Werkboek Kinderendocrinologie v10 1. · 2011-09-26 · Werkboek Kinderendocrinologie onder redactie...

WERKBOEKKINDERENDOCRINOLOGIE

REEKS “WERKBOEKEN KINDERGENEESKUNDE”Eindredacteur C.M.F. KneepkensVU Uitgeverij, Amsterdam

Werkboek Kindergastro-enterologie (1990; tweede druk 2002)Supplement Werkboek Kindergastro-enterologie (1992)Werkboek (Enterale en) parenterale voeding bij pasgeborenen

(1995; tweede druk 2004)Werkboek Kinderhematologie (1995; tweede druk 2001)Werkboek Enterale voeding bij kinderen (1997)Werkboek Thuisbehandeling van kinderen (1998)Werkboek Infectieziekten bij kinderen (1999; tweede druk 2008)Werkboek Kindermishandeling (2000)Werkboek Importziekten bij kinderen (2000)Werkboek Kinderlongziekten (2001)Werkboek Kindernefrologie (2002; tweede druk 2010)Werkboek Kinderradiologie (2003)Werkboek Kinderimmunologie (2004)Werkboek Ondersteunende behandeling in de kinderoncologie (2005)Werkboek Kinderallergologie (2006)Werkboek Kinderreumatologie (tweede druk 2007)Werkboek Neonatale gehoorscreening (2008)Werkboek KinderendocrinologieIn voorbereidingWerkboek Kindermishandeling (tweede druk)Werkboek Kinderlongziekten (tweede druk)

WerkboekKinderendocrinologie

onder redactie van C. Noordam, J. Rotteveel en E.J. Schroor

Sectie Kinderendocrinologievan de NederlandseVereniging voorKindergeneeskunde

De Masterclass Kinderendocrinologie en de publicatie van dit boek zijn mogelijkgemaakt door een financiële bijdrage van Ferring B.V.

Dit boek is verschenen in de serie “Werkboeken Kindergeneeskunde”Eindredactie C.M.F. Kneepkens ([email protected])

VU University Press is een imprint vanVU Boekhandel/Uitgeverij bvDe Boelelaan 11051081 HV Amsterdam

ISBN 978 90 8659 462 7NUR 876

Zetwerk: JAPES, AmsterdamOmslag: René van der Vooren/JAPES

© 2010 Sectie Kinderendocrinologie van de Nederlandse Vereniging voor Kin-dergeneeskunde

Alle rechten voorbehouden. Niets uit deze uitgave mag worden verveelvoudigd,opgeslagen in een geautomatiseerd gegevensbestand, of openbaar gemaakt, inenige vorm of op enige wijze, hetzij elektronisch, mechanisch, door fotokopie„ën, opnamen, of op enige manier, zonder voorafgaande schriftelijke toestem-ming van de uitgever.

VOORWOORD

De kinderendocrinologie is in de afgelopen jaren voortdurend in ontwikkelinggeweest. Vooral de ontwikkelingen in de genetische diagnostiek resulteerdenin nieuwe diagnostische mogelijkheden. Ook wat betreft de behandeling veran-deren de inzichten, zoals die van kleine lengte na intra-uteriene groeivertraging.Verder zijn nieuwe geneesmiddelen beschikbaar gekomen, zoals recombinant-IGF-1.

De vele vragen waarmee kinderendocrinologen worden geconfronteerd,maken duidelijk dat er bij kinderartsen behoefte bestaat aan een toegankelijkoverzicht van de kinderendocrinologie. Voorheen was men aangewezen op uit-eenlopende uitgaven en richtlijnen, zoals de Richtlijn kleine lengte, het Werk-boek congenitale hypothyreoïdie, het Werkboek adrenogenitaal syndroom enhet veelgebruikte Practical algorithms in pediatric endocrinology.

In dit werkboek is het belangrijkste deel van deze kennis bijeengebracht.Voor meer gedetailleerde informatie wordt kan men terecht in de genoemdeboeken en in de kinderendocrinologische standaardwerken. Het enige endo-criene probleem dat in dit werkboek niet ter sprake komt, is diabetes mellitus.Voor dit veelomvattende onderwerp wordt door de werkgroep diabetes van deNVK een apart werkboek ontwikkeld.

Het Werkboek kinderendocrinologie is een logisch voortvloeisel van demasterclass kinderendocrinologie. Een van de belangrijkste uitgangspunten vandeze onderwijscyclus is de actieve overdracht van kennis door ervaren kinder-endocrinologen aan hun jongere collegae en fellows. Voor dit werkboek wer-den per onderwerp zeer ervaren kinderendocrinologen gekoppeld aan fellowsen jongere kinderendocrinologen. Door zo collegae uit verschillende centra aanelkaar te koppelen, hoopte de redactie onderlinge contacten in de Nederlandsekinderendocrinologie verder te bevorderen.

Met het schrijven van het werkboek werd in 2006 aangevangen. De vol-tooiing heeft langer op zich doen wachten dan gehoopt, zodat er in 2009 voor isgekozen om, vooruitlopend op de definitieve redactionele bewerking, de basis-tekst alvast beschikbaar te stellen op de NVK-website. Zoals gebruikelijk heeftFrank Kneepkens gezorgd voor de verdere perfectionering van het werkboek.

5

Het boek is bestemd voor de in Nederland werkzame algemeen kinderartsenen kinderartsen in opleiding. Het is bedoeld als een leidraad voor de diagnostieken behandeling van kinderendocrinologische problemen in de algemene prak-tijk.

Juni 2010

Kees NoordamJoost RotteveelEelco Schroor

Werkboek Kinderendocrinologie

6

INHOUDSOPGAVE

Voorwoord 5Medewerkers 9Gebruikte afkortingen 11

Deel I: GroeiHoofdstuk 1 Kleine lengte 15

2 Grote lengte 273 Skeletrijping en eindlengtepredictie 34

Deel II: PuberteitHoofdstuk 4 Puberteitsontwikkeling 39

5 Pubertas praecox 476 Premature pubarche 547 Gynaecomastie 588 Late puberteit 62

Deel III: MenstruatiecyclusHoofdstuk 9 Menstruatie en anticonceptie 73

10 Cyclusstoornissen 7711 Hirsutisme 8512 Polycysteusovariumsyndroom 89

Deel IV: SchildklierHoofdstuk 13 Congenitale hypothyreoïdie 95

14 Hypothyreoïdie 10615 Hyperthyreoïdie 11216 Schildkliervergroting 117

Deel V: Bijnier en hypofyseHoofdstuk 17 Bijnierinsufficiëntie 125

18 Syndroom van Cushing 134

7

19 Adrenogenitaal syndroom 14020 Panhypopituïtarisme 149

Deel VI: Glucose, water, zoutHoofdstuk 21 Neonatale hypoglykemie 157

22 Water- en zouthuishouding 168

Deel VII: Calcium en fosfaatHoofdstuk 23 Calciumhomeostase 177

24 Gestoorde botopbouw 187

Deel VIII: GeslachtsorganenHoofdstuk 25 Cryptorchisme 195

26 Hypospadie 20027 Gestoorde geslachtsontwikkeling 204

Deel IX: ObesitasHoofdstuk 28 Obesitas 213

Deel X: AppendicesAppendix I Antropometrie 229

II Functietests 239III Stressschema 245

Register 251


8

MEDEWERKERS

Dr. A.A.E.M. van Alfen-van der Velden, kinderarts-endocrinoloogUniversitair Centrum St. Radboud, Nijmegen

Dr. E.L.T. van den Akker, kinderarts-endocrinoloogErasmus MC – Sophia Kinderziekenhuis, Rotterdam

Dr. B. Bakker, kinderarts-endocrinoloogReinier de Graaf Gasthuis, Delft

G. Bocca, kinderarts-endocrinoloogUniversitair Medisch Centrum Groningen

Dr. H.L. Claahsen-van der Grinten, kinderarts-endocrinoloogUniversitair Centrum St. Radboud, Nijmegen

Prof. dr. H.A. Delemarre-van de Waal, kinderarts-endocrinoloogLeids Universitair Medisch Centrum, Leiden

Prof. dr. S.L.S. Drop, kinderarts-endocrinoloogErasmus MC – Sophia Kinderziekenhuis, Rotterdam

A. Felius, kinderarts-endocrinoloogLeids Universitair Medisch Centrum, Leiden

Dr. W.J.M. Gerver, kinderarts-endocrinoloogAcademisch Ziekenhuis Maastricht

Dr. M. Jansen, kinderarts-endocrinoloogUMCWilhelmina Kinderziekenhuis, Utrecht

Dr. H.J. van der Kamp, kinderarts-endocrinoloogLeids Universitair Medisch Centrum, Leiden

Dr. G.A.H. van Mil, kinderarts-endocrinoloogJeroen Bosch Ziekenhuis, Den Bosch

Dr. D. Mul, kinderarts-endocrinoloogJuliana Kinderziekenhuis, Den Haag

Dr. S.M.P.F. de Muinck Keizer-Schrama, kinderarts-endocrinoloogErasmus MC – Sophia Kinderziekenhuis, Rotterdam

Dr. C. Noordam, kinderarts-endocrinoloogUniversitair Centrum St. Radboud, Nijmegen

9

Dr. W. Oostdijk, kinderarts-endocrinoloogLeids Universitair Medisch Centrum, Leiden

Dr. B.J. Otten, kinderarts-endocrinoloogUniversitair Centrum St. Radboud, Nijmegen

Dr. J. Rotteveel, kinderarts-endocrinoloogVU medisch centrum, Amsterdam

Dr. T.C.J. Sas, kinderarts-endocrinoloogAlbert Schweitzer Ziekenhuis, Dordrecht

Dr. E.J. Schroor, kinderartsIsala klinieken, locatie Sophia, Zwolle

A.A. Verrijn Stuart, kinderartsUMCWilhelmina Kinderziekenhuis, Utrecht

P.G. Voorhoeve, kinderartsCanisius Ziekenhuis, Nijmegen

Dr. W.M. van Waarde, kinderarts-endocrinoloogUniversitair Medisch Centrum Groningen

Dr. J.J.J. Waelkens, kinderartsCatharina Ziekenhuis, Eindhoven

Dr. M.J.E. Walenkamp, kinderarts-endocrinoloogVU medisch centrum, Amsterdam

Prof. dr. J.M. Wit, kinderarts-endocrinoloogLeids Universitair Medisch Centrum, Leiden

N. Zwaveling-Soonawala, kinderarts-endocrinoloogEmma Kinderziekenhuis AMC, Amsterdam


10

GEBRUIKTE AFKORTINGEN

17OHP 17-hydroxyprogesteronACTH Adrenocorticotroop hormoon (corticotrofine)ADH Antidiuretisch hormoonAGA Appropriate for gestional ageAGS Adrenogenitaal syndroomAMH AntimüllerhormoonANH Atriaal natriuretisch hormoonAPECED Syndroom van auto-immuunpolyendocrinopathie, candidiasis

en ectodermale dystrofieBMD BotdichtheidCaSR Calciumgevoelige receptorCEA Carcino-embryonaal antigeenCHI Congenitaal hyperinsulinismeCRH Corticotrofinevrijmakend hormoonCSW Cerebral salt wastingCT ComputertomografieDEXA Dual X-ray absorptiometryDHEAS Dehydro-epiandrosteendionsulfaatDOC 11-deoxycorticosteronDSD Gestoorde geslachtsontwikkeling (disorder of sexual

development)FISH Fluorescentie-in-situhybridisatieFHH Familiaire hypocalciurische hypercalciëmieFSH Follikelstimulerend hormoonGH GroeihormoonGHRH Groeihormoonvrijmakend hormoonGnRH Gonadotrofinevrijmakend hormoonGSD GlycogeenstapelingsziekteHCG Humaan choriongonadotrofineICP Infancy-childhood-puberty-groeimodel

11

ICSI Intracytoplasmatische injectie van spermatozoaIGF-1 Insulineachtige groeifactor 1IGF-BP3 IGF-bindend proteïne 3IUD Intra-uterien anticonceptivumLCHAD Langeketenhydroxyacyl-CoA-dehydrogenasedeficiëntieLGA Macrosoom (large for gestional age)LH Luteïniserend hormoonLRG Landelijke Registratie GroeistoornissenMCAD Middellangeketenacyl-CoA-dehydrogenasedeficiëntieMEN Multipele endocriene neoplasieMIM Medelian inheritance in manMPHD Panhypopituïtarisme (multiple pituitary hormone deficiencies)NSAID Prostaglandinesynthetaseremmer (non-steroidal

antiinflammatory drug)NVOG Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en GynaecologieOSAS Obstructief slaapapneusyndroomPCOS PolycysteusovariumsyndroomPPE Ectopie van de neurohypofyse (posterior pituitary ectopia)PTH Parathyreoïdaal hormoon (parathormoon)RAAS Renine-angiotensine-aldosteronsysteemSD StandaarddeviatieSDS StandaarddeviatiescoreSGA Dysmatuur (small for gestational age)SHBG Geslachtshormoonbindend globulineSIADH Syndroom van overmatige (inappropriate) secretie van ADHT3 Tri-iodothyronineT4 ThyroxineTBG Thyroxinebindend globulineTG ThyreoglobulineTPO ThyreoïdperoxidaseTRH Thyrotropinevrijmakend hormoonTSH Thyreoïdstimulerend hormoonTSI Thyreoïdstimulerend immunoglobulineVLCAD Zeerlangeketen-acyl-CoA-dehydrogenasedeficiëntieWHO Wereldgezondheidsorganisatie


12

Deel I: GROEI

Hoofdstuk 1

KLEINE LENGTE

W.M. Bakker-van Waarde, A.A. VerrijnStuart en J.M. Wit

Inleiding

Groei en ontwikkeling zijn centrale factoren in de kindergeneeskunde. Het zijnbelangrijke en gevoelige parameters van ziekte en gezondheid. Bij achterblij-vende groei of ontwikkeling moet men op zoek gaan naar de onderliggendeoorzaak. Groei verloopt voor verschillende organen en systemen in verschil-lende tempo’s. In het algemeen geldt dat de cellen en organen tijdens de groeizich steeds verder specialiseren, terwijl het vermogen om te groeien afneemt.

De meest belangrijke maat voor de groei is de lichaamslengte. Alleen inde eerste twee levensjaren is het gewicht een betere maat voor de groei. Delichaamsverhoudingen veranderen tijdens de groei. Aanvankelijk is het hoofdrelatief groot en zijn de ledematen relatief klein. Geleidelijk wordt het hoofd inverhouding kleiner en worden de ledematen langer. Deze verhoudingen kun-nen op een aantal manieren worden vastgelegd, bijvoorbeeld door meting vande zithoogte (de afstand tussen de billen en de bovenzijde van het hoofd), debeenlengte (het verschil tussen de lichaamslengte en de zithoogte) en de span-wijdte (de afstand tussen de vingertoppen bij gestrekte armen). De verhou-dingsmaten zijn met name van belang bij groeistoornissen.

Achterblijvende lengtegroei

Omdat de oorspronkelijke verwijscriteria voor kleine lengte, geformuleerd in deCBO-consensus Diagnostiek bij kleine lichaamslengte van 1995, leidden tot teveel onterechte verwijzingen, zijn ze in 2007 aangepast (Figuur 1). Dit stroomdia-gram is alleen geschikt voor de screening op klinisch relevante chronische groei-stoornissen. Bij aandoeningen als hersentumoren en hypothyreoïdie is het

15

Kleine lichaamslengte

Leeftijd !3 jaarLeeftijd !3 jaar

Ja Nee

E t kl i l t ( 3 SD)Z kl i l t ( 2 5 SD) Extreem kleine lengte (<-3 SD)Zeer kleine lengte (<2,5 SD)

Ja NeeJaNee Ja NeeJaNee

Herhaaldelijk zeer

kleine lengte (<2,5 SD)

Kleine lengte (<2 SD)

JaNee

Ja Nee

JaNee

Geen verdere

Geboortegewicht of

geboortelengte <-2 SD

Geen verdere

diagnostiek

diagnostiekvoor zwangerschapsduur

Emotionele deprivatie

JaNee

DisproportioneelDisproportioneel

Dysmorfieën

JN JaNee

Lengte >SD onder

streeflengtestreeflengte

JaNee

AfbuigendeAfbuigende

lengtegroei (>1 SD)

JaNee

Verwijzing voor verdere diagnostiek

Geen verdere

diagnostiek Verwijzing voor verdere diagnostiekdiagnostiek

Figuur 1-1. Stroomdiagram voor de verwijzing van een kind met kleine lengte,met verwijscriteria ten behoeve van de screening op klinisch relevantegroeistoornissen. Bij recente afbuiging van de lengte moet verwijzing wordenoverwogen, ook al voldoet het kind niet aan de verwijscriteria. Een lengte diemeer dan 2,5 SD onder de streeflengte ligt, kan ongeacht de lengte-SDS redenzijn voor verder onderzoek.


16

juist de plotselinge sterke afbuiging van de groei die als alarmsignaal moet wor-den herkend en die de reden is voor verwijzing. De verwijscriteria kunnen ertoeleiden dat een groeistoornis bij kinderen van erg lange ouders wordt gemist; alsde lengtegroei meer dan 2,5 standaarddeviatie (SD) onder de streeflengte (tar-get height) blijft, kan dat dan ook al op zichzelf een reden zijn voor verder on-derzoek.

Bij ongeveer 80% van de kinderen met kleine lengte wordt bij analyse geen oor-zaak gevonden. Men spreekt dan van idiopathisch kleine gestalte. Aangezien diteen diagnose per exclusionem is, moeten eerst de bekende oorzaken vanslechte groei worden uitgesloten aan de hand van uitgebreide anamnese, volle-dig lichamelijk onderzoek, groeicurvereconstructie en aanvullend onderzoek.Bij de anamnese moet ook worden gevraagd naar geboortegewicht en geboor-telengte. Bij het lichamelijk onderzoek wordt speciaal gelet op dysmorfieën endisproportie. Ook bij kinderen bij wie geen aanknopingspunten worden aange-troffen voor een bepaalde diagnose, is screenend aanvullend onderzoek aange-wezen.

Ziektebeelden

De lijst van oorzaken van kleine lengte is lang (Tabel 1-1). De diagnose idiopa-thisch kleine lengte kan worden gesteld bij kinderen met een normaal geboor-tegewicht en een normale geboortelengte, bij wie het aanvullend onderzoekgeen afwijkingen oplevert. Er zijn twee subgroepen: niet-familiaire kleine ge-stalte en familiair kleine lengte. In het laatste geval groeit het kind binnen hetstreeflengtebereik (target height range), waarbij het uitgesloten of onwaar-schijnlijk is dat de kleine lengte van de ouders een pathologische oorzaak heeft.

In beide groepen kan men onderscheid maken tussen kinderen met nor-male en kinderen met late puberteit. Van een late puberteitsontwikkeling wordtgesproken wanneer deze begint na de leeftijd van 13 jaar bij meisjes en 14 jaarbij jongens. Kinderen met een niet-familiaire kleine gestalte en late puberteitworden gewoonlijk aangeduid met ‘constitutionele trage groei en rijping’ (‘laterijpers’). Deze diagnose is waarschijnlijk wanneer ook een van de ouders eenlate puberteitsontwikkeling had. Gewoonlijk loopt bij deze kinderen ook de ske-letleeftijd achter. Vaak leidt de late en soms langzaam verlopende puberteit er-toe dat de eindlengte toch nog binnen de normale spreiding valt.

Hoofdstuk 1 : Kleine lengte

17

Tabel 1-1. Oorzaken van kleine lengte

AANDOENINGEN VOORBEELDEN

Idiopathische kleine lengte

Familiaire kleine lengte Met normale puberteitMet late puberteit

Niet-familiaire kleine lengte Met normale puberteitMet late puberteit

Primaire groeistoornissen

Klinisch gedefinieerde syndromen TurnersyndroomDigeorgesyndroom (velocardiofaciaalsyndroom)

DownsyndroomLeri-weillsyndroom en andereSHOX-gendefecten

NoonansyndroomPrader-willisyndroomSilver-russellsyndroomWilliamssyndroomNeurofibromatose

Andere primaire groeistoornissen Small for gestational age zondervoldoende inhaalgroei

SkeletdysplasieAfwijkingen in het botmetabolisme(inclusief calcium- enfosfaatmetabolisme)

Secundaire groeistoornissen

Ondervoeding MalnutritieMalabsorptie

Stoornis in een orgaansysteem Hart-vaatstelselMaag-darmsysteemUrogenitaal systeem

Metabole stoornissen Aangeboren en verworvenstofwisselingsstoornissen

Groeihormoondeficiëntie IdiopathischGenetischGeassocieerd met een syndroom


18

Tabel 1-1. (vervolg)

AANDOENINGEN VOORBEELDEN

Groeihormoondeficiëntie (vervolg) Geassocieerd met gezichts- ofhersenafwijking

VerworvenOnvoldoende effect groeihormoon Stoornissen in groeihormoon-IGF-1-as

IGF-1-deficiëntieIGF-1-resistentie

Andere endocriene oorzaken CushingsyndroomHypothyreoïdieDiabetes mellitus (slechte metabolecontrole)

Versnelde botrijping (pubertas praecox,hyperthyreoïdie, adrenogenitaalsyndroom)

Psychosociale oorzaken Emotionele deprivatieAnorexia nervosaDepressie

Iatrogeen Systemische en lokale glucocorticoïdenOestrogenen, androgenenTotale lichaamsbestralingChemotherapie

Diagnostiek

De diagnostische aanpak bij patiënten met een groeistoornis wordt uitgebreidbeschreven in de CBO-consensus Diagnostiek kleine lichaamslengte. Deze issamengevat in Figuur 1-2. Tabel 1-2 geeft de aandachtspunten bij anamnese enlichamelijk onderzoek en de interpretatie ervan. Als anamnese en lichamelijkonderzoek géén aanwijzingen geven voor een bepaalde diagnose, wordt oriën-terend aanvullend onderzoek ingezet (Tabel 1-3). Voor berekening van de ske-letleeftijd wordt een röntgenfoto gemaakt van de linkerpols. Bij meisjes met eenkleine lengte moet chromosoomonderzoek worden ingezet voor het syndroomvan Turner, ook als zij geen dysmorfie vertonen. Bij kinderen met een normalegroeisnelheid, een achterlopende skeletleeftijd en oriënterend aanvullend on-derzoek zonder afwijkingen kan meestal worden afgewacht.


19

Kleine lichaamslengte

Niet disproportioneel Disproportioneel Dysmorfieënp p

Geen dysmorfieën

y

Skeletdysplasie

(Hypofosfatemische( rachitis

Diverse

syndromenVoldoet aan ( yp (

(Pseudo)pseudohypoparathyreoïdie

Osteogenesis imperfecta

y

verwijscriteria

van Figuur 1-1

Mucopolysacharidosen

Mucolipidosen

Nee Ja Nee Ja

Ondervoeding

Orgaanafwijkingen

Idiopathisch

kleine lengte Orgaanafwijkingen

Endocriene stoornissen

Dysmatuur zonder inhaalgroei

kleine lengte

y g

Metabole stoornissen

Psychosociale problematiek

Iatrogene oorzaken

Figuur 1-2. Stroomdiagram voor de diagnostiek van kleine lengte bij kinderenboven 3 jaar.

In geval van disproportionele groei moet worden overwogen een skeletstatus telaten maken (Tabel 1-4). Voor de interpretatie daarvan en voor een overzichtvan bijpassende syndromen wordt verwezen naar de literatuur. Als bij radiolo-gisch evaluatie afwijkingen worden gevonden, kan de patiënt worden verwezennaar de klinisch geneticus en kan overleg plaatsvinden in de werkgroep skelet-dysplasieën. Sommige skeletafwijkingen kunnen duidelijker zichtbaar wordennaarmate het kind ouder wordt; daarom kan het zinvol zijn de skeletstatus elke2 jaar te herhalen.

Onderzoek naar groeihormoondeficiëntie. Verlaging van de insulineachtigegroeifactor 1 (IGF-1) wordt niet alleen gezien bij deficiëntie van groeihormoon(GH), maar ook bij onder andere ondervoeding en systeemziekten. Wanneer inafwezigheid van andere verklaringen voor de groeivertraging bij aanvullend on-derzoek waarden voor IGF-1 en IGF-bindend proteïne 3 (IGF-BP3) worden ge-vonden die onder het gemiddelde liggen, wordt geadviseerd om GH-stimulatie-tests te verrichten. Omdat één test onvoldoende is om GH-deficiëntie tebevestigen, worden in principe altijd twee verschillende tests uitgevoerd. De


20

Tabel 1-2. Kleine lengte: anamnese en lichamelijk onderzoek

BEVINDINGEN MOGELIJKE DIAGNOSEN

Anamnese

Kleine geboortelengte,laag gewicht Small for gestational agePrenatale medicatie, intoxicatie,infectie

Small for gestational age

Stuitligging, asfyxie, icterus Groeihormoondeficiëntie, uitvalhypofyseas

Leeftijd bij start puberteit Vroege, normale of late puberteitZiekten, medicatie Orgaanafwijkingen, iatrogene

groeiachterstandOntwikkelingsachterstand Syndromen, chromosoomafwijkingen,

metabole stoornissenVermoeidheid, algemene malaise Anemie, coeliakie, nieraandoeningSchedelbestraling, leukemie GroeihormoondeficiëntieHoofdpijn, misselijkheid, braken HersentumorBuikpijn, opgezette buik, diarree CoeliakieBuikpijn, diarree, anemie Chronische inflammatoire darmziekteOpgezette buik, diarree, longproble-men

Cystische fibrose

Mictieproblemen, urineweginfecties NieraandoeningenOnvoldoende weefseloxygenatie Chronische hart- of longaandoeningTraagheid, obstipatie HypothyreoïdieOnvolwaardige voeding OndervoedingPsychopathologie Emotionele deprivatie, depressie,

anorexia nervosaPuberteitsontwikkeling moeder, vader Genetische aanleg voor vroege of late

puberteitAandoeningen in familie Grotere kans op genetische

aandoening

Lichamelijk onderzoek

Afwijkende lichaamsproporties Skeletdysplasie, rachitis, osteogenesisimperfecta, mucopolysacharidosen,pseudohypoparathyreoïdie,mucolipidose

Kleine of grote hoofdomtrek Syndroom, congenitale infectie,IGF-1-deficiëntie, IGF-1-resistentie


21


BEVINDINGEN MOGELIJKE DIAGNOSEN

Dysmorfieën Syndromale aandoeningFrontal bossing, poppengezicht, Groeihormoondeficiëntiegeloketteerd vet, obesitas

Afwijkend oogheelkundig onderzoek Intracerebraal proces methormoonuitval

Struma, trage pols, trage relaxatie Hypothyreoïdieachillespeesreflex, obesitas

Buffalo hump, hirsutisme, obesitas, Cushingsyndroomhypertensie

Platte billen, opgezette buik, hypotonie, Coeliakieondergewicht

Hepato(spleno)megalie Leverziekte, metabole ziektePuberteitsstadium Vroege of late puberteitKleine penis HypopituïtarismeCryptorchisme, kleine penis HypogonadismeOndergewicht Darmaandoening, hypocortisolisme,

metabole ziekteHypertensie NieraandoeningSpierhypotonie, spieratrofie Musculaire aandoening, glycogenoseVerwaarlozing, mishandeling Emotionele deprivatie

meest gebruikte tests zijn stimulatietests met arginine, clonidine, glucagon eninspanning (zie Appendix II). Arginine stimuleert de GH-secretie, waarschijnlijkdoor een direct remmend effect op somatostatine. Clonidine en glucagon zijnalfa-adrenerge receptoragonisten, die via de vrijmaking van GH-vrijmakend hor-moon (GHRH) de GH-uitscheiding bevorderen. Inspanning vormt een fysiologi-sche prikkel voor GH-secretie.

Met de glucagontest kan tegelijkertijd de activiteit van de hypofyse-bijnier-as worden gemeten. De GH-piek treedt op 120 min na de toediening van gluca-gon. Bijwerkingen zijn misselijkheid, braken en slaperigheid; na de aanvankelij-ke hyperglykemie kan een hypoglykemie optreden. In dat geval moet glucose10% worden toegediend, 2 ml/kg i.v. in 5 à 10 min). Vanwege de risico’s van dezetest wordt geadviseerd deze alleen in kinderendocrinologische centra te verrich-ten. De inspanningstest wordt vooral als screeningstest gebruikt; bij een lagemaximale GH-waarde moet een van de andere tests worden uitgevoerd.


22

Tabel 1-3. Kleine lengte: oriënterend aanvullend onderzoek

SCREENING OP BEPALING

Bloedonderzoek

Anemie, infecties Hemoglobine, hematocriet, rodecelindices,leukocytengetal en differentiatie,bezinkingssnelheid

Nieraandoeningen, malabsorptie, Natrium, kalium, creatinine, calcium, fosfaat,calcium- en fosfaatmetabo-lisme,

alkalische fosfatase, albumine

malabsorptieRenale tubulaire acidose Zuur-base-evenwicht (kinderen <3 jaar)Coeliakie Coeliakieserologie, zo nodig

dunnedarmbiopsieHypothyreoïdie TSH, vrij T4Groeihormoondeficiëntie IGF-1, IGF-BP3Turnersyndroom Karyotypering

Urineonderzoek

Nieraandoeningen pH, glucose, eiwit, sedimentonderzoek

Voorbereiding. Geslachtshormonen doen de GH-secretie toenemen. Om fout-positieve testresultaten te voorkomen, wordt daarom bij meisjes van 8 jaar enouder en jongens van 10 jaar en ouder direct voorafgaand aan de test geprimedmet geslachtshormonen. Dit gebeurt ook bij recent begonnen puberteit (stadi-um 2 en 3). Hypothyreoïdie en hypocortisolisme moeten adequaat behandeldzijn. Het kind moet nuchter zijn vanaf middernacht, tenzij er kans bestaat ophypoglykemie na lang vasten, zoals bij zuigelingen verdacht van congenitaal hy-popituïtarisme. In dat geval wordt een nuchtere periode van 4 uur aangehou-den. Bij dergelijke risicokinderen moet de test worden uitgevoerd in een kinder-endocrinologisch centrum. Het moet bedrust houden gedurende de test. Naafloop van de test eten de kinderen voor ze naar huis gaan om hypoglykemie tevoorkomen.

Interpretatie. De hoogste GH-waarde tijdens de test wordt als uitkomst-maat beschouwd, ook als deze als basiswaarde is gemeten. Zie verder Appen-dix II. De resultaten van de bepalingsmethoden voor GH tonen grote variatie. Zeworden daarom landelijk geijkt met behulp van een referentiewaarde; de zoverkregen uitslag wordt de geharmoniseerde waarde genoemd. GH-tests zijn


23

Tabel 1-4. Skeletstatus bij disproportionele groei

RÖNTGENOPNAMEN AANDACHTSPUNTEN

Schedel (voor-achterwaarts, dwars) Vorm, schedelnadenVorm fontanelWervelkolom (voor-achterwaarts,dwars)

Vorm, vorm wervels

Breedte spinale kanaalThorax (voor-achterwaarts) Afwijkingen aan ribben, scapula,

claviculaBekken (voor-achterwaarts) Grootte en vorm van ossa iliaca

OssificatiepatroonArm en been (voor-achterwaarts, Rizomelie (verkorting bovenarm/-been)bij asymmetrie tweezijdig) Mesomelie (verkorting onderarm/

-been)Acromelie (verkorting hand/voet)Afwijking epifyse, metafyse of diafyse

Linkerhand en -pols SkeletleeftijdFalanxafwijkingenMadelungdeformatie(leri-weillsyndroom)

Verkorting metacarpalia(albrightsyndroom, turnersyndroom)

verder weinig sensitief en specifiek en de spreiding van maximale GH-waardenis groot. Als bij met GH behandelde kinderen met geïsoleerde GH-deficiëntie detest wordt herhaald na het bereiken van de eindlengte, wordt bij 50 tot 60% vanhen een normale uitslag gevonden. In de CBO-consensus worden 7 categorieënbeschreven, in volgorde van afnemende waarschijnlijkheid van GH-deficiëntie.Als de diagnose GH-deficiëntie is gesteld, moet MRI van het hypofyse-hypotha-lamusgebied worden verricht. Vooral bij familiaire GH-deficiëntie en in gevalvan geassocieerde aandoeningen moet aan genetische oorzaken van GH-defi-ciëntie worden gedacht.


24

Therapie

Afhankelijk van de diagnose is afwachten gerechtvaardigd of kan een causalebehandeling worden gestart. De behandeling van specifieke endocriene aan-doeningen als oorzaak van groeivertraging wordt verderop in dit boek bespro-ken. GH-behandeling kan alleen door de kinderarts-endocrinoloog worden aan-gevraagd bij de Landelijke Registratie Groeistoornissen (LRG). Op het aanvraag-formulier moet de geharmoniseerde waarde van de GH-spiegel of de harmoni-satiefactor worden vermeld.

De GH-dosering is afhankelijk van de indicatie. Op www.nvk.nl vindt mende behandelrichtlijnen voor GH-deficiëntie van de Adviesgroep Groeihormoon.Als in het eerste jaar voldoende inhaalgroei is opgetreden, wordt de GH-behan-deling daarna met dezelfde dosis gecontinueerd. De verwachte lengtegroeiwordt bij prepuberale kinderen berekend met de volgende formule:

Aantal cm groei per jaar = 11 – 0,5 ! beginleeftijd in jaren

Als de groei in het eerste jaar geringer is, moet de dosering worden verhoogd ofde diagnose worden heroverwogen. Er zijn nog geen groeicriteria beschikbaarvoor na het eerste behandeljaar.

De behandeling kan plaatsvinden door de kinderendocrinoloog in sa-menwerking met de algemeen kinderarts. Als echter ook nog andere hypofy-saire assen zijn uitgevallen, vindt de gehele behandeling door de kinderendocri-noloog plaats. De kinderen worden elke 3 à 4 maanden poliklinisch gezien. Eenoverzicht van de punten waarop anamnese, lichamelijk onderzoek en aanvul-lend onderzoek zich moeten richten, is te vinden op www.nvk.nl.

Bijwerkingen. GH-behandeling gaat slechts zelden gepaard met bijwerkingen.Soms kan tijdens de eerste maanden een (meestal subklinische) hypothyreoï-die optreden, waarschijnlijk door de combinatie van relatieve deficiëntie vanthyreoïdstimulerend hormoon (TSH) en versnelde conversie van thyroxine (T4)naar tri-iodothyronine (T3). Ook kan een bestaande verminderde glucosetole-rantie manifest worden. In de eerste weken van de behandeling kan tijdelijketoename van het totale lichaamswater worden gezien, reden waarom wordt ge-adviseerd om bij patiënten met een hartaandoening de bloeddruk te vervolgenen te controleren op de aanwezigheid van oedeem. In zeldzame gevallen kanzich pseudotumor cerebri voordoen. Hoewel tijdens GH-behandeling ook epify-siolyse is gerapporteerd, is het de vraag of er sprake is van een hogere frequen-tie dan bij gezonde kinderen.

Tot nu toe zijn er geen aanwijzingen dat GH-behandeling de kans op tu-morrecidieven of leukemie vergroot. Toch is het gebruikelijk om na behandeling


25

voor (hersen)tumoren of leukemie pas met GH-behandeling aan te vangen alsde patiënt 1 à 2 jaar in remissie is.

Literatuur

Muinck Keizer-Schrama SMPF de, Oostdijk W, Rikken B, Waelkens JJJ. Consensus diag-nostiek kleine lichaamslengte. 3e druk. Leiden: Bureau van de Groeistichting,1995.

Grote FK. Assessment of short stature in children. Proefschrift, Universiteit Leiden, 2007.Kant SG, Grote F, de Ru MH, et al. Radiographic evaluation of children with growth disor-

ders. Horm Res 2007;68:310-5.Kant SG, Wit JM, Breuning MH. Genetic analysis of short stature. Horm Res 2003;60:157-65.Ridder MA de, Stijnen T, Hokken-Koelega AC. Validation and calibration of the Kabi Phar-

macia International Growth Study prediction model for children with idiopathicgrowth hormone deficiency. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:1223-7.

Wit JM, Ranke MB, Kelnar CJH. Short stature. In: Wit JM, Ranke MB, Kelnar CJH (red).ESPE classification of paediatric endocrine diagnosis. Horm Res 2007;68(Suppl2):1-9.


26

Hoofdstuk 2

GROTE LENGTE

W.M. Bakker-van Waarde, A.A. VerrijnStuart en J.M. Wit

Inleiding

Grote lengte wordt gedefinieerd als een standaarddeviatiescore (SDS) voor delengte, gecorrigeerd voor geslacht en etnische groep, van meer dan +2. Bij debeoordeling van grote lengte wordt gekeken of de groei binnen het streeflengte-bereik verloopt en of er een verschuiving is van de lengte-SDS over de voor-gaande jaren. Anders dan bij kleine lengte zijn er geen landelijke criteria vastge-steld voor aanvullend onderzoek naar pathologische oorzaken. In het algemeenwordt bij familiair grote lengte zonder aanwijzingen voor pathologie bij deouders geen aanvullende diagnostiek verricht.

Ziektebeelden

De meest voorkomende oorzaak van grote lengte betreft familiair (constitutio-neel) grote lengte. De pathologische oorzaken van grote lichaamslengte wordengegeven in Figuur 2-1 en Tabel 2-1. De genetische oorzaken gaan in het alge-meen gepaard met verhoogde groeisnelheid op heel jonge leeftijd, gevolgddoor stabilisatie van de lengte-SDS met een lengtegroei die boven het streef-lengtebereik verloopt. Bij endocriene oorzaken van grote lengte is groeiversnel-ling meestal een vroeg symptoom; de groeiversnelling houdt langer aan dan bijgenetische oorzaken.

27

Grote lichaamslengte

Niet disproportioneel Disproportioneel p p

Geen dysmorfieën

p p

of dysmorfieën

Cerebraal gigantisme

(sotossyndroom(sotossyndroom,

weaversyndroom)

Marfansyndroom

Normale

groeisnelheid

Toegenomen

groeisnelheid Marfansyndroom

Klinefeltersyndroom

Homocystinurie

groeisnelheid groeisnelheid

Homocystinurie

MEN IIBTekenen van puberteit?Grote ouders

ObesitasObesitas

XXX / XYY

Nee Ja

Centrale puberteit?GH-overproductie Perifere oorzaak?p

Idiopathisch

Tumor

p

Hyperthyreoïdie Bijnieren

Ovaria, testes

Figuur 2-1. Stroomdiagram diagnostiek bij grote lengte.

Diagnostiek

Bij de familieanamnese zoekt men naar aanwijzingen voor pathologische oor-zaken van grote lengte, zoals ernstige myopie, lensluxatie, acute hartdood, sco-liose, toegenomen tromboseneiging en dergelijke, en naar de leeftijden waaroppuberteitsontwikkeling plaatsvond. Bij het lichamelijk onderzoek verricht menpuberteitsstagering en let men op dysmorfieën, zoals arachnodactylie, hyper-laxiteit en macrocefalie. Verder wordt onderzoek verricht naar disproportiedoor bepaling van zithoogte, zithoogte-lengteratio en spanwijdte.

Er is geen onderzoek verricht naar sensitiviteit en specificiteit van groei-criteria. Analoog aan de criteria voor kleine lengte kan men aanvullende diag-nostiek inzetten wanneer de huidige lengte-SDS groter is dan +2,5; wanneer de


28

lengte-SDS +2 is en de lengte meer dan 2 SD boven de streeflengte ligt; wan-neer bij een lengte-SDS van +2 in de afgelopen jaren een groeiversnelling vanmeer dan 1 SD is opgetreden (met uitzondering van de normale puberteits-groeispurt); en wanneer bij het kind of een van de ouders dysmorfieën, abnor-male lichaamsverhoudingen of extreem grote lengte worden gevonden.

Welke aanvullende diagnostiek in aanmerking komt, kan worden afge-leid uit Figuur 2-1 en Tabel 2-1. De uitgebreidheid ervan is afhankelijk van debevindingen bij anamnese, familieanamnese en lichamelijk onderzoek. De af-wijkingen bij aandoeningen als aneuploïdie en marfansyndroom kunnen somsweinig opvallend zijn, zodat al gauw moet worden overwogen om onderzoeknaar chromosomale afwijkingen, homocysteïnebepaling en gericht genetischonderzoek in te zetten of de patiënt te verwijzen naar een genetisch centrum.Röntgenfoto’s van de linkerpols kunnen diagnostische waarde hebben, zoalsvoor schatting van de skeletrijping bij verdenking van pubertas praecox. Voorlengtepredictie bij grote kinderen zijn ze bij meisjes betrouwbaar vanaf 160 cmen bij jongens vanaf 175 cm.

Lengtepredictie

Voor het voorspellen van de eindlengte bij kinderen met een lengte-SDS boven+2 zijn speciale predictieformules opgesteld. Deze zijn alleen van toepassing opconstitutioneel grote kinderen. Omdat ze zijn gebaseerd op een populatie langekinderen van Nederlandse afkomst, kunnen ze niet voor andere populaties wor-den gebruikt. Voor jongens luidt de formule (skeletleeftijd bepaald volgensGreulich en Pyle):

213,66 + (0,62 ! lengte) + (0,29 ! streeflengte) – (10,49! kalenderleeftijd) –(12,98! skeletleeftijd) + (0,72 ! kalenderleeftijd ! skeletleeftijd)

en voor meisjes:

129,42 + (0,74 ! lengte) + (0,17 ! streeflengte) – (5,90! kalenderleeftijd) –(7,70! skeletleeftijd) + (0,41 ! kalenderleeftijd ! skeletleeftijd)

Dit model blijkt de eindlengte voor grote kinderen als groep beter te voorspellendan de tabellen van Bayley en Pinneau (zie Hoofdstuk 3), maar voor individuelegevallen blijft de kans bestaan dat de actuele eindlengte aanzienlijk verschiltvan de voorspelde eindlengte. Daarom wordt van de voorspelde eindlengte bijvoorkeur de spreiding gegeven, gebruikmakend van de standaarddeviatie vanhet model, die bij jongens (tussen 10,4 en 17,2 jaar) 2,6 en bij meisjes (tussen9,0 en 16,5 jaar) 2,7 cm bedraagt.

Hoofdstuk 2 : Grote lengte

29

Tabel 2-1. Oorzaken van grote lengte1,2

OORZAAK AANDOENING DIAGNOSTIEK

Idiopathisch

Familiair Genetisch OuderlengteConstitutioneel Ouderlengte

Niet-familiair - -

Primaire groeistoornissen

Afwijkende geslachtschro-mosomen

Klinefeltersyndroom(47,XXY)

Karyotypering

47,XYY-/ 47-XXX-syndroom

Karyotypering

Fragiele-X-syndroom DNA-onderzoek opfragiele X

Metabole aandoeningen, - Gerichte DNA- of FISH-analyse

bindweefsel -aandoenin-gen

Marfansyndroom Consult cardiologie,oogheelkunde

Hyperhomocysteïnemie Homocysteïnespiegelplasma

Symmetrische overgroei O.a. sotossyndroom,weaversyndroom

Gerichte FISH-analyse;NSD1-mutatieonder-zoek

Partiële of asymmetrischeovergroei

O.a. beckwith-wiede-mannsyndroom

Genmutaties opchromosoom 11p15(uniparentale disomie),LIT1, H19

Secundaire groeistoornissen

Overproductie groeihor-moon

Solitair hypofyse-adenoom,overproductie GHRH

GH, IGF1 in serum,beeldvormendediagnostiek

Mccune-albright-syndroom, MEN1

Gerichte DNA-diagnostiek

Hyperinsulinisme Zie Hoofdstuk 21 Insuline-glucoseratio bijhypoglykemie,vrije vetzuren,C-peptide in serum


30


OORZAAK AANDOENING DIAGNOSTIEK

Secundaire groeistoornissen (vervolg)

Glucocorticoïddeficiëntie Familiaire geïsoleerdevorm

Gerichte DNA-diagnostiek

Partiële ACTH-receptor-ongevoeligheid

ACTH en cortisol inserum

Voorlopende lengtegroei (Pseudo)pubertaspraecox

GnRH-test; oestradiol,testosteron in serum

(met normale eindlengte) Hyperthyreoïdie TSH, vrij T4 in serumAdrenogenitaalsyndroom

17-hydroxyprogesteron,androsteendion inserum

Exogene oestrogenenof androgenen

LH, FSH, oestrogenen,testosteron in serum

Obesitas BMIGrote eindlengte(met normale

Hypogonadisme LH, FSH in serum;eventueel GnRH-test,

lengtegroei op kinder-leeftijd)

Aromatasedeficiëntie oestradiol oftestosteron

Oestrogeen-ongevoeligheid

1: In aangepaste vorm overgenomen uit Wit JM, et al., 2007.2: Voor verklaring van de afkortingen, zie de lijst voorin dit boek en de betreffendehoofdstukken.

Therapie

Causale therapie is slechts bij enkele endocriene oorzaken van grote lengte mo-gelijk. Bij de overgrote meerderheid van de kinderen en adolescenten met grotelengte is deze familiair (constitutioneel). Bij een te verwachten extreme eind-lengte (bij meisjes boven 185 cm, bij jongens boven 205 cm) kan in overleg metpatiënt en ouders (symptomatische) groeibeperkende behandeling wordenoverwogen. Zowel hormonale als operatieve behandeling is mogelijk.

Hormonale behandeling bij meisjes. Deze bestaat uit dagelijks toegediendesuprafysiologische doses oestrogenen in combinatie met een progesteronpre-


31

paraat. De oestrogenen bevorderen de botrijping door versnelde sluiting van degroeischijven. Gewoonlijk wordt de behandeling gestart bij een lengte van 170 à175 cm. Het groeiremmend effect van oestrogenen treedt namelijk meestal snelop en vaak zijn de meisjes als ze kleiner zijn nog te jong voor een dergelijkeingrijpende behandeling. Als men de meisjes vanaf een lengte van 165 à 170cm vervolgt, kan de lengteprognose enkele keren worden berekend.

Prolactinomen, ovariumcysten en uterusmyomen zijn contra-indicatiesvoor deze behandeling. Vóór het starten ervan wordt daarom aanvullend onder-zoek verricht, inclusief echografie. Als in de familie verhoogde tromboseneigingvoorkomt, moet stollingsonderzoek worden verricht; als dit afwijkend is, wordtafgezien van hormonale behandeling. Tenslotte wordt de behandeling afgera-den bij een positieve familieanamnese voor mammacarcinoom.

De behandeling bestaat uit de toediening van ethinylestradiol, de eersteweek 1 ! daags 50 µg , daarna op te klimmen tot 1 ! daags 100 à 200 µg, metdaarnaast vanaf één maand na aanvang van de behandeling een progestativum,bijvoorbeeld medroxyprogesteron, 1 ! daags 10 mg gedurende de eerste 10 à14 dagen van de maand, om een onttrekkingsbloeding te bewerkstelligen. Debehandeling wordt voortgezet tot de epifyseschijven van de hand volledig zijngesloten. Als de behandeling eerder wordt gestaakt, kan de groei nog enkelecm doorgaan. Sommige behandelaars varen liever op de sluiting van de epifyse-schijven van de knie. Als bijwerkingen komen voor toegenomen eetlust, ge-wichtstoename (tussen 5 en 15 kg), voorbijgaande misselijkheid, vochtretentie,bloeddrukverhoging, verhoging van de prolactinespiegel, nachtelijke kuitkram-pen, versneld optreden van secundaire geslachtskenmerken en toegenomentromboseneiging. Er is onzekerheid over de langetermijneffecten wat betreft fer-tiliteit en carcinogeniteit.

Hormonale behandeling bij jongens. De behandeling van lange jongens iscomplexer dan die van lange meisjes en samenwerking met een kinderarts-en-docrinoloog wordt aanbevolen. De behandeling bestaat uit de toediening vanSustanon® 250, eenmaal per 2 weken 500 mg i.m.. Het groeiremmende effectwordt bereikt doordat de omzetting van testosteron in oestrogenen de skelet-maturatie bevordert. Androgenen hebben echter ook een stimulerend effect opde groei, waardoor de behandeling minder effectief is dan bij meisjes. Als debehandeling wordt gestart bij een skeletleeftijd boven 14 jaar, kan in plaats vangroeiremming juist bevordering van de groei optreden.

Mogelijke bijwerkingen zijn acne vulgaris en leverfunctiestoornissen. Ookbij deze behandeling bestaat onzekerheid over de langetermijneffecten. Uit fol-low-uponderzoek is gebleken dat voorgaande behandeling met testosteron in


32

hoge dosis op jong-volwassen leeftijd kan leiden tot lichte verhoging van deplasmaspiegels van follikelstimulerend hormoon (FSH).

Operatieve behandeling. Deze bestaat uit epifysiodese rond de knie. Wanneerde operatie bij een lengte van 190 à 195 cm plaatsvindt, leidt dit niet tot abnor-male lichaamsverhoudingen. Het voordeel van operatieve behandeling is dat erlanger kan worden gewacht, zodat met een meer betrouwbare prognose kanworden gewerkt. De behandeling heeft een gegarandeerd effect; 3 maandenna de operatie zijn de groeischijven vastgegroeid. Nadelen zijn het operatie- enanesthesierisico, de kans op infectie van het wondgebied en op bloeding, delittekens en het risico van scheefgroei en beenlengteverschil.

Literatuur

Drop SL, de Waal WJ, Muinck Keizer-Schrama SMPF de. Sex steroid treatment of constitu-tionally tall stature. Endocrinol Rev 1998;19:540-58.

Odink RJ, Gerver WJ, Heeg M, et al. Reduction of excessive height in boys by bilateralpercutaneous epiphysiodesis around the knee. Eur J Pediatr 2006;165:50-4.

Venn A, Bruinsma F, Werther G, et al. Oestrogen treatment to reduce the adult height oftall girls: long-term effects on fertility. Lancet 2004;364:1513-8.

Wit JM, Ranke MB, Kelnar CJH. Tall stature. In: Wit JM, Ranke MB, Kelnar CJH (red). ESPEclassification of paediatric endocrine diagnosis. Horm Res 2007;68(Suppl 2):10-3.


33

Hoofdstuk 3

SKELETRIJPING ENEINDLENGTEPREDICTIE

W.M. Bakker-van Waarde,A.A. Verrijn Stuart en J.M. Wit

Inleiding

De skeletleeftijd is enerzijds een hulpmiddel bij het onderscheiden van primaireen secundaire groeistoornissen (zie Hoofdstuk 1), anderzijds kan op basis vande skeletleeftijd een voorspelling worden gedaan van de eindlengte.

Methode

De skeletleeftijd wordt vastgesteld door de ontwikkeling van de groeischijven tebeoordelen aan de hand van een röntgenfoto van de linkerhand en -pols. Dezewordt vergeleken met die van een standaardserie polsfoto’s, opgenomen in een‘atlas’. Er zijn verschillende methoden om de skeletleeftijd te bepalen. De be-langrijkste twee zijn die van Greulich en Pyle en die van Tanner en Whitehouse.Van beide atlassen dateren de foto’s uit in de jaren 50 en 60. De methode vol-gens Greulich en Pyle is het betrouwbaarst als niet alleen de hand als geheel,maar ook de falangen, carpalia, metacarpalia en radius en ulna apart wordenbeoordeeld. Voor beide methoden geldt dat de skeletleeftijdbepaling meer eenschatting is. De interobservervariatie bedraagt 0,8 à 1 jaar, de intraobservervaria-tie 0,3 jaar.

In de atlas van Greulich en Pyle staan de tabellen van Bayley en Pinneau,die het mogelijk maken om aan de hand van de skeletleeftijd een voorspellingvan de eindlengte te doen. Voor kinderen met een lengte-SDS van meer dan +2is een speciale predictieformule vastgesteld (zie Hoofdstuk 2).

34

Valkuilen

De eindlengtepredictie kent meerdere valkuilen. De atlassen zijn gebaseerd opde skeletontwikkeling van kinderen met een gemiddelde lengte, terwijl predic-ties vaak worden aangevraagd voor kinderen die klein of juist erg lang zijn. Bijde methode volgens Greulich en Pyle valt de lengtepredictie hoger uit dan bijdie van Tanner en Whitehouse; het verschil kan één jaar bedragen. Voor Neder-landse kinderen is de atlas van Greulich en Pyle het meest geschikt, omdat dedaarmee bepaalde skeletleeftijd het best overeenkomt met de chronologischeleeftijd.

Prepubertaire predicties zijn verder onbetrouwbaar omdat het momentvan aanvang en de progressie van de puberteit grote invloed hebben op de eind-lengte. Er is geen directe relatie tussen het tijdstip waarop de puberteit aanvangten de skeletleeftijd. Tenslotte kunnen de predictietabellen niet worden gebruiktbij pathologische oorzaken van slechte groei, zoals skeletdysplasie.

De skeletleeftijdbepaling volgens Greulich en Pyle en de eindlengtepre-dictie aan de hand van de tabellen van Bayley en Pinneau kennen enkele speci-fieke problemen. Bij discrepantie in rijping van de afzonderlijke botjes is het nietduidelijk op welke manier daarvoor moet worden gecorrigeerd. De referentie-foto voor meisjes van 11 jaar is onjuist gecategoriseerd. In Nederland is het daar-om gebruikelijk om in plaats daarvan de referentiefoto van jongens van 12,5 jaarte gebruiken. Verder blijken de tabellen tussen 6 en 11 jaar de eindlengte te laagte schatten en na 11 à 12 jaar te hoog. Bij kinderen met idiopathische kleinelengte en een grote achterstand in skeletrijping wordt de eindlengte tot 10 cmte hoog geschat; als de skeletrijping weinig achter is, leidt dat juist tot een tot 10cm te lage schatting. Bij meisjes met een vroege puberteitsontwikkeling geeftde accelerated tabel van Bayley en Pinneau een te hoge lengtevoorspelling, zo-dat bij hen beter de average tabel kan worden gebruikt. Tenslotte lijkt bij kinde-ren met een grote lengte de lengtepredictie op de basisschoolleeftijd mee tevallen, terwijl die op middelbareschoolleeftijd sterk toeneemt als de puberteitlang uitblijft.

Conclusie

Voor goede beoordeling van de skeletrijping moet men voldoende ervaring heb-ben met de gebruikte methode. Vooral discrepantie in rijping van de afzonder-lijke botjes kan een probleem vormen. De met de predictietabellen tot standgekomen eindlengtepredictie is bovendien nooit meer dan een indicatie van de

Hoofdstuk 3 : Skeletrijping en eindlengtepredictie

35

uiteindelijk te bereiken lengte. Moment van aanvang en snelheid van de puber-teitsontwikkeling hebben grote invloed op het feitelijke resultaat.

Literatuur

Greulich WW, Pyle SJ. Radiographic atlas of skeletal development of the hand and wrist.2e druk. California: Stanford University Press, 1959.

Tanner JM, Whitehouse RH, Cameron N, et al. Assessment of skeletal maturity and predic-tion of adult height (TW2-method). 2e druk. Londen: Academic Press, 1983.

Rijn RR van, Lequin MH, Robben SG, et al. Is the Greulich and Pyle atlas still valid for DutchCaucasian children today? Pediatr Radiol 2001;31:748-52.

Wit JM, Rekers-Mombarg LT, Cutler GB, et al. Growth hormone (GH) treatment to finalheight in children with idiopathic short stature: evidence for a dose effect. J Pediatr2005;146:45-53.


36

Deel II: PUBERTEIT

Hoofdstuk 4

PUBERTEITSONTWIKKELING

P.G. Voorhoeve en W. Oostdijk

Inleiding

De puberteitsontwikkeling is het gevolg van toename van de centrale pulsatieleafgifte van gonadotrofinevrijmakend hormoon (GnRH) door de hypothalamus,leidend tot de secretie van luteïniserend hormoon (LH) en FSH door de gonado-trope cellen van de hypofyse. LH en FSH zorgen voor de verdere ontwikkeling vande gonaden en voor de productie van geslachtshormonen. De GnRH-gonadotro-fineas is al in de foetale periode actief, met hoge waarden van LH en FSH bij eenzwangerschapsduur van rond 24weken. Hierna treedt een geleidelijke daling op,gevolgd door een enkelemaanden aanhoudende stijging na de geboorte. Bij jon-gens leidt dit tot een hogere testosteronspiegel. Na deze kortdurende piek blijvende LH- en FSH-spiegels zeer laag tot het begin van de puberteit.

Tabel 4-1. Puberteitsontwikkeling van Nederlandse kinderen

KENMERK GEMIDDELD

Meisjes

Leeftijd start borstontwikkeling 10,5 jaarLeeftijd start groeispurt 10,5 jaarLeeftijd menarche 13,15 jaarGroei na menarche 6 cm

Jongens

Leeftijd start puberteit 11,4 jaarStart groeispurt 1-2 jaar na start puberteit

(Bij testisvolume 8-10 ml)Start virilisatie (lage stem, penisgroei, Idemmannelijk beharingspatroon)

39

De puberteit start bij meisjes gemiddeld rond 10,5 jaar en bij jongens rond 11,3jaar (Tabel 4-1). Bij meisjes begint de puberteit met borstontwikkeling (tanner-stadium M2) en bij jongens met toename van het testisvolume tot 4 ml (tanner-stadium G2) (Figuur 4-1). Bij kinderen van Marokkaanse en Turkse afkomst be-gint de puberteit iets later dan bij Nederlandse kinderen; voor Marokkaansemeisjes gemiddeld 0,2 jaar later, voor Marokkaanse jongens 0,9 jaar later, envoor Turkse jongens en meisjes gemiddeld ongeveer 0,5 jaar later. De menarchevalt daarentegen zowel bij Marokkaanse als bij Turkse meisjes met respectieve-lijk 12,9 en 12,8 jaar gemiddeld ongeveer 0,3 jaar vroeger dan bij Nederlandsemeisjes.

Te vroeg, te laat

Te vroege centrale puberteit wordt bij meisjes gedefinieerd als borstontwikke-ling onder de leeftijd van 8 jaar en bij jongens als start van de testisgroei onderde leeftijd van 9 jaar. Als criterium voor testisgroei wordt een testisvolume ge-nomen dat minimaal 4 ml bedraagt. Men onderscheidt centrale pubertas prae-cox en pseudopubertas praecox; deze worden behandeld in Hoofdstuk 5. Ge-isoleerde vroege schaambeharing, premature pubarche, heeft geen relatie metde centrale puberteitsontwikkeling (zie Hoofdstuk 6).

Vertraagde puberteit is minder goed gedefinieerd. Over het algemeenspreekt men bij meisjes van pubertas tarda als op de leeftijd van 13 jaar noggeen borstontwikkeling is opgetreden of op de leeftijd van 15 jaar nog geen me-narche. De differentiaaldiagnose van primaire amenorroe, waarbij ondanks nor-male borstontwikkeling geen menarche optreedt, verschilt van die van pubertastarda (zie Hoofdstuk 10). Vertraagde puberteit bij jongens kenmerkt zich doorhet ontbreken van testisgroei op de leeftijd van 14 jaar, 2 SD boven de gemid-delde leeftijd waarop de puberteit start.

Normale puberteit

De voortgang van de puberteit wordt bij meisjes gevolgd aan de hand van borst-ontwikkeling en pubisbeharing en bij jongens aan de hand van groei van de uit-wendige genitalia en pubisbeharing. Voor de registratie worden de tannerstadiagebruikt (Figuur 4-1 tot 4-4, Tabel 4-2 en 4-3).


40

Figuur 4-1. Meisjes: tannerstadia borstontwikkeling (zie Tabel 4-2). Van bovennaar beneden: M1, M2, M3, M4, M5.

Hoofdstuk 4 : Puberteitsontwikkeling

41

Figuur 4-2.Meisjes: tannerstadia pubisbeharing (zie Tabel 4-2). Van boven naarbeneden: linkerkolom: P1, P2, P3; rechterkolom: P4, P5, P6.


42

Tabel 4-2. Tannerstadia bij meisjes

STADIUM INTERPRETATIE

Borstontwikkeling (Figuur 4-1)

M1 Prepuberaal stadium: alleen de tepel is verheven boven het vlakvan de borst

M2 ‘Budding-stadium (aanvankelijk soms eenzijdig): knopvormigeverheffing en vergroting van de diameter van de areola. Bijpalpatie is een vrij harde, schijf- of kersvormige zwelling voelbaar,met lichte welving van de omgeving

M3 De eerste duidelijke vrouwelijke borstvorm: verdere welving, dediameter van de areola neemt toe

M4 Toenemende vetafzetting; de areola vormt een secundaireverheffing boven het niveau van de borst. Deze verheffing komtbij rond 50% van de meisjes voorkomen en kan blijven bestaan

M5 Volwassen stadium: de areola valt terug in het niveau van de borsten is sterk gepigmenteerd

Pubisbeharing (Figuur 4-2)

P1 Geen beharingP2 Eerste, weinig gepigmenteerde haren, voornamelijk langs de labiaP3 Eerste donkere, duidelijk gepigmenteerde en gekrulde haren op de

labiaP4 ‘Volwassen’ type beharing, maar over kleiner oppervlakP5 Spreiding in de breedte; type en oppervlak van de beharing zijn

volwassenP6 Verdere spreiding in de breedte of hoogte (bij rond 10% van de

vrouwen)


43

Figuur 4-3. Jongens: tannerstadia ontwikkeling uitwendige genitalia (zie Tabel4-3). Van boven naar beneden: linkerkolom: G1, G2, G3; rechterkolom: G4, G5.


44

Figuur 4-4. Jongens: tannerstadia pubisbeharing (zie Tabel 4-3). Van bovennaar beneden: linkerkolom: P1, P2, P3; rechterkolom: P4, P5, P6.


45

Tabel 4-2. Tannerstadia bij jongens

STADIUM INTERPRETATIE

Uitwendige genitalia (Figuur 4-3)

G1 Grootte en vorm van testes, scrotum en penis als bij het jonge kindG2 Vergroting van scrotum en testes. De scrotumhuid wordt roder,

dunner en gerimpeld, de penis is nog niet of slechts weinigvergroot

G3 Penisgrootte neemt toe, vooral in de lengte; verdere groei van detestes en uitzakken van het scrotum

G4 Het ‘nog net niet volwassen’-stadium: de penisgrootte neemtverder toe, de glans krijgt zijn vorm; toenemende pigmentatie vanhet scrotum

G5 Volwassen stadium, met ruim scrotum en een penis die tot bijna deonderrand van het scrotum reikt

Pubisbeharing (Figuur 4-4)

P1 Beharing niet anders dan op de rest van de buikwandP2 Weinig gepigmenteerde, langere niet-gekrulde haren, vaak nog

donzig, meestal aan de basis van de penis, soms op het scrotumP3 Donkere, duidelijk gepigmenteerde en gekrulde haren rond de

penisbasisP4 Volwassen type beharing, maar over kleiner oppervlak; met name

wordt de liesplooi nog niet overschredenP5 Spreiding in de breedte tot op de dijen, maar geen spreiding naar

boven in de mediaanlijnP6 Beharing stijgt op langs de linea alba (bij rond 80% van de mannen)

Literatuur

Tanner JM. Growth of adolescence. 2e druk. Oxford: Blackwell Scientific Publications,1962.

Wieringen, JC van, Wafelbakker F, Verbrugge HP, Haas JH de. Groeidiagrammen 1965Nederland. Leiden: Nederlands Instituut voor Praeventieve Geneeskunde TNO,1968.


46

Hoofdstuk 5

PUBERTAS PRAECOX


Inleiding

De definitie van pubertas praecox is gegeven in Hoofdstuk 4. Naast te vroegecentrale puberteit (centrale pubertas praecox) bestaat ook pseudopubertaspraecox, waarbij weliswaar puberteitsverschijnselen optreden, maar zonder ac-tivering van de hypothalamus-hypofyse-gonadeas en bij jongens zonder dat detestes vergroot zijn. Verder onderscheidt men premature pubarche, waarbij ge-isoleerde vroege schaambeharing optreedt, meestal als gevolg van vroege ver-hoogde bijnieractiviteit (Hoofdstuk 6). Deze staat dus geheel los van de centralepuberteitsontwikkeling, waarbij de hypofyse-gonadeas op gang komt.

Klinische verschijnselen

Anamnese. Van belang zijn het tijdstip van aanvang van de puberteit, de pro-gressie ervan, het verloop van de groei en de aanwezigheid van een groeispurt.Men vraagt naar hoofdpijn, gedragsveranderingen en andere aanwijzingen vooronderliggende oorzaken als hersentumoren en gonadale tumoren. Vooral bijjongens kunnen neurologische verschijnselen en visusstoornissen worden ge-vonden. Een vroege puberteit gaat samen met toename van de groeisnelheiden voorlopen van de botleeftijd. In het algemeen verloopt de puberteit snellerdan normaal en bereikt het kind lichamelijk al snel een volwassen stadium.Omdat ook de groei eerder voltooid is, zijn kinderen met pubertas praecox aan-vankelijk relatief lang, maar blijven ze uiteindelijk klein.

Lichamelijk onderzoek. Bij meisjes met centrale pubertas praecox staat deborstontwikkeling op de voorgrond. Deze moet worden onderscheiden van ‘vet-borstjes’, die vaak voorkomen bij overgewicht en obesitas. Bij palpatie van de

47

borst let men op consistentie: ‘vetborstjes’ voelen week aan, terwijl klierschijfjesgoed zijn te onderscheiden van het omliggende (vet)weefsel. Pubisbeharing ismeestal niet aanwezig. Bij inspectie van de genitalia let men op tekenen vanoestrogeenactiviteit (bleekheid van het slijmvlies) en virilisatie, zoals clitorisver-groting en fusie van de labia.

Bij jongens met centrale pubertas praecox is het testisvolume, gemetenmet de orchidometer, 4 ml of meer. Voor de meting moeten de testes wordengepalpeerd; de epididymis wordt niet mee gemeten. Daarbij krijgt men ook eenindruk van de consistentie van de testes: gestimuleerd of week aanvoelend, ho-mogeen of irregulair. Er kunnen viriliserende kenmerken aanwezig zijn, zoalsgroei en ontwikkeling van de penis, pubisbeharing, stemverlaging en groeiver-snelling. Als testisvergroting ontbreekt, moet men aan pseudopubertas praecoxdenken, bijvoorbeeld door androgeenproductie in de bijnier of autonome secre-tie in de testes.

Het lichamelijk onderzoek kan ook aanwijzingen geven voor onderlig-gende oorzaken. Café-au-laitvlekken kunnen wijzen op neurofibromatose als zeeen gladde rand hebben en op het syndroom van McCune-Allbright als de randeen grillig verloop heeft. Afwijkingen in het centrale zenuwstelsel (CZS) en ver-hoogde intracerebrale druk kunnen worden opgespoord met neurologisch on-derzoek, gezichtsveldonderzoek en fundoscopie.

Differentiaaldiagnose. Naast de GnRH-afhankelijke, centraal op gang ge-brachte puberteit (centrale pubertas praecox) onderscheidt men pseudopuber-tas praecox, die GnRH-onafhankelijk is, en premature thelarche. Tabel 5-1 geefteen overzicht van de bijbehorende aandoeningen.

Centale pubertas praecox. Bij centrale pubertas praecox zijn de basale en ge-stimuleerde LH- en FSH-waarden verhoogd, evenals de spiegels van oestroge-nen of androgenen. Bij pseudopubertas praecox zijn de basale waarden van LHen FSH laag en treedt tijdens de stimulatietest met GnRH geen stijging op. Deoestrogeen- of androgeenspiegels zijn wel verhoogd. Bij 80 tot 90% van de meis-jes met centrale pubertas praecox wordt geen oorzaak gevonden; men spreektdan van idiopathische centrale pubertas praecox. Bij jongens wordt in 60 tot90% wél een organische aandoening gevonden, zoals congenitale hersenafwij-kingen, hersentumoren, waaronder GnRH-producerende hamartomen, en ver-worven hersenafwijkingen (Tabel 5-1).


48

Tabel 5-1. Differentiaaldiagnose van pubertas praecox

Centrale pubertas praecox

Idiopathisch FamiliairSporadisch

Congenitale laesies HydrocefalieArachnoïdale cyste

Verworven laesies Tumor (hamartoom, astrocytoom, glioom)HydrocefalieInfectie (abces, meningitis, encefalitis)RadiotherapieTrauma

Syndromen Neurofibromatose type IInvloed van geslachtshormonen Adrenogenitaal syndroom

Perifere tumoren

Pseudo-pubertas praecox

Bijnierpathologie Hyperplasie (adrenogenitaal syndroom)Bijniertumoren

Ovariumpathologie Ovariumtumor (granulosaceltumor)Ovariumcyste

Testispathologie LeydigceltumorTestotoxicose

Gonadotrofineproducerendetumoren

Dysgerminoom, choriocarcinoom,hepatoblastoom

Syndromen Mccune-albrightsyndroomPassagère pathologie Ovariumcyste

Blootstelling aan exogenegeslachtshormonen

Diversen

Premature thelarchePremature adrenarcheGynaecomastie

Pseudopubertas praecox. Bij meisjes moet hierbij gedacht worden aan hetmccune-albrightsyndroom en aan de late vorm van adrenogenitaal syndroom(AGS). Ook oestrogeenproducerende tumoren in ovarium en bijnier kunnen

Hoofdstuk 5 : Pubertas praecox

49

pseudopubertas praecox veroorzaken. Aan deze laatste mogelijkheid moet menvooral denken bij jongere kinderen met snel voortschrijdende puberteit. Bij jon-gens komt de late vorm van AGS het meest voor.

Premature thelarche. Van premature thelarche spreekt men bij te vroege borst-ontwikkeling zonder andere kenmerken van te vroege puberteit, dus zondertoename van de groeisnelheid of voorlopende botleeftijd. Deze wordt gezien bijmeisjes in de schoolgaande leeftijd en wordt beschouwd als vroege activeringvan de gonadeas, maar met zeer langzame progressie.

De premature thelarche van peuters heeft een andere achtergrond. Menvermoedt dat daarbij de nog aanwezige FSH-activiteit beginnende follikelgroeiveroorzaakt met hormonale activiteit. De kleine hoeveelheid oestrogeen diedan wordt afgegeven, wordt snel afgebroken, maar de biologische activiteit er-van blijft langer aanwezig. Het beeld wordt meestal gekenmerkt door wisse-lende borstontwikkeling, afwezigheid van versnelde lengtegroei en een botleef-tijd die ten hoogste een beetje voorloopt. Doordat de LH- en FSH-activiteit naverloop van tijd afneemt, neemt ook de borstontwikkeling af.

Aanvullend onderzoek

Zowel centrale pubertas praecox als pseudopubertas praecox gaat gepaard meteen sterk voorlopende botleeftijd. Het onderscheid kan worden gemaakt metbehulp van endocrinologisch onderzoek.

Endocrinologisch onderzoek. Bij gebruik van een voldoende gevoelige test-methode met goede referentiewaarden kunnen de basale waarden van LH enFSH informatief zijn. Verhoogde waarden van LH en FSH wijzen op centrale pu-bertas praecox. De plasmaspiegels van testosteron en oestrogenen geven, mitsgemeten met een voldoende gevoelige methode, aanvullende informatie. In hetbegin van de puberteit zijn de spiegels van estradiol en testosteron alleen vroegin de ochtend verhoogd.

Stimulatietests. Stimulatie van de hypothalamus-hypofyse-gonadeas doormiddel van de klassieke GnRH-test of de zogenaamde lucrintest geeft in veelgevallen meer zekerheid. Bij centrale pubertas praecox wordt een te sterke op-loop van LH en FSH gezien. Zie verder Appendix II.

Beeldvormend onderzoek. Bij centrale pubertas praecox moet altijd MRI vande hersenen plaatsvinden met en zonder contrastmiddel, met speciale aan-dacht voor het hypothalamus-hypofysegebied. Echografie van de ovaria en


50

Tabel 5-2. Pubertas praecox: aanvullende diagnostiek

ONDERZOEK CENTRALEPUBERTASPRAECOX

PSEUDO-PUBERTASPRAECOX

PREMATURETHELARCHE

Fase 1

Groei !/!! !/!! =Botleeftijd !/!! !/!! =/!Basaal LH ! " =/"Basaal FSH ! " !Testosteron/oestradiol =/! !/!! =/!

Fase 2

GnRH-/lucrintest LH >6 U/l LH " LH <6 U/lFSH ! FSH " FSH =/!

Echografie Ovaria vergroot Ovaria klein Ovaria kleinUterus vergroot Uterus vergroot Uterus klein

Fase 3

MRI hersenen Noodzakelijk Niet zinvol Niet zinvolVerdere diagnostiek Nee Bijnieren, lever,

ovaria/testes,mediastinum

Nee

uterus kan aanvullende informatie opleveren, maar is niet noodzakelijk voor dediagnose.

Interpretatie. Tabel 5-2 geeft een overzicht van de mogelijke uitkomsten vanhet aanvullend onderzoek. Bij premature thelarche vindt men aan het eind vande prepuberteit licht verhoogde waarden van FSH en oestrogenen gevonden incombinatie met een lage LH-spiegel, zonder groeiversnelling en met hooguitiets voorlopende botleeftijd. Bij premature thelarche op de peuterleeftijd is deLH-spiegel meestal laag, de FSH-spiegel net meetbaar en de oestrogeenspiegellaag of onmeetbaar. Bij pseudopubertas praecox zijn de gonadotrofinespiegelszowel basaal als na stimulatie met GnRH of Lucrin laag, terwijl de geslachtshor-moonspiegels (sterk) verhoogd zijn. Het verdere onderzoek is erop gericht omde lokalisatie van de geslachthormoonproductie van te stellen. Dit kunnen bij-voorbeeld de bijnieren zijn, ovaria of testes, lever en mediastinum.


51

Therapie

Centrale pubertas praecox. Indicaties voor behandeling worden gevormddoor het verwachte positieve effect ervan op de lengtegroei en de psychologi-sche belasting van het kind door de vroege puberteitsontwikkeling. De behan-deling bestaat uit de toediening van een GnRH-analoog. Door blokkering van deGnRH-receptoren neemt de activiteit van de receptor af. Men begint met eendepotpreparaat van de GnRH-analoog in een dosering van 3,75 mg eenmaal per28 dagen. Deze termijn is van belang voor de continue onderdrukking van degonadotrofineproductie.

Na 3 maanden wordt kort voor de volgende injectie nagegaan of de sup-pressie voldoende effectief is. Bij meisjes worden de borsten geïnspecteerd engepalpeerd, bij jongens wordt het testisvolume gemeten. De klierschijven ne-men in grootte af; vaak blijft wel enig vetweefsel staan. Het testisvolume be-hoort niet verder toe te nemen. De groeisnelheid behoort af te nemen. Bij twijfelover de effectiviteit van de suppressie kan kort voor de injectie eventueel eenLHRH-test of een lucrintest worden verricht. De LH-spiegel moet lager zijn dan1,5 U/l; de spiegels van estradiol en testosteron moeten prepuberaal zijn (res-pectievelijk onder 20 pmol/l en onder 0,2 nmol/l). Als men beschikt over eengevoelige testmethode waarvan de referentiewaarden bekend zijn, kan bepa-ling van de basale LH- en FSH-waarden voldoende informatief zijn.

Als de hormoonactiviteit onvoldoende is onderdrukt, kan het doserings-interval worden teruggebracht naar 3 weken of de dosis worden verdubbeld. Degroeisnelheid moet normaal worden. Bij de halfjaarlijkse controle van de bot-leeftijd mag geen verdere versnelde progressie zichtbaar zijn. De puberteitsken-merken nemen enigszins af, maar verdwijnen niet.

Op de leeftijd dat puberteitsontwikkeling voor het kind acceptabel is, kande medicatie worden gestaakt. Hierna komt de puberteitsontwikkeling snelweer op gang; het eindstadium wordt sneller dan normaal bereikt. Bij meisjeswordt een gemiddelde winst qua lengtegroei bereikt van 4 cm, bij jongens van 5cm. Een behandelingsduur van 3 jaar geeft de beste resultaten; minder dan 2jaar behandeling is weinig effectief.

Pseudopubertas praecox. De aard van de behandeling hangt af van de onder-liggende aandoening. Het is verstandig om de patiënt te verwijzen naar een kin-derendocrinologisch centrum.

Premature thelarche. Bij premature thelarche bestaat geen indicatie voor be-handeling.


52

Prognose

Bij centrale pubertas praecox en premature thelarche is de prognose wat betreftcyclusactiviteit en fertiliteit over het algemeen goed. De prognose van pseudo-pubertas praecox wordt bepaald door het onderliggende ziektebeeld.

Literatuur

Herman-Giddens ME, Slora EJ, Wasserman RC, et al. Secondary sexual characteristics andmenses in young girls seen in office practice: a study from the Pediatric Researchin Office Settings network. Pediatrics 1997;99:505-12.

Muinck Keizer-Schrama SM de, Mul D. Trends in pubertal development in Europe. HumanReprod Update 2001;7:287-91.

Mul D, Fredriks AM, Buuren S van, et al. Pubertal development in the Netherlands 1965-1997. Pediatr Res 2001;50:479-86.

Mul D, Oostdijk W, Otten BJ, et al. Final height after gonadotrophin releasing hormoneagonist treatment for central precocious puberty: the Dutch experience. J PediatrEndocrinol Metab 2000;13(Suppl 1):765-72.


53

Hoofdstuk 6

PREMATURE PUBARCHE


Inleiding

Premature pubarche kenmerkt zich door het vroegtijdig optreden van pubisbe-haring, vóór de leeftijd van negen jaar bij jongens en 8 jaar bij meisjes. Daar-naast kunnen zich ook okselbeharing, volwassen transpiratiegeur en acne ont-wikkelen, allemaal tekenen van androgene activiteit. Premature pubarchewordt meestal veroorzaakt door adrenarche, de zogenaamde ‘puberteit van debijnieren’. Daarbij wordt vooral flinke toename gezien van de productie van derelatief zwakke bijnierandrogenen. Premature adrenarche word bij meisjes tien-maal vaker gezien dan bij jongens. De pubisbeharing is meestal langzaam pro-gressief. In de regel zijn penis en clitoris niet vergroot; het testisvolume is prepu-beraal. Er kan lichte groeiversnelling optreden en de botleeftijd kan vooral in deeerste jaren na de adrenarche soms wat voorlopen op de kalenderleeftijd. Decentrale puberteit vindt op de normale leeftijd plaats en de eindlengte wordtniet nadelig beïnvloedt.


Anamnese. Van belang zijn het moment van optreden van de pubisbeharing ende mate van progressie. Snelle progressie van de pubisbeharing duidt meestalop pathologie. Men reconstrueert de groeicurve om na te gaan of groeiversnel-ling is opgetreden. Bij premature pubarche veroorzaakt door bijvoorbeeld laatoptredend AGS bij 21-hydroxylasedeficiëntie is de groeiversnelling veel meeruitgesproken dan bij premature adrenarche. Bovendien vindt men dan meestalook tekenen van virilisatie, die bij jongens kunnen doen denken aan pseudopu-bertas praecox. Verder vraagt men naar zwangerschapsduur en geboortege-wicht (small for gestational age), naar endocrinologische ziekten, zoals het

54

adrenogenitaal syndroom, in de familie en naar de mogelijkheid van exogenetoediening van androgenen, zoals door het gebruik van androgeen bevattendepleisters en lotions van de ouders.

Lichamelijk onderzoek. Bij premature adrenarche wordt geen versnelling ofvertraging van de lengtegroei gevonden. De beharing van schaamstreek en ok-sels is gepigmenteerd en gekruld. Er is geen borstontwikkeling aantoonbaar enhet testisvolume is minder dan 4 ml. Verder vindt men geen tekenen van virilisa-tie of toename in grootte van de clitoris. De urethra is normaal gepositioneerd.

Differentiaaldiagnose

In de meeste gevallen wordt premature pubarche veroorzaakt door prematureadrenarche. De differentiaaldiagnose omvat verder alle andere oorzaken vantoegenomen androgeenproductie of androgene activiteit (Tabel 6-1). De matevan progressie van de pubisbeharing en het bestaan van andere klachten ofsymptomen, zoals groeiversnelling en virilisatie, kunnen wijzen op andere pa-thologische processen.

Aanvullende diagnostiek

Aan de hand van de polsfoto wordt de botleeftijd bepaald. In afwezigheid vangroeiversnelling of voorlopende botleeftijd bepaalt men de basale waarden vandehydro-epiandrosteendionsulfaat (DHEAS), androsteendion, testosteron en

Tabel 6-1. Premature pubarche: differentiaaldiagnose

GROEP OORZAKEN

Hormonaal Premature adrenarcheLate vorm van AGS (21-hydroxylasedeficiëntie,11-!-hydroxylasedeficiëntie)

Centrale pubertas praecox (bij jongens)Syndroom van Cushing

Tumoren Androgeenproducerende bijniertumorLeydigceltumorOvariumtumor

Exogeen Medicatie van de ouders

Hoofdstuk 6 : Premature pubarche

55

Tabel 6-2. Premature adrenarche en late vorm van AGS:differentiaaldiagnose

BEPALING PREMATUREADRENARCHE

21"-HYDROXY-LASE-DEFICIËNTIE

11!-HYDROXY-LASE-DEFICIËNTIE

Botleeftijd N !! !!Groei N ! !17-hydroxy- progeste-ron

N !! !

Androsteendion N ! !!DHEAS ! ! !Dehydro- ! ! !epiandrosteendion

11-deoxy- cortisol en N " !!11-deoxycorticosteron1

1: Alleen op indicatie.

eventueel 17-hydroxyprogesteron. Ook bij verdenking op AGS worden 17-hy-droxyprogesteron, DHEAS en androsteendion bepaald. Als alternatief voor dehormoonbepalingen in bloed kan het steroïdeprofiel in 24-uurs urine wordenbepaald. Als de botleeftijd minder dan 1,5 jaar verschilt van de kalenderleeftijden DHEAS als enige licht verhoogd is, binnen de spreiding bij volwassenen,wordt de diagnose gesteld op (premature) adrenarche (Tabel 6-2).

Bij twijfel over de diagnose, zowel op klinische als op biochemischegronden, kan een belastingstest met adrenocorticotroop hormoon (ACTH) uit-sluitsel geven. Alleen bij verdenking op androgeenproducerende tumoren vanbijnier of gonaden, zoals bij sterk verhoogde testosteronspiegels, komt beeld-vormend onderzoek in aanmerking: echografie, MRI of computertomografie(CT). Bij verdenking op het cushingsyndroom bepaalt men het cortisoldagritmein speeksel of vrij cortisol in 24 uursurine.

Therapie

De therapie is afhankelijk van het onderliggende lijden. In geval van (prema-ture) adrenarche is geen behandeling nodig; eventueel ziet men de patiënt naenkele maanden terug om de progressie van de pubisbeharing en de groeisnel-


56

heid te beoordelen. Bij AGS is therapie met hydrocortison geïndiceerd ter on-derdrukking van de overmatige productie van bijnierandrogenen (zie Hoofdstuk19).

Literatuur

Auchus RJ, Rainey WE. Adrenarche – physiology, biochemistry and human disease. ClinEndocrinol (Oxf) 2004;60:288-96.

Miller WL. Pathophysiology, genetics, and treatment of hyperandrogenism. Pediatr ClinNorth Am 1997;44:375-95.

Saenger P, Dimartino-Nardi J. Premature adrenarche. J Endocrin Invest 2001;24:724-33.

Hoofdstuk 6 : Premature pubarche

57

Hoofdstuk 7

GYNAECOMASTIE


Inleiding

Gynaecomastie is de proliferatie van borstklierweefsel bij jongens, iets wat zo-wel een- als tweezijdig kan optreden. Men onderscheidt puberale (bij een testis-volume van 4 ml of meer) en prepuberale gynaecomastie (bij een testisvolumevan minder dan 4 ml). Puberale gynaecomastie komt voor bij driekwart van dejongens en is vrijwel altijd onschuldig en voorbijgaand. Het verschijnsel wordttoegeschreven aan een tijdelijke disbalans tussen oestrogenen, die de groei vanborstklierweefsel stimuleren, en androgenen, die de groei remmen en ontstaatdus voordat volwassen testosteronspiegels worden bereikt. Het kan ook voorko-men in pathologische situaties; vooral bij prepuberale gynaecomastie moet menhierop bedacht zijn. De ‘vetborstjes’ bij obesitas zijn het gevolg van toename vanvetweefsel (‘pseudogynaecomastie’) en niet van gynaecomastie.

Diagnostiek

Anamnese. Van belang zijn de leeftijd waarop de gynaecomastie is ontstaan, demate van progressie en de aanwezigheid van uitvloed (galactorroe of bloed).Men reconstrueert de lengtegroei- en gewichtscurve en vraagt naar medicatie-en drugsgebruik. Verder is de familieanamnese van belang, met name het voor-komen van gynaecomastie bij de vader en lengte en leeftijd bij aanvang puber-teit van de ouders.

Lichamelijk onderzoek. Men bepaalt de puberteitsstagering volgens Tanner,onderzoekt grootte, consistentie en gevoeligheid van de klierschijven en onder-zoekt de aanwezigheid van galactorroe. Als er geen klieren palpabel zijn, iser waarschijnlijk sprake van pseudogynaecomastie. Naast het algemene

58

Tabel 7-1. Differentiaaldiagnose van gynaecomastie

‘Fysiologisch’

Vroege puberteit Tijdelijke disbalans oestrogenen-androgenenObesitas Pseudogynaecomastie

Endocrinopathieën

Hypogonadisme Primair falen gonaden(o.a. klinefeltersyndroom)

Hypothalamisch en hypofysairhypogonadisme

Enzymdefecten Gestoorde androgeenbiosynthese(bijnieren, testes)

Endocriene tumoren

Hypofyse O.a. prolactinoomTestis Kiemceltumor

LeydigceltumorSertoliceltumor

Bijnier AdenoomCarcinoom

Elders Ectopische productie van HCG

Chronische aandoeningen

Diversen OndervoedingNierziekten

LeverziektenCystische fibroseChronische inflammatoire darmziekten

Medicatie en drugs

Hormonen OestrogenenAndrogenen

Psycho-actieve medicatie Tricyclische antidepressivaDiazepamFenothiazine

Cardiovasculaire medicatie DigitalisCalciumantagonistenAcetypcholinesteraseremmers

Hoofdstuk 7 : Gynaecomastie

59


Medicatie en drugs (vervolg)

Testosteronantagonisten KetoconazolSpironolactonCimetidine

Diversen TuberculostaticaChemotherapeuticaTree tea-olie, lavendelolie

Drugs CannabisHeroïneAmfetaminenAlcohol

lichamelijk onderzoek, met speciale aandacht voor dysmorfieën en lichaams-bouw, bepaalt men volume, consistentie en vorm (homogeen of irregulair) vande testes.


In de differentiaaldiagnose van gynaecomastie staan hypogonadisme en enkelezeldzame, meestal unilateraal voorkomende aandoeningen (Tabel 7-1). Hypo-gonadisme als gevolg van gestoorde androgeensynthese is meestal geassoci-eerd met ambigu genitaal of onvoldoende virilisatie. Gynaecomastie in de(vroege) puberteit zonder afwijkende bevindingen zijn bij lichamelijk onder-zoek is vrijwel altijd fysiologisch.


Als anamnese en lichamelijk onderzoek typisch passen bij fysiologische pubera-le gynaecomastie, is verder onderzoek niet aangewezen. Bij atypischepresentatie kan aanvullend hormonaal onderzoek worden verricht: plasma-spiegels van testosteron en estradiol, LH, FSH, prolactine, humaan chorion-gonadotrofine (HCG), TSH en vrij T4. Bij verdenking van bijnierpathologie kannog een oestronspiegel worden bepaald en eventueel beeldvorming van de bij-


60

nieren worden verricht. Bij verdenking van het klinefeltersyndroom wordt chro-mosoomonderzoek gedaan.

Therapie

In de zeldzame gevallen dat er sprake is van onderliggend lijden, wordt de be-handeling daarop gericht. Vrijwel altijd gaat het echter om ‘fysiologische’ pu-berale gynaecomastie. Dan zijn geruststelling en emotionele ondersteuning hetbelangrijkst. Als de emotionele belasting erg groot is en zich binnen twee jaargeen remissie voordoet, kan gekozen worden voor plastischchirurgische correc-tie. Dit geldt uiteraard ook als na de regressie van het klierweefsel veel vetweef-sel of fibrotisch weefsel resteert.

Literatuur

Mahoney CP. Adolescent gynecomastia. Pediatr Clin North Am 1990;37:1389-404.Braunstein GD. Gynecomastia. N Engl J Med 1993;328:490-5.Lazala C, Saenger P. Pubertal gynecomastia. J Pediatr Endocrinol Metab 2002;15:553-60.

Hoofdstuk 7 : Gynaecomastie

61

Hoofdstuk 8

LATE PUBERTEIT

N. Zwaveling-Soonawala enH.A. Delemarre-van de Waal

Inleiding

Bij meisjes spreekt men als regel van vertraagde puberteit als borstontwikkelingop de leeftijd van 13 jaar nog ontbreekt of als de menarche met 15 jaar nog nietis opgetreden, bij jongens als de testes op de leeftijd van 4 jaar nog kleiner zijndan 4 ml. Men onderscheidt drie groepen: constitutioneel vertraagde puberteit,uitblijven van puberteitsontwikkeling door stoornissen in de hypothalamus-hy-pofyse-gonadeas (hypogonadotroop hypogonadisme) en uitblijven van puber-teitsontwikkeling door disfunctie van de gonaden (hypergonadotroop hypogo-nadisme).

Constitutioneel vertraagde puberteit

Constitutioneel vertraagde groei en rijping is zeker bij jongens de frequentsteoorzaak van vertraagde puberteit. Vaak speelde hetzelfde probleem bij een ofbeide ouders. Kenmerkend zijn kleine gestalte, achterlopende skeletleeftijd enuitblijvende testisontwikkeling. De fysiologische prepuberale groeivertraging,veroorzaakt door lage GH-afgifte vlak voor aanvang van de puberteit, zorgt indie periode voor een erg groot verschil in lengte met leeftijdgenoten. Het betrefteen fysiologisch verschijnsel; de puberteitsontwikkeling komt spontaan op gangen de eindlengte lijdt er meestal niet onder. In principe is dan ook geen behan-deling nodig en kan met geruststelling volstaan worden. Als de groeiachterstandtot veel psychosociale klachten leidt, kan een kortdurende behandeling wordengegeven met androgenen in lage dosering of een zwak anabool steroïde. Ditverhoogt de GH-secretie tijdens de prepuberale groeivertraging en doet degroeisnelheid toenemen zonder nadelig effect op de eindlengte.

62

Hypogonadotroop hypogonadisme

In afwezigheid van een typische (familie)anamnese en bij twijfel aan de diag-nose constitutioneel vertraagde puberteit moet men andere oorzaken van ver-traagde puberteit uitsluiten (zie Tabel 8-1). Het kan erg lastig zijn om constitutio-neel vertraagde groei en rijping te onderscheiden van hypogonadotroophypogonadisme. In de afwezigheid van gonadotrofinesecretie treedt geen spon-tane puberteitsontwikkeling of groeispurt op. Anders dan bij constitutioneeltrage rijping blijft de prepuberale groeisnelheid gehandhaafd en treedt geen pre-puberale groeivertraging op. Hoewel de botleeftijd gestaag vordert, sluiten degroeischijven niet en ontstaat een eunuchoïde lichaamsbouw. De aandoeningkan zowel aangeboren zijn als verworven.

Aangeboren hypogonadotroop hypogonadisme. Tot de aangeboren vormenbehoren de aanlegstoornissen van het hypothalamus-hypofysegebied, die totverstoring van meerdere hypofysaire assen kunnen leiden. Als zeldzame, gene-tisch bepaalde afwijking komt geïsoleerde gonadotrofinedeficiëntie voor. Hier-bij levert beeldvormend onderzoek geen afwijkingen op in het hypothalamus-hypofysegebied en wordt na exogene toediening van GnRH een normale hypo-fysaire en gonadale respons gezien. Wanneer deze aandoening gepaard gaatmet anosmie, spreekt men van het syndroom van Kallmann, veroorzaakt dooreen migratiestoornis van olfactorische, GnHR-producerende axonen en neuro-nen. Van het kallmannsyndroom bestaat een X-gebonden vorm, die wordt ver-oorzaakt door mutaties in het KAL1-gen (Xp22.3), maar er zijn ook autosomaaldominante en autosomaal recessieve vormen beschreven. Recent is een auto-somaal dominant overervende vorm beschreven met een mutatie op chromo-soom 8 in het gen dat codeert voor fibroblastischegroeifactorreceptor 1 (FGFR-1). Hypogonadotroop hypogonadisme wordt ook bij andere syndromen gevon-den (Tabel 8-1). Aangezien de aangeboren vorm vaak gepaard gaat met (bilate-raal) cryptorchisme of micropenis, moet daar men bij pasgeborenen met dezeafwijkingen onderzoek naar verrichten.

Verworven hypogonadotroop hypogonadisme. De verworven vorm van hypo-gonadotroop hypogonadisme kan worden veroorzaakt door schade aan hethypothalamus-hypofysegebied door bijvoorbeeld trauma, tumor, infiltratieveaandoening, infectie of schedelbestraling. Terwijl schedelbestraling in hoge do-seringen (boven 40 Gy) hypogonadotroop hypogonadisme veroorzaakt, veroor-zaken lage doseringen overigens vaak juist te vroege puberteitsontwikkeling.

Een vrij vaak voorkomende oorzaak is het craniofaryngeoom, een supra-sellair gelegen tumor uitgaande van het zakje van Rathke, die zich kan uitbrei-

Hoofdstuk 8 : Late puberteit

63

Tabel 8-1. Vertraagde puberteit: differentiaaldiagnose

Constitutioneel vertraagde puberteit

Chronische aandoeningen NierziektenLeverziektenChronische inflammatoiredarmaandoeningen

OndervoedingExcessief sportenHyperprolactinemie


Aangeboren aandoeningen (Pan)hypopituïtarismeGeïsoleerde GnRH-deficiëntieSyndroom van KallmannFSH- of LH-!-gendefectHypothalamische disfunctie(prader-willisyndroom,laurence-moon-biedlsyndroom)

Verworven aandoeningen TraumaTumor in hypofyse-hypothalamusgebiedHydrocefalieInfiltratieve ziekte (sarcoïdose, histiocytose)Infectie (meningitis)Schedelbestraling

Hypergonadotroop hypogonadisme

Meisjes TurnersyndroomCompleet androgeenongevoeligheids-syndroom

Ovariumdisfunctie (auto-immuunoöforitis,radiotherapie, chemotherapie)

GalactosemieJongens Klinefeltersyndroom

Testisdisfunctie (anorchidie, infectie, torsiotestis, trauma, orchidopexie, radiotherapie,chemotherapie)


64

den in het hypothalamus-hypofysegebied. De eerste symptomen zijn vaak ge-zichtsvelduitval door compressie van het chiasma opticum, en afbuigende leng-tegroei, polyurie en polydipsie als uiting van hypofysehormoondeficiëntie. Om-dat de behandeling vanwege het gevaar van recidief bestaat uit volledigechirurgische verwijdering, eventueel aangevuld met radiotherapie, leidt de be-handeling vrijwel altijd tot panhypopituïtarisme.

Late puberteit bij chronische ziekte. Elke chronische ziekte kan gepaard gaanmet vertraagde rijping als gevolg van functioneel hypogonadotroop hypogona-disme. Hetzelfde geldt voor chronische ondervoeding, zoals bij anorexia nervo-sa, en voor overmatig sporten.

Door remming van de gonadotrofinesecretie kan ook hyperprolactinemiehypogonadotroop hypogonadisme veroorzaken. Bij ongeveer de helft van depatiënten met hyperprolactinemie wordt galactorroe gezien. De meest voorko-mende oorzaken zijn hypofysaire micro- en macroadenomen en geneesmidde-len met een dopaminereceptorblokkerende werking. Ook bij chronische nier-insufficiëntie en hypothyreoïdie komt hyperprolactinemie voor. De primairebehandeling bestaat uit dopamineagonisten.

Hypergonadotroop hypogonadisme

Bij hypergonadotroop hypogonadisme (primair hypogonadisme) bevindt de af-wijking zich op het niveau van de gonaden. Door een gebrek aan negatieve te-rugkoppeling veroorzaakt het tekort aan geslachtshormonen in de postnataleperiode zeer hoge LH- en FSH-spiegels. Deze normaliseren na de neonatale pe-riode en blijven laag tot in de late prepubertaire fase, waarin de LH- en FSH-spiegels weer hoog oplopen. Naast syndromaal bepaalde aanlegstoornissenkunnen ook infectie, trauma en behandeling met radiotherapie of chemothera-pie de schade aan de gonaden hebben veroorzaakt (Tabel 8-1).

Syndroom van Turner. Bij meisjes is het turnersyndroom de frequentste oor-zaak van hypergonadotroop hypogonadisme; de incidentie is 1 per 2500 à 3000levend geboren meisjes. Het syndroom wordt veroorzaakt doordat in alle cel-lijnen of een deel ervan slechts één X-chromosoom aanwezig is. In het eerstegeval spreekt men van het 45X-karyotype, in het tweede geval van mozaïcisme;in de overige cellijnen kan dan een extra X-chromosoom (45X/46XX-mozaï-cisme) of een Y-chromosoom aanwezig zijn (45X/46XY-mozaïcisme). Er kunnenook structurele afwijkingen van het X-chromosoom aanwezig zijn, zoals iso-chromosomen en ringchromosomen. Kenmerkend voor het syndroom van Tur-


65

ner zijn vertraagde lengtegroei en gonadale dysgenesie; het hypergonadotroophypogonadisme wordt veroorzaakt door de premature apoptose van oöcyten.Dit proces van versnelde celdood begint al in utero en wordt in de eerste levens-jaren voltooid.

Bij 10 tot 30% van de meisjes treedt wel enige spontane puberteitsont-wikkeling op, wijzend op de aanwezigheid van actieve follikels in de ovaria. Alshet syndroom is veroorzaakt door een afwijkend X-chromosoom, is de uterusnormaal aangelegd; bij 2 à 5% van de meisjes treedt zelfs spontane menarcheop. Toch treedt uiteindelijk meestal wel prematuur ovariumfalen op. Meisjesmet het turnersyndroom worden vaak gezien vanwege kleine gestalte of uitblij-vende puberteitsontwikkeling. De typische uiterlijke kenmerken van webbedneck, lage haargrens, hoog palatum, brede thorax met wijd uiteen staande te-pels en cubiti valgi ontbreken bij een deel van de kinderen. Aangeboren hart-afwijkingen en nierafwijkingen komen vaak voor. Soms wordt de diagnose danook al prenataal gesteld. In de eerste levensweken is vaak lymfoedeem aanwe-zig in handen en voeten.

Hoewel de gonadale dysgenesie leidt tot infertiliteit, kan door eiceldona-tie wel een zwangerschap worden bewerkstelligd. In de toekomst is wellichtcryopreservatie van ovariumweefsel mogelijk. Bij kinderen met X/XY-mozaï-cisme moeten de dysgenetische gonaden verwijderd worden vanwege het risi-co van maligne ontaarding.

Syndroom van Klinefelter. Bij jongens is het klinefeltersyndroom met een inci-dentie van 1 op 500 à 1000 levend geboren jongens de meest voorkomende oor-zaak van hypergonadotroop hypogonadisme. Het is geassocieerd met een ofmeer extra X-chromosomen en wordt veroorzaakt door meiotische non-dis-junctie. Het meest voorkomende karyotype (80%) is 47XXY, maar er komen ookmozaïekvormen voor (46XY/ 47XXY) en varianten met meer dan één extra ge-slachtschromosoom (48XXXY, 49XXXXY). Dysgenesie van de tubuli seminiferiveroorzaakt hypergonadotroop hypogonadisme en infertiliteit. De testes zijnklein en voelen vast aan; rond de helft van de jongens heeft een micropenis. Inde puberteit ontstaat geringe testosteronproductie en treedt enige testisgroei op;de puberteitsontwikkeling is duidelijk vertraagd en leidt slechts tot weinigbaardgroei en schaambeharing en een klein genitaal. De ontwikkeling stagneertvervolgens en de testosteronspiegels nemen weer af, mogelijk mede door fibro-sering.

Door de relatief hoge oestrogeenspiegels en de lage testosteronspiegelsontstaat bij ongeveer de helft van de jongens gynaecomastie. Andere karakteris-tieke kenmerken zijn een lange gestalte met lange benen en late taal- enspraakontwikkeling met leer- en gedragsproblemen. Evenals bij het syndroom


66

van Turner wordt bij een klein deel van de patiënten de diagnose prenataal ge-steld. Leerproblemen en gedragsproblemen kunnen leiden tot herkenning opde kinderleeftijd, maar bij de meeste patiënten melden zich echter pas op detienerleeftijd vanwege onvoldoende puberteitsontwikkeling of op volwassenleeftijd vanwege infertiliteit. Vermoedelijk blijft meer dan de helft van de geval-len ongediagnosticeerd.

Voor verdere puberteitsontwikkeling is hormonale substitutie noodzake-lijk. Vrijwel alle patiënten met het karyotype 47XXY lijden aan azoöspermie eninfertiliteit. Als er wel enige spermatogenese plaatsvindt, zou door zaadextractieuit de testes en intracytoplasmatische injectie van spermatozoa (ICSI) zwanger-schap kunnen worden bewerkstelligd. Deze techniek wordt in Nederland ech-ter nog niet toegepast.

Diagnostiek

Anamnese. Men op groeipatroon en puberteitsontwikkeling en op aanwijzingenvoor chronische ziekten en psychische factoren die de puberteit zouden kunnenvertragen. Men zoekt naar aanwijzingen voor de uitval van andere hypofysaireassen, zoals polydipsie en polyurie, vermoeidheid en kouwelijkheid. Verder in-formeert men naar reuk, visus, hoofdpijn en galactorroe, naar doorgemaakteinfecties, auto-immuunziekten, traumata en radio- of chemotherapie. Menbrengt lengte en puberteitsontwikkeling van ouders en andere familieleden inkaart en vraagt naar fertiliteitsproblemen in de familie.

Lichamelijk onderzoek. Naast algemeen lichamelijk onderzoek en neurolo-gisch onderzoek bepaalt men het puberteitsstadium volgens Tanner en meetmen het testisvolume met behulp van een orchidometer. Verder worden lengte,gewicht, spanwijdte en zithoogte vastgelegd.

Aanvullend onderzoek. De eerste stap is bepaling van de skeletleeftijd en vande plasmaspiegels van LH, FSH, testosteron of estradiol, prolactine, TSH en vrijT4. De GnRH-test levert over het algemeen weinig informatie. Verhoogde LH- enFSH-waarden in combinatie met zeer lage of niet aantoonbare spiegels van degeslachtshormonen wijzen op hypergonadotroop hypogonadisme. Het kanmoeilijk en vaak zelfs onmogelijk zijn om te differentiëren tussen constitutio-neel vertraagde puberteit en hypogonadotroop hypogonadisme. In beide geval-len zijn de gonadotrofinespiegels laag. Bij constitutioneel vertraagde puberteitziet men in de groeicurve een duidelijke prepuberale groeivertraging, terwijl deskeletleeftijd achterblijft tot in elk geval vóór 13 jaar. Bij hypogonadotroop hypo-


67

gonadisme gaan lengtegroei en skeletrijping door overeenkomstig de prepube-rale snelheid; de skeletleeftijd kan boven 13 jaar uitkomen zonder dat de puber-teit aanvangt.

Bij verdenking van hypogonadotroop hypogonadisme verschaft deGnRH-test vaak geen duidelijkheid, tenzij er een adequate respons optreedt:dan is hypogonadotroop hypogonadisme uitgesloten. Als het niet lukt om eendiagnose te stellen, start men een puberteitinducerende behandeling. Bij ver-traagde puberteit kan men verwachten dat daardoor de volumina van ovaria oftestes toenemen. Eventueel wordt na onderbreken van de behandeling een he-revaluatie uitgevoerd. Op indicatie vindt verder aanvullend onderzoek plaats,zoals uitgebreider hormonaal bloedonderzoek, karyotypering, echo van de in-wendige genitaliën, hypofysefunctietests en MRI van het hypothalamus-hypofy-segebied.

Als kort na de geboorte al verdenking bestaat van hypogonadotroop hy-pogonadisme, bijvoorbeeld bij panhypopituïtarisme, cryptorchisme of micrope-nis, moet in de eerste 3 levensmaanden meermaals bepaling plaatsvinden vande gonadotrofinespiegels en bij jongens ook van testosteron. Normaliter zijn diedan nog hoog; bij hypogonadotroop hypogonadisme is dat niet het geval.

Therapie

Constitutioneel vertraagde puberteit. Psychosociale factoren kunnen hierbijeen indicatie vormen voor behandeling. Bij een jongen met een testisvolumevan bijna 10 ml, bij wie de groeispurt bijna begint, kan een korte androgeenkuurworden gegeven om de periode tot groeispurt te overbruggen. Men geeft testo-steron (Sustanon®) 100 mg i.m. eenmaal per 3 weken, in totaal 4 à 6 doses, oftestosteronundecanoaat (Andriol®) 1 ! daags 40 mg oraal gedurende éénmaand, gevolgd door 2 ! daags 40 mg gedurende 2 maanden. Hiermee bereiktmen groeiversnelling en virilisatie.

Is het testisvolume 4 tot 5 ml, zodat de productie van androgenen nogniet op gang is gekomen, kan een anabool steroïde worden gegeven (oxandro-lon 2,5 mg 1 ! daags oraal). Hiermee neemt de lengtegroei toe zonder verderevirilisatie. De puberteitsontwikkeling verloopt spontaan en bij een testisvolumevan 10 à 12 ml kan de behandeling worden gestaakt.

Bij meisjes komt constitutioneel vertraagde puberteit veel minder vaakvoor. Eventueel kan behandeling met een lage inductiedosis oestrogenen wor-den overwogen.


68

Hypogonadisme. Zowel bij hyper- als bij hypogonadotroop hypogonadismemoet de puberteitsontwikkeling hormonaal worden geïnduceerd. Het tijdstipvan aanvang moet individueel worden bepaald. Meestal houdt men de leeftijdaan waarop jongens en meisjes gemiddeld in de puberteit komen. Zeker bijkinderen met een kleine gestalte, zoals bij het syndroom van Turner, moet be-handeling niet te vroeg aanvangen, omdat oestrogenen de botrijping kunnenversnellen, met beperking van de eindlengte. Anderzijds moet men met het oogop de botmineralisatie ook niet te laat beginnen.

Puberteitsinductie bij jongens. Bij jongens geeft men androgenen in opkli-mende doses. Men start met testosteron (Sustanon®) 25 à 50 mg i.m. elke 4weken en verhoogt de dosering elke 6 tot 9 maanden tot de volwassen doseringvan 200 à 250 mg eenmaal per 2 à 3 weken (Tabel 8-2). Vervolgens kan menkiezen tussen voortzetten van deze therapievorm of overgaan op testosteron ingelvorm (Androgel®) of testosteronpleisters.

Hoewel met deze behandeling secundaire geslachtsontwikkeling wordtbewerkstelligd, vindt geen testisontwikkeling plaats en bestaat dus infertiliteit.Bij GnRH-deficiëntie leidt pulsatiele toediening van GnRH tot testisgroei. Zodraeen voldoende groot testisvolume is verkregen en spermatogenese is geïndu-ceerd, kan deze in stand worden gehouden door behandeling met HCG, 1 à 2! per week 1500 à 3000 E s.c..

Puberteitsinductie bij meisjes. Bij meisjes wordt de puberteit geïnduceerddoor de toediening van oestrogenen. Men begint met de orale toediening vanhet synthetische oestrogeen ethinylestradiol, 0,05 !g/kg per dag, of het natuur-lijke estradiol (17"-estradiol), 5 !g/kg per dag. De dosis wordt elke 6 maandenverhoogd (Tabel 8-2). Zodra een doorbraakbloeding ontstaat of na 1 tot 2 jaarbehandeling wordt een progestageen toegevoegd om endometriumhyperplasiete voorkomen en de normale menstruele cyclus na te bootsen (Tabel 8-2). Alsde volwassen dosering van 20 !g ethinylestradiol of 2 mg estradiol is bereikt,wordt overgegaan op een combinatiepil als Femoston® of een anticonceptiepil.Dit laatste heeft psychologische voordelen, omdat vriendinnen vaak eenzelfdepreparaat gebruiken.

Hoewel met deze behandeling secundaire geslachtsontwikkeling wordtbewerkstelligd, vindt geen ovariumontwikkeling plaats en bestaat dus infertili-teit. Bij een centrale stoornis kan ovulatie-inductie en dus fertiliteit worden ver-kregen door de toediening van gonadotrofinen (FSH en HCG) of pulsatiele toe-diening van GnRH.


69

Tabel 8-2. Puberteitsinducerende behandeling

PREPARAAT DOSERING INTERVAL DUUR

Jongens

Testosteron 25-50 mg i.m. 4 weken 6 maanden(Sustanon®) 100 mg 4 weken 6 maanden

100 mg 3 weken 6 maanden150 mg 3 weken 6 maanden200 mg 3 weken 6 maanden200-250 mg 2-4 weken onbeperkt

Meisjes

Ethinylestradiol 2 #g oraal dagelijks 6-9 maanden(Lynoral®) 5 #g dagelijks 6-9 maanden

10 #g dagelijks 6-9 maanden15 #g dagelijks 6-9 maanden20 #g dagelijks onbeperkt

Estradiol 0,2 mg oraal dagelijks 6-9 maanden0,5 mg dagelijks 6-9 maanden1 mg dagelijks 6-9 maanden1,5 mg dagelijks 6-9 maanden2 mg dagelijks Onbeperkt

Medroxy-progesteron

5-10 mg oraal 14 dagen permaand

(Provera®)1

1: Toevoegen bij doorbraakbloeding of zodra dosering is bereikt van 10-15 #gethinylestradiol of 1-1,5 mg estradiol.

Literatuur

Delemarre-van de Waal HA. Application of gonadotropin releasing hormone in hypogona-dotropic hypogonadism - diagnostic and therapeutic aspects. Eur J Endocrinol2004;115:U89-94

Pozo J, Argente J. Ascertainment and treatment of delayed puberty. Horm Res 2003;60(suppl 3):35-48.

Traggiai C, Stanhope R. Delayed puberty. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab2002;16:139-51.


70

Deel III: MENSTRUATIECYCLUS

Hoofdstuk 9

MENSTRUATIE EN ANTICONCEPTIE

B. Bakker enH.A. Delemarre-van de Waal

Inleiding

De menstruatiecyclus kenmerkt zich bij adolescenten door een cyclusduur tus-sen 3 en 6 weken en bloedverlies gedurende 2 tot 7 dagen; het bloedverlies magniet meer bedragen dan 3 à 6 niet geheel doorweekte maandverbanden of tam-pons per dag. Een cyclusduur van meer dan 90 dagen is uitzonderlijk, ook in deeerste jaren na de menarche. Als het niet een incidenteel fenomeen is, kan dataanleiding geven tot nader onderzoek.

De menstruatiecyclus

Premenarche. In deze periode is de hypothalamus-hypofyse-ovariumas nog on-voldoende ontwikkeld om volledige follikelrijping en ovulatie te induceren. Methet uitrijpen van de as stijgt de oestrogeenproductie in de ovaria, waardoor en-dometriumproliferatie optreedt.

Menarche. Wanneer het endometrium te hoog wordt voor de aanwezige oes-trogeenspiegel, stopt de proliferatie en treedt de eerste onttrekkingsbloeding op.

Anovulatoire cycli. In het eerste jaar na de menarche zijn de meeste cycli noganovulatoir. De cycli verlopen onregelmatig, met een duur tussen 3 en 6 wekenen met wisselende hoeveelheden pijnloos bloedverlies. De leeftijd waarop demenarche optreedt, is van invloed op de leeftijd waarop een regelmatige (ovu-latoire) cyclus ontstaat: bij een late menarche duurt het vaak meerdere jarenvoordat de meeste cycli ovulatoir zijn.

73

Ovulatoire cycli. Voor het optreden van ovulatie tijdens de cyclus moet de re-productieve as zover zijn uitgerijpt dat de oestrogeenconcentratie hoog genoegoploopt om via positieve feedback een LH-piek te induceren. Door de LH-piekkan de meiose worden voltooid. Ongeveer 12 uur na de LH-piek volgt de ovula-tie (Figuur 9-1). Een ovulatoire cyclus duurt ten minste 26 en ten hoogste 36dagen en is regelmatig, met weinig intra-individuele variatie.

Figuur 9-1. De menstruatiecyclus.


74

Folliculaire fase. FSH zorgt voor de rekrutering van follikels, gevolgd door deselectie van een dominante follikel. De oplopende oestrogeenconcentratie leidtvia negatieve feedback tot afname van de FSH-secretie. Deze wordt na enkeledagen gevolgd door de positieve feedback die resulteert in de LH-piek.

Luteale fase. Progesteron uit het corpus luteum zorgt voor secretoire activiteitvan het endometrium en leidt tot afname van de secretie van FSH, waardoorrekrutering van nieuwe follikels wordt geblokkeerd.

Menses. Als bevruchting uitblijft, involueert het corpus luteum na circa 2 weken.Door de sterke daling van oestrogenen en progesteron kan het secretoir endo-metrium niet langer worden onderhouden en treedt afstoting op.

Anticonceptie

Veel voorkomende vormen van (tijdelijke) anticonceptie zijn: barrièremiddelen(condoom, pessarium), ovulatiepreventie (hormonale anticonceptie) en de pre-ventie van innesteling van de bevruchte eicel door middel van een intra-uterienanticonceptiemiddel (IUD), het ‘spiraaltje’. Bij hormonale anticonceptie wordtgebruik gemaakt van het remmende effect van vooral progestagenen op de re-krutering van follikels en op de secretie van LH en in mindere mate FSH. Hor-monale anticonceptie kan op twee manieren plaatsvinden: met behulp vancombinatiepreparaten die progestagenen en oestrogenen bevatten en door mo-notherapie met progestagenen. Voor de laatste methode gebruikt men de ‘mini-pil’, de ‘prikpil’ en middelen voor implantatie.

Combinatiepreparaten. De combinatiepil is verreweg het meest gebruikte hor-monale anticonceptivum. Bij voorkeur gebruikt men eenfasepreparaten van detweede generatie, met minder dan 50 !g ethinylestradiol, zoals Microgynon‘20’®, Lovette®, Microgynon ‘30’® en Stediril ‘30’®, die alle levonorgestrel bevat-ten, en Cilest®, met norgestimaat als progestageen. Bij preparaten van de derdegeneratie, zoals Marvelon® en Mercilon®, die desogestrel bevatten, en Femo-deen®, met gestodeen, is het risico van veneuze trombose tweemaal zo hoogals bij preparaten van de tweede generatie.

Bij meisje met acne worden vaak middelen voorgeschreven die drospire-non (Yasmin®) of cyproteronacetaat bevatten (Diane-35®, Minerva®). Deze mid-delen zijn inderdaad effectief bij acne, maar het nut ervan bij behandeling vanhirsutisme is niet aangetoond.

Hoofdstuk 9 : Menstruatie en anticonceptie

75

Progestageenmonotherapie. Monotherapie met progestagenen komt in aan-merking bij contra-indicaties voor oestrogenen, menorragie en bijwerkingenvan oestrogenen bij gebruik van de combinatiepil. Aangezien de effectiviteit vande minipil sterk afneemt als deze niet elke dag op dezelfde tijd wordt ingeno-men, met een kans op zwangerschap in het eerste jaar die kan oplopen tot 10%,wordt deze weinig gebruikt. De prikpil en het implantaat geven voor langere tijdbetrouwbare anticonceptie met gegarandeerde therapietrouw, waardoor zevaak worden toegepast bij verstandelijk gehandicapten. De prikpil veroorzaaktmeestal na 3 tot 6 maanden amenorroe; bij het implantaat gebeurt dat slechtsbij 20% van de gebruikers. Het nadeel van alle methoden waarbij continue pro-gestageenafgifte plaatsvindt, is het frequent voorkomende, irregulaire bloedver-lies en ‘spotting’, vooral in de eerste 6 maanden.

Er zijn verschillende toedieningsvormen. Medroxyprogesteron (Depo-Pro-vera®) wordt diep intramusculair in de bilspier toegediend, 150 mg elke 12 we-ken. Etonorgestrel (Implanon®) wordt subcutaan geïmplanteerd; de werkings-duur is ten minste 3 jaar, de werking stopt direct na explantatie. Tenslotte is ereen levonorgestrel bevattend IUD (Mirena®).

Literatuur

Adams Hillard PJ. Menstruation in young girls: a clinical perspective. Obstet Gynecol2002;99:655-62.

American Academy of Pediatrics Committee on Adolescence; American College of Obste-tricians and Gynecologists Committee on Adolescent Health Care, Diaz A, LauferMR, Breech LL. Menstruation in girls and adolescents: using the menstrual cycle asa vital sign. Pediatrics 2006;118:2245-50.


76

Hoofdstuk 10

CYCLUSSTOORNISSEN


Inleiding

Elke afwijking in regelmaat, frequentie, duur of intensiteit van de menstruatiewordt aangeduid met de term ‘abnormaal vaginaal bloedverlies’. Er bestaanveel manieren om abnormaal vaginaal bloedverlies te beschrijven; de definitiesoverlappen elkaar gedeeltelijk. De huidige indeling voor abnormaal vaginaalbloedverlies is weergegeven in tabel 10-1. De term menorragie wordt door som-migen, ook door de Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie(NVOG), gereserveerd voor abnormaal hevig bloedverlies bij ovulatoire cycli.

Tabel 10- 1. Indeling van abnormaal vaginaal bloedverlies

BENAMING DEFINITIE

Primaire amenorroe Nog geen menarche bij een leeftijd van 15jaar

Secundaire amenorroe Uitblijven van de menstruatie gedurendemeer dan 3 cycli (in de eerste 2 jaar na demenarche meer dan 6 maanden)

Oligomenorroe Cyclusduur >6 wekenMenorragie Abnormaal hevig bloedverlies, in duur of

volumeDisfunctioneel bloedverlies Abnormaal vaginaal bloedverlies zonder

duidelijke oorzaak

77

Amenorroe en oligomenorroe

De etiologie van primaire amenorroe, secundaire amenorroe en oligomenorroeis voor een deel identiek. In Tabel 10-2 worden de belangrijkste oorzaken vanoligo- en amenorroe gegeven. Primaire amenorroe zonder puberteitsontwikke-ling valt onder late puberteit (zie Hoofdstuk 8).

Tabel 10-2. Oorzaken van oligomenorroe en amenorroe

OORZAAK PRIMAIR SECUNDAIR

Geen hormonale stoornis

Pubertas tarda + –

Zwangerschap (+) +

Eugonadotropie

Hypo- en hyperthyreoïdie + +Hyperprolactinemie + +Hyperandrogenisme (bijnier, ovarium) + +Aanlegstoornis uterus of vagina + –

(obstructie vagina, hymen imperforatus,compleet androgeen ongevoeligheidssyndroom,mayer-rokitansky-küster-hausersyndroom)


GnRH-deficiëntie met anosmie(kallmannsyndroom)

+ (+)

GnRH-deficiëntie zonder anosmie + (+)GnHR-deficiëntie met congenitalebijnierhypoplasie

+ –

Syndromale GnHR-deficiëntie (noonansyndroom, + (+)prader-willisyndroom, bardet-biedlsyndroom)

Congenitaal hypopituïtarisme (aanlegstoornis) + (+)Verworven hypopituïtarisme (trauma, tumor, + +bestraling, ijzerstapeling)

Passagère (emotionele stress, ondervoeding, + +intense fysieke inspanning, chronischeontstekingsprocessen)


78


OORZAAK PRIMAIR SECUNDAIR

Hypergonadotroop hypogonadisme (ovariumfalen)

Gonadale dysgenesie (o.a. turnersyndroom) + (+)Verworven (auto-immuunproces, operatie, + +oncologische therapie)

Fragiele X-syndroom (+) +Steroïdsynthesedefect + (+)Gonadotrofineresistentie + (+)

Anamnese. Van belang zijn de exacte leeftijd waarop de menarche optrad, hetcycluspatroon, de aanwezigheid van galactorroe en de aanwezigheid van teke-nen van hyperandrogenisme en hypo- of hyperthyreoïdie. Van het cycluspatroonzijn van belang de duur van de menstruatiecyclus, duur en ernst van het bloed-verlies, het verlies van stolsels en het optreden van buikpijn of buikkrampen.Verder gaat men na of de patiënt seksueel actief is en zwanger kan zijn, vraagtmen naar eetgewoonten, lichamelijke inspanning, gewichtsveranderingen enstressoren. Bij de familieanamnese vraagt men naar het voorkomen van cyclus-stoornissen, infertiliteit en endocrinopathieën, zoals hypothyreoïdie en het poly-cysteusovariumsyndroom (PCOS).

Lichamelijk onderzoek. Men bepaalt het puberteitsstadium en let vooral opdiscordantie tussen borstontwikkeling en pubisbeharing. Lengte, gewicht enBMI worden bepaald en de habitus van de patiënt wordt beoordeeld. Verder letmen op de aanwezigheid van acanthosis nigricans, striae, galactorroe, strumaen tekenen van hypo- of hyperthyreoïdie, hyperandrogenisme (acne, hirsu-tisme) en virilisatie (clitoromegalie). Ten slotte zoekt men naar turnerstigmata.

Aanvullend onderzoek. Zwangerschap moet worden uitgesloten, eventueelmet een zwangerschapstest. De hormoonstatus kan worden afgelezen aan deserumspiegels van LH, FSH, estradiol, TSH, vrij T4 en prolactine. Bij ernstig acne,hirsutisme of virilisatie is evaluatie van de androgeenproductie van ovaria enbijnieren zinvol door bepaling van 17-hydroxyprogesteron, DHEAS, androsteen-dion, testosteron en geslachtshormoonbindend globuline (SHBG). Bij primaireamenorroe wordt het karyogram bepaald. Bij verdenking van hypogonadismeof centrale regulatiestoornis wordt een GnRH- of lucrintest gedaan. Met echo-grafie van de inwendige genitalia kunnen anatomische afwijkingen worden uit-

Hoofdstuk 10 : Cyclusstoornissen

79

gesloten en kan (ten minste 2 à 3 weken na de menstruatie) de endometrium-opbouw tijdens de cyclus worden beoordeeld. MRI van de hypothalamus-hypo-fyseregio wordt verricht bij verdenking van aanlegstoornis of tumor. MRI van debijnieren is alleen zinvol als de bloeduitslagen de aanwezigheid van een bijnier-tumor suggereren.

Diagnostische procedure. Het stroomdiagram voor de diagnostische aanpakvan primaire amenorroe wordt gegeven in Figuur 10-1. Als de amenorroe duide-lijk het gevolg is van chronische ziekte, eetstoornis, hyperandrogenisme of fysie-ke of emotionele stress, worden diagnostiek en behandeling hierop gericht. Inalle andere gevallen begint de analyse van oligomenorroe en amenorroe bijmeisjes in de puberteit met het uitsluiten van zwangerschap. Aanlegstoornissenvan uterus en vagina zijn zeldzame oorzaken van primaire amenorroe. Aan-gezien echografie van de inwendige genitalia alleen betrouwbaar kan wordenverricht door een kinderradioloog met ruime ervaring op dit gebied, wordt hetafgeraden om dat onderzoek in een vroeg stadium van de diagnostiek te ver-richten.

Als deze eerste evaluatie geen verklaring oplevert voor de primaire ame-norroe en bij secundaire amenorroe en oligomenorroe volgt men het stroom-schema in Figuur 10-2. Eerst worden primair gonadaal falen, hyperprolactine-mie en schildklierfunctiestoornissen uitgesloten. Bij patiënten met een (laag-)normale FSH-spiegel wordt de estradiolspiegel bepaald. Als deze bij herhalingverlaagd is, wordt een GnRH-test tedaan om te differentiëren tussen hypogona-dotroop hypogonadisme en beginnend ovariumfalen. Langdurige oestrogeen-deficiëntie veroorzaakt verhoogde secretie van gonadotrofinen, in het bijzonderFSH. Een verlaagde of normale FSH-respons duidt dan ook op hypogonadotroophypogonadisme: onvoldoende vermogen om op oestrogeendeficiëntie te reage-ren met toename van de gonadotrofinesecretie. Een verhoogde FSH-responswijst op beginnend ovariumfalen. Als de estradiolspiegel niet verlaagd is, moethyperandrogenisme worden uitgesloten. Als in dit stadium nog geen diagnose isgesteld, wordt MRI verricht van de hypofyseregio om centrale oorzaken uit tesluiten. De diagnose hypothalamische amenorroe (functionele hypothalami-sche anovulatie) wordt per exclusionem gesteld.

Therapie. Zo mogelijk wordt causale therapie ingesteld. Bij met te lage oestro-geenspiegels gepaard gaande aandoeningen is oestrogeensubstitutie noodzake-lijk om climacteriële klachten en osteoporose te voorkomen. Als de uterus aan-wezig is, moet altijd een combinatie van oestrogenen en progestagenen wordengegeven. Ter voorkoming van endometriumhyperplasie en reductie van het risi-


80

Prim

aire

am

en

orro

eP

rim

aire am

en

orro

e

Secundaire geslachtskenm

erken

Uitw

endige genitalia

Afw

ijkend

Norm

aal

Afw

ijkend

<M

4 of <

P4

Norm

aal

>M

3 en >

P3

Lengtegroei

Hirsutism

e

l

Weinig/geen

hh

Geen borst-

kk

lVirilisatie

Norm

aal

Afw

ijkend

schaam

haar

ontw

ikkeling

Zie

Norm

aal

Afw

ijkend

Com

pleet

Zie

Ervaren

Zie

Hirsutism

eChronische ziekte?

Com

pleet

androgeen

Zie

Late puberteit

Kinderradioloog

beschikbaar?

Zie D

iagnostiek

kleine

lengte

g

ongevoeligheids-

syndroom

p

beschikbaar?

kleine lengte

syndroom

Ja

Nee

Ja

Nee

Echografie

Zie

Secundaire

am

enorroe

Echografie

inw

endige genitalia

Zie Secundaire am

enorroe

Overw

eeg aanlegstoornis uterus/vagina

Uterus vergroot

Uterus norm

aal

Uterus afw

ezig

Hym

en

im

perforatus?

Zie Secundaire

am

enorroe

Syndroom

van

Pokitansky?

im

perforatus?

am

enorroe

van Pokitansky?

Figuur 10-1. Stroomschema voor de diagnostiek van primaire amenorroe.

co van endometriumcarcinoom geeft men ten minste 12 dagen per maand pro-gestagenen. Van minder frequente progestageentoediening, bijvoorbeeld een-maal per 2 of 3 maanden, staat de veiligheid niet vast. De continue toedieningvan progestagenen leidt na een periode van onregelmatig bloedverlies meestaltot amenorroe.

Men moet zich realiseren dat oestrogeensubstitutie niet gelijk staat metanticonceptie. Als afdoende anticonceptie gewenst is, kan men een anticoncep-


81

Sd

iS

ecu

nd

aire am

en

orro

e

Olig

om

en

orro

eO

lig

om

en

orro

e

Niet door zw

angerschap,

chronische

ziekte

stress

chronische ziekte, stress,

hyperandrogenism

eyp

g

LH

, FSH

Pl

ti

Prolactine

VrijT4,

TSH

Vrij T4, TSH

FSH

!

Hyp

erp

ro

lactin

em

ie

Hyp

erth

yreo

ïd

ie

Norm

aal

Hyp

erth

yreo

ïd

ie

Hyp

oth

yreo

ïd

ie

Oestradiol

Karyogram

Oestradiol

Karyogram

Norm

aal

Afw

ijkingen

Norm

aal

Bijherhaling"

of""

Norm

aal

46, XX

Afw

ijkingen

X-chrom

osoom

Norm

aal

Bij herhaling "

of ""

Testosteron

dd

GnRH

-test

Di

Pt

Androsteendion

Dysg

en

esie

go

nad

en

Prem

atu

ur

ovariu

mfalen

go

nad

en

ovariu

mfalen

Idiopathisch (60%

)

It

FSH

-respons

FSH

-respons

Norm

aal

Verhoogd

Iatrogeen

Auto-im

muunprobleem

p

norm

aal

p

verhoogd

Zie

Hirsutism

eM

RI

Auto

im

muunprobleem

Fragiele X-syndroom

Prem

atu

ur

MRI

Zie H

irsutism

e

en PCO

S

MRI

hypofyseregio

Prem

atu

ur

ovariu

mfalen

MRI

hypofyseregio

Norm

aal

Afw

ijkend

Norm

aal

Afw

ijkend

jj

Hyp

oth

alam

isch

e

am

en

orro

e

Gn

RH

-d

eficiën

tie

(o

rg

an

isch

)

Gn

RH

-d

eficiën

tie

(id

io

path

isch

)am

en

orro

e(o

rg

an

isch

)(id

io

path

isch

)

Denk ook aan

ddi

Onderzoek

i

Onderzoek

i

Denk ook aan

ddi

ondervoeding,

eetstoornis,

overige

hypofysaire

overige

hypofysaire

ondervoeding,

eetstoornis,

eetstoornis,

stress

hypofysaire

functies

hypofysaire

functies

eetstoornis,

stress

Figuur 10-2. Stroomschema voor de diagnostiek van secundaire amenorroeen oligomenorroe.


82

tiepil adviseren of substitutietherapie combineren met andere vormen van anti-conceptie. 17-bèta-estradiol verdient zeker op jonge leeftijd de voorkeur bovenethinylestradiol. Wat betreft orale anticonceptiva, verdienen tweedegeneratie-preparaten de voorkeur. Men streeft naar de laagste dosering die niet met cli-macteriële klachten gepaard gaat.

Menorragie

Menorragie is abnormaal hevig bloedverlies wat betreft duur of volume. Bij ado-lescenten is anovulatie, resulterend in een tekort aan progestagenen, de belang-rijkste oorzaak. Andere veelvoorkomende oorzaken zijn stollingsstoornissen enhypothyreoïdie. Uterusafwijkingen zijn zeldzaam. Bij abnormaal hevig bloedver-lies bij de menstruatie moet men de mate van bloedverlies objectiveren meteen menstruatiekalender (zie NVOG-richtlijn 52, Diagnostiek en behandelingvan menorragie, op www.nvog.nl).

Anamnese. Van belang zijn de exacte leeftijd waarop de menarche optrad, hetcycluspatroon, de aanwezigheid van klachten passend bij anemie en van aan-wijzingen voor een hemorragische diathese. Van het cycluspatroon zijn van be-lang de duur van de menstruatiecyclus, duur en ernst van het bloedverlies, hetverlies van stolsels en het optreden van buikpijn of buikkrampen. Verder gaatmen na of de patiënt medicatie gebruikt die de stollingsstatus kan beïnvloeden,zoals anticoagulantia en prostaglandinesynthetaseremmers (NSAID’s). Bij de fa-milieanamnese vraagt men naar het voorkomen van cyclusstoornissen, stol-lingsstoornissen, zoals de ziekte van Von Willebrand, en hypothyreoïdie.

Lichamelijk onderzoek. Men let op tekenen van anemie, verhoogde bloedings-neiging en hypothyreoïdie.

Aanvullend onderzoek. De diagnostiek kan zich in de eerste fase beperken tothet bepalen van het hemoglobinegehalte, de rodecelindices, het trombocyten-getal en de ijzerstatus, aangevuld met echografie van de inwendige genitalia (bijvoorkeur 10 à 14 dagen na het begin van de menstruatie). Als anamnese oflichamelijk onderzoek daartoe aanleiding geeft, kan onderzoek worden ingezetnaar mogelijke oorzaken als hypothyreoïdie en stollingsstoornissen. Bij twijfeloverlegt men met een gynaecoloog die ervaring heeft in het begeleiden vanadolescenten.


83

Tabel 10-3. Voorbeelden van substitutiedoseringen bij volwassenen

MEDICAMENT TOEDIENING DAGDOSIS DOSERING

17!-estradiol Oraal 1-2 mg 1 dd 1-2 mgEthinylestradiol Oraal 20 #g 1 dd 20 #gEstradiol Transdermaal 50-100 #g 2 pleisters per

weekEstradiol-dydrogesteron Oraal 1/1+10 mg1 1 dd 1 tablet

2/2+10 mg1 1 dd 1 tabletEstradiol-dydrogesteron Oraal 1+5 mg 1 dd 1 tablet1: Per 28 dagenstrip 14 tabletten met estradiol en 14 tabletten met estradiol +dydrogesteron.

Therapie. Als geen behandelbare oorzaak wordt aangetoond, kan men behan-deling instellen met progestageen bevattende preparaten, NSAID’s en tranexa-minezuur.

Orale contraceptiva reduceren het bloedverlies, zijn cyclusregulerend enhebben een gunstig effect op de dysmenorroe. Progestativa kunnen intermitte-rend of continu worden toegediend. Toediening van norethisteron van de 5e toten met de 26e cyclusdag doet het bloedverlies sterk afnemen. Er is geen effectbeschreven van toediening die wordt beperkt tot de luteale fase (15e tot 25ecyclusdag). Voor continue toediening zijn niet alleen orale preparaten beschik-baar, maar ook intramusculaire en subcutane preparaten en een progestageenbevattend IUD (zie Hoofdstuk 9). Op den duur treedt meestal amenorroe op.Het nadeel van continue toediening van progestagenen is het optreden van fre-quent, irregulair bloedverlies en spotting in de eerste 6 maanden.

Toediening van NSAID’s, bijvoorbeeld diclofenac, ibuprofen of naproxen,tijdens de menstruatie vermindert de hoeveelheid bloedverlies en vermindertde dysmenorroe. Het gebruik van tranexaminezuur, 3 tot 4! daags 1 à 1,5 g,reduceert het bloedverlies met 50%.

Literatuur

Adams Hillard PJ. Menstruation in young girls: a clinical perspective. Obstet Gynecol2002;99:655-62.

Slap GB. Menstrual disorders in adolescence. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol2003;17:75-92.


84

Hoofdstuk 11

HIRSUTISME


Inleiding

Hirsutisme is gedefinieerd als overmatige groei van dikke, stugge, gepigmen-teerde haren met een mannelijk verdelingspatroon bij vrouwen. Hirsutisme isniet hetzelfde als hypertrichose, waarbij gegeneraliseerde overbeharing bestaatzonder specifiek mannelijk verdelingspatroon. Hypertrichose kan worden ge-zien bij anorexia nervosa en bij het gebruik van bepaalde medicatie, zoals corti-costeroïden, ciclosporine en fenytoïne. De belangrijkste oorzaken van hirsu-tisme zijn verhoogde androgeenproductie, versterkt androgeenmetabolisme inde huid en verhoogde androgeengevoeligheid. Er is geen duidelijke correlatietussen de mate van hirsutisme en de hoogte van de androgeenspiegels of an-dere huidmanifestaties van hyperandrogenisme, zoals acné, seborroe en alope-cie. Er is een zekere etnische gevoeligheid voor hirsutisme.


Hirsutisme begint meestal in de puberteit en verergert in de loop van de jaren.De mate van hirsutisme kan worden vastgelegd met de gemodificeerde scorevolgens Ferriman en Gallwey (Figuur 11-1). Bij meisjes in de puberteit is hethirsutisme nog in ontwikkeling en zijn de scores vaak relatief laag.

Anamnese. Men vraagt naar duur, ernst en progressie van de klachten en naarwat er is geprobeerd om het hirsutisme te bestrijden, zoals scheren, bleken, har-sen en epileren. Verder is de cyclusanamnese van belang en vraagt men naarandere tekenen van hyperandrogenisme, zoals acne en alopecia androgenica,tekenen van virilisatie, zoals toename van de spiermassa en stemverlaging,

85

Figuur 11-1. Gemodificeerde score volgens Ferriman en Gallwey. Alleen dik,stug, gepigmenteerd haar wordt gescoord; haar op onderarmen en onderbenentelt niet mee. Bij een score van 6 of meer spreekt men van hirsutisme.

naar bij cushingsyndroom passende klachten en naar gewichtstoename enlengtegroei. Ook het medicatiegebruik is van belang: androgenen, anabole ste-roïden en valproaat kunnen hirsutisme uitlokken. Tenslotte vraagt men naar defamilieanamnese wat betreft PCOS, diabetes mellitus type 2, hirsutisme, inferti-liteit en acne.

Lichamelijk onderzoek. Bij het algemeen lichamelijk onderzoek bepaalt menook het puberteitsstadium, bloeddruk, gewicht, lengte en BMI. Men let op dehabitus en meet de buikomvang. De ferriman-gallweyscore wordt vastgelegd.Tekenen van hyperandrogenisme zijn acne en seborroe; tekenen van virilisatiezijn clitoromegalie, toename van de spiermassa en stemverlaging. Acanthosisnigricans wijst op hyperinsulinisme, hyperpigmentatie op overproductie vanadrenocorticotroop hormoon (ACTH). Striae, buffalo hump, centrale adipositas,huidatrofie en blauwe plekken zijn verdacht voor het cushingsyndroom.


86


De belangrijkste oorzaak van hirsutisme is PCOS. (Hoofdstuk 12). Andere moge-lijke oorzaken zijn de late vorm van AGS en androgeenproducerende tumorenvan bijnier en ovarium. Een acuut begin, snelle toename van de klachten, aan-vang na de puberteit, tekenen van virilisatie en cushingsyndroom kunnen wijzenop de aanwezigheid van een viriliserende tumor. In afwezigheid van hyperan-drogenisme of irregulaire (anovulatoire) cycli spreekt men van idiopatisch hirsu-tisme.

Diagnostiek

Aanvullende diagnostiek kan achterwege blijven bij mild hirsutisme (gemodifi-ceerde ferriman-gallweyscore tussen 6 en 12) met regelmatige menses en zon-der aanwijzingen voor aandoeningen als PCOS, viriliserende tumoren en AGS. Inalle andere gevallen bepaalt men DHEAS, 17-hydroxyprogesteron, androsteen-dion, testosteron en SHBG. Zo nodig doet men verder onderzoek naar aandoe-ningen van bijnieren of ovaria. Wordt geen achterliggende verklaring gevondenvoor het hirsutisme, dan spreekt men van idiopathisch hirsutisme of idiopa-thisch hyperandrogenisme.

Therapie

Als het hirsutisme veroorzaakt wordt door een andere aandoening, wordt dezebehandeld. Idiopathisch hirsutisme is lastig te bestrijden. De medicamenteuzebehandeling richt zich op het verlagen van de andogeenspiegels of op het blok-keren van de perifere effecten van androgenen. Haargroei is een traag procesen het maximale effect van niet-ablatieve behandeling wordt pas na 9 tot 12maanden bereikt. Omdat de transformatie naar terminaal haar irreversibel is,heeft medicamenteuze therapie echter slechts een beperkt effect. Voor een op-timaal cosmetisch effect is dan ook verwijdering van terminaal haar noodzake-lijk.

Cosmetische behandeling. Cosmetische therapie vormt de hoeksteen van debehandeling van hirsutisme. Behandelingen die de patiënten zelf kunnen uit-voeren zijn scheren, bleken, harsen, epileren en het gebruik van ontharingscrè-mes. In tegenstelling tot wat vaak wordt gedacht, bevordert scheren de haar-

Hoofdstuk 11 : Hirsutisme

87

groei niet. Deze methoden hebben slechts een tijdelijk effect en vooral bleken,harsen en ontharingscrèmes kunnen leiden tot huidirritatie.

Meer geavanceerde therapieën als laserbehandeling en elektrolyse heb-ben een langduriger (maar niet permanent) effect, maar zijn kostbaar en vaakpijnlijk. In de praktijk zijn meerdere behandelingen noodzakelijk en kan perkeer slechts een beperkt oppervlak worden behandeld. Ervaring is nodig omhet risico van verbranding, hyperpigmentatie en littekenvorming tot een mini-mum te kunnen beperken. Het effect ervan kan worden verbeterd door de huidenkele dagen ervoor te scheren.

Medicamenteuze therapie. Oestrogeen bevattende orale anticonceptiva verla-gen de androgeenproductie in de ovaria en verhogen de spiegel van SHBG,waardoor de vrije fractie van testosteron daalt. Van orale anticonceptiva metantiandrogene werking, zoals ethinylestradiol plus cyproteronacetaat en ethinyl-estradiol plus drospirenon, is de meerwaarde bij de behandeling van hirsutismeniet bewezen. Diane-35® bevat slechts 2 mg cyproteronacetaat, onvoldoendevoor de behandeling van hirsutisme. Als ernstige acne onvoldoende reageert opbehandeling met een oraal anticonceptivum van de tweede generatie, kaneventueel een van deze middelen worden ingezet. Antiandrogenen horen niettot het therapeutisch arsenaal van de algemeen kinderarts.

Literatuur

Moghetti P, Toscano V. Treatment of hirsutism and acne in hyperandrogenism. Best PractRes Clin Endocrinol Metab 2006;20:221-34.

Rosenfield RL. Clinical practice. Hirsutism. N Engl J Med 2005;353:2578-88.


88

Hoofdstuk 12

POLYCYSTEUSOVARIUMSYNDROOM


Inleiding

PCOS is een heterogene aandoening met als hoofdkenmerken hyperandroge-nisme, oligo- of anovulatie en polycysteuze ovaria. Deze laatste ontbreken bijkinderen meestal nog, omdat PCOS pas in de loop van de adolescentie ontstaat.PCOS is een diagnose per exclusionem, zodat andere oorzaken voor hyperan-drogenisme en anovulatie, zoals AGS, cushingsyndroom, hypo- en hyperthyreoï-die en hyperprolactinemie, moeten worden uitgesloten. De combinatie van hy-perandrogenisme en oligo- of anovulatie als uiting van PCOS wordt gevonden bij5 à 10% van de volwassen vrouwen.

Pathofysiologie

PCOS is een heterogeen ziektebeeld zonder eenduidig pathofysiologisch me-chanisme. Kenmerkend is een verhoogde androgeensecretie, zowel in de ova-ria als in de bijnieren, die na de adrenarche of de gonadarche optreedt. Bijmeisjes met premature adrenarche is de kans op PCOS toegenomen. Factorendie een rol kunnen spelen bij het ontstaan en in stand houden van PCOS zijngenetische predispositie, insulineresistentie, obesitas en verhoogde LH-secretiedoor veranderingen in de pulsatiele afgifte van GnRH. De hoge intraovariële an-drogeenspiegels stimuleren de follikelvorming, maar remmen samen met deverminderde FSH-secretie anderzijds de verdere uitrijping van deze follikels.Daardoor ontstaan anovulatie, polycysteuze ovaria, een verhoogde LH-FSH-ratioen hoge oestrogeenspiegels. Deze laatste kunnen endometriumhyperplasie ver-oorzaken, die zonder behandeling een verhoogd risico van endometriumcarci-noom heeft.

89


Voor de diagnose PCOS moeten ten minste twee van de drie hoofdkenmerkenaanwezig zijn. Daarnaast vindt men vaak een LH-FSH-ratio die hoger is dan 2,insulineresistentie, toegenomen abdominaal vet (ook in afwezigheid van obesi-tas), en toename van adipocytokinen en pro-inflammatoire cytokinen. Een deelvan deze afwijkingen wordt ook gezien bij overgewicht; ze dragen bij aan hetverhoogde risico van cardiovasculaire aandoeningen.

Het stellen van de diagnose wordt bij adolescenten bemoeilijkt doormeerdere factoren. Anovulatoire cycli komen in de eerste jaren na de menar-che veel voor. Ook gezonde pubers kunnen tekenen van hyperandrogenismevertonen, zoals acne. Tenslotte zijn verminderde insulinegevoeligheid en multi-cysteuze ovaria in de puberteit niet zeldzaam.

Diagnostiek

Het aanvullend onderzoek wordt deels bepaald door de presenterende klacht,hyperandrogenisme of cyclusstoornis. In elk geval verricht men onderzoek naarovarieel hyperandrogenisme en eventueel naar de ovariummorfologie. Afhan-kelijk van het klinische beeld sluit men verder laat optredend AGS, cushingsyn-droom, hyperprolactinemie, hypothyroïdie, en ovarium- of bijniertumoren uit(Tabel 12-1).

Therapie

Doel van de behandeling is bij adolescenten het verminderen van hyperandro-genisme, het voorkomen van endometriumhyperplasie en het normaliseren vande menstruatiecyclus. Bij overgewicht vormen voedings- en leefadviezen en ge-wichtsreductie de hoekstenen van de behandeling. Eerste keus bij de medica-menteuze behandeling zijn orale anticonceptiva. Andere middelen zijn bij kin-deren niet algemeen gangbaar en behoren dan ook niet tot het therapeutischarsenaal van de algemeen kinderarts. Bij kinderwens moet de behandelingworden overgedragen aan de gynaecoloog.

Voedings- en leefadviezen en gewichtsreductie. Bij volwassenen met PCOS enovergewicht leidt een gewichtsreductie van 5 tot 10% tot klinische en biochemi-sche vermindering van hyperandrogenisme, insulineresistentie, dyslipidemie enanovulatie. Een belangrijk nadeel is de beperkte effectiviteit op langere termijn.


90

Tabel 12-1. Onderzoek bij polycysteusovariumsyndroom

INDICATIE TEST

Standaarddiagnostiek

Ovairumfunctie LH, FSHOestradiolAndrosteendion, testosteron

Laat optredend AGS 17-hydroxyprogesteron

Op indicatie

Bijnieraandoeningen 17-hydroxyprogesteron, DHEASCushingsyndroom Cortisol in 24 uursurineAdrenogenitaal syndroom ACTH-testCyclusstoornissen Vrij T4, TSH

ProlactineInsulineresistentie Glucose en insuline (nuchter)

Orale glucosetolerantietest

Orale anticonceptiva. Deze verlagen de androgeenproductie van de ovariadoor onderdrukking van de ovariumactiviteit en verhoging van de SHBG-spiegel,waardoor de vrije testosteronfractie daalt. Gezien de bijwerkingen gaat de voor-keur uit naar tweedegeneratiepreparaten met ten minste 30 !g ethinylestradiol.Van orale anticonceptiva met antiandrogene werking, zoals ethinylestradiol pluscyproteronacetaat en ethinylestradiol plus drospirenon, is de meerwaarde bij debehandeling van hirsutisme niet bewezen. Bij ernstig acne kan hiervoor eventu-eel worden gekozen. Bij ernstige obesitas zijn soms hoge doseringen (50 !g)ethinylestradiol nodig voor het bereiken van een normale cyclus.

Literatuur

Goodarzi MO, Azziz R. Diagnosis, epidemiology, and genetics of the polycystic ovary syn-drome. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2006;20:193-205.

Warren-Ulanch J, Arslanian S. Treatment of PCOS in adolescence. Best Pract Res Clin En-docrinol Metab 2006;20:311-30.

Witchel SF. Puberty and polycystic ovary syndrome. Mol Cell Endocrinol 2006;254-255:146-53.

Hoofdstuk 12 : Polycysteusovariumsyndroom

91

Deel IV: SCHILDKLIER

Hoofdstuk 13

CONGENITALE HYPOTHYREOÏDIE

E.L.T. van den Akker enS.M.P.F. De Muinck Keizer-Schrama1

Inleiding

Schildklierhormoon. Schildklierhormoon is nodig voor adequate groei en ont-wikkeling van onder meer hersenen, organen en skelet en beïnvloedt thermo-genese, water- en iontransport en aminozuur- en vetmetabolisme. Schildklier-hormoon versterkt het effect van catecholaminen. De biosynthese vanschildklierhormoon vindt plaats in de follikels van de schildklier, opgebouwd uiteen enkele laag epitheelcellen, die een colloïdale ruimte omvatten waarinschildklierhormoon ligt opgeslagen, gebonden aan thyreoglobuline (Tg) (Figuur13-1). Er wordt voornamelijk inactief prohormoon T4 gevormd, dat in de peri-fere weefsels door de lokaal aanwezige dejodasen wordt omgezet in het ac-tieve hormoon T3 of in de inactieve metaboliet reverse T3. Afhankelijk van dedejodaseactiviteit in het weefsel kan de lokale schildklierhormoonconcentratieanders zijn dan die in het serum.

De serumconcentratie van schildklierhormoon wordt nauwkeurig gere-guleerd. Thyreotropinevrijmakend hormoon (TRH) uit de hypothalamus zet dethyreotrope cellen in de hypofysevoorkwab aan tot productie en secretie vanTSH, dat op zijn beurt productie en secretie van schildklierhormoon stimuleert.T3 en in mindere mate T4 remmen in hypothalamus en hypofyse de productieen secretie van TRH en TSH. Er zijn ook intrinsieke regulatiemechanismen in deschildklier, die reageren op variaties in het jodideaanbod. Een overmaat jodideremt productie en secretie van schildklierhormoon: het zogenaamde wolff-chai-koffeffect. Dit remt weer de opname van jodide in de schildklier, waardoor de

95

1: Mede namens de landelijke werkgroep congenitale hypothyreoïdie

Figuur 13-1. Biosynthese van schildklierhormoon. De aanmaak van schildklier-hormoon wordt gestimuleert door binding van TSH aan de TSH-receptor (A). Jo-dide wordt door de schildkliercel uit het plasma opgenomen (B) en naar het folli-kellumen getransporteerd. Na oxidatie door tyreoïdperoxidase wordt jodideopgenomen in het daar gesynthetiseerde thyreoglobuline (C), waar het wordt ge-koppeld aan tyroxine en mono- en di-iodotyrosinen vervolgens worden gebruiktvoor de vorming van T3 en T4 (D). Thyreoglobuline wordt uit het follikellumengeabsorbeerd via de apicale membraan van de schildkliercel en gehydrolyseerd.Incomplete iodotyrosinen worden gedejodeerd; het jodide wordt hergebruikt (E).Tenslotte worden T4 en T3 gesecreteerd.

intrathyreoïdale jodiumconcentratie daalt, zodat de schildklier na verloop vantijd weer ‘ontsnapt’ aan het wolff-chaikoffeffect.

Het overgrote deel van het schildklierhormoon is in de bloedbaan gebon-den aan eiwit, bij euthyreoïdie 99,97% van het T4 en 99,70% van het T3. Hierdooris er een grote voorraad schildklierhormoon, die zo nodig snel kan worden aan-gesproken. De belangrijkste bindende eiwitten zijn thyroxinebindend globuline(TBG) en albumine.

Congenitale hypothyreoïdie. Bij congenitale hypothyreoïdie (CHT) bestaat eenaangeboren tekort aan schildklierhormoon. De ermee gepaard gaande afwij-kende hormoonspiegels kunnen door middel van de hielprik al bij de pasge-borene worden vastgesteld. Door vroege opsporing en behandeling van CHT


96

Tabel 13-1. Interpretatie uitslagen hielprikscreening1

T4 (SD)2 T4-TBG-RATIO3 TSH (mE/l)4

!22 8-21 "7

"-3,0 - Afwijkend Afwijkend Afwijkend>-3,0 en "-1,6 "17 Afwijkend Dubieus5 Dubieus>-3,0 en "-1,6 >17 Afwijkend Dubieus Normaal>-1,6 - Afwijkend Dubieus Normaal1: Geldt voor kinderen die niet vallen onder de prematurenregeling (zie tekst).2: Uitgedrukt in standaarddeviaties ten opzichte van het daggemiddelde.3: Wordt alleen bepaald bij kinderen met een T4-SDS "-1,6 (de onderste 5% vandie dag) en bij kinderen die een tweede hielprik ondergaan. De ratio wordt alsvolgt bepaald: ((T4 [in SD] + 5,1) ! 1000)/TBG [in nmol/l].

4: Bij eerste hielprik alleen bepaald bij T4 <-0,8 SD, bij tweede hielprik altijd.5: Bij een dubieuze uitslag wordt de hielprik herhaald. Is de uitslag van de tweedehielprik weer dubieus, dan wordt gehandeld als bij afwijkende uitslagen.

kunnen de nadelige gevolgen, zoals gestoorde ontwikkeling van het centraalzenuwstelsel, worden voorkomen. In Nederland werd in 1981 aangevangenmet de neonatale screening op CHT. De hielprik vindt plaats op de vierde le-vensdag, eventueel een dag eerder of later. In het bloed worden de concentra-ties bepaald van T4, TSH en TBG. Als de uitslag afwijkend is, licht de entadmini-stratie de huisarts in, die vervolgens zorgt voor verwijzing naar de kinderartsvoor de initiële diagnostiek (Tabel 13-1). Bij pasgeborenen met een zwanger-schapsduur van 36 weken of minder en bovendien een geboortegewicht van2500 gram of lager, bij wie de T4-concentratie lager is dan -0,8 SD, wordt alleenop de uitslag van de TSH-bepaling gelet. De kinderarts beoordeelt de schildklier-functie verder op basis van de in de kliniek gevonden serumconcentraties vanvrij T4 en TSH (Tabel 13-2).

Etiologie

De incidentie van permanente CHT is 1 op 2500 kinderen. Van de ongeveer 375kinderen die jaarlijks worden verwezen vanwege een afwijkende hielprik, heeft27% inderdaad CHT. Bij ongeveer 24% van alle verwijzingen wordt de diagnosepermanente CHT gesteld, bij 4% passagère CHT. Oorzaken en frequenties vanafwijkende hielprikresultaten worden gegeven in Tabel 13-3. Schildklieranti-

Hoofdstuk 13 : Congenitale hypothyreoïdie

97

Tabel 13-2. Referentiewaarden voor vrij thyroxine en TSH1

LEEFTIJD VRIJ T4 (pmol/l) TSH (mE/l)

Navelstrengbloed 12-36 2,6-201-5 dagen (25-30 weken2) 6-43 0,6-151-5 dagen (>30 weken2) 17-63 0,6-156e dag-4e week 12-30 0,8-10,02e-12e maand 11-27 0,6-6,52e levensjaar 11-24 0,6-6,03e levensjaar 11-24 0,5-5,54e-5e levensjaar 11-23 0,5-5,5Vanaf 6e levensjaar 11-23 0,5-5,01: Referentiewaarden gelden voor competitieve immunoassay.2: Zwangerschapsduur.

lichamen, thyreostatica en in beperkte mate T4 kunnen de placenta passerenen de neonatale schildklieractiviteit negatief beïnvloeden.

90% van de van kinderen met CHT heeft een in de schildklier gelokali-seerd probleem, de rest secundaire en tertiaire (centrale) hypothyreoïdie, metafwijkingen in hypofyse of hypothalamus. De incidentie van secundaire en terti-aire hypothyreoïdie is ongeveer 1 op 16.400. Omdat in die gevallen ofwel eenaanlegstoornis bestaat van hypothalamus of hypofyse, ofwel een aanmaakstoor-nis van TSH, moet daarbij onderzoek worden ingezet naar andere hypothalami-sche en hypofysaire hormoondeficiënties. Als ACTH-deficiëntie niet kan wordenuitgesloten, moet na de diagnostische bloedafname, ter voorkoming van eenaddisoncrisis, eerst hydrocortisontherapie worden gestart voordat T4 wordt ge-suppleerd.

Diagnostiek

Anamnese en lichamelijk onderzoek. De anamnese richt zich op tekenen vanCHT, op het verloop van graviditeit en partus en op de familieanamnese. Tabel13-4 geeft een overzicht van de symptomen van CHT; een deel van de kinderenheeft echter in het geheel geen klachten. Struma is bij pasgeborenen zeldzaam,zelfs in geval van dyshormonie (dyshormonogenese). Hyperbilirubinemie komtdaarentegen juist vaak voor, maar meestal zonder dat fototherapie of wissel-transfusie nodig is. Bij secundaire en tertiaire CHT kunnen er ook symptomen


98

Tabel 13-3. Oorzaken van afwijkende CHT-screening

VERKLARING OORZAKEN

Geen congenitale hypothyreoïdie

Fout-positief (± 15%) TBG-deficiëntieHielprik te laat uitgevoerd (>2 weken)Prematuriteit ("36 weken)Ernstige ziekte

Passagère congenitale hypothyreoïdie

Diverse oorzaken Schildklierziekte bij de moederJodidedeficiëntie, jodide-intoxicatieMedicatie (steroïden, dopamine)

Primaire congenitale hypothyreoïdie

Dysgenesie schildklier (80%) AgenesieEctopieHypoplasie

Dyshormonogenese (20%) TSH-resistentieJodiumtransportdefectThyreoglobulinesynthesedefectOrganificatiedefectIodotyrosinedeïodasedefect

Secundaire en tertiaire (centrale) congenitale hypothyreoïdie

Afwijkingen buiten schildklier Hypofyse, hypothalamus

aanwezig zijn passend bij gebrek aan andere hypofysehormonen: hypoglyke-mie, persisterende icterus, braken, micropenis en cryptorchisme.

Graviditeit en partus. De zwangerschapsanamnese is vooral van belang voorhet opsporen van transplacentair verkregen remmers van de foetale en neona-tale schildklier, zoals maternale schildklierantistoffen, thyreostatica en jodium-houdende verbindingen (desinfectantia en röntgencontrastmiddelen). Als demoeder tijdens de zwangerschap is behandeld met radioactief jodium, kan dattot ernstige schade aan de foetale schildklier hebben geleid. Kinderen met se-cundaire en tertiaire CHT worden en vaker in stuitligging geboren en zijn vakerdysmatuur dan controles.


99

Tabel 13-4. Symptomen van congenitale hypothyreoïdie

Voedingsproblemen (matig drinken, spugen)ObstipatieVerlengde of versterkte icterusSufheid, sloomheidHuilen zonder geluid, lage stemOndertemperatuur, trage polsDroge of koude huidVergrote fontanellenOedeem rond de ogenBrede, ingezonken neusbrugGrote tongZwelling in de hals, strumaBolle buik met versterkte venentekeningNavelbreukHypotonie

Familieanamnese. Omdat schildklierdysgenesieën sporadische afwijkingen zijnen schildklierdyshormonogenese vrijwel altijd autosomaal recessief overerft, isuitgebreide familieanamnese doorgaans niet nodig. Wel moet men vragen naarconsanguiniteit bij de ouders en naar CHT bij broertjes en zusjes. TBG-deficiën-tie, vanwege de combinatie van lage T4-spiegel en normaal TSH in het verledeneen frequente oorzaak van fout-positieve screeningsuitslagen, erft meestal X-ge-bonden recessief over, maar een enkele keer ook autosomaal recessief. Omdattegenwoordig bij de hielprik ook de TBG-T4-ratio wordt bepaald, komt verwij-zing bij TBG-deficiëntie minder vaak voor.

Aanvullende diagnostiek

Primaire congenitale hypothyreoïdie. Als in het hielprikbloed de concentratievan vrij T4 verlaagd is en die van TSH verhoogd, wordt aanvullend onderzoekingezet volgens het stroomdiagram in Figuur 13-2. Omdat echografie vaak nietdirect kan plaatsvinden, wordt alvast bloed afgenomen voor bepaling van deserumspiegel van thyreoglobuline (TG) en wordt urine gespaard voor bepalingvan de totale jodiumexcretie. TG is een marker voor de aanwezigheid vanschildklierweefsel.


100

Primaire CHT

EchografieEchografie

schildklier

Afwezig of

t i h

Aanwezig

ectopisch

DyshormonieDyshormonie

Dysgenesie

I123-scintigrafie

TG

I123-opname N of !I123-opname " TG ""I123 opname N of !I123 opname " TG ""

Uitwas na

perchloraat

TG-synthesedefectJodium urine

Verhoogd Normaal of

verlaagd Verhoogd Normaal

J di d fi ië i

verlaagd g

O ifi i D i d d fJodiumdeficiëntie

TSH-resistentie

Organificatie-

defect

De-iodasedefect

JodiumintoxicatieC it l d fh id

Jodiumintoxicatie

Jodiumtransportdefect

Congenitale doofheid

Ja NeeJa Nee

Pendredsyndroom TPO-defect

Figuur 13-2. Stroomschema voor de diagnostiek van permanente primairecongenitale hypothyreoïdie.


101

Thyreoglobuline. Een verlaagde TG-concentratie duidt op schildklierdysgenesieof dyshormonie op basis van een TG-synthesedefect. De referentiewaarde voorTG voor kinderen tot 1 jaar is 10 tot 250 !g/l.

Jodiumexcretie. De 24 uursuitscheiding van jodium is een maat voor de(prenatale) jodiumhuishouding. De jodiumuitscheiding is verhoogd bij jodium-intoxicatie van de moeder. Te lage jodiuminname is in Nederland zeldzaam,tenzij mogelijk bij bijzondere eetgewoonten. De referentiewaarde voor de jodi-umexcretie is 120 tot 600 nmol/24 uur. De bepaling van jodiumexcretie in eenportie urine is minder betrouwbaar; als referentiewaarde geldt tussen 360 en1800 nmol/nmol creatinine.

Echografie van de schildklier. Hiermee kan men onderscheid maken tus-sen schildklierdysgenesie en dyshormonie. De betrouwbaarheid van echografiebij CHT is echter afhankelijk van het gebruik van moderne apparatuur en vol-doende ervaring van de radioloog.

123I-scintigrafie. Met jodidescintigrafie na perchloraattoediening kan deoorzaak van de CHT worden opgespoord. Dit onderzoek verdient de voorkeurboven technetiumscintigrafie vanwege de geringere stralenbelasting en de mo-gelijkheid tegelijk onderzoek te doen naar organificatiedefecten met de per-chloraattest. Omdat scintigrafie alleen betrouwbaar is bij verhoogd TSH (boven20 à 30 mU/l), moet het onderzoek binnen enkele dagen na aanvang van debehandeling plaatsvinden. Het gelabelde jodide wordt intraveneus toegediend,bij kinderen jonger dan 1 jaar in een dosis van 1 mBq, bij oudere kinderen 2mBq. Normaliter is na 120 min 5 tot 10% van de toegediende jodidedosis dedoor de schildklier opgenomen. Na 120 min wordt perchloraat toegediend (10mg/kg i.v., maximaal 400 mg); 60 min later wordt het uitwaseffect van perchlo-raat gemeten. De uitslag is afwijkend wanneer de activiteit 20% of meer gedaaldis ten opzichte van die vlak voor de perchloraattoediening, dubieus bij een da-ling tussen 10 en 20% en normaal als de daling minder dan 10% bedraagt.

Bij jodidetransportdefecten is de jodideopname in de schildklier verlaagden de uitscheiding in de urine verhoogd. Ook bij TSH-resistentie is de jodideop-name verlaagd. Bij organificatiedefecten is de jodideopname verhoogd, maaromdat de jodide niet wordt gebonden, vindt onmiddellijke uitwas ervan plaatsna toediening van perchloraat. Mutaties van het TSH-receptorgen en van het gendat codeert voor de alfasubunit van het stimulatoire GTP-bindend proteïne (Gs-alfa) zijn zeldzaam. Diagnostiek daarnaar wordt ingezet bij verdenking op TSH-resistentie. Het pendredsyndroom is een autosomaal recessieve aandoeningmet een prevalentie tussen 1:15.000 en 1:100.000, gekenmerkt door struma, pri-maire hypothyreoïdie door een partieel organificatiedefect en sensorineuronaledoofheid. Vanwege het milde ziektebeeld is de hielprikscreening vaak niet af-wijkend.


102

Tabel 13-5. CHT: schematisch overzicht van genetische associaties

SYMPTOMEN GENDEFECT

Schildklierdysgenesie in combinatie met

Psychomotorische retardatie, choreoathetose en TTF1 (NKX2.1)longproblemen

Palatoschizis, choaneatresie, spiky hair en athyreoïdie TTF2Neonatale diabetes mellitus GLIS3Orthotopische schildklierhypoplasie PAX8Congenitale hartafwijking NKX2.5Agenesie van thymus en bijschildklier HOXA3

schildklierdyshormonogenese in combinatie met

Jodidetransportdefect SLC5A5Jodideorganificatiedefect en neurosensorische doofheid SLC26A4Jodideorganificatiedefect (TPO) TPOJodideorganificatiedefect (H2O2) THOX1, THOX2Psychomotorische retardatie en verhoogd MCT8plasmatri-iodothyronine

Jodotyrosinedejodasedefect DEHAL1Thyreoglobulinedefect TGTSH-resistentie TSH-R

Centrale congenitale hypothyreoïdie. Bij een verlaagde vrij T4-spiegel in com-binatie met een normaal of verlaagd TSH-gehalte kan een TRH-test nadere in-formatie geven over de hypofysefunctie. Hiermee kunnen secundaire en terti-aire hypothyreoïdie van elkaar worden onderscheiden. De test wordt niet in allecentra standaard verricht, omdat directe consequenties voor de behandelingontbreken. Na toediening van TRH, 10 !g/kg i.v., wordt de serumconcentratievan TSH gemeten op de tijdstippen 0, 15, 30, 45, 60, 120 en 180 min. Bij eenadequate respons wordt na 20 à 30 min de maximumspiegel van TSH (meerdan 15 mE/l of meer dan 5! de uitgangswaarde) bereikt, waarna de spiegelweer daalt tot de uitgangswaarde. Bij secundaire hypothyreoïdie loopt de TSH-spiegel niet of onvoldoende op. Bij tertiaire hypothyreoïdie valt de TSH-piek la-ter, bij 90 of 120 min en is na 180 min de uitgangswaarde nog niet bereikt.

DNA-diagnostiek. In de laatste 10 jaar is het inzicht in de genen die betrokkenzijn bij ontwikkeling en functioneren van de schildklier, enorm toegenomen.


103

DNA-diagnostiek voert echter nog maar in een klein percentage tot de ophelde-ring van het onderliggende moleculaire mechanisme. DNA-diagnostiek kan wor-den overwogen bij opvallende combinaties van klinische symptomen (Tabel 13-5). Op de website www.dnadiagnostiek.nl kan het juiste laboratorium wordengevonden; daar kunnen ook de aanvraagformulieren worden gedownload.

Behandeling

De behandeling van hypothyreoïdie moet zo snel mogelijk worden gestart. InTabel 13-6 wordt een overzicht gegeven van behandeling en follow-up. In deinductiefase, de periode die nodig is om normalisering van de spiegels van vrijT4 en TSH te bereiken, is de dagdosering van levothyroxine 10 !g/kg. Bij ern-stige CHT, met een vrij T4-spiegel onder 8 pmol/l, wordt na 12 uur eenmalig eenextra dosis gegeven. Men past de dosis aan in stappen van ongeveer 1!g/kg perdag, afgerond op meervouden van 6,25 !g (" tablet van 25 !g). De thyroxinewordt eenmaal daags, minimaal 30 min voor de voeding, met wat water op eenlepeltje gegeven. Het lepeltje mag van kunststof zijn, maar johannesbroodpit-meel en soja binden schildklierhormoon; gelijktijdige inname moet vermedenworden. Bloedspiegelscontroles worden tenminste 4 uur na een gift gedaan.

In het algemeen streeft men er bij tijdens de onderhoudsbehandelingnaar om de TSH-spiegel in het referentiegebied te houden. Kinderen met CHThebben daarvoor gemiddeld een hogere spiegel van vrij T4 nodig dan kinderenmet verworven hypothyreoïdie. Bij patiënten met dyshormonie is een striktereinstelling nodig om ontwikkeling van struma te voorkomen.

Tabel 13-6. Congenitale hypothyreoïdie: therapie

PERIODE THYROXINEDOSERING CONTROLE-INTERVAL

Inductiefase 10 #g/kg.dag " week0-3 maanden 5-8 #g/kg.dag 1 maand4-12 maanden 5-8 #g/kg.dag 2 maanden1-5 jaar 5-6 #g/kg.dag 3-6 maanden6-12 jaar 3-5 #g/kg.dag 3-6 maanden>12 jaar 2-4 #g/kg.dag 6 maanden


104

Literatuur

Trotsenburg ASP van, Verkerk PH, Kempers MJE, et al. Werkboek congenitale hypothyreoï-die (CH). 4e druk. Utrecht: NVK, 2010. http://www.nvk.pedianet.nl/index.htm?/in-foenlinks/inf_nwerk.htm.

Tijn DA van, Moreno JC, Vulsma T. Neonatale screening op congenitale hypothyreoïdie:een afwijkende hielprikuitslag, en dan? Een handleiding voor diagnostiek en be-handeling van aangeboren stoornissen van de schildklier. Praktische Pediatrie2009;3:170-80.

Wiersinga WM, Krenning EP (red). Schildklierziekten. 2e druk. Houten: Bohn Stafleu vanLoghum, 1998.


105

Hoofdstuk 14

HYPOTHYREOÏDIE

H.J. van der Kamp enS.M.P.F. de Muinck Keizer-Schrama

Inleiding

Hypothyreoïdie is de meest voorkomende schildklierafwijking bij kinderen in dewesterse samenleving. De prevalentie van hypothyreoïdie is 0,1 à 2%; meisjeszijn 5 tot 8 maal vaker aangedaan dan jongens. Wereldwijd is jodiumdeficiëntiede belangrijkste oorzaak.


De symptomen zijn afhankelijk van progressie en ernst van de hypothyreoïdieen van de simultane aanwezigheid van uitval van geassocieerde hormonen.Hoe geleidelijker de hypothyreoïdie ontstaat, hoe minder symptomen er zijn.De klinische verschijnselen staan in Tabel 14-1. Ernstige langer bestaande pri-maire hypothyreoïdie kan gepaard gaan met vergroting van de sella turcicadoor hyperplasie van de thyreotrope cellen.


In de westerse wereld is auto-immuunthyreoïditis (ziekte van Hashimoto) debelangrijkste oorzaak van verworven primaire hypothyreoïdie. Milde vormenvan congenitale schildklieraandoeningen als ectopie en dyshormonie openba-ren zich soms pas na verloop van enkele jaren. Secundaire en tertiaire hypothy-reoïdie kunnen congenitaal (syndroom, middellijndefect) en verworven zijn (tu-mor, bestraling, chirurgie). Een uitgebreid overzicht wordt weergegeven in Tabel14-2.

106

Tabel 14-1. Klinische verschijnselen van hypothyreoïdie

Anamnese

Vermoeidheid, spierzwakteToename gewichtObstipatieVertraagde puberteitsontwikkelingMenstruatiestoornissenDroge huid, afname zweetproductieGehoorverliesMyalgie, paresthesieënDepressieArtralgieOedeem


StrumaGroeivertragingTongvergrotingTrage spraak, verminderd reactievermogenVertraagde reflexenHaaruitvalBleke, droge huidMyxoedeemGalactorroeBradycardieDiastolische hypertensiePleura-effusie, pericardeffusie

Chronische auto-immuunthyreoïditis. Vanaf de leeftijd van 3 jaar is de ziektevan Hashimoto de meest voorkomende oorzaak van hypothyreoïdie. In 70% vande gevallen gaat deze gepaard met struma, maar de aandoening kan ook zon-der struma voorkomen, zoals bij atrofische thyreoïditis en bij TSH-resistentie.Deze laatste aandoening is zeldzaam; de oorzaak is een inactiverende mutatievan de TSH-receptor. De verminderde werkzaamheid van TSH veroorzaakt ver-minderde productie van T4 en T3, compensatoire stijging van TSH en schild-klierhypoplasie.

Hoofdstuk 14 : Hypothyreoïdie

107

Tabel 14-2. Oorzaken van hypothyreoïdie

Chronische auto-immuunthyreoïditis (ziekte van Hashimoto)JodidedeficiëntieSchildklierdestructie (bestraling, therapie met radioactief jodium,thyreoïdectomie, histiocytose, cystinose)

Syntheseremmende medicatieSyntheseremmend voedselPartiële congenitale hypothyreoïdie (schildklierdysgenesie, dyshormonie)Leverhemangioom (verhoogde deïodaseactiviteit)Centrale hypothyreoïdieGegeneraliseerde schildklierhormoonresistentie

Er zijn drie mechanismen die struma kunnen doen ontstaan: de infiltratie vanlymfocyten en plasmacellen, de productie van antistoffen die schildkliergroeistimuleren en toegenomen productie van TSH. Bij 95% van de kinderen zijn anti-stoffen aantoonbaar tegen thyreoïdperoxidase (TPO) TG. Anti-TPO-antistoffenzijn sensitiever en specifieker, hoewel in populatiestudies bij 5 tot 15% van dekinderen antistoffen worden aangetoond tegen TPO zonder aanwijsbare schild-klierpathologie. Kinderen met antistoffen tegen TPO kunnen zowel euthyreootals hypothyreoot zijn. Een kleine groep heeft ook antistoffen tegen de TSH-re-ceptor; bij hypothyreoïdie hebben deze een blokkerende werking.

Bij patiënten met chromosoomafwijkingen en met andere auto-immuun-ziekten is het risico van thyreoïditis verhoogd. Dit geldt vooral voor kinderen metdownsyndroom, turnersyndroom, klinefeltersyndroom en diabetes mellitus type1. Ook na behandeling met radioactief jodium vanwege hyperthyreoïdie en naexterne bestraling van het halsgebied kan primaire hypothyreoïdie ontstaan.

Jodidedeficiëntie. Wereldwijd is jodidetekort de meest voorkomende oorzaakvan hypothyreoïdie; minimaal 2 miljard mensen krijgen minder dan 100 !g jo-dide per dag binnen. Van nature komt jodide het meest voor in zeewier en vis. InNederland, Europa en Noord-Amerika wordt jodium toegevoegd aan keuken-zout en aan brood. Kinderen vanaf de leeftijd van 1 jaar hebben een minimalejodidebehoefte van 100 !g/dag, volwassenen 150 !g/dag. In de westerse sa-menleving komt jodidedeficiëntie nagenoeg niet voor. Bepaalde voedingsmid-delen, zoals cassave en koolsoorten, kunnen het jodidetransport in de schild-klier remmen. Hetzelfde geldt voor bepaalde stoffen die in drinkwater kunnenvoorkomen, zoals kobalt, arsenicum, lithium en thiocyanide.


108

HypothyreoïdieHypothyreoïdie

TSH

Vrij T4Vrij T4

TSH ! TSH N of "!

Vrij T4 " of N Vrij T4 "

TRH-testAnti-TPO

OnvoldoendeVerhoogd Vertraagde Geen anti-TPO

respons

g g

respons

Secundaire

Partiële CHT

Dysgenesie Tertiaire

Ziekte van

Hashimoto

hypothyreoïdie

y g

Dyshormonie

Jodiumdeficiëntie

hypothyreoïdie

Jodiumintoxicatie

Stralingsschade

Controleer ook

IGF-1 en cortisolG e co t so

Figuur 14-1. Stroomschema voor de diagnostiek van hypothyreoïdie.


Figuur 14-1 geeft een overzicht van de diagnostische procedure bij hypothyreoï-die. De serumspiegel van vrij T4 is verlaagd. Afhankelijk van de oorzaak is dievan TSH verhoogd (primaire hypothyreoïdie), verlaagd of normaal (secundaireen tertiaire hypothyreoïdie). Er kunnen antistoffen aanwezig zijn tegen TPO, TGen TSH-receptor. Anti-TPO-antistoffen worden aangetroffen bij 85 tot 90% van dekinderen met auto-immuunthyreoïditis. Als een hoge antistoftiter gepaard gaatmet euthyreoïdie, is jaarlijkse follow-up noodzakelijk. Bij auto-immuunhypothy-reoïdie bepaalt men ook tweejaarlijks antistoffen tegen pariëtale cellen, pancre-as en bijnieren. Hoewel de TRH-test de differentiatie tussen primaire, secun-daire en tertiaire hypothyreoïdie kan vergemakkelijken, kan de test slechtonderscheid maken tussen hypofysaire en hypothalamische defecten van dethyreotrope as en is de specificiteit voor primaire hypothyreoïdie matig.


109

Tijdens de kinderjaren kan partiële CHT manifest worden. Die kan het gevolgzijn van schildklierdysgenesie, bijvoorbeeld ectopie, en van dyshormonie.Schildklierdyshormonie gaat vaak gepaard met een palpatoir of echografischvergrote schildklier. Hierbij zijn TG-bepaling in het serum en 123I-schildklierscin-tigrafie geïndiceerd, de laatste gecombineerd met een perchloraattest. Een ver-laagde TG-spiegel kan duiden op een synthesedefect, verminderde jodideopna-me op een jodidetransportdefect. Bij organificatiedefecten is de jodideopnamenormaal, maar is de uitwas na toediening van natriumperchloraat verhoogd. Deperchloraattest is alleen betrouwbaar als de TSH-spiegel boven 10 mE/l is. Ookbij verdenking van schildklierdysgenesie is echografie zinvol.

Bij verdenking van jodide-intoxicatie of jodidedeficiëntie kan de jodide-excretie in 24 uursurine worden bepaald. Hypothyreoïdie door jodidetekort invoedsel en drinkwater is in Nederland zeldzaam. Jodidedeficiëntie kan strumaveroorzaken, die palpatoir of echografisch kan worden vastgesteld.

Therapie

Behandeling met levothyroxine. De thyroxinedosis is afhankelijk van de leef-tijd (Tabel 14-3). Bij langer bestaande hypothyreoïdie gebruikt men een startdo-sis die 50% bedraagt van de gewenste onderhoudsdosering. Dit is nodig om bij-werkingen als hyperactiviteit, slaapstoornissen en tachycardie te voorkomen.

De behandeling is gericht op handhaving van de TSH-concentratie in hetlaag-normale gebied en van de vrij T4-concentratie in het hoog-normale gebied.Bij centrale hypothyreoïdie heeft meting van de TSH-concentratie geen rol bij dedosisbepaling. Een geassocieerde bijnierinsufficiëntie moet eerst behandeldworden met hydrocortison, 8 à 12 mg/m2 per dag in 3!, ’s ochtends de helftvan de dagdosis en daarna tweemaal een kwart. De concentraties van vrij T4

Tabel 14-3. Richtlijn voor de dosering van thyroxine bijhypothyreoïdie

LEEFTIJD DAGDOSERING

<6 maanden 6-10 #g/kg6-12 maanden 5-8 #g/kg1-5 jaar 4-6 #g/kg5-12 jaar 3-5 #g/kg12-18 jaar 2-3 #g/kg


110

en TSH worden elke 3 à 4 weken gecontroleerd, steeds minimaal 4 uur na delaatste thyroxine-inname, tot de optimale dosering is bereikt. Levothyroxinewordt met water op de nuchtere maag ingenomen, minimaal 30 min voor hetontbijt, om interferentie met voedingsmiddelen te voorkomen en constante ab-sorptie te waarborgen. Medicatie als maagzuurremmers, ijzerpreparaten encholestyramine beïnvloedt de absorptie.

Literatuur

Brown RS, Huang SA. The thyroid and its disorders. In: Brook CDG, Clayton PE, Brown RS(red). Brook’s clinical pediatric endocrinology. 5e druk. Oxford: Blackwell,2005:238-53.

Huang SA. Hypothyroidism. In: Lifshitz F (red). Pediatric endocrinology, volume 2. 5e druk.New York: Informa Healthcare, 2007:405-14.


111

Hoofdstuk 15

HYPERTHYREOÏDIE


Inleiding

Hyperthyreoïdie is bij kinderen zeldzaam. In 95% van de gevallen is de ziektevan Graves de oorzaak, maar hyperthyreoïdie kan bijvoorbeeld ook worden ver-oorzaakt door destructie van schildklierfollikels, zoals bij de ziekte van Hashi-moto (hashitoxicose). Die laatste vorm is meestal passagère en wordt dan na 3tot 6 maanden gevolgd door euthyreoïdie of hypothyreoïdie.


De symptomen van hyperthyreoïdie kunnen sterk uiteenlopen, mede afhanke-lijk van de duur van de hyperthyreoïdie (Tabel 15-1). Stemmingswisselingen,slaapstoornissen en concentratieproblemen verdwijnen vaak kort na aanvangvan de behandeling, maar het kan ook enige weken tot maanden duren voordatde klachten zijn verdwenen.


Bij de ziekte van Graves wordt de hyperthyreoïdie veroorzaakt door de aanwe-zigheid van stimulerende antilichamen tegen de TSH-receptor, het thyreoïd-stimulerend immunoglobuline (TSI). Andere oorzaken zijn een autonoom pro-ducerende nodus, zoals bij adenomen en bij het mccune-albrightsyndroom,toxische thyreoïditis met follikeldestructie, zoals bij de ziekte van Hashimoto,en TSH-geïnduceerde hyperthyreoïdie, zoals bij hypofysaire T4-resistentie enTSH-producerende adenomen.

112

Tabel 15-1. Klinische verschijnselen van hyperthyreoïdie

Anamnese

Warmte-intolerantieHyperactiviteitVersterkte zweetproductieHartkloppingenGewichtsverliesMenstruatiestoornissenDiarreeStemmingswisselingenSlaapstoornissenVermoeidheid


TachycardieSystolische hypertensieHartgeruisTremoren, hyperreflexieSpierzwakteStrumaExoftalmosGroeiversnelling

Klinische verschijnselen van hyperthyreoïdie kunnen verder ook worden veroor-zaakt door amiodaron, interferon alfa en interleucine-2, geneesmiddelen die desynthese van vrij T4 bevorderen.

Ziekte van Graves

De ziekte van Graves komt voor bij 1 op 5000 kinderen, vooral bij adolescententussen 11 en 15 jaar oud. Meisjes zijn vijfmaal vaker aangedaan dan jongens; ditverschil is kleiner bij jongere kinderen. Hoe jonger de patiënt, hoe moeilijker deziekte te behandelen is en hoe kleiner de kans op remissie. Het risico van deziekte van Graves wordt in 70% bepaald door genetische factoren. De aandoe-ning komt vaker voor bij kinderen met andere auto-immuunaandoeningen enbij kinderen met downsyndroom en digeorgesyndroom.

Hoofdstuk 15 : Hyperthyreoïdie

113

HyperthyreoïdieHyperthyreoïdie

STSH

Vrij T4

TSH ! TSH "

Vrij T4 "

"

Vrij T4 "

TRH-test Echografie

Hypofysaire T4-resistentie

g

Hypofysaire T4 resistentie

TSH-producerend adenoom

Nodus Geen nodus

TSIZi Fi TSI

Anti-TPO

Zie Figuur

16-1

TSI N of " TSI NTSI ""

Anti-TPO "" Anti-TPO NAnti-TPO N of "

Hashitoxicose TSH-activerende

receptormutatie

Ziekte van

Graves receptormutatieGraves

Figuur 15-1. Stroomschema voor de diagnostiek van hyperthyreoïdie.

De oorzaak is gelegen in verhoogde synthese en secretie van T4 en T3. TSH isdaarbij onderdrukt. De ziekte wordt veroorzaakt door autoantistoffen tegen deTSH-receptor. Receptorstimulerende antistoffen (TSI) veroorzaken hyperthyre-oïdie, receptorblokkerende antistoffen veroorzaken hypothyreoïdie. Beide typenantistoffen kunnen tegelijkertijd worden geproduceerd. Bij 5% van de patiëntengaat de hyperthyreoïdie na verloop van tijd over in hypothyreoïdie.

Oftalmopathie. In de fibroblasten en adipocyten van het oog bevinden zichTSH-receptoren. TSI veroorzaken ontsteking van extraoculaire spieren, orbitaveten bindweefsel. Hierdoor ontstaat proptose. Er is een duidelijke relatie tussende hoogte van de antistoftiters en de ernst van de oftalmopathie. Bij 20% van depatiënten bestaan de oogafwijkingen voor de hyperthyreoïdie, bij 40% ontstaanze 6 maanden na diagnose. Oftalmopathie komt voor bij 50 tot 75% van de kin-


114

deren met de ziekte van Graves; de aandoening verloopt vaak milder dan bijvolwassenen. Bij verdenking van oftalmopathie is verwijzing naar een oogartsaan te raden.


In Figuur 15-1 wordt het eerste diagnostische traject beschreven. Hyperthyreoï-die wordt meestal veroorzaakt door de ziekte van Graves. Deze diagnose kanworden bevestigd door de bepaling van TSI in het serum. Deze zijn bij 90% vande kinderen met de ziekte van Graves aantoonbaar. Bij kinderen met de ziektevan Graves zijn meestal ook antilichamen aantoonbaar tegen TPO en TG.

Als geen TSI aantoonbaar is, sluit dat de ziekte van Graves nog niet uit.Dan moeten andere verklaringen als toxische nodus, adenoom en de zeer zeld-zame TSH-receptormutatie uitgesloten zijn. De volgende stap is dan scintigrafiemet jodium-123. Bij de ziekte van Graves is de opname diffuus verhoogd. Bijhashitoxicose kan de opname verhoogd en verlaagd zijn. Bij toxische adeno-men wordt lokaal verhoogde opname gezien (warme nodus), met verminderdeopname in de rest van de schildklier.

Therapie

Behandeling van hyperthyreoïdie kan bestaan uit thyreostatica, de toedieningvan radioactief jodium of thyreoïdectomie. Gezien de kans op remissie wordtaltijd eerst gekozen voor medicamenteuze behandeling, bij voorkeur block andreplace-therapie, dat wil zeggen volledige blokkade van de schildklierhormoon-synthese met een thyreostaticum (thiamazol), gevolgd door suppletie met thy-roxine.

Thiamazol. De dagdosering van thiamazol is 0,4 à 0,6 mg/kg in 1!, bij ernstigehyperthyreoïdie eventueel in 2!. Tachycardie kan worden bestreden met pro-pranolol, 0,5 tot 2,0 mg/kg per dag in 3!. Thiamazol kan niet alleen allergischereacties veroorzaken, maar ook ernstige bijwerkingen als leukocytopenie, vas-culitis en leverfunctiestoornissen. Aangezien ook de hyperthyreoïdie zelf metleukocytopenie en leverfunctiestoornissen gepaard kan gaan, moeten leukocy-tengetal en de serumconcentraties van de aminotransferasen al vóór de startvan de behandeling zijn vastgelegd en vervolgens in de eerste maanden van debehandeling vervolgd te worden. De patiënt moet weten dat hij bij koorts enkeelpijn contact moet opnemen met de behandelend arts. Propylthiouracil, een

Hoofdstuk 15 : Hyperthyreoïdie

115

thyreostaticum dat in het verleden werd gebruikt als alternatief voor thiamazol,is inmiddels obsoleet vanwege het risico van irreversibele leverfunctiestoornis-sen.

Het eerste meetbare effect van de behandeling in na 4 tot 6 weken teverwachten. Men controleert dan de concentraties van vrij T4 en T3. Als de con-centratie van vrij T4 onvoldoende is gedaald en als die van T3 te hoog blijft on-danks goede therapietrouw, dan wordt de dagdosering thiamazol verhoogd tot0,6 à 0,8 mg/kg, met een maximum van 60 mg.

Levothyroxine. Zodra de vrij T4-concentratie gedaald is tot laag-normale waar-den, start men suppletie met levothyroxine. De TSH-concentratie speelt bij dezebeslissing geen rol; TSH kan meerdere weken onderdrukt blijven. De startdose-ring van levothyroxine hangt af van de leeftijd: tussen 1 en 5 jaar 25 !g/dag,tussen 6 en 12 jaar 50 !g/dag en boven 12 jaar 75 !g/dag. Als de TSH-concentra-tie meer dan 4 mE/l bedraagt, wordt levothyroxine opgehoogd. De behandelingwordt ongeveer 1,5 à 2 jaar voortgezet. Als het TSI dan negatief is, kan de sup-pletie worden gestaakt. Blijft TSI aanwezig, dan is de recidiefkans zo groot datde behandeling moet worden voortgezet of over moet worden gegaan op be-handeling met radioactief jodium.

Prognose. Ongeveer 50% van de adolescenten en tussen 15 en 30% van dejonge kinderen krijgt na staken van de behandeling een recidief. Recidievendoen zich voornamelijk voor in het eerste jaar. Bij kinderen ouder dan 5 jaarkunnen recidieven met radioactief jodium worden behandeld; dit gebeurt bijvoorkeur in een academisch centrum. Bij jongere kinderen worden ze meestalweer medicamenteus behandeld. In tegenstelling tot bij volwassenen treedt nabehandeling met radioactief jodium bij kinderen geen toename van de oftalmo-pathie op.

Literatuur


Dallas JS, Foley TP. Hyperthyroidism. In: Lifshitz F (red). Pediatric endocrinology, volume 2.5e druk. New York: Informa Healthcare, 2007:415-42.


116

Hoofdstuk 16

SCHILDKLIERVERGROTING


Inleiding

Schildkliervergroting kan diffuus optreden of worden veroorzaakt door lokaleweefseltoename. In het eerste geval spreekt men van struma, in het tweede ge-val van een (solitaire) schildkliernodus.

Struma

Bij struma is de schildklier bij echografie groter dan 6,2 ml/m2 lichaamsopper-vlak. Struma kan ontstaan door de infiltratie van lymfocyten en plasmacellen,door de productie van antistoffen die de schildkliergroei stimuleren en door toe-genomen TSH-productie. Deze laatste vorm komt voor bij de ziekte van Gravesen de ziekte van Hashimoto. Als het struma gepaard gaat met euthyreoïdie enantilichaamvorming ontbreekt (niet-toxisch struma), is er waarschijnlijk sprakevan autonome groei. Wereldwijd wordt niet-toxisch struma meestal veroorzaaktdoor jodiumdeficiëntie. In de Verenigde Staten heeft 6% van de kinderen eenvergrote schildklier. In gebieden met jodiumdeficiëntie is de prevalentie veelhoger. Doordat de vascularisatie een beperkende factor kan zijn voor diffusegroei, kan het struma nodulair worden. Door bloedingen en necrose in de ver-grote schildklier kunnen bindweefselstrengen ontstaan, kenmerkend voor mul-tinodulair struma. Niet-toxisch struma treedt vooral op bij adolescente meisjesen vrouwen en kan spontaan afnemen, maar ook geleidelijk groter worden. Deautonome groei kan op den duur resulteren in hyperthyreoïdie; dit gebeurt bij17% van de patiënten.

117

Tabel 16-1. Differentiaaldiagnose van verworven struma

CATEGORIE AANDOENING

Ontstekingsprocessen Ziekte van HashimotoAcute en subacute thyreoïditis

Nutritioneel JodiumdeficiëntieCassave, soja

Medicatie Jodium, lithium, amiodarone, interferon, enz.Toxisch Ziekte van Graves

Activerende TSH-receptormutatieActiverende Gs-alfamutatie

Schilkliercysten Cyste van de ductus thyreoglossusNeoplasmata Schildklieradenoom

Schildkliercarcinoom(papillair, folliculair, medullair)

Diversen Infiltratieve aandoeningenIdiopatisch (niet-toxisch struma)

Differentiaaldiagnose. In Tabel 16-1 staan de oorzaken van struma weergege-ven. Struma kan diffuus en nodulair zijn en kan samengaan met normale, ver-laagde en verhoogde schildklierhormoonproductie. Bij diffuse vergroting van deschildklier is de kans op een maligniteit klein. Dit geldt ook voor het klassiekemultinodulaire struma, gekenmerkt door familiair voorkomen, langdurige aan-wezigheid en langzame toename in grootte.

Aanvullend onderzoek. Het initiële onderzoek bestaat uit bepaling van de se-rumconcentraties van TSH en vrij T4, antistoffen tegen TSH-receptor, TPO en TGen echografie. Welke verdere diagnostiek nodig is, hangt af van de bevindingen(zie ook Figuur 15-1).

Behandeling. De behandeling van struma is afhankelijk van de oorzaak. Behan-deling van niet-toxisch struma (met euthyreoïdie) met bijvoorbeeld thyroxine isniet geïndiceerd, omdat het beloop er niet door wordt beïnvloed. Jaarlijkse fol-low-up is wel aangewezen.


118

Solitaire nodus

Schildkliernodi zijn bij kinderen en adolescenten zeldzaam; ze komen voor bijtussen 0,05 en 1,8% van de kinderen. Solitaire nodi zijn bij kinderen wel vakermaligne dan bij volwassenen: respectievelijk tussen 7 en 30% en tussen 4 en6,5%. De verdenking van maligniteit is groter als de nodus pijnlijk is, stevig vanconsistentie is, vastzit aan de onderlaag en snel groeit en als er verdachte lymfe-klieren aanwezig zijn. Toxische nodi zijn net als toxisch multinodulair strumazelden maligne.

Differentiaaldiagnose. Een met hyperthyreoïdie gepaard gaande nodus betreftmeestal een toxisch adenoom; toxische carcinomen komen nagenoeg nietvoor. Van de schildkliercarcinomen is 90% papillair, 10% folliculair en 1 à 2%medullair. De kans op een maligniteit is groter bij een positieve familieana-mnese voor feochromocytoom of multipele endocriene neoplasie (MEN) en bijbestraling in de voorgeschiedenis.

Aanvullend onderzoek. Het initiële onderzoek bestaat uit bepaling van de se-rumconcentraties van TSH en vrij T4, TSI, antistoffen tegen TPO en TG en inieder geval ook echografie (Figuur 16-1). Bij echografie kan echoarm (cysteus)weefsel gezien worden, echorijk (solide) weefsel of een combinatie daarvan.Wordt een cyste gezien, dan is de kans op maligniteit klein, maar niet afwezig.

Scintigrafie. Omdat men vaak toch niet onder een naaldbiopsie uit kan, isschildklierscintigrafie niet altijd zinvol, tenzij bij hyperthyreoïdie. Het klassieketoxische adenoom verraadt zich bij scintigrafie door lokaal verhoogde opnamevan radioactief jodium (‘warme’ nodus), zonder opname in het omgevendeweefsel. In het omgekeerde geval, wanneer in de nodus geen opname zicht-baar is, maar in de omgeving wel (‘koude’ nodus), is de kans op maligniteitgroter. Niet alle maligniteiten zijn bij scintigrafie echter zichtbaar als uitsparin-gen. Anderzijds blijken koude nodi bij kinderen bij cytologisch onderzoekmeestal benigne te zijn.

Echogeleide naaldbiopsie. Deze techniek is veel sensitiever dan scintigra-fie; het onderzoek zou in ervaren handen circa 2% fout-negatieve en 1% fout-positieve uitslagen opleveren. Cytologisch onderzoek is zeer betrouwbaar bij dediagnostiek van papillair schildkliercarcinoom, de meest voorkomende vormvan schildklierkanker, maar de differentiatie tussen folliculair schildkliercarci-noom en folliculair adenoom is lastiger.

Bij het zeldzame medullaire schildkliercarcinoom, onderdeel van MEN Ien II, zijn carcino-embryonaal antigeen (CEA) en basale of door pentagastrinegestimuleerde serumconcentratie van calcitonine verhoogd; deze kunnen als

Hoofdstuk 16 : Schildkliervergroting

119

Solitaire schildkliernodus

Hyperthyreoïdie EuthyreoïdieHyperthyreoïdie Euthyreoïdie

EchografieEchografie

I123-scintigrafieg

Cyste

S lid f l

Warme nodus Warme nodus Koude nodus

Solide weefsel

Combinatie

Warme nodus

>2,5 cm

Warme nodus

<2,5 cm

Koude nodus

Thyreostatica

Nodus <1 cmNodus >1 cm

Chirurgie in Thyreostatica

Thyroxine

Echografie

Chirurgie in

centrum

Thyreostatica Echografie Echografie

herhalen na

6 maanden

Thyreostatica c og a e

herhalen na

6 maandenEchogeleide

naaldbiopsie

BenigneMaligne

Chirurgie in NaaldbiopsieChirurgie in

centrum

Naaldbiopsie

herhalen na

6 maanden6 maanden

Figuur 16-1. Stroomschema voor de diagnostiek en behandeling van solitaireschildkliernodi.

serummarkers worden gebruikt. Bij folliculaire en papillaire (gedifferentieerde)schildkliercarcinomen is de serumconcentratie van TG verhoogd. Anaplastische(niet-gedifferentieerde) schildkliercarcinomen en medullaire schildkliercarci-nomen, die uitgaan van de C-cellen, produceren geen TG.

Behandeling. Deze hangt af van de diagnose (Figuur 15-1). Toxische adenomenen toxisch multinodulair struma verdwijnen niet spontaan. Regressie van toxi-sche adenomen door bloeding of infarcering komt zelden voor. Thyreostaticakunnen tijdelijk verbetering brengen, maar de enig juiste therapeutische bena-deringen op de lange termijn zijn behandeling met radioactief jodium therapieof chirurgie.


120

Bij nodulaire euthyreoïdie met benigne cytologie wordt volstaan met halfjaar-lijkse follow-up met controle van de serumconcentraties van vrij T4 en TSH enechografie. Als de nodus in grootte toeneemt, kan de naaldbiopsie worden her-haald.

Afhankelijk van grootte en klachtenpatroon kunnen adenomen en cystenchirurgisch worden verwijderd. De behandeling van schildkliercarcinoom is al-tijd chirurgisch en moet in een academisch centrum plaatsvinden. Bij de opera-tie wordt de schildklier zo volledig mogelijk verwijderd en wordt bij aanwijzin-gen voor lymfekliermetastasen een halskliertoilet verricht. Bij papillaire enfolliculaire carcinomen wordt de operatie altijd gevolgd door behandeling metradioactief jodium, herhaald op geleide van 123I-scintigrafie en TG-bepaling alsindicatoren voor resterend schildklierweefsel en voor recidief of metastaseringvan het carcinoom.

Literatuur

Daneman D, Daneman A. Diagnostic imaging of the thyroid and adrenal glands in child-hood. Endocrinol Metab Clin North Am 2005;34:745-68.


Huang SA. Thyromegaly. In: Lifshitz F (red). Pediatric endocrinology, volume 2. 5e druk.New York: Informa Healthcare, 2007:443-54.

Halac I. Thyroid tumors in children. In: Lifschitz F (red). Pediatric endocrinology, volume 2.5e druk. New York: Informa Healthcare, 2007:455-73.

Hoofdstuk 16 : Schildkliervergroting

121

Deel V: BIJNIER EN HYPOFYSE

Hoofdstuk 17

BIJNIERINSUFFICIËNTIE

T. Sas, M.J. Walenkamp en B.J. Otten

Inleiding

Vóór de puberteit zijn cortisol en aldosteron de belangrijkste bijnierschorspro-ducten. Aan het eind van de prepubertaire fase worden ook androgenen gepro-duceerd, waardoor na de leeftijd van 8 à 9 jaar oksel- en schaambeharing ont-staan. Cortisol is het belangrijkste glucocorticoïde; het beïnvloedt niet alleen hetimmunologische systeem en de vaattonus, maar heeft ook een belangrijke in-vloed op het koolhydraatmetabolisme, vooral door stimulatie van de gluconeo-genese. Afgifte van corticotrofinevrijmakend hormoon (CRH) door de hypotha-lamus stimuleert de hypofyseachterkwab tot de secretie van ACTH, dat op zijnbeurt de groei van de bijnieren bevordert en in de zona fasciculata vooral pro-ductie en afgifte van cortisol reguleert.

Aldosteron is het belangrijkste mineralocorticoïde. Het zorgt voor na-triumretentie in de nieren en speelt zo een rol bij de natrium- en kaliumbalansen daardoor indirect ook bij de algehele vochthuishouding. De secretie van al-dosteron in de zona glomerulosa staat onder invloed staat van het renine-angio-tensine-aldosteronsysteem.


Met uitzondering van het zoutverlies zijn de symptomen van bijnierinsufficiëntieweinig specifiek. Tabel 17-1 geeft een overzicht van de symptomen van acute enchronische bijnierinsufficiëntie. Bij chronische en bij nog niet herkende bijnier-insufficiëntie kan bij acute stresssituaties, zoals ziekte en ongeval, maar ookbij psychische spanningen de productie van het stresshormoon cortisol onver-wacht tekortschieten,met een acute levensbedreigende bijniercrisis (addisoncri-sis) als gevolg. Een dergelijke crisis behoeft snelle en adequate behandeling.

125

Tabel 17-1. Symptomen van bijnierinsufficiëntie

Acute en chronische insufficiëntie

Misselijkheid en brakenHoofdpijnVerminderde inspanningstolerantieHoudingsafhankelijke hypotensieSlapteAnorexieApathie en verwardheidVermoeidheidDehydratieHypoglykemieBij primaire insufficiëntie bovendienHyperkaliëmieHyponatriëmieHypovolemie en tachycardieZouthonger

Acute insufficiëntie (bijniercrisis)

BuikpijnKoorts

Chronische insufficiëntie

Verminderde schaam- en okselbeharingDiarreeGewichtsverliesLage voltages op het ecgKlein hart op thoraxfotoBij primaire insufficiëntie bovendienHyperpigmentatie

Omdat bij door deficiëntie van CRH of ACTH veroorzaakte secundaire bijnierin-sufficiëntie de mineralocorticoïdesynthese in het algemeen niet verstoord is, isdaarbij de kans op renaal zoutverlies, dehydratie, hypotensie en shock bedui-dend kleiner. Glucocorticoïdedeficiëntie kan echter door verminderde klaringvan vrij water wel degelijk leiden tot hypotensieve crisis en hyponatriëmie. Ookbij normale elektrolytconcentraties en een normale glucosespiegel is bijnier-insufficiëntie niet uitgesloten.


126

Tabel 17-2. Situaties waarin aan bijnierinsufficiëntie moeten wordengedacht

Pasgeborenen

Persisterende hypoglykemieCongenitale hypothyreoïdie met laag TSHAfwijkende AGS-screeningAmbigue genitaliën

Oudere kinderen

Extreme hyponatriëmie bij milde gastro-enteritisLage bloeddruk e.c.i. na chirurgische ingreep en bij milde ziekteGroeihormoondeficiëntieVroeg optredende pubes- of okselbeharing(premature adrenarche, pseudopubertas praecox)

Onverklaarde vermoeidheidExtreem overgewicht op zeer jonge leeftijd i.c.m. rood of onverwacht lichtgekleurd haar (pro-opiomelanocortinedeficiëntie, de voorloper van ACTH)

Opvallend gebruinde huid met pigmentatie in de plooien van handpalmen envoetzolen en de binnenzijde van de lippen (primaire bijnierinsufficiëntie)

Idem, gecombineerd met uitblijvende puberteit (hypogonadotroophypogonadisme)

Auto-immuunendocrinopathie met sterk positieve familieanamneseChronisch glucocorticoïdegebruikBekende bijnierinsufficiëntie in combinatie met ziekte


Bijnierinsufficiëntie moet worden overwogen bij een groot scala aan klinischesymptomen. Tabel 17-2 geeft voorbeelden van klinische situaties die door bij-nierinsufficiëntie kunnen zijn veroorzaakt. Naast meer voor de hand liggendesymptomen als neonatale hypoglykemie, gestoorde water- en zouthuishoudingen pseudopubertas praecox moeten ook minder specifieke klachten als chroni-sche vermoeidheid, zeker als die in de loop van de dag toeneemt, en ernstigemetabole ontregeling bij lichte virusinfecties aan bijnierinsufficiëntie doen den-ken. Hyponatriëmie, vaak gecombineerd optredend met hyperkaliëmie, wordt

Hoofdstuk 17 : Bijnierinsufficiëntie

127

Werkboek Kinderendocrinologie v10 1. · 2011-09-26 · Werkboek Kinderendocrinologie onder redactie...

Documents

Transcript of Werkboek Kinderendocrinologie v10 1. · 2011-09-26 · Werkboek Kinderendocrinologie onder redactie...