baarmoeder

baarmoederhals

vagina

dat via sekscontacten debekledende cellaag (hetepitheelweefsel) van de va-gina en baarmoedermond(en van de penis) kan be-

G E N E E S KU N D E

KANKER VAN VIRUS

Kanker aan de baar-moederhals doodde in2008 244 Nederlandsevrouwen. En ieder jaarhoren ruim 700 vrou-

wen dat ze die kanker hebben. Diesterfte kan minder. Door vaccinatieen door verbetering van het bevol-kingsonderzoek naar baarmoeder-h a l s k a n k e r.Deze maand ploffen bij ruim eenkwart miljoen 13- tot 16 jarige vrou-welijke pubers de uitnodiging vooreen serie van drie prikken op de mat.Vorig jaar mislukte de campagne,door huiveringwekkende verhalenvan priktegenstanders. Die roerenzich alweer. Meiden die vorig jaar nietkwam krijgen opnieuw een uitnodi-ging. En er is een nieuwe generatie:de meisjes die vorig jaar 12 werden.Het dodental kan ook naar benedendoor het bevolkingsonderzoek naarbaarmoederhalskanker te verbeteren.Dat bestaat ruim 30 jaar en alle vrou-wen tussen de 30 en 60 jaar krijgen nuom de vijf jaar een uitnodiging omeen uitstrijkje van hun baarmoeder-hals te laten maken. De baarmoeder-hals of -mond is de overgang tussenbaarmoeder en vagina, een kleineronde, op een getuite mond lijkendeuitstulping van de baarmoeder, ach-terin de vagina.Aan dat bevolkingsonderzoek doet 65procent van alle uitgenodigden mee.“En meer dan de helft van alle vrou-wen met baarmoederhalskanker,”zegt pathologiehoogleraar ChrisMeijer, “zit in de groep die geen uit-strijkje laat maken. We hebben ge-probeerd die toch te bereiken.”De onderzoeksgroep van Meijer aande Vrije Universiteit stuurde bijna28.000 vrouwen in Amsterdam enomstreken met de post een zelftesttoe. Een kwart stuurde een buisjevloeistof terug waarmee ze met eenook toegestuurd apparaatje hunbaarmoedermond en diepe vaginahadden gespoeld.Bij bijna 100 vrouwen vonden de on-derzoeksartsen uiteindelijk verdachtweefsel waarvoor nader onderzoeknodig was (in de termen van het uit-strijkjesonderzoek: CIN2- celafwijkin-gen). En 76 vrouwen hadden al kan-ker, of celafwijkingen (CIN3) die be-handeling noodzakelijk maakten.Het onderzoek is gisteren gepubli-ceerd (British Medical Journal, online 12maart). De kans om bij die niet-deel-nemers een tumor te vinden was ruimtweemaal zo groot als de kans opbaarmoederhalskanker bij vrouwendie wel meedoen aan het bevolkings-onderzoek.Meijer doet al decennia onderzoeknaar baarmoederhalskanker, naar hetbevolkingsonderzoek en de kwaliteitervan. Die kwaliteit kan verbeteren,vindt hij, door over te stappen op eenandere beoordeling van de uitstrijk-jes. En wellicht ook door álle deel-

neemsters de thuistest te laten doen.Vaccinatie, thuistest, verbetering vanhet bevolkingsonderzoek, het kan al-lemaal omdat vaststaat dat baarmoe-derhalskanker alleen ontstaat na eeninfectie met een van de vele typen hu-maan papillomavirus (HPV ).De vermoedens rezen ruim 30 jaar ge-leden. Er was weerstand, want H P V-infecties zijn heel gewoon, terwijlbaarmoederhalskanker een zeldzametumor is, maar in 2008 kreeg de Duit-se onderzoeker Harald zur Hausen deNobelprijs voor de geneeskunde voorzijn H P V -werk. Voor het Nobelcomitéwas Zur Hausens ontdekking – sa-men met zijn vasthoudendheid – netzo belangrijk als de ontdekking vanhiv, het virus dat aids veroorzaakt. Deontdekkers van HPV en hiv deelden in2008 de Nobelprijs voor de genees-kunde.

V O O R LO P E R C E L L E N Omdat vaststaatdat alle baarmoederhalskanker dooreen H P V-infectie wordt veroorzaakt,lag het voor de hand om te kijken ofde traditionele beoordeling van hetuitstrijkje niet beter vervangen kanworden door een test op een H P V-in-fectie in de baarmoedermond. Tradi-tioneel zoeken pathologielaborantenop een microscopisch preparaat vanhet uitstrijkje naar kankercellen ofhun voorlopercellen. Soms geholpendoor scannende computers. In ver-schillende landen loopt inmiddels

onderzoek waarmee is aangetoonddat een H P V-test beter is. Ook in Am-sterdam is zo’n onderzoek bezig.Maar echt zeker ben je pas van het re-sultaat na een jaar of tien, of meer.Want baarmoederhalskanker is eentrage tumor. Erg traag: een jongevrouw, van zeg 17, die tijdens haareerste sekservaringen een met HPV be-smette partner treft, kan daar 15 tot30 jaar later baarmoederhalskankerdoor krijgen. Zo traag.Meijer en biostaticus Hans Berkhofmaakten daarom een computermo-del om de langetermijneffecten vaneen H P V-test te berekenen. Het invoe-ren van zo’n test, komt daar uit,maakt het bevolkingsonderzoek weleen paar miljoen euro duurder. Maarvrouwen hoeven minder vaak een uit-strijkje te laten maken. En er zijnvrouwen die ermee het leven wordtgered: de H P V-test detecteert een kan-ker beter dan de oude methode vannaar cellen kijken (cytologische test).Daardoor is de duurdere H P V-test welkosteneffectief (International Journal ofCancer, 28 januari online).De cytologische beoordeling vertoontgebreken, legt Meijer uit, doordatsoms afwijkingen worden gemist,terwijl een van de tumorvormen vaakover het hoofd wordt gezien. In de

baarmoederhalsmond kan HPV plaat-epitheel- of plaveiselcelcarcinomenen de zeldzamer adenocarcinomenveroorzaken. Eén op de vijf baarmoe-derhalstumoren is zo’n adenocarci-noom en blijft vaak onopgemerkt.“Het is de vraag of de politiek die paarmiljoen extra er voor over heeft”, zegtMeijer. De Gezondheidsraad is vanplan om laat in het voorjaar de minis-ter te adviseren over invoering van deH P V-test.

P R I KO P W I N D I N G Eerst wacht Neder-land nog de opwinding over de nieu-we vaccinatiecampagne tegen baar-moederhalskanker. In april kunnenruim een kwart miljoen Nederlandsemeisjes en meiden zich laten vaccine-ren om hun kans op baarmoederhals-kanker met eenderde te verlagen. Hetis een vaccin tegen de twee typen HPV(16 en 18) die samen 70 procent van debaarmoederhalskanker veroorzaken.Aangetoond is dat het vaccin be-schermt tegen het ontstaan van devoorstadia van baarmoederhalskan-ker. Aangenomen wordt dat dan dekanker ook niet meer ontstaat.Vorig voorjaar was het H P V-vaccin in

Nederland voor het eerst gratis be-schikbaar. De toen gevoerde prikcam-pagne – een inhaalcampagne voor 13-tot 16-jarigen – is “eigenlijk mislukt”,zei Roel Coutinho, directeur van hetCentrum voor Infectieziektebestrij-ding (CIb) van het RIVM begin vorigeweek op een persconferentie over denieuwe vaccinatiecampagne.“We zijn toen verrast door de rol dieinternet speelde als instrument vande vaccintegenstanders”, zei pro-grammamanager Marina Conyn vanhet CIb. Ongeveer 45 procent van de13- tot 16-jarigen haalde de hele serievan drie prikken. De meiden die deprikken wel haalden, overkwam nietwat de onheilsboodschappen van depriktegenstanders voorspelden. InNederland stierven geen meisjes doorhet vaccin. Ook raakte niemand ver-lamd. Alleen veel pijn, jeuk en een ro-de huid rond de prikplek; buikpijn,hoofdpijn (bij 8 op de 10) en soms (2op de 1.000) flauwvallen.Afgelopen dinsdag promoveerde inNijmegen Charlotte Lenselink op een

Pr i kentest

Baarmoederhalskanker is in Nederland een zeldzame kanker,

maar er hoeven minder vrouwen aan te sterven.

Door HPV-vaccinatie en door beter

bevolkingsonder zoek.

Wim Köhler

Na het eerste jaar seks is

al 10 procent van de

meisjes met HPV besmet

Voorstadia van baarmoederhalskanker zijn zichtbaar als HPV de basalecellen ( ) onderin de ‘huid’ van de baarmoederhalsmond infecteert ( ).Deze CIN1- en CIN2-afwijkingen zijn meestal na 1,5 jaar weer weg.

epitheelcellen

basale cellen

Een virus veroorzaakt al-leen kanker als het niet instaat is om in de gastheer-cel veel nieuwe virusdeel-tjes te maken. Het lijkteen vreemde theorie,maar hij gaat in ieder ge-val voor een paar virussenop, schrijft de Britse viro-loog John Doorbar in eenreview over humane pa-pillomavirussen (HPV ) (Cli-nical Science, mei 2006).Papillomavirussen infec-teren niet alleen mensen.Zo is er een PV dat heelgoed Noord-Amerikaansekatoenstaartkonijnen in-fecteert, zich dan vlot ver-menigvuldigt en geenkanker veroorzaakt. In

tamme konijnen doet datk a t o e n s t a a r t k o n ij n - PV hetomgekeerde: slechte ver-spreiding, wel kanker. An-dere virussen (zoals SV50)hebben dat ook: ze veroor-zaken kanker als ze in de‘verkeerde’ gastheer te-r e ch t k o m e n .Viroloog Doorbar oppertdat een virus binnen eengeschikte gastheer ook ineen ‘verkeerd’ weefsel te-recht kan komen. En daarkanker veroorzaakt. Demensinfecterende HPV’stype 2 en 4 veroorzakenhuidwratten en zijn in dehuid verder onschuldig.Maar in slijmvliezen in demensenkeel veroorzaken

ze een heel enkele keerwel kanker. Dat zou ookde reden kunnen zijn datHPV kanker veroorzaakt inhet overgangsweefsel tus-sen vagina en baarmoeder,aan de baarmoedermond.De virusreproductie ver-loopt daar niet lekker.HPV is een virus met eennegental genen die op eenstuk dubbelstrengs DNAliggen. Het genetisch ma-teriaal (DNA) is dus hetzelf-de als dat van de mens. An-dere virussen, zoals bij-voorbeeld het griepvirus,hebben hun genen op en-kelstrengs RNA-moleculenliggen.Het zestigtal H P V-typen

smetten moet voor eenaanhoudende besmettingde basale cellaag bereikenen daar de delende basalecellen infecteren.

baarmoeder-halskanker

proefschrift over seksueel gedrag vanjonge vrouwen en HPV in het ‘pre -vac-c i n t ij d p e r k ’. Straks meer over dat sek-sueel gedrag, maar in een van Lense-links hoofdstukken staat dat 88 pro-cent van de ouders eind 2005 zei eenH P V-vaccinatie van hun 10- tot 12-jari-ge dochters te zullen accepteren. Eenschril contrast met de 45 procent diein 2009 realiteit werd.

N AT T E V I N G E R W E R K “Wacht even”,zegt Lenselink een dag na haar pro-motie aan de telefoon, “de 45 procentvan vorig jaar waren oudere meisjes.Die nemen vaker zelf een beslissingen dan is de opkomst wat lager.” En inEngeland, zei Roel Coutinho van hetCIb, haalde 60 procent van de 17- en18-jarige vrouwen de H P V-prik en 89procent van de 12-jarigen.“Ik denk, ik hoop dat in Nederland nu

70 procent van de 12-jarigen op-komt”, zegt gynaecoloog-in-oplei-ding Lenselink, “maar het is nattevin-gerwerk hoor. Ik heb naar de nieuwecampagne gekeken. Het is duidelijkdat ik niet tot de doelgroep behoor,maar het lijkt me dat hij een stuk be-ter is dan vorig jaar. Hij is gericht opde meisjes, op de ouders en ook op descholen en de pers. En er wordt goedeinformatie gegeven. Die ontbrak vo-rig jaar vrijwel.” Die informatie staatop w w w . p r i k e n b e s ch e r m . n l .Toch zijn de cijfers in Lenselinksproefschrift nog steeds preciezer dandie op www.prikenbescherm.nl. Hetantwoord op de vraag ‘Hoe groot is dekans dat je een H P V-infectie oploopt?’is daar: ‘HPV komt veel voor. Meer dan

80 procent van de mensen die seksu-eel actief is, heeft wel eens een H P V-in-fectie gehad. Het virus komt hetmeest voor bij jongere vrouwen enmannen.’Hoe vaak, dat liet Lenselink zien bijeen onderzoek onder ruim 2.000 18-tot 29-jarige vrouwen. Van de 18-jari-gen in haar onderzoek was op dat mo-ment al 10 procent besmet. Dat is in-teressante informatie voor jongeren.Die prevalentie (het aantal besmettin-gen op een bepaald moment) loopt inrechte lijn op tot ruim 20 procent be-smetten bij 24-jarige vrouwen. Tothet dertigste levensjaar blijft dat debesmettingsgraad. Er ontstaat eenplateau. Daarna neemt het aantal be-smettingen af.

BESMET Interessanter misschien,voor ouders en hun nog jongere doch-ters die nu gaan beslissen of ze zich la-ten vaccineren, is de kans om snel be-smet te raken. Lenselink rangschiktehaar cijfers ook naar het aantal jarendat haar proefpersonen al seksueel ac-tief waren. Van de vrouwen die noggeen jaar geleden voor het eerst sekshadden was al ruim 10 procent metHPV besmet. Na zeven jaar werd eenplateau bereikt. Toen was al één op devier vrouwen besmet.In reviewartikelen over HPV staat dat20 tot 40 procent van de 25-jarigen be-smet is. Het is regioafhankelijk. Ge-meten over 5 jaar is in zo’n groeptwintigers 60 procent van de vrouwen

al eens besmet geweest, of is het nogs t e e d s.Lenselink laat zien dat de kans om be-smet te raken groot is bij vrouwen dievaak vrijen (meer dan twee keer perweek) en over een langere periodeveel verschillende partners hebben.Twee tot zes partners is behoorlijkriskanter dan één partner. En meerdan zes is weer wat gevaarlijker.

W R AT T E N Er bestaan ruim 100 ver-schillende typen H P V, waarvan er 60via seks de cellen in vagina en baar-moederhals kunnen infecteren. Van15 hoogrisicotypen staat vast dat zebaarmoederhalskanker kunnen ver-oorzaken. Een paar daarvan veroorza-ken vooral genitale wratten (de H P V-typen 6 en 11) en bijna nooit (in 0,04procent van de patiënten) baarmoe-derhalskanker. De 40 overige H P V-ty-pen zorgen bijvoorbeeld voor wrattenop handen en voeten. Ze worden nietvia seks overgebracht, maar via devloer van de gymzaal.Een H P V-besmetting is dus heel ge-woon. Doe een meting bij seksueel ac-tieve twintigers en minstens één opde vier is met HPV besmet. Wie tweejaar later bij dezelfde groep zou me-ten, vindt evenveel besmettingen,maar vaak bij andere mensen in dieg r o e p.Een H P V-besmetting mag dan ge-woon zijn, de baarmoederhalskankerdie het virus kan veroorzaken is zeld-zaam. De tumorsoort staat in Neder-land net niet in de toptien van meest-voorkomende kankers bij vrouwen.Nog geen 2 procent van de 41.418nieuw ontdekte tumoren in 2007 wa seen baarmoederhalskanker. Het wa-ren er 734.Nog geen 1 procent van de vrouwendie ooit in het leven met HPV besmetzijn geweest krijgt baarmoederhals-kanker. Vaststaat dat verreweg de

meeste HPV-besmettingen verdwij-nen, na een paar maanden of na an-derhalf jaar. De vakterm is klaring.Zeker is ook dat maar twee subtypen(HPV 16 en HPV 18) 70 procent van alletumoren veroorzaakt, terwijl dietwee typen nog geen 25 procent vanalle besmettingen veroorzaken.HPV 16 en 18 slagen erin om langerdan de andere H P V-typen in het li-chaam aanwezig te blijven. Als ze zichdefinitief vestigen in basale epitheel-cellen (zie kader) bevorderen ze daarmet hun weinige virale eiwitten deceldeling. En tijdens die jarenlangverhoogde, slecht gecontroleerde cel-delingen ontstaan er mutaties in dedelende cellen die uiteindelijk een celtot kankercel kunnen maken.

UITNODIGING De kans is klein, maarde jonge vrouw, van zeg 17, die tijdenshaar eerste sekservaringen een metHPV besmette partner treft en daar 30jaar later baarmoederhalskankerdoor krijgt bestaat echt. En ze is nietde enige, hoewel baarmoederhals-kanker ook al ruim tien jaar na be-smetting kan ontstaan.Op haar 47-ste zou ze al vier keer(toen ze 30, 35, 40, 45 was) een uitno-diging voor het maken van een uit-strijkje hebben gehad. Zo’n decennia-lange besmetting zou bij die onder-zoeken toch wel aan het licht zijn ge-komen?“Dat hoeft niet”, zegt pathologie-hoogleraar Chris Meijer. “Nederlandheeft een van de beste bevolkingson-derzoeken naar baarmoederhalskan-ker ter wereld”, zegt Meijer, “maar erblijven vrouwen bij wie tussen de uit-strijkjes door toch baarmoederhals-kanker aan het licht komt.”Bij het bevolkingsonderzoek zoalsdat nu wordt uitgevoerd, met om devijf jaar een uitstrijkje, wordt per vijf-jaarsinterval bij één op de duizendvan de deelnemende vrouwen tussen-tijds baarmoederhalskanker ontdekt.Meijer: “We hebben kennelijk met el-kaar afgesproken dat dat intervalrisi-co van 0,1 à 0,2 procent acceptabel is.”Anders zou de uitnodiging voor hetuitstrijkje vaker worden gestuurd. Enzou er beter naar adenocarcinomenworden gespeurd.“Als je niet naar de cellen van het uit-strijkje kijkt, maar op DNA van HPVtest, dan vind je tijdens een scree-ningsronde veel meer kanker en daaltde kans op een intervalkanker tot0,05 procent”, schetst Meijer hetvoordeel van de HPV-test. Die test isinmiddels zo uitgebalanceerd dat hijniet te gevoelig is. Meijer: “Anderskrijgt iedere vrouw met een tijdelijkeH P V-infectie een verontrustende uit-slag. De test is nu zo dat net zo veelvrouwen als nu – achteraf onterecht –voor nader onderzoek worden door-verwezen naar de gynaecoloog. Al-leen vindt die meer echte tumo-ren.”.

Bij zoenen is er geen gevaar voor een infectie metpapillomavirussen die baarmoederhalskanker kunnenveroorzaken. Maar bij wat er daarna kan gebeuren, kan datmakkelijk. Boven Vorig jaar lieten bijna 150.000 13- tot 16-jarige meisjes zich vaccineren tegen baarmoederhalskanker,zoals dit meisje in de Citysporthal in Helmond. Wie niet kwamkrijgt deze maand weer een uitnodiging.FOTO ’S JUPITERIMAGES EN DIERK HENDRIKS

Blijvende infecties ontstaan pas als HPV zijn DNA in het DNA van basalecellen integreert ( ). Alle nakomelingen zijn dan met HPV geïnfecteerd.Zo ontstaan het gevaarlijke voorstadium (CIN3) en baarmoederhalskanker.

epitheelcellen

basale cellen

Nadat het virus een cel isbinnengedrongen ont-mantelt het zichzelf enlaat het zijn circulaireDNA-molecuul naar de cel-

kern transporteren. Eenpaar virale eiwitten rege-len vervolgens dat de gast-heercel de productie vanviruseiwitten ter hand

neemt, waaruit door zelf-assemblage nieuwe virus-deeltjes ontstaan. Als decel deelt, wordt vaak ookhet circulaire DNA gekopi-eerd, zodat ook de doch-tercel geïnfecteerd kanzijn. De basale cellen rij-pen en schuiven langzaamnaar het oppervlak waarze uiteindelijk – zoals allehuid- en slijmvliescellen –door ouderdom of scha-ven en schuren loslaten.Deze infecties zijn heel ge-woon en kunnen bij eenuitstrijkje de afwijkendecelvormen te zien gevendie als CIN1 of CIN2 wordengekarakteriseerd. Afwij-kend, maar niet veront-

rustend. Het afweersys-teem werkt het virus er naeen paar weken tot ander-half jaar uit. Of de besmet-ting gaat over doordat hetDNA niet meer deelt.Dat wordt al moeilijkerals het circulaire DNA uit-eindelijk in het eigen DNAvan de geïnfecteerde celwordt opgenomen. Dan isiedere nieuwe cel blijvendgeïnfecteerd. Dan nemenook de regelgenen E6 enE7 van het virus de contro-le over de celdeling over.Ze zorgen ervoor dat decel blijft delen, ook als diedoor moet hebben dat hetDNA beschadigd is. Eencelmechanisme moet dan

kiezen tussen reparerenvan het DNA of de gepro-grammeerde celdood(apoptose).Door een cel op te offerenwordt voorkomen dat erkanker in het weefsel ont-staat. Regelende stoffen(p53, p27 en p21) die iederecel voor dat controlepro-ces heeft, worden door deH P V-eiwitten E6 en E7 on-derdrukt. De E6- en E7- ei-witten van de gevaarlijk-ste HPV’s – HPV16 en HPV18– doen dat het best als zein cellen zitten waarin zezich niet lekker kunnenvermenigvuldigen.

NH

13-03-10 katern 4 pagina 10