Behandeling van maagkanker in multidisciplinair verband

(CRITICS studie)

Johanna van Sandick, chirurgAntoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis

5 juni 2014

Disclosure

Geen (potentiële) belangenverstrengeling

Radiotherapy Surgery

Chemotherapy

Oesophagogastric cancer in the NetherlandsIncidence

Oncoline.nlDikken et al. EJC 2012

Oesophageal cancer Gastric cancer

• Rapidly increasing incidence adenocarcinoma.

• 1800 new patients/year (2011)

• Declining incidence.

• 1500 new patients/year (2011)

Oesophagogastric cancer in the NetherlandsSurvival

Dassen et al. EJC 2010Dikken et al. EJC 2012

Gastric cancer

Improving survival.  No improvement in survival. 

Gastric cancer

• Presents in an advanced disease stage.

• European mean5 year survival    25%   

• Netherlands5 year survival    20%   

Sant et al. EJC 2009

Potentially curative treatmentSurgery

 500 gastric cancer resections in NL each year

Sites of failure after potentially curative resection

Local-regional recurrence (as any component of failure)

Distant metastasis (alone)

Local-regional recurrence (only failure)

Gunderson LL, Sosin H. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1982;8:1‐11.

88%

26%

54%

• Increasing use of multimodality treatment

• (Neo)adjuvant chemo(radio)therapy

• 5‐year survival 35 ‐ 40%

Cunningham et al. NEJM 2006

Macdonald NEJM 2001

Potentially curative treatmentMultimodality

(Neo‐) adjuvante behandelingen

ECF, epirubicin‐cisplatin‐fluorouracil.

Cunningham D, et al. N Engl J Med. 2006;355:11‐20.

MAGIC TrialDesign

3x ECFn=237

Rn=253

n=250

Surgery < 6 wksn=240

Surgery 3-6 weeksn=209 3x ECF 6-12 weeks

n=104n=13795% 55% 42%

Cunningham D, et al. N Engl J Med. 2006;355:11‐20.

MAGIC TrialOverall Survival

Over

all S

urviv

al

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

0 12 24 36 48 60 72

Months

Perioperativechemotherapy

Surgery alone

No. at Risk Perioperative 250 168 111 79 52 38 27

chemotherapySurgery 253 155 80 50 31 18 9

P=0.009

(Neo‐) adjuvante behandelingen

(Neo‐) adjuvante behandeling ? 

De ene oudere is de andere niet…

Behandelkeuze – (neo)adjuvant

leeftijdleeftijd

DICA congres 2013

Surgery

1x 5-FU

Rn=275

n=281

Observation

Chemoradiotherapy45 Gy/25 fx + 5-FU/ LV

2x 5-FU

5‐FU, 5‐fluorouracil; LV, leucovorin; SWOG, Southwest Oncology Group.

MacDonald JS, et al. N Engl J Med. 2001;345:725‐730.

SWOG Intergroup 0116Gastric Surgical Adjuvant Trial

Median 5-year Duration of SurvivalChemoradiotherapy 36 monthsSugery only 27 months

MacDonald JS, et al. N Engl J Med. 2001;345:725‐730.

SWOG Intergroup 0116Overall Survival

P=0.005

Months after Registration

Percentage Surviving

0 24 48 72 96 1200

20

40

60

80

100

Chemoradiotherapy

Surgery only

Europa versus Amerika

CRITICS studie

Chemoradiatie45 Gy in 25 fracties+ capecitabine+ cisplatine

Gastrectomie met D1+ 

Lymfeklierdissectie

Gastrectomie met D1+ 

Lymfeklierdissectie

Preoperatieve Chemotherapie

(3x ECC)

Preoperatieve Chemotherapie

(3x ECC)

R

2 weken 3‐6 weken binnen 4‐12 weken

Postoperatieve Chemotherapie

(3x ECC)

CRITICS - Endpoints

• Primary– Overall survival

• Secondary– Disease free survival– Toxicity profile– Health-related quality of life– Tissue and blood for translational research

Dikken JL, et al. BMC Cancer. 2011;11:329.

CRITICS - Inclusion criteria

• Resectable adenocarcinoma of the stomach or oesophagogastric junction (bulk in the stomach)

• Stage Ib-IVa (no distant metastases) • Tumour negative laparoscopy when CT suggests

peritoneal carcinomatosis• WHO < 2 • Adequate caloric intake (e.g. > 1500 kcal/day)

3x ECC schedulepre-operative

• 1 cycle = 2 weeks chemotherapy, 1 week rest– Epirubicin 50 mg/m2 i.v. on day 1 – Cisplatin 60 mg/m2 i.v. on day 1 after pre-hydration– Capecitabine 1000 mg/m2 orally bid on day 1-14

• Re-evaluation after the 2nd cycle– CT-chest and abdomen

Surgical Technique

• Wide resection of the tumour bearing part of the stomach:

(sub) total gastrectomy• D1+ lymph node dissection

(1-9 and 11):≥ 15 lymph nodes

• No routine pancreatico-splenectomy

DO NOT FORGET JEJUNOSTOMY

Control arm: 3x ECC schedulepost-operative

• Same 3 weekly ECC schedule • Start after 4-12 weeks• Dietary support essential

– low threshold for enteral tube feeding through in situ jejunostomy

• NB!– early progression / pre-op problems / bone marrow depression

Experimental arm: Chemoradiotherapypost-operative

Chemoradiotherapy:

• 25 x 1,8 Gy on weekdays (5 weeks)• Cisplatin 20 mg/m2 i.v. on days 1,8,15,22,29 of RT • Capecitabine 575 mg/m2 bid orally on each day of RT

NB! • Baseline referral to radiation oncologist • Check renal function• First 3 patients AvL (inter-observer variation study)• Dietary support essential• Mucositis• Who is responsible for data-management / SAE?

Experimental arm: Chemoradiotherapypost-operative

CRITICS - Statistics

788patients needed

Inclusie CRITICS studiefebruari 2014

669

770

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

0

100

200

300

400

500

600

700

800

inclusion per quarter cumulative inclusion estimation

Inclusie per ziekenhuisd.d. 4  juni 2014

Aantal

1 NKI‐AVL 60

2 AMC 383 Orbis Medisch Centrum 32

4 Amphia Breda 30

5 St Antonius Nieuwegein 25

6 Akademiska Sjukhuset, Uppsala 25

8 Haga Ziekenhuis 25

9 VUMC 25

10 Rijnstate Ziekenhuis 22

Totaal aantal geïncludeerde patiënten 699

Kwaliteitscontrole ‐ lymfeklieropbrengstjanuari 2013

* Total number of patients that underwent gastric cancer resection

• Interim analyse » Ongoing (inclusie wordt niet stop gezet)

• Monitoring» 2e monitoring ronde klaar

• Kwaliteitswaarborging» Meer aandacht voor QoL vragenlijsten nodig

CRITICS studie ‐ conclusies

www.critics.nl info@critics.nl

Klinische studies maagcarcinoom

• Primair maagcarcinoom– Perioperatieve behandeling (CRITICS)– Neoadjuvant chemoradiotherapie (NARCIS/UMCG)– Peroperatief (PERISCOPE)

• Gemetastaseerd maagcarcinoom– Systemische behandeling (BDOCT)

4-6 weken

Neoadjuvant chemoradiotherapie (CRT) bij lokaaluitgebreid (ir)resectabel maagcarcinoom

NARCIS en UMCG studie

• N = 25• Primaire eindpunten: 

haalbaarheid en effectiviteit

CRT45 Gy: 1.8 Gy in 25 fx paclitaxel 50mg/m2 + carboplatin AUC 2 5x q 1wk

ChirurgieD2 resectie

• Toxiciteit graad 3: n=6• Resectie: n=21; R0 n=18• pCR: n=4

CRT45 Gy: 1.8 Gy in 25 fx paclitaxel 50mg/m2 + carboplatin AUC 2 5x q 1wk

ChirurgieD2 resectie

Eerste auteur: Anouk Trip, a.trip@nki.nl

Neoadjuvant chemoradiotherapie (CRT) bij lokaaluitgebreid (ir)resectabel maagcarcinoom

NARCIS en UMCG studie

Treatment of PERItoneal dissemination in Stomach Cancer patients with cytOreductive surgery and hyperthermic intraPEritoneal chemotherapy

Principal investigatorsJohanna van Sandick, j.v.sandick@nki.nlBert van Ramshorst, b.ramshorst@antoniusziekenhuis.nlStudie coördinatorHidde Braam, h.braam@antoniusziekenhuis.nl

Multicenter, open‐label, fase I/II dosis‐escalatie studie 

Doel: het bepalen van …1) Veiligheid en uitvoerbaarheid van HIPEC na neoadjuvante 

chemotherapie als primaire behandeling bij maagkanker patiënten met beperkte peritonitis carcinomatosa en/of tumorpositieve cytologie van buikvocht

2) Dosering docetaxel intraperitoneaal in combinatie met een vaste dosering oxaliplatin

Dose LevelDose

Oxaliplatin(mg/m2)

Docetaxel(mg/m2)

Level 1 460 0Level 2 460 50Level 3 460 75Level 4 460 100Level 5 460 125Level 6 460 150

Inclusie criteria• T3‐T4 adenocarcinoom maag• Tumorpositief buikvocht en/of peritonitis carcinomatosa beperkt tot de bovenbuik en/of éénlokatie in de onderbuik bevestigd d.m.v. laparoscopie

Exclusie criteria• Recidief maagcarcinoom• Metachrone peritonitis carcinomatosa

Aantal patiëntenCa. 20‐30 afhankelijk van aantal dosis escalaties

Arm A (n = 60): Bevacizumab 7.5 mg/kgDocetaxel 50 mg/m2

Oxaliplatin 100 mg/m2

Capecitabine 850 mg/m2 bid, day 1-14

Arm B in case of HER2 positive tumor (n = 20):Bevacizumab 7.5 mg/kgDocetaxel 50 mg/m2Oxaliplatin 100 mg/m2

Capecitabine 850 mg/m2 bid, day 1-14Trastuzumab 6 mg/kg (+ 2 mg/kg loading dose 1st day)

B-DOCT, Phase II studyBevacizumab, Docetaxel, Oxaliplatin, Capecitabine (and Trastuzumab) in Locally Advanced or Metastatic Gastric Cancer or Adenocarcinoma of

the Gastro-Oesophageal Junction

www.dccg.nl/trials/B-DOCT

q 3 weeks

q 3 weeks

Primaire eindpunt: PFS

Conclusions

• Gastric cancer has poor survival• Surgery alone leads to high recurrence rates• Perioperative chemotherapy and postoperative CRT

improve outcome• Neoadjuvant CRT in selected cases• Phase III trials will provide answers

Acknowledgements

– A. Cats, gastroenterologist, AvL– H. Boot, gastroenterologist, AvL– E.P.M. Jansen, radiation oncologist, AvL– M. Verheij, radiation oncologist, AvL– A. Trip, study coördinator CRITICS, AvL

www.critics.nl info@critics.nl