Aanpak van

neonatale

cholestase

Linde Goossens

NICU Gent

17-01-2014

Neonatale cholestase: definitie

Direct bilirubine meer dan 20% van het totaal

(indien totaal serum-bili meer dan 5 mg/dl)

Directe fractie meer dan 1 mg/dl (bij totaal

bilirubine kleiner of gelijk aan 5 mg/dl)

Geconjugeerde hyperbilirubinemie is nooit

“fysiologisch”

Neonatale cholestase: kliniek

Icterus

Verlengde icterus (langer dan 2-3 weken): verder onderzoek !

Gele sclerae

Persisterend donkerkleurige urine

◦ Niet-specifieke indicator

◦ Niet gebruikt bij diagnose of screening naar cholestase

Ontkleurde stoelgang (mastiek !)

Neonatale cholestase: kliniek

Meestal hepatomegalie

Soms splenomegalie

Stigmata van syndromale aandoeningen

Tekenen van intra-uteriene infectie

Bloeding door Vit K-deficiëntie

Coagulopathie door ernstig leverfalen

Neonatale cholestase: kliniek

Failure to thrive, diarree, hypoglycemie

“Septisch beeld”

Neurologische tekenen: hypotonie, slecht

drinken, convulsies, lethargie (encefalopathie)

Neonatale cholestase:

leverfunctieparameters

Bilirubine-fracties: direct én indirect

Synthese en metabole functie: albumine, stolling (PT/INR), glycemie, ammoniak

ALT, AST, LDH: gevoelig voor leverschade maar weinig specifiek, geen prognostische waarde

AF: kan gestegen zijn bij galwegobstructie maar weinig specifiek

Gamma-GT: gevoelige parameter voor galwegobstructie maar sterk leeftijdsafhankelijk

Neonatale cholestase:

etiologie

Meest voorkomende:

◦ Biliaire atresie (25-35%)

◦ Genetische aandoeningen (25%)

◦ Metabole ziekten (20%)

◦ Alfa-1-antitrypsine deficiëntie (10%)

◦ Idiopathische neonatale hepatitis

◦ TPN-geassocieerde cholestase

Neonatale cholestase:

etiologie

ExtraHepatische Biliaire Atresie (EHBA)

◦ Tijdige herkenning ! (ingreep voor LT 60d)

◦ Verlengde icterus bij goed groeiende zuigeling

◦ Hepatomegalie

◦ 20% extrahepatische congenitale malformaties

◦ Echografie: kleine of afwezige galblaas

◦ Leverbiopsie conclusief in meer dan 90%

◦ DD: alfa-1-antitrypsine deficiëntie

◦ R/ Kasai porto-enterostomie (levertransplantatie)

Neonatale cholestase:

etiologie

Alfa-1-antitrypsine deficiëntie

◦ Lage plasma-spiegel

◦ Normale spiegel sluit diagnose niet uit !

◦ Bij sterk vermoeden: fenotypering of genotypering

◦ Sterk variërend ziektebeeld

longemfyseem bij jong volwassenen

cirrose en leverfalen met noodzaak tot transplantatie

◦ 8-15% van de patiënten ontwikkelt significant

leverfalen in de loop van het leven

Neonatale cholestase:

etiologie

Syndroom van Alagille (AD-variabele expressie)

1. Chronische cholestase

2. Faciale dysmorfie

3. Vertebrale afwijkingen

4. Cardiale afwijkingen

5. Posterior embryotoxon

Als cholestase in de neonatale periode: 20-50%

nood aan levertransplantatie op latere LT

Neonatale cholestase:

etiologie

TPN-geassocieerde cholestase

Meestal na meer dan 2-4 weken TPN

Kan maanden aanhouden na stoppen TPN

Klein risico op residuele fibrose of cirrhose

Voorkomen omgekeerd evenredig met GG en recht

evenredig met duur TPN

Minimale enterale voeding reduceert het

voorkomen en de ernst

Neonatale cholestase:

technische investigaties

Echografie abdomen !

◦ Normale galblaas: weinig kans op galwegatresie

◦ Kleine/afwezige galblaas: suggestief voor galwegatresie

◦ Gedilateerde galwegen: extrahepatische obstructie

◦ Opsporen “chirurgische” oorzaken cholestase

◦ Opsporen polysplenie/asplenie, situs inversus

Neonatale cholestase:

technische investigaties

Leverbiopt

◦ Meer dan 90% accuraat voor diagnose galwegatresie

bij baby’s ouder dan 1 maand

◦ Soms niet-conclusief en dus te herhalen

◦ Aanwijzingen voor verdere diagnostische uitwerking

alfa-1-AT def., Alagille, metabole ziekten….

Neonatale cholestase:

technische investigaties

Hepatobiliaire scanning (technetium)

(HBS)

Endoscopische retrograde cholangiografie

(ERC)

Magnetic Resonance CholangioPancreatography

(MRCP)

Peroperatoir cholangiogram

Neonatale cholestase:

technische investigaties

RX thorax

◦ cardiovasculaire of situs-afwijkingen

RX wervelzuil

◦ skeletafwijkingen (Alagille)

Echocardiografie

◦ geassocieerde afwijkingen

Oftalmologisch nazicht

◦ embryotoxon, stapelingsziekten, chorioretinitis

Neonatale cholestase:

praktische richtlijnen

1ste lijn Anamnese

Kliniek

Bloedafname

Guthriekaartje

Urine

Echografie abdomen

Neonatale cholestase:

praktische richtlijnen

Bloedafname

◦ Bloedgroep en directe Coombs

◦ Infectie

BB met differentiatie en reticulocyten

CRP

hemocultuur

TORCHES – virusisolatie CMV

hepatotrope virussen A, B, (C) en HIV

Neonatale cholestase:

praktische richtlijnen

Bloedafname

◦ Metabool

Leverfunctie

totaal en direct bilirubine

ALT, AST, AF, gamma-GT, LDH

stolling (PT/INR)

glycemie

albumine

totaal cholesterol, TG

Elektrolieten, ureum, creatinine

AZ bloed

Neonatale cholestase:

praktische richtlijnen

Bloedafname

◦ Hypopituïtarisme

T4, TSH

cortisol

◦ Alfa-foetoproteïne

verhoogd bij oa tyrosinemie, levertumoren

◦ Vitamine-status

25-OH Vit D

Vit A

Vit E

Neonatale cholestase:

praktische richtlijnen

Guthriekaartje

Galactosemie

Tyrosinemie

Urine

Sediment en kweek

Reducerende suikers (indien reeds PO voeding)

AZ

Organische zuren

Echografie abdomen

Neonatale cholestase:

praktische richtlijnen

2de lijn

◦ Labo

Alfa-1-AT

Virale serologie/culturen (echo, coxsackie, adeno, parvo)

Bloedgas, ammoniak, laktaat, pyruvaat

IRT/CF-genotype/zweettest

Bij coagulopathie: neonatale hemochromatose sterk verhoogd serum Fe

sterk verhoogd ferritine

hoge TIBC

Neonatale cholestase:

praktische richtlijnen

2de lijn (vervolg)

◦ Technische investigaties

Oftalmologisch onderzoek congenitale infecties

stapelingsziekten

embryotoxon

RX wervelzuil

Echocardiografie

Leverbiopt

Neonatale cholestase:

praktische richtlijnen

3de lijn

◦ Bloed

VLCFA

Acylcarnitines

Congenitale lupus

CDG (cong. defecten glycosylering)

MCAD

WBC voor lysosomiale en stapelingsziekten

Genetisch onderzoek

Neonatale cholestase:

praktische richtlijnen

3de lijn (vervolg)

◦ Urine

galzuren

◦ Technische investigaties

intra-operatieve cholangiografie

ERCP/(MRCP)

huidbiopt

Beenmergpunctie (maligniteiten, stapelingsziekten)

◦ Andere

respiratoire keten-defecten (spier-/leverbiopt…)

Neonatale cholestase:

behandeling

Eerst uitsluiten behandelbare ziekten (bv.

galactosemie) en aandoeningen die vroege

chirurgische interventie vragen

1. Medicamenteus

2. Nutritioneel

3. Suppletie met vetoplosbare vitaminen

Neonatale cholestase:

behandeling

1. Medicamenteus

◦ Ursodeoxycholzuur (UDCA) PO

vervanging van hydrofobe galzuren in

galzurenpool

stimulatie van de galtoevoer

dosis: 10-15 mg/kg/dag 1x of in 2x (nà voeding)

eerst urine-staal afnemen voor bepaling galzuren

bij verdenking galzuursynthese-stoornis !

Neonatale cholestase:

behandeling

2. Nutritionele aanpak

◦ IV: afbouw en stop TPN indien mogelijk

◦ PO: voeding

zieke baby: zolang galactosemie niet uitgesloten,

geef lactose-vrije voeding (met MCT)

hoogcalorisch dieet !

aanrijking met MCT-vetten en/of

glucosepolymeren

Neonatale cholestase:

behandeling

Nutritionele aanpak (vervolg)

◦ A terme baby

bij langdurig te verwachten cholestase en kunstvoeding: Heparon® (86 kcal/100ml)(50% MCT)

geen suppletie met Vit A (volgen spiegels)

wel Vit K en Vit E

Vit D: verder 400 IU/dag

bij borstvoeding: gedeeltelijke vervanging MM door Heparon®

aanvullen MM met MCT-vetten en/of glucosepolymeren

Neonatale cholestase:

behandeling

3. Suppletie vetoplosbare vitaminen

◦ Waterige oplVit A: 5.000 E/dag (1dr bevat

ongeveer 5.000 E)

◦ Vit D: 800 IU/dag (cholecalciferol)(D-Cure®: 10dr/dag)

◦ Waterige oplVit E: 15-25 IU/kg/dag

◦ Vit K: 2 x 2 mg tot 5 mg/week (Konakion

Paediatric® 2 x 0,2 ml/week)

Neonatale cholestase: besluit

Belang van vroege detectie van neonatale cholestase !

◦ instellen effectieve behandeling

◦ tijdige chirurgische ingreep bij EHBA !

◦ ondersteunende therapie en nutritionele opvolging

Langdurige icterus: anamnese, KO, bloedafname: zeker bilirubine-fracties bepalen (direct en indirect)

Levensbedreigende aandoeningen of condities die snelle aanpak vragen, eerst nakijken

Ontkleurde stoelgang = urgentie !