Etude ESTHER

Février 2007

2

Etude Esther : généralités

o Le contexte : Etude ESTHER = EStrogen and THromboEmbolism Risk Menée par l’INSERM, Directeur de Recherche : Dr Scarabin

o Objectifs : Evaluer l’impact thromboembolique veineux du Traitement

Hormonal de la Ménopause impact de la voie d’administration des estrogènes impact du progestatif associé en fonction de la présence ou non de facteurs de risque

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Esther : méthodologie (1)o Etude multicentrique de type « cas-témoins »

Etude d’observation Recherche dans le passé de deux groupes de sujets,

l’un atteint d’une maladie (les cas), l’autre indemne de cette affection (les témoins),

la fréquence d’exposition au facteur étudié (pour Esther, le THS)

o Etude ESTHER Recrutement : femmes ménopausées Les cas : femmes avec 1er épisode de MTEV (phlébites profondes/embolie pulmonaire)

documenté Les témoins : femmes semblables (« appariées ») indemnes de cette maladie Fréquence d’exposition à un traitement hormonal de ménopause et à quel traitement ?

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Etudes cas-témoins : design

Exposés

Non exposés

Exposés

Non exposés

Cas

Témoins

Direction de l’enquête : rétrospective

5

Etude Esther : méthodologie (2)

o 1 « cas » pour 3 témoinso Recrutement : femmes ménopausées agées de 45 à 70 anso Incluses entre 1999 et 2006

Cas et témoins hospitaliers et communautaires En 2003

155 cas-381 témoins En 2006

253 cas- 597 témoins

o Résultats exprimés en risque relatif (RR) sous forme Odds Ratio (OR) avec Intervalle de confiance à 95%

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Risque Relatif RR ou OR (odds ratio) avec IC à 95%

oQuand l’IC est « à cheval » sur le chiffre 1, l’augmentation (ou diminution) du risque est Non SignificativeoLe traitement n’a pas d’influence sur le risque spontané

Il ne l’augmente pas Ne le diminue pas Le risque reste le même que

chez les femmes non traitésRisque relatif thrombolique veineux

sous THS

0,9

3,5

0,5 1,0 2,0 3,0

Sans traitementRisque spontané = 1

1

1,8 6,8

0,5 1,6

Estrogènesoraux

Estrogènescutanés

7

o Impact de la voie d'administration des estrogènes sur le risque thromboembolique veineux chez les femmes ménopausées Lancet 2003

o Prothrombotic Mutations, Hormone Therapy, and Venous Thromboembolism Among Postmenopausal Women Impact of the Route of Estrogen Administration Circulation 2005

o Obésité et risque thromboembolique veineux chez les femmes ménopausées : impact de l’hormonothérapie en fonction de la voie d’administration des estrogènes. Etude ESTHER. Journal of Thrombosis and Haemostasis 2006.

o Hormone therapy and venous thromboembolism among postmenopausal women: impact of the progestogens. The ESTHER study. Canonico et al Circulation 2007

Etude ESTHER : toutes les publications

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Août 2003. Lancet. Impact TEV de la voie d'administration des estrogènes.

o Etude menée entre 1999-2002 155 cas-381 témoins

o Résultats (voir graphe) ar comparaison aux femmes non traitées, les estrogènes oraux multiplient le

risque thromboembolique veineux par 3,5 RR = 3,5 (IC 95% : 1,8-6,8) en particulier chez les femmes avec un facteur de risque cardio-vasculaire (HTA,

diabète ou obésité) RR = 11,5 (1,8-73,2)

les estrogènes cutanés ne modifient pas le risque RR = 0,9 (IC 95% : 0,5-1,6)

o Meilleure sécurité d’emploi des estrogènes cutanés vis-à-vis du risque thromboembolique veineux

Differential association of oral and transdermal oestrogen-replacement therapy with venous thromboembolism risk.Scarabin PY, Oger E, Plu-Bureau G; EStrogen and THromboEmbolism Risk Study Group. Lancet. 2003 Aug 9;362(9382):428-32

6,8

1,8

Lancet 2003. Risque thromboembolique veineux (RTEV) suivant la voie d’administration des estrogènes

Etude ESTHER 2003 : cas (155) - témoins (381)

3,5

1

Risque spontanéSans traitement

Estrogènes par voie orale

0,9

1,6

0,5

Estrogènes par voiecutanée

Ris

qu

e re

lati

f ex

pri

mé

en O

dd

s ra

tio

et IC

95%

Differential association of oral and transdermal oestrogen-replacement therapy with venous thromboembolism risk.Scarabin PY, Oger E, Plu-Bureau G; EStrogen and THromboEmbolism Risk Study Group. Lancet. 2003 Aug 9;362(9382):428-32

10

o Etude menée entre 1999-2005 234 cas (embolie pulmonaire/ phlébite profonde) 554 témoins appariés

o Anomalies de la coagulation 5 % facteur V Leiden 2.5 % mutation du gène de la prothrombine

o Résultats (voir graphe)

Circulation 2005 Impact de la voie d’administration des

estrogènes sur le RTEV des femmes à risque de thromboses

Straczek C, Oger E, Jonage-Canonico MBY, Plu-Bureau G, Conard J, Meyer G, Alhenc-Gelas M, Levesque H, Trillot N, Barrellier MT, Wahl D, Emmerich J, Scarabin PY, ESTHER study group. Prothrombotic mutations, hormone therapy, and venous thromboembolism among postmenopausal women. Impact of the route of estrogen administration. Circulation 2005; 112: 3495-3500

Etude ESTHER 2005 : cas - témoins

1 1,2

25,5

4,1

2,3

7,4

95

Sanstraitement

Ris

qu

e re

lati

f ex

pri

mé

en O

dd

s ra

tio

OR

et

IC 9

5%

9,9

2,0

6,9

4,4

1,8

0,8

4,1

Estrogènes oraux

Estrogènes cutanés

Estrogènes oraux

Estrogènes cutanés

Circulation 2005. RTEV suivant la voie d’administration des estrogènes chez les femmes porteuses ou non d’une anomalie de la coagulation

Straczek C, Oger E, Jonage-Canonico MBY, Plu-Bureau G, Conard J, Meyer G, Alhenc-Gelas M, Levesque H, Trillot N, Barrellier MT, Wahl D, Emmerich J, Scarabin PY, ESTHER study group. Prothrombotic mutations, hormone therapy, and venous thromboembolism among postmenopausal women. Impact of the route of estrogen administration. Circulation 2005; 112: 3495-3500

Femmes sans anomalies

7,1

2,4

Sanstraitement

Femmes avec anomalies

12

J. Thrombosis 2006. RTEV en fonction du poids et de la voie d’administration des estrogènes

o Recrutement 1999-2005 191 cas- 416 témoins indemnes (hôpital) 62 cas – 181 témoins indemnes (cas communautaires)

o Résultats l’administration d’un estrogène par voie orale à une

femme en surpoids ou obèse majore son risque TEV alors que l’administration d’un estrogène cutané ne confère pas de risque additionnel.

Obesity and risk of venous thromboembolism among postmenopausal women : differential impact of hormone therapy by route of estrogen administration. The ESTHER StudyM Canonico, E Oger, J Conard, G Meyer, H Lévesque, N Trillot, MT Barrellier, D Wahl, J Emmerich and PY Scarabin on behalf of the EStrogen and THromboEmbolism Risk (ESTHER) Study Group.. JTH 2006 (in press)

Canonico et coll.Journal of Thrombosis and Haemostasis, 2006 ; 4: 1259-65.

J. Thrombosis 2006. RTEV en fonction du poids et de la voie d’administration des estrogènes

Etude ESTHER 2006 : cas (253) - témoins (597)

1

5,4

14,1

2,11,2

5,9

20,6

4,04,8

88,1

7,8

2,1

2,1

0,7

10,2

2,92,7

11,7

3,0

4,5

1,7

5,8

1,5

30,2

3,5

Estrogènes oraux

Non traitées

Estrogènescutanés

Non traitées

Non traitées

IMC<25 25 ≤IMC<30 IMC ≥30

Ris

qu

e re

lati

f ex

pri

mé

en O

dd

s ra

tio

OR

et

IC 9

5%

Estrogènescutanés

Estrogènescutanés

Estrogènes oraux

Estrogènes oraux

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Circulation 2007. Impact thrombo embolique veineux du THS suivant la voie d’administration des estrogènes et le progestatif associé

o Recrutement 1999-2005 Femmes ménopausées agées de 45 à 70 ans

257 cas/611 témoinso Résultats

Canonico M et al. Hormone therapy and venous thromboembolism among postmenopausal women: impact of progestogens, the ESTHER study. 11th World Congress on the menopause : In : 11th World congress on the Menopause ; Buenos Aires, October 18-22 2005. Climacteric 2005 ; 8 (suppl 2) : 125 (abst 0182).

Canonico M et al. Hormone therapy and venous thromboembolism among postmenopausal women: impact of progestogens, the ESTHER study. Circulation 2007 115: 840 - 845

Circulation 2007. THS et risque thromboembolique veineux : impact du progestatif associé aux estrogènes

Etude ESTHER 2005 : cas (257) - témoins (611)

1 0,9

4,9

1,0

1,8

0,6

8,2

Non traitées

Ris

qu

e re

lati

f ex

pri

mé

en O

dd

s ra

tio

OR

et

IC 9

5%

5,9

1,7

2,9

3,2

2,0

0,4

0,6 1,2

0,3

Estrogènes oraux +progestatifEstrogènes cutanés +

progestatif norpregnane

Estrogènes cutanés +progestatif pregnane

Estrogènes cutanés +Progestérone naturellemicronisée

Estrogènes cutanésseuls

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En conclusion, les résultats de l’étude ESTHER suggèrent :

o Qu’il existe une augmentation du risque thrombo-embolique veineux (RTEV) chez les femmes recevant un estrogène par voie orale ;

o Que ce risque serait augmenté chez les femmes utilisant un progestatif norprégnane associé à un estrogène cutané ;

o Que ce risque ne serait pas augmenté chez les femmes recevant un estrogène par voie cutanée seul ou en association à la progestérone naturelle micronisée ou à un progestatif prégnane ;

o Que l’administration d’un estrogène par voie orale à une femme en surpoids ou obèse majore ce risque alors que l’administration d’un estrogène cutané ne confère pas de risque additionnel.

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« L’administration des estrogènes par voie cutanée offre une meilleure sécurité que leur administration par voie orale vis-à-vis du risque thromboembolique veineux, y compris chez les femmes à risque spontanément augmenté »

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Estrogènes oraux

Effet de 1er passage hépatique

Activation de la coagulation (sens thrombogène)

Modifications de certaines synthèses hépatiques dont facteurs de l’hémostase

Pourquoi ces différences suivant la voie d’administration des estrogènes ?

Augmentation du RTEV

19

Afssaps Juin 2006. Point d’étape sur le traitement hormonal de la ménopause (THM)

20

o Hormone Therapy and Venous Thromboembolism Among Postmenopausal Women: Impact of the Route of Estrogen Administration and Progestogens: The ESTHER Study

o Marianne Canonico, Emmanuel Oger, Geneviève Plu-Bureau, Jacqueline Conard, Guy Meyer, Hervé Lévesque, Nathalie Trillot, Marie-Thérèse Barrellier, Denis Wahl, Joseph Emmerich, Pierre-Yves Scarabin for the Estrogen and Thromboembolism Risk (ESTHER) Study Group Circulation 2007 115: 840 - 845