Post on 19-Sep-2020
Genetische predispositie melanoom
Conny van der Meer
Verpleegkundig specialist
Afdeling Klinische
Genetica
Masterclass Melanoom
Amersfoort
13/14 januari 2020
https://www.donaldduck.nl/duckipedia/s/stamboom/
1
Disclosure belangen spreker
(potentiële) Belangenverstrengeling Geen / Zie hieronder
Voor bijeenkomst mogelijk relevante relaties met bedrijven1 Bedrijfsnamen
• Sponsoring of onderzoeksgeld2
• Honorarium of andere (financiële)
vergoeding3
• Aandeelhouder4
• Andere relatie, namelijk …5
-
-
--
Inhoud
➢ Kans erfelijke vorm melanomen
➢ Verwijscriteria erfelijkheidsonderzoek
➢ Chromosomen, DNA, genen, overerving
➢ Erfelijkheidsonderzoek a.d.h.v. casuïstiek
➢ Waarom verwijzen
➢ Wegwijzers in de praktijk
3Bron: Arts en auto, 2005
Incidentie/prevalentie
Bron: Nederlandse Kankerregistratie (NKR), IKNL’
Incidentie/prevalentie
➢ Melanomen: Familiair
voorkomen 10% waarvan
30-40% erfelijk
Bron: Nederlandse Kankerregistratie (NKR), IKNL’
Indicatie verwijzing
2x 1e gr. familielid
met melanoom
1 familielid met…
3 of meer melanomen Melanoom < 18e jr. Melanoom en pancreasca.
2x 1e of 2e gr. melanoom
en 1e of 2e gr. pancreasca.Familiair melanoom
meer melanomen
1 melanomen
Eicel + zaadcel = mens
7
1 cel bevat al ons
erfelijk materiaal
8
Chromosomen
Vrouwelijk chromosoompatroon
9
Chromosoom → DNA
> 20.000 genen
Mutatie = foutje in de code
Soorten genen
1. Proto-oncogenen
➢ Zorgen voor stimulering van celgroei
2. Tumorsuppressorgenen
➢ Zorgen voor remming van celgroei
3. Mismatch repair genen
➢ Zorgen voor herstel bij fouten tijdens celdeling
Indien een mutatie (verandering/fout) optreedt in één van deze genen:
→ ongebreidelde celgroei
11
Autosomaal dominante overerving
➢ Drager (1 codefout/mutatie) → verhoogd risico
➢ Kinderen, broers/zusters van een drager: 50% kans op dragerschap (1 op 2)
Bron:
www.erfelijkheid.nl
Genen betrokken bij erfelijke aanleg melanomen
Genen
Risico melanomen Overige risico’s
Genen met hoge penetrantie
CDKN2a Pancreascarcinoom
Andere tumoren tractus
digestivus/respiratorius
CDK4 Andere tumoren?
BAP1 Uveamelanoom
Niercelcarcinoom
TERT
POT1 Andere tumoren?
ACD
TERF2IP
Genen met matige penetrantie
MITF Niercelcarcinoom
(MC1R)
Bron: Menko, F.H.,
Klinische genetica in
de oncologie (2017)
DNA-onderzoek
FAMMM-panel
8-12 weken
Casus 1: Vrouw 22 jaar
CDK4+ mutatie
Slokdarmca ?
Mel 21
Mel 52
Botca ? 59
Casus 2: Man 54 jaar
CDK4+ mutatie
Longca ?Mel 23
Mel 52
Mel 54
Mel 47
Mel 48
Mel 53
D: 64 D: 78
BCC 53
3 5
Casus 3: Man 65 jaar
Longca 50
Mel 51
Pancreasca 61
2
Borstca
3
Longca
Longca
Borstca 37
CDKN2a + mutatie
Casus 4: Vrouw 40 jaar
CDKN2a+ mutatie
Pancreasca ?
Mel 33 Jejunumca 39
5
Mel 45
Pancreasca 49
2
Casus 5: vrouw 44 jaar
Mel 73/75 Mel en
pancreasca.LongcaMel of hersentumor?
Botca
Dysplastische
naevi
CDKN2a+ mutatie
CDKN2a+ mutatie
-
Mel 73/75 Mel en
pancreasca.LongcaMel of hersentumor?
+ +
+
-
Botca
Dysplastische
naevi
Casus 5: vrouw 44 jaar
Risico’s CDK4 en CDKN2a mutatie dragers
➢ Risico melanomen 70%
➢ Gemiddelde leeftijd 39e jaar
➢ Verhoogd risico multipele melanomen: 30-40%
Daarnaast specifiek voor dragers CDKN2a mutatie (p16-Leiden mutatie)
➢ Risico pancreascarcinoom: 15-20%
➢ Verhoogd risico longkanker en hoofd-halstumoren (met name rokers)
Nederland: in 40% van de families die voldoen aan de diagnostische
criteria wordt een CDKN2a mutatie aangetoond.
Advies dragers CDK4- / CDKN2a-mutatie
➢ Vanaf 12e jr: 2x per jaar controle dermatoloog
➢ Instructie zelfonderzoek huid
➢ Klachten mond/keel/luchtwegen (zweertjes, heesheid) → Huisarts
➢ Leefstijladvies: ROKEN / ZON
➢ Vanaf 45-50e jr: periodiek onderzoek pancreas in studieverband:
Familial Pancreatic Cancer Surveillance Study
Zonnebrandcrème:
Hoge
Beschermings-
factor
Hoofdonderzoekers: Prof. dr. Marco J. Bruno en dr. D.L. Cahen
Coördinerend arts-onderzoekers: Brechtje Koopmann, Iris Levink
UMC Utrecht: Dr. M.G.E.M Ausems, Mw. M.E. Velthuizen, Dr. F. Vleggaar
Amsterdam UMCAMC: Prof. dr. P. Fockens, dr. J.E. van Hooft
NKI/AVL: Prof. dr. E. Bleiker, M. Kuenen
Klinische genetici in NL: In het Erasmus MC: o.a. Anja Wagner
Familial Pancreatic Cancer Surveillance Study
FPC studie - Opzet en methode (1)
Jaarlijks:
1. Endo-echografie (EUS)
2. MRI
3. Bloedonderzoek:
- Bloedsuiker
- Opslag toekomstig onderzoek tumormerkstoffen
FPC studie - Opzet en methode (2)
➢ Bij onduidelijke afwijkingen/groei: onderzoek herhalen na 3 of 6 maanden
➢ Expert panel voor lastige casus EUS/MRI
o Beelden worden door andere experts beoordeeld
➢ Aanleg van biobank
o Voorspellers (tumormarkers) voor vroegtijdig ontdekken
pancreascarcinoom
PC
(N = 10)
Geen PC
(N = 356)
Leeftijd 57 54
Risico groep
Familiair Pancreascarcinoom (PC) 0 (0%) 201 (56%)
Genetische mutaties 10 (100%) 155 (44%)
CDKN2A p16
BRCA2 + ≥2 blood relatives with PC
BRCA1 + ≥2 blood relatives with PC
PALB2 + 3 blood relatives with PC
STK11/LKB1
p53 + 2 blood relatives with PC
ATM + 3 blood relatives with PC
MSH6/MSH2 + 2 blood relatives with PC
7 (70)
1 (10)
0 (0)
0 (0)
2 (20%)
0 (0)
0 (0)
0 (0)
89 (25%)
44 (12%)
7 (2%)
2 (1%)
7 (2%)
5 (1%)
1 (0.3%)
2 (1%)
FPC studie - Resultaten
FPC studie - Resultaten
- Alvleesklierkanker vaker in vroeg stadium ontdekt.
- Gemiddelde overleving na diagnose langer.
- Te vroeg om hoofdvraag te beantwoorden (sterfte, overleving)
- Nog niet genoeg index cases
- Gemiddelde leeftijd onderzoeksgroep relatief laag
- Kost tijd (cohort wordt ouder)
www.caps-registry.com
Met dank aan Brechtje Koopmann, arts-onderzoeker Erasmus MC
CDKN2a+ mutatie
-
Mel 73/75 Mel en
pancreasca.LongcaMel of hersentumor?
+ +
+
-
Botca
Dysplastische
naevi
Casus 5: vrouw 44 jaar
Advies NIET-dragers familiaire CDKN2a-muttie
➢ 1e graads bloedverwanten: 1-malige controle dermatoloog (dysplastische
naevi en advies)
Bron: www.huidziekten.nl
Indien geen erfelijke aanleg /
mutatie wordt aangetoond….
➢ Kans op zeldzame erfelijke aanleg / aanvullend DNA-onderzoek
(genpanel)
➢ Kans op eventueel andere (nog niet aantoonbare) erfelijke aanleg
➢ Kans erfelijke aanleg afgenomen:
o Bevolkingsrisico (’toeval’ / multifactorieel)
o Familiair voorkomen
→ Controle adviezen familieleden op basis van familiegeschiedenis.
Patiënt met melanoom en 1e graads bloedverwanten: vanaf 12e jr:
(minimaal) 1x per jaar controle dermatoloog
→ Over aantal jaar opnieuw contact.
Gorlinsyndroom (PTCH1-gen)
Nevoïdebasaalcelcarcinoomsyndroom
(NBCCS)
Klinisch beeld:
➢ Multipele basaalcelcarcinomen vanaf jonge leeftijd
➢ Benigne kaaktumoren
➢ Putjes handpalmen / voetzolen
➢ Typerende gelaatskenmerken: groot hoofd (macrocefalie), grof gelaat,
naar voren stekend voorhoofd (frontal bossing), wijd uit elkaar
staande ogen (hypertelorisme)
➢ Overig: o.a. ovariumfibroom, medullablastoom
Bron: De Meij e.a., 2005
http://www.oncoline.nl/uploaded/docs/Erfelijke%20tumoren/Richtlijnenboek%20STOET.pdf
→ Met verwijscriteria
Waarom verwijzen naar
Klinische Genetica?
1. Bekend met zeldzame syndromen
2. Niet alleen medische consequenties
3. Ook gevolgen familieleden
4. Ervaring met familie onderzoek
5. Archiveren en materiaal veilig stellen voor toekomstig onderzoek
6. Interpretatie gevonden variaties
Wegwijzers
➢ Neem vraag patiënt serieus
➢ Vraag familie uit:
o Vraag naar overige vormen kanker, andere huidafwijkingen,
(overige kenmerken tumorsyndromen)
o Vraag naar leeftijd ontstaan aandoening
o Let op grootte familie
➢ Raadpleeg bronnen (verwijsindicatie)
➢ Overleg met behandelend arts
➢ Overleg zo nodig met afdeling Klinisch Genetica
(mail, telefonisch)
Reserve dia’s als er vragen over komen
Gevolgen afsluiten verzekeringen
➢ Voor gezonde personen die drager blijken te zijn van
erfelijke aanleg voor kanker
➢ Vragengrenzen:
o Levensverzekering € 268.125,-
o Arbeidsongeschiktheidsverzekering € 38.877,- (1e
jaar) / € 26.026,- (jaren erna)
o Meer informatie: www.erfelijkheid.nl
36
Hoe vindt erfelijkheidsonderzoek plaats?
➢ Klinisch genetische centra (UMC’s, buitenpoli’s)
➢ Inschatting waarschijnlijkheid o.b.v. familiegeschiedenis
➢ Bespreken voor- en nadelen erfelijkheids-/DNA-onderzoek
➢ Uitleg weefsel- / DNA-onderzoek
➢ Testen gezonde familieleden
Mogelijke winst
• Duidelijkheid
• Afname onzekerheid
• Afname angst
• Kunnen nemen “preventieve”
maatregelen
• Verlagen risico’s
Mogelijke keerzijde
• Andere onzekerheid
• Mogelijke toename angst
• Schuldgevoel
• Maatschappelijke
consequenties
37
Pre-implantatie Genetische Diagnostiek
(PGD)
Meer informatie:
www.pgdnederland.nl
38
Obstakels op de weg
Complexe familierelaties
• verbroken relaties
• wel/niet willen weten
• wel/niet mee willen werken
• overleden personen
Keuzeproblematiek
• wel/niet willen weten
• controle versus risico-reducerende ingrepen
• Invloed omgeving
• Maatschappelijke consequenties
Next Generation Sequencing
Panel
Whole exome
Whole genome