De ziekte van Whipple

een zeldzame multisysteemziekte met eigenaardige neurologische kenmerken

Gregory Helsen Neurologie 15-10-2014

Overzicht casus klacht aanvullend onderzoek diagnose behandeling evolutie

Casus: klacht E. M., man, 54j Presentatie inwendige geneeskunde 06/2010 Klachten sinds +/- 10 maanden Belangrijke vermagering Diarree Koorts Vermoeidheid Zweten

Casus: klacht Medische voorgeschiedenis: Barretslokdarm (2005) APO: geen dysplasie Psoriasis Hypogonadotroof hypogonadisme R/ Sustanon Arteriële hypertensie

Medicatie Pantomed 40 mg Asaflow 80 mg Nobiten 2.5 mg Sustanon 3-wekelijks

Casus: aanvullend onderzoek Gastroscopie: Atrofische mucosa thv duodenum APO duodenum: Lamina propria: talrijke schuimige macrofagen PAS-kleuring: PAS-positieve macrofagen in lamina propria Ziehl-kleuring negatief

CT thorax: multipele, kleine lymfadenopathieën (mediastinaal, hilair, axillair)

Casus: diagnose

?

Casus: diagnose

Ziekte van Whipple

Zeldzame, chronische, multisystemische ziekte

Gastro-intestinaal systeem preferentieel aangetast

Veroorzaakt door Gram-pos. bacterie Tropheryma whipplei

Casus: behandeling Doxycycline 2 x 100 mg/d Diarree volledig verdwenen Gewichtsrecuperatie

Casus: evolutie Presentatie neurologie 01/2011 (7 m na 1ste consult) Klachten sinds 1 maand: Dubbelzicht (horizontaal) Articulatiemoeilijkheden (‘dubbele tong’) Slaperigheid Geheugenklachten

Casus: evolutie Klinisch neurologisch onderzoek: Lichte bradyfrenie, perseveratie, MMSE 30/30 Oculomasticatoire myorhythmieën Verticale (supranucleaire) blikparese Zwakke peesreflexen

Casus: evolutie Oculomasticatoire myorhythmieën: onwillekeurige ritmische en permanente convergentie-

bewegingen van de ogen synchroon openen/sluiten van de mond (en contractie

cervicale spieren) lage frequentie: 1-2 Hz pathognomonisch voor ziekte van Whipple

Simpson DA et al. Mov Disord. 1995; 10: 195-200

Casus: evolutie NMR hersenen: normaal Cerebrospinaal vocht: normaal wbc: 3/mm3

eiwit: 46 mg/dl IgG-index normaal Iso-electrische focussering normaal PCR Whipple negatief

EMG: tekens van lichte polyneuropathie

Casus: evolutie Diagnose neurowhipple Behandeling: Rocephine 2 x 2g /d IV ged. 2 weken Bactrim forte 2 x 1/d (na IV behandeling) + Foliumzuur 1 mg/d

Depakine chrono 500 mg, 2 x 1/d (symptomatisch)

Casus: evolutie 04/2011 geen verbetering 2de behandeling: Rocephine 2 x 2g /d IV ged. 3 weken Bactrim forte 4 x 2/d (na IV behandeling) ged. 6 weken Bactrim forte 3 x 1/d (nadien) + Foliumzuur 1 mg/d

Rivotril 1 mg/d (symptomatisch)

Casus: evolutie 06/2011 verbetering Oculomasticatoire myorhythmieën bijna volledig

verdwenen Nog lichte verticale blikparese

Overzicht casus klacht aanvullend onderzoek diagnose behandeling evolutie

Ziekte van Whipple geschiedenis epidemiologie klinische symptomen diagnostiek therapie

Geschiedenis Dr. George Whipple (°1878-†1976) Amerikaans patholoog

Geschiedenis Nobelprijs fysiologie en

geneeskunde 1934 waarde van lever als

voedingssupplement in de behandeling van pernicieuze anemie ontdekking vit. B12

Geschiedenis Dr. George Whipple (°1878-†1976) 1907: autopsie van een 36-jarige arts Malabsorptie, lymfadenopathie, koorts, hoest en arthritis Aanwezigheid van vet in stoelgang, darm, mesenteriële

lymfeklieren Vermoeden stoornis vetmetabolisme “Intestinale lipodystrofie”

Whipple GH. A hitherto undescribed disease characterizedanatomically by deposits of fat and fatty acids in the intestinal andmesenteric lymphatic tissues. Bull Johns Hopkins Hosp 1907; 18: 382–93.

Geschiedenis

Geschiedenis “Foamy macrophages” in lymfeklieren van de lamina propria

van de dunne darm. Hij beschreef ook “a number of rod-shaped organisms

resembling in form the tubercle bacillus.“ Niet zeker of dit de oorzaak was.

Geschiedenis

Fenollar F et al. NEJM 2007; 356: 55-66

Geschiedenis Tropheryma whipplei Grieks: ‘trophe’: voeding ‘eryma’: barrière

malabsorptie

Overzicht Ziekte van Whipple geschiedenis epidemiologie klinische symptomen diagnostiek therapie

casus klacht aanvullend onderzoek diagnose behandeling evolutie

Epidemiologie vooral blanke mannen man:vrouw 8:1 gemiddelde leeftijd 50 jaar zeldzaam incid.: 1 / 2.000.000 per jaar (Zwitserland) jaarlijks 30 gevallen gerapporteerd in literatuur sommige studies: hogere incidentie landbouwers

Epidemiologie

T. whipplei overal aanwezig in bodem en rioolwater

De ziekte van Whipple is zeldzaam maar T. whipplei is niet zeldzaam

Epidemiologie Frequent aanwezig bij asymptomatische ‘carriers’ PCR + in speeksel: 0.6-35% PCR + in faeces: 1.5-25% PCR + in maagvocht: 11.4% PCR + in duodenumbiopsie: 4.8-10%

Vals positieven? PCR + bij Actinomyces odontolyticus en Eikenella corrodens

Enkel sommige personen ontwikkelen de ziekte Onderliggende genetische predispositie?

Epidemiologie

Overzicht Ziekte van Whipple geschiedenis epidemiologie klinische symptomen diagnostiek therapie

casus klacht aanvullend onderzoek diagnose behandeling evolutie

Klinische symptomen

3 belangrijkste symptomen: gewichtsverlies (80-90%) diarree (70-85%) arthropathie (70-90%)

Klinische symptomen

Systemische symptomen (60%) lichte koorts nachtzweten lymfadenopathie

Klinische symptomen

Dutly F et al. Clin Microbiol Rev. 2001; 14: 561-83

Klinische symptomen Gastro-intestinaal: Diarree: vaak steatorree, soms waterige diarree Gewichtsverlies 10-15 kg in 1 jaar Malabsorptie cachexie

Abdominale lymfadenopathie

Klinische symptomen Gastro-intestinaal: malabsorptie

Vit. C deficiëntie bij Whipple-patiënt

Hmamouchi I et al. J Rheumatol. 2010; 37: 1077-8

Klinische symptomen Gastro-intestinaal: abdominale lymfadenopathie

Hmamouchi I et al. J Rheumatol. 2010; 37: 1077-8

Klinische symptomen Gastro-intestinaal: Duodenum, jejunum en ileum bijna altijd aangetast colon, maag, esofagus, lever zelden aangetast

Dunnedarmmucosa grote schuimige macrofagen met PAS-pos. partikels verlies van microvilli neerslag van lipiden, ook in stoelgang

Klinische symptomenDuodenum met overvloedige macrofagen en gedilateerde villi

Schneider T et al. Lancet Infect Dis. 2008; 8: 179-90

Klinische symptomenJejunum, PAS kleuring

Klinische symptomen Arthralgie en arthritis: Frequentste extra-intestinale manifestatie In 1/3 voorafgaand aan gastro-intestinale of systemische

symptomen Transiënte, intermittent en migrerend Vnl perifere gewrichten: Knieën,ellebogen, vingers, enkels, schouders

Klinische symptomen Arthralgie en arthritis: Whipple te overwegen in DD als: Patiënten refractair aan behandeling met

NSAID’s corticosteroïden Anti-rheuma behandeling

Patiënten van middelbare leeftijd rheumafactor neg. Intermittente polyarthritis, oligoarthritis van grote gewrichten

Klinische symptomencarpale and carpo-metacarpale ankylosering 28 jaar arthritis vooraleer diagnose Whipple gesteldsparing van metacarpofalangeale gewrichten

Puéchal X et al. Arthritis Rheum. 2008; 56: 1713-8

meestel geen RX-afwijkingen

Klinische symptomen Cardiaal: 1/3 cardiale aantasting Postmortemonderzoek cardiale aantasting in > 50% Infectieuze endocarditis met neg. hemoculturen

Verdikte en misvormde mitralis- of aortaklep peridarditis myocardfibrose

Klinische symptomen Cardiaal: TEE: 1.2 cm vegetatie op aortaklep

Miguelena J et al. Rev Esp Cardiol. 2010; 63: 250-1

Klinische symptomen Cardiaal: Polypoïde massa op aortaklep

Miguelena J et al. Rev Esp Cardiol. 2010; 63: 250-1

Klinische symptomen Pulmonaal: Longaantasting in 30-40% Pleuritis met thoracale pijn Chronische niet-reproductieve hoest Dyspnoe

RX thorax: pleuravocht of longinfiltraten

‘Sarcoidosis-like’-presentatie Soms moeilijke DD

Klinische symptomen Pulmonaal:

Kelly CA et al. Thorax. 1996; 51: 343-3

Klinische symptomen Centraal zenuwstelsel: Ernstigste manifestatie van Whipple Primaire neurowhipple Geen systemische aantasting In 20% Moeilijke diagnose

Secundaire neurowhipple Wel systemische aantasting Vaak als uiting van klinisch herval

Klinische symptomen Centraal zenuwstelsel: Bij patiënten zonder neurol. sympt 50% pos. PCR in CSV!

Sommige bronnen Bij alle patiënten LP te doen, onafh van symptomen

Postmortemonderzoek: > 90% aantasting van CZS

Klinische symptomen

Panegyres PK. Pract Neurol. 2008; 8: 311-7

Klinische symptomen

Panegyres PK. Pract Neurol. 2008; 8: 311-7

Klinische symptomen Centraal zenuwstelsel: Geen enkele afwijking op NMR hersenen specifiek Contraststofcapterende letsels Normaal Soms biopsie nodig

Cerebrospinaal vocht Routine-parameters (cellen, eiwit) vaak normaal PCR PAS-positieve partikels (zelden)

Klinische symptomen Centraal zenuwstelsel:

Macrofaag met PAS-positieve inclusies in CSV

Dutly F et al. Clin Microbiol Rev. 2001; 14: 561-83

Klinische symptomen Centraal zenuwstelsel:

Hersenbiopt met met PAS-positieve inclusies

Dutly F et al. Clin Microbiol Rev. 2001; 14: 561-83

Klinische symptomen Ogen: Zeldzaam aangetast (5%) uveitis vitritis retinitis neuritis optica papiloedeem

Klinische symptomen Ogen:

Bilaterale uveitis (zonder gastro-intestinale Whipple)

Rickman LS et al. NEJM. 1995; 332: 363-6

Klinische symptomen Lymfadenopathie: Frequent (40-60%) Klinisch gelijkend op Andere infectieuze oorzaken Sarcoïdose lymfoom

Klinische symptomen Hematologisch: Anemie frequent (90%) Vit. B12-def. Intestinaal bloedverlies Ijzerdeficiëntie

Klinische symptomen Huid: Hyperpigmentatie (40-60%)

Vooral zon-blootgestelde huid Vaak foutief als Addison gediagnosticeerd o.a. door vitaminedeficiënties (B3).

Inflammatoire huidletsels (immuungemedieerd) Gelijkend op

Eczema Psoriasis Lupus Urticaria Erythema nodosum

Klinische symptomen Huid:

http://dermnetnz.org

nodules

hyperpigmentatie

eczemateuze letsels

Overzicht casus klacht familiale anamnese klinisch neurologisch

onderzoek technische onderzoeken diagnose

Ziekte van Whipple

geschiedenis epidemiologie klinische symptomen diagnostiek therapie

Diagnostiek

Schneider T et al. Lancet Infect Dis. 2008; 8: 179-90

Diagnostiek PAS-kleuring

PAS-positief materiaal: mucopolysaccharide-bevattend kapsel van de bacterie Duodenumbiopsie: macrofagen in lamina propria Minstens 5 biopten nemen Als geen gastro-intest sympt (10-15%)

PAS-kleuring duodenum negatief Andere weefsels biopteren

Diagnostiek PAS-kleuring

duodenum

Schneider T et al. Lancet Infect Dis. 2008; 8: 179-90

Diagnostiek PAS-kleuring

PAS-positieve macrofagen ook bij Mycobacterium avium intracellulare Zuurvaste kleuring

Centraal zenuwstelsel: PAS-positieve partikels Intraneuronale polyglucosanbodies Abnormaal glycogeen Prion proteïne

Diagnostiek PCR

Hoge sensiviteit en specificiteit Belang in opvolging na behandeling

Negativering in duodenumbiopten na AB-behandeling PAS-kleuring kan jaren positief blijven

Cave Aanwezigheid bij gezonde ‘carriers’ Vals positieve resultaten

Diagnostiek Immunohistochemie

Histologisch onderzoek met specifieke antistoffen tegen T. whipplei Hogere sensitiviteit dan PAS-kleuring

Diagnostiek Immunohistochemie

Diagnostiek Electronenmicroscopie Niet routinematig

Fenollar F et al. Clin Diagn Lab Immunol. 2001; 8: 1-8

Overzicht casus klacht familiale anamnese klinisch neurologisch

onderzoek technische onderzoeken diagnose

Ziekte van Whipple geschiedenis epidemiologie klinische symptomen diagnostiek therapie

Therapie Antibiotica Penicilline Penicilline + Streptomycine Erythromycine Ampicilline Chloramfenicol Tetracycline Trimethoprim-Sulfamethoxazole Ceftriaxone Meropenem

Therapie Antibiotica Wegens zeldzaamheid onbekend welk beste schema Remissie van intestinale symptomen sluit niet uit dat CZS-

aantasting kan optreden Recidiefrisico globaal in 24% Niet-neurol sympt beantwoorden goed aan idem AB Recidief met neurol sympt: slechte prognose Belang van AB met goede penetratie in CZS!

TMP-SMX beter dan Tetracyclines

Therapie Antibiotica Recidiefrisico hoger bij Tetracyclines en Penicilline dan

TMP-SMX.

Therapie Antibiotica Ceftriaxone 2g/d IV of Meropenem 3x1g/d IV Ged. 2 weken

Trimethoprim-sulfamethoxazole 160/800 mg, 2-3x1/d Minstens 1 jaar + Foliumzuur

Therapie Antibiotica Verbetering binnen de 2 weken na start therapie Neurologische symptomen soms irreversiebel

Amir R, Vercruyssen A, Helsen G. Tijdschr Neurol Neurochir 2012; 113: 203-08

http://www.ariez.nl/