSE

14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44

Intraocular pressure in mm Hg

Number of eyes

14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44

Intraocular pressure in mm Hg

Normal eyes

Glaucoma eyes

Afkappunt: goede sensitiviteit slechte specificiteit

Afkappunt: slechte sensitiviteit goede specificiteit

DIAGNOSE

aanwezig

a

c

a + c

posTEST neg

totaal

afwezig

b

d

b + d

totaal

a + b

c + d

a + b + c + d

Aandoening

DIAGNOSE

+++

+=idaccuraathe

+=eitspecificit

+=eitsensitivit

dcba

dadb

dca

a

dcba

cadc

dba

a

++++

=aandoening de van eprevalenti

+=(-) waarde epredictiev

+=(+) waarde epredictiev

DIAGNOSE

positief

104

2

106

posdruk >23 mm Hg neg

totaal

negatief

20

543

563

totaal

124

545

669

glaucoom

VOORBEELD: Waarde van intra-oculaire druk > 23 mm Hg als test voor de aanwezigheid van glaucoom

DIAGNOSE

Intra-ocular pressure in mm Hg No glaucoma Glaucoma Total15 5 0 516 10 0 1517 45 0 4518 78 0 7819 92 0 9220 93 0 9321 92 0 9222 78 0 7823 45 2 4724 15 3 1825 5 5 1026 0 7 727 0 9 928 0 10 1029 0 11 1130 0 12 1231 0 11 1132 0 10 1033 0 9 934 0 7 735 0 5 536 0 3 337 0 2 2

Total 563 106 669

Voorbeeld: glaucoom

Afkappunt:

ROC-curve

sensitiviteit

1-specificiteit

DIAGNOSE ROC- curve:

receiver-operator characteristic curve

ideaal afkappunt ?beste afkappunt ?

ROC Curve

Diagonal segments are produced by ties.

1 - Specificity

1,00,75,50,250,00

Se

nsi

tivity

1,00

,75

,50

,25

0,00

DIAGNOSE ROC- curve:

– Hyperploidie en sarcomaROC Curve

Diagonal segments are produced by ties.

1 - Specificity

1,0,8,5,30,0

Se

nsi

tivity

1,0

,8

,5

,3

0,0

DIAGNOSE

Voorbeeld:In een gynecologische kliniek: patienten met symptomenIn deze setting: 5% prevalentieTest:

sensitiviteit: 90%specificiteit: 97%

PW(+) : 45/73 = 62%PW(-) : 922/927 = 99.5%

aanwezig

45

5

50

pos test neg

totaal

afwezig

28

922

950

totaal

73

927

1000

cervix kanker

DIAGNOSE

Bij pil-gebruiksters in een algemene praktijk (case finding): patienten zonder symptomenIn deze setting: 0.5% prevalence

Test:sensitiviteit: 90%specificiteit: 97%

PW(+) : 4/34 = 12%PW(-) : 965/966 = 99,9%

aanwezig

4

1

5

pos test neg

totaal

afwezig

30

965

995

totaal

34

966

1000

cervix kanker

DIAGNOSE

In de tweede setting:88% ‘onnodige’ diagnostische op punt stellingen

Predictieve waarde van pos. test is uitermate belangrijk voor de practicus

Invloed op het bespreken met de patient

Aangezien de predictieve waarde ook afhangt van de prevalentie van de aandoening, hoe gaan we hiermee om?

Theorema van Bayes

eitspecificiteitsensitivit- 1

=

+

+ = (-) ratio likelihood

eitspecificit- 1eitsensitivit

=

+

+ = (+) ratio likelihood

dbdcac

dbbcaa

Likelihood Ratiosaannemelijkheidsquotiënten

DIAGNOSE

aanwezig

a

c

a + c

posTEST neg

totaal

afwezig

b

d

b + d

totaal

a + b

c + d

a + b + c + d

Aandoening

LR( )

LR( )

LR( )

aa cbb d

aa c

b db

ab

a cb d

Anders gezegd:

‘posterior odds’ = LR(+) x ‘prior odds’

DIAGNOSE

Likelihood Ratios

DIAGNOSE

PW(+)

PW(-)

Relatie tussen prevalentie van aandoening

en predictieve waarden(sensitiviteit én specificiteit = 0.95)

Prevalentie

Po

sitie

f p

red

ictie

ve w

aa

rde

Ne

ga

tief

pre

dic

tieve

wa

ard

e

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0

Prevaletice en predictieve waarden bij constante sensitiviteit en specificiteit

e)prevalenti-eit)(1specificit-(1+e)prevalenti x teit(sensitivie)prevalenti x teit(sensitivi

= PW(+)

Theorema van BAYES

a

a b

a a ca c

a a ca c

b b db d

a a ca c a b c d

a a ca c a b c d

b b db d a b c d

aa c

a ca b c d

aa c

a ca b c d

bb d

b da b c d

( )( )

( )( )

( )( )

( )( )( )

( )( )( )

( )( )( )

Bewijs:

DIAGNOSE

DIAGNOSE

• Toepasbaar ?• Sensitiviteit: een natuurconstante ?

Theorema van BAYES

DIAGNOSE

• Toepasbaar ?• Sensitiviteit: een natuurconstante ?

Theorema van BAYES

DIAGNOSE

• Toepasbaar ?• Sensitiviteit: een natuurconstante ?

Theorema van BAYES

DIAGNOSE

• Toepasbaar ?• Sensitiviteit: een natuurconstante ?

Theorema van BAYES

DIAGNOSE

• Toepasbaar ?• Sensitiviteit: een natuurconstante ?

• Sensitiviteit van mammografie hangt ook af van:

• leeftijd vrouw

• stadium van de aandoening (onbekend)

• ...

Theorema van BAYES

DIAGNOSE

• Toepasbaar ?• Sensitiviteit: een natuurconstante ?• Prevalentie: beschikbaar? Welke prevalentie?

• Bvb. Retrosternale pijn als indicator voor MI

• Prevalentie specifiek voor

• Geslacht

• BMI (huidge en verleden)

• Rookgedrag (huidig en verleden)

• Lichaamsactiviteit (huidige en verleden)

Theorema van BAYES

DIAGNOSE

• Toepasbaar ?• Sensitiviteit: een natuurconstante ?• Prevalentie: beschikbaar ? Welke prevalentie ?• Dichotomie ?

• RECAP: PW(+) intra-oculaire druk (iop) (84%)

• Hoeveel van de 100 patiënten met iop >23mm HG hebben glaucoom ?

Theorema van BAYES

DIAGNOSE

• Toepasbaar ?• Sensitiviteit: een natuurconstante ?• Prevalentie: beschikbaar ? Welke prevalentie ?• Dichotomie ?

• RECAP: PW(+) intra-oculaire druk (iop) (84%)

• Hoeveel van de 100 patiënten met iop >23mm HG hebben glaucoom ?

• Hoeveel van de 100 patiënten met iop = 25 mm Hg hebben glaucoom ?

Theorema van BAYES

14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44

Intraocular pressure in mm Hg

Number of eyes

14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44

Intraocular pressure in mm Hg

Normal eyes

Glaucoma eyes

DIAGNOSE

DIAGNOSE

• Toepasbaar ?• Sensitiviteit: een natuurconstante ?• Prevalentie: beschikbaar ? Welke prevalentie ?• Dichotomie ?• Alternatieven ?

Prevalentie als een functie van...

Theorema van BAYES

DIAGNOSE

Streptococcen infectie

Ja Neen totaal

inspectie + hoge koorts 104 45 149

geen hoge koorts 270 330 600

inspectie - hoge koorts 177 435 612

geen hoge koorts 3 72 75

totaal 554 882 1436

Validiteit koorts ?

Predictieve waarde ?

Predictieve waarde geschat a.h.v. theorema van Bayes, d.w.z. gebruik makend vansensitiviteit en specificiteit berekend bij inspectie - en van de prevalentie bij inspectie + ?

Voorbeeld: diagnose van streptococcen keelontsteking gebaseerd op klinische bevindingen

DIAGNOSE

Prevalentie als een functie van diagnostische karakteristieke (profiel) ?

Streptococcen infectie

Ja Neen totaal

inspectie + hoge koorts 104 45 149

geen hoge koorts 270 330 600

inspectie - hoge koorts 177 435 612

geen hoge koorts 3 72 75

totaal 554 882 1436

Voorbeeld: diagnose van streptococcen keelontsteking gebaseerd op klinische bevindingen

DIAGNOSE

Inspectie - Inspectie +

0

20

40

60

80

100

Geen hoge koorts

Hoge koorts

Prevalentie als een functie van het diagnostisch profiel

Prev= 0.04 + 0.25(koorts) + 0.41(inspectie)

multiple linear regression

Streptococcen infectie

Ja Neen totaal

inspectie + hoge koorts 104 45 149

geen hoge koorts 270 330 600

inspectie - hoge koorts 177 435 612

geen hoge koorts 3 72 75

totaal 554 882 1436

Voorbeeld: diagnose van streptococcen keelontsteking gebaseerd op klinische bevindingen

DIAGNOSE

Intra-ocular pressure in mm Hg No glaucoma Glaucoma Total15 5 0 516 10 0 1517 45 0 4518 78 0 7819 92 0 9220 93 0 9321 92 0 9222 78 0 7823 45 2 4724 15 3 1825 5 5 1026 0 7 727 0 9 928 0 10 1029 0 11 1130 0 12 1231 0 11 1132 0 10 1033 0 9 934 0 7 735 0 5 536 0 3 337 0 2 2

Total 563 106 669

Voorbeeld: glaucoom

Prevalentie:

Functie vanintra-oculaire druk

DIAGNOSEVoorbeeld: glaucoma

INTRA-OCULAR PRESSURE

PR

EV

AL

EN

CE

GL

AU

CO

MA

0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

0 5 10 15 20 25 30 35 40

DIAGNOSEVoorbeeld: glaucoom

Data: glaucprev.STA 4v * 35c

INTRAOC

PR

EV

AL

-0,2

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

1,2

12 16 20 24 28 32 36 40

Lineaire regressie ?

DIAGNOSEVoorbeeld: glaucoom

Data: glaucprev.STA 4v * 35c

INTRAOC

PR

EV

AL

-0,2

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

1,2

12 16 20 24 28 32 36 40

DIAGNOSE

Prevalentie functies, multipele regressie

Vorm, model van een prevalentie functie:

– lineair ?

– logistisch !

)(1

1Xe

Y

XY

DIAGNOSE

Beste keuze voor het modelleren van een probabiliteit

Probabiliteit is de gemidelde waarde van een dichotomoom kenmerk in een populatie (= individueel risiko)

Z = index van de combinatie van diagnostische indicatoren (diagnostisch profiel)

Logistisch model:

Z

F(Z

)

0,0

0,5

1,0

-inf 0 inf

burden

DIAGNOSE

Voorspellig van de kans op glaucoom gebaseerd op intra-oculaire druk :

Y = f(X1), Y is de prevalentie van glaucoom en X is de intra-oculaire druk (in mm Hg)

Ye

Ye

X

X

11

11 48 2150 1936880

( )

( . . )

Vervanging van X door de gemeten waarde van intra-oculaire druk geeft de probabiliteit voor de aanwezigheid van glaucoom gegeven die waarde van intra-oculaire druk

DIAGNOSE

Y = f(X1), Y is de prevalentie van glaucoom en X is het test resultaat

Ye

Ye

X

X

11

11 5 6039 7 252621

( )

( . . )

Vervanging van X door 1 geeft PV+

positief

104

2

106

posdruk >23 mm Hg neg

totaal

negatief

20

543

563

totaal

124

545

669

glaucoom

DIAGNOSELOGISTISCHE REGRESSIE:

Logistische functie:

ZeZf

1

1)(

Z

F(Z

)

0,0

0,5

1,0

-inf 0 inf

01

1)(

)(

e

f 11

1)(

)(

e

f

5.01

1)0(

)0(

e

f

DIAGNOSELOGISTISCHE REGRESSIE:

Teneinde het logistisch model te bekomen :

Het logistisch model:

kkXXXZ ...2211

Vervangen we deze lineaire term in de logistische functie:

)(1

1)(

11

)(

iiX

Z

eZf

eZf

DIAGNOSELOGISTISCHE REGRESSIE:

Korter:

Definitie van het logistische model:

)(211

1),...,,1(

iiXke

XXXYP

)(1

1)(

iiXeXP

Onbekende parameters

DIAGNOSE

Voorbeeld:

Kan de cytometrische bepaling van morphonucleaire karakteristieken en DNA inhoud helpen bij de diagnose van weke deel sarcoma?

Bvb. Hoe zit het met de graad van hyperploidie ?

Voorspelt die sarcoma?

Schat de functionele relatie tussen graad van hyperploidy en de prevalentie van sarcoma

DIAGNOSELOGISTISCHE REGRESSIE:

‘FIT’: gebaseerd op de beschikbare data, worden de onbekende parameters geschat door het statistisch programma.

logistisch model:

)( 3211

1)(

DIAMHYPPLDEGDIAMHYPPLDEGeXP

451.13

291.12

112.01

283.0

)451,1291,1112,0283,0(1

1)(

DIAMHYPPLDEGDIAMHYPPLDEGeXP

DIAGNOSELOGISTISCHE REGRESSIE:

Variables in the Equation

-2,191 3,092 ,502 1 ,479 ,112

,255 ,513 ,247 1 ,619 1,291

,373 ,450 ,685 1 ,408 1,451

-1,261 3,402 ,137 1 ,711 ,283

HYPPLDEG

NUCLDIAM

HYPPLDEGby NUCLDIAM

Constant

Step1

a

B S.E. Wald df Sig. Exp(B)

Variable(s) entered on step 1: HYPPLDEG, NUCLDIAM, HYPPLDEG * NUCLDIAM .a.

SPSS-output

Classification Tablea

3 21 12,5

4 71 94,7

74,7

1 23 4,2

2 73 97,3

74,7

0 24 ,0

0 75 100,0

75,8

Observed0

1

SARCOMA

Overall Percentage

0

1

SARCOMA

Overall Percentage

0

1

SARCOMA

Overall Percentage

Step 1

Step 2

Step 3

0 1

SARCOMA PercentageCorrect

Predicted

The cut value is ,500a.

DIAGNOSELOGISTISCHE REGRESSIE:

SPSS-output

Variables in the Equation

,564 ,473 1,423 1 ,233 1,758

-,039 ,049 ,638 1 ,424 ,962

,441 ,234 3,559 1 ,059 1,555

-2,997 3,041 ,972 1 ,324 ,050

,480 ,453 1,120 1 ,290 1,616

,409 ,224 3,316 1 ,069 1,505

-2,767 2,986 ,859 1 ,354 ,063

,497 ,217 5,275 1 ,022 1,644

,388 ,294 1,743 1 ,187 1,474

NUCLDIAM

PROLIND

HYPPLDEG

Constant

Step1

a

NUCLDIAM

HYPPLDEG

Constant

Step2

a

HYPPLDEG

Constant

Step3

a

B S.E. Wald df Sig. Exp(B)

Variable(s) entered on step 1: NUCLDIAM, PROLIND, HYPPLDEG.a.

DIAGNOSELOGISTISCHE REGRESSIE:

Study design

– CAVE: Representatief (relevant) sample : correcte schatting van alpha

)(1

1)(

iiXeXP

DIAGNOSELOGISTISCHE REGRESSIE:

Discussie

– Shift van de klemtoon op een probabiliteit op populatie niveau naar een probabiliteit op het individuele niveau

– Aanvaardbaarheid (voor de practicus) ?