Erfelijkheidsleer les 6 : Mendel Unplugged

(Types mutaties die Mendel nog niet gevonden had = niet-mendeliaans)

Niet-Mendeliaanse overerving bij monogenetische aandoeningen

Non-penetrantie/onvolledige penetrantie Mosaïcisme Anticipatie Genomische imprinting Uniparentale disomie Mitochondriale overerving

1. Wat mendel niet wist nummer 1 – Omgevingsfactoren spelen een rol – non-penetrantie & onvolledige pentrantie

Penetrantie = een begrip dat weergeeft hoe vaak het afwijkend fenotype wordt vastgesteld bij individuen met het afwijkend genotype (~ het erfelijke materiaal).

Volledige penetrantie (=100%) = wanneer alle individuen met het afwijkend genotype ziekteverschijnselen vertonen.

Verminderde of incomplete/onvolledige penetrantie = wanneer minder dan 100% van de individuen met het afwijkend genotype ziekteverschijnselen vertonen. ( het is niet zeker dat je de ziekte gaat ontwikkelen)

vooral bij autosomaal dominante aandoeningen (bv. erfelijke borstkanker penetrantie is 80%)

maar ook bij autosomaal recessieve aandoeningen (bv. hereditaire hemochromatose type 1)

Naast genetische factoren heeft soms ook de omgeving een invloed op het fenotype.

Case 1

Hepatomegalie = een opgezette lever en is typisch voor alcoholisten

In het labo werd bloed genomen en daar werd vastgesteld er een teveel aanijzer

in het bloed van deze man aanwezig is, dit leidt tot de ziekte ‘hereditairehemochromatose’ (HH).

Door een te hoge ijzeropname kan orgaanbeschadiging voorkomen.

De belangrijkste vorm van hereditaire hemochromatose is ‘HH type 1’ en wordt veroorzaakt door mutaties in het ‘HFE gen’.

Het ‘HFE gen’ verklaart >90% van alle hereditaire hemochromatose.Dit gen is zeer belangrijk voor de ziekte HH te kunnen begrijpen.Het ‘HFE gen’ zorgt voor een correcte regulatie van ijzeratomen.

Hereditaire chromatose heeft een onvolledige penetrantie en is autosomaal recessief. ( ouders zijn beide drager)

Cystine wordt Tyrosine

bij vrouwen ontwikkelt slechts 10% HH, omdat bloedverlies het overtollig ijzer afvoert!

Type 1 is het ergste! Bijna 90% van de patienten heeft deze vorm!

Het is de meest frequente AR (= autosomaal recessieve) ziekte in de Caucasische populatie.

ziektefrequentie = 1/200 in de caucasische populatie ziektefrequentie = 1/400 in de Noord-Europese populatie dragerchapsfrequentie in België = ~1/10

Chronische ijzeropstapeling (HH) – de symptomen

Latentie fase : geen symptomen Biochemische fase (vanaf 20j): toegenome serum ijzer, ferritine en

transferrine saturatie hier heb je geen last van! Klinische expressie (40-50j): vermoeidheid, arthritis, hepatomegalie,

huidpigmentatie, cardiomyopathie, diabetes met evolutie naar levercirrose en carcinoma (laatste 2 zijn zeer uitzonderlijk!)

De drie meest frequente mutaties zijn:

– p.Cys282Tyr ( de belangrijkste!)– p.His63Asp– p.Ser65Cys

Omgevingsfactoren(tegen te hoog ijzer)

o Aggraverende factoren (= factoren die het erger laten lijken) Hoog ijzer dieet, vitamine C Excessief alcoholgebruik

o Beschermende factoren Bloeddonatie Bloedverlies (=menses)

HH-genen

de ergste vorm = TYPE 1

Omgeving - genen

‘HFE-gen’ genetische testing

Geen populatiescreening (want aandoening is niet penetrant genoeg) Enkel personen met ijzeroverlading-fenotype Volwassenen met familiale voorgeschiedenis

Penetrantie = statistisch begrip dat weergeeft hoe vaak het afwijkend fenotype wordt vastgesteld bij individuen met het afwijkend genotype.OfWat is de kans dat je de ziekte zal ontwikkelen als je het genotype hebt.

Fenotype = het ziektebeeld; de uitwendige verschijnselen als resultaat van de interactie tussen het genotype en de omgeving Genotype = het erfelijke materiaal

Volledige penetrantie VS verminderde of incomplete penetrantie

Bv. penetrantie is volledig of 100% wanneer alle individuen met het afwijkend genotype ziekteverschijnselen vertonen.

Bv. penetrantie is 90% wanneer slechts 90% van de individuen met het afwijkend genotype ziekteverschijnselen vertonen.

Non penetrantie is GEEN voorbeeld van variabele expressie!WANT, non-penetrantie is de aandoening niet ontwikkelen en variabele expressie is wanneer de ziekte wel tot uiting komt maar de graad sterk kan verschillen, dus kan ≠ fenotypes hebben.

Voorbeeld van non-penetrantie

Voorbeeld van een variabele expressie

2. Wat Mendel niet wist nummer 2 – Mosaïcisme

Mosaïcisme = het fenomeen waar bij 1 individu tenminste 2 genetisch verschillende celpopulaties aanwezig zijn.Deze 2 cellijnen zijn nochtans afkomstig van dezelfde zygote.=> Een cel draagt dus een bepaald defect, hierdoor zullen alle daarop volgende cellen dit defect met zich meedragen. Dus wanneer ze nog eens delen, zal dit defect nog eens doorgegeven worden.Daardoor krijg je een mozaiek van cellen die ofwel gezond ofwel drager ofwel defect/gemuteerd zijn.

Bv. in 1 deel van het lichaam is de mutatie wél aanwezig, in een ander deel niet

Mosaïcisme kan zowel op chromosomaal niveau als in DNA.

Somatisch VS gonadaal/germinaal(somatische cellen = alle cellen behalve de zaadcellen en eicellen)

Somatisch mosaïcisme : wanneer aanwezig in de somatische cellen, de mutatie komt niet voor in alle lichaamscellen, maar slechts in een subset van cellen van bepaalde weefsels.Bv. FAP (familiale adenomateuze polyposis) wordt niet doorgegeven aan volgende generatie

Gonadaal/germinaal mosaïcisme : wanneer aanwezig in de geslachtscellen mutatie zit i.d. geslachtscellen DUS het wordt wel doorgegeven aan de volgende generatie (ookal is men zelf fenotypisch normaal)

Osteogenesis imperfecta : een voorbeeld van gonadaal/germinaal mosaïcisme

Verschillende vormen: variërend van mild tot lethaal

Mutaties komen voor in genen

coderend voor collagenen

Bij het lethale type (= TYPE 2): vaak germinaal of gonadaal mosaicisme=> dus de persoon die de mutatie draagt in de gonaden, heeft zelf de ziekte niet (want het zit in de gonaden), maar bij elke zwangerschap is het herhalingsrisico wel 7%.

- Gezonde 35-jarige man

- Vorige relatie: doodgeboren dochter met lethale (= dodelijke) vorm van ostheogenesis imperfecta

Vraag: herhalingsrisico in huidige zwangerschap met nieuwe partner?

II:1 II:2II:3

III:1

I:1 I:2

II:4

I:3 I:4

?

III:2

FAP = Familial Adenomatous Polyposis : een voorbeeld van somatisch

mosaïcisme

Ook wel het erfelijk polykanker syndroom genoemd.

Mensen met deze aandoening hebben enorm veel polypen in de darmen, en die polypen ontwikkelen uiteindelijk tot kanker.

Familial: families, erfelijke ziekte Adenomatosis: “champignon”/poliepen Polyposis: >100 poliepen in de dikke darm (!niet in andere weefsels!)

De ziekte kan voorkomen worden door een stuk darm te verwijderen, maar ook dit heeft gevolgen => het is een zeer ernstige ziekte!

FAP betreft een erfelijke vorm van darmkanker maar in sommige patiënten metklinische symptomen compatibel met FAP/polypose komt somatischmosaïcisme voor. - indien enkel somatisch mosaïcisme: is dit niet erfelijk- indien somatisch + germinaal mosaïcisme: wel overerfbaar

(((Onderste slide p. 253 onverstaanbaar vragen groep!)))

Stamboom:

De mutatie is dus enkel aanwezig in de darmcellen en niet in de voortplantingscellen => dus enkel somatisch mosaïcisme!

3. Wat Mendel niet wist nummer 3 – anticipatie

Anticipatie = de tendens in sommige genetische aandoeningen om bij individuen in opeenvolgende generaties een vroegere aanvangsleeftijd (age of onset) te hebben én ernstigere manifestaties te vertonen

Het fenomeen van anticipatie kan verklaard worden door expansie van trinucleotide repeatsequenties.

Expansies van trinucleotide repeats zijn te beschouwen als dynamische of onstabiele mutaties.

Dynamische/onstabiele mutatie = in een aantal erfelijke ziekten wordt de onderliggende mutatie niet noodzakelijk ongewijzigd doorgegeven, maar kan de mutatie veranderen bij transmissie naar de volgende generatie. komt voor bij autosomaal dominante & X-gebonden aandoeningen

MAAR: uitzonderingen zoals ‘Friedreich ataxia => autosomaal recessief

Bijbehorende begrippen:

Repeat expansie = anticipatie is vaak geobserveerd in genetische ziekten veroorzaakt door een trinucleotide repeat mutatie (triplet repeat disorder).

Deze mutaties zijn vaak dynamisch of onstabiel tijdens de meiose, d.w.z. ze kunnen toenemen in grootte en een ernstiger fenotype veroorzaken in opeenvolgende generaties

Correlatie = tussen repeat lengte & ernst van de aandoening

Premutatie = toegenomen aantal repeats in asymptomatisch (= geen symptomen) individu, maar wel instabiel tijdens meiose DUS de repeat wordt heel instabiel bij de meiose en je riskeert dat de

volgende generatie wél ziek wordt

Case

Spieratrofie = kan geen stevige handdruk geven

Het is een magere dame met weinig spierkracht

Dus we zien dat de volgende generatie telkens een ernstiger fenotype heeft.

Case : ‘De ziekte van Steinert’ : AD myotone spierdystrofie : een voorbeeld van anticipatie (autosomaal dominant!)

De ziekte van Steinert is een dynamische mutatie, bijgevolg kan er anticipatie optreden.

Het onderliggend genetisch defect is een onstabiele CTG-repeat gelegen op het DMPK-gen.

Er bestaat een omgekeerd correlatie tussen de lengte van de repeat en de ernst en het tijdstip van optreden van de ziekte.

Respiratoir falen = ademhalingsproblemen

moeder grootmoeder mensen die de ziekte niet hebben

Stamboom familie ‘ziekte van Steiner’: moleculaire resultaten = aantal repeats

Grootste expansies in maternele lijn!=> expansie voornamelijk na maternele transmissie!

De oorzaak van het feit dat het aantal repeats gaat expanderen = meiotische instabiliteit

Meiotische instabiliteit = de lengte van de CTG-repeats kan toenemen in opeenvolgende generaties, wat het anticipatiefenomeen in MD families verklaart.Hoewel zowel mannen als vrouwen geëxpandeerde CTG-allelen kunnen doorgeven, ziet men in zaadcellen zelden of nooit expansies met meer dan 1000 CTG-repeats.Daarentegen kunnen zeer grote CTG-expansies (meer dan 1000) wél maternele transmissie vertonen. dit verklaart waarom de ernstige, congenitale vorm

van MD alleen gezien wordt onder nakomelingen van een aangetaste moeder

Mitotische instabiliteit = tijdens opeenvolgende mitosen kunnen veranderingen in de lengte van de CTG-repeat optreden. Indien dit gebeurt, kan een individu in verschillende weefsels verschillende CTG repeat lengtes hebben (mosaïcisme).

Case : Fragiele X syndroom (X-gebonden)

Fysische kenmerken:- langwerpig gelaat, grote oren- ogivaal verhemelte- grote teelballen- lakse vingergewrichten, platvoeten- liesbreuken

Frequentie: 1/4000 mannelijke geboortes+ 50 tot 70% van de vrouwelijke draagsters vertoonteen milde tot matige mentale achterstand.

Het is 1 van de meest frequente vorm van matige mentale retardatie bij jongens(na Down syndroom)

Het is dus een aandoening met anticipatie en het is een X-gebonden recessieveaandoening.

CGG-repeats zijn meiotisch en mitotisch instabiel.

De expansie van premutatie naar mutatie gebeurt alléén bij vrouwelijkedraagsters.=> meiotische instabiliteit alleen na maternele transmissie!

Mannen die drager zijn van een premutatie geven deze door aan a hun dochtersechter zonder dat expansie optreedt (= normal transmitting males of NTM).

DNA-onderzoek: er wordt een analyse gedaan van de CGG repeats in het FMR1-gen er wordt onderscheid gemaak tussen normaal-premutatie-mutatie postnataal of prenataal onderzoek

Waarom is het belangrijk de diagnose te stellen? Verklaring van de mentale handicap Genetisch advies aan ouders (inschatten risico volgend kind) Opsporen van “at-risk” verwanten Mogelijkheden tot prenataal onderzoek Speciale therapeutische maatregelen

Enkele eigenaardigheden:- 30% van de draagsters vertonen milde tot matige mental handicap- normaal begaafde mannen als schakel tussen aangetaste familieleden

“fragile site”:Het FMR1-gen (= het verantwoordelijke gen) is gelegen op de lange arm van hetX-chromosoom, hier is een fragile site = het chromatine condenseert nietadequaat genoeg tijdens de meiose.

enkel mannen aangetast (want fragile X) de verbinding tussen mannen die aangetast zijn is altijd door vrouwen

Stamboom ‘fragile X syndroom’

je ziet hier een herhaling van 3 nucleotiden, die repeat kan expanderen

Principe kennen! Niet vanbuiten !

Alle aangetaste mannen zijn verbonden met een vrouw

4. Wat Mendel niet wist nummer 4 – genomische imprinting

BELANGRIJK STUK

Genomische imprinting = verschillen in genexpressie tussen het allel afkomstig van de moeder en het allel afkomstig van de vader

=> reden: sommige genen krijgen tijdens de gametogenese een “imprint” afhankelijk van het geslacht van het individu.

Een imprint = een stempel

Het feit of het gen tot expressie komt en bijgevolg een bepaald ziektefenotye veroorzaakt is afhankelijk van welke ouder (moeder of vader) het allel overgeërfd wordt.

Dus bijvoorbeeld: Een gen met maternele imprinting: het gen is inactief op het maternele

chromosoom Een gen met ptarnele imprinting: het gen in inactief op het paterneel

chromosoom

Imprinting wordt veroorzaakt door een nog onvoldoende begrepen verandering in het chromatine met effect op genexpressie zonder dat de DNA sequentie van het gen gewijzigd wordt (geen mutatie!).

Imprinting wordt gereguleerd vanuit het impringtingscentrum (= IC). dit is ‘de centrale’ die dit reguleert.

Imprinting is een reversibel fenomeen van geninactivatie (en is dus geen mutatie). een allel met paternele imprint zal na transmissie via de vrouwelijke

germline gewijzigd worden naar een allel met maternele imprint. een allel met maternele imprint zal na transmissie in mannelijke lijn

geconverteerd worden naar een allel met paternele imprint.

Er is dus een continue wisseling van activatie VS inactivatie in functie van de ouder die het gen doorgeeft (dit wordt geregeld door het ‘imprintingscentrum’).

Reversibiliteit van imprinting.

Blauw = van de vader & Rood = van de moeder

Bij geslachtschromosomen wordt de stempel die erop zat, eraf gehaald.

2 Cases: Prader-Willi syndroom & Angelman syndroom

Het zijn beide mentale retardatie syndromen die meestal het gevolg zijn van een microdeletie op het paterneel chromosoom 15 (=> PraderWilli-syndroom) & een microdeletie op het materneel chromosoom 15 (=> Angelman-syndroom).

zie kenmerken cursus p. 278

Hebben beiden dezelfde chromosomale afwijking, maar leiden ook aan genomische imprinting, wat wil zeggen dat er verschil is in genexpressie.

Genen niet vanbuiten kennen! Wél principe kennen !

Blauw = enkel paternele expressie = Prader-Willi = komt enkel tot expressie wanneer afkomstig van de vader

Rood = enkel maternele expressie = Angelman = gen komt enkel tot expressie als het van de moeder komt

=> overgroei : als rood en blauw allebei geactiveerd worden! => onevenwicht ziekte !

SPECIAAL!

In 70% van de PWS en AS is er een microdeletie op chromosoom 15.In 30% van de PWS en 5% van de AS patiënten is er GEEN microdeletie maareen uniparentale disomie.(Bij patiënten met PWS en AS kan er tenslotte ook een defect zijn in het IC zelf.)

Uniparentale disomie = de aanwezigheid van twee homologe chromosomenafkomstig van 1 ouder, DUS je krijgt van 1 ouder de 2 chromosomen = 2homologe chromosomen van 1 ouder.Bv. UPD15 wil zeggen dat beide chromosomen 15 afkomstig zijn van dezelfdeouder. bij PWS zijn er 2 maternele chromosomen 15 bij AS zijn er 2 paternele chromosomen 15

UITLEG:Wanneer in een zaadcel of eicel van een bepaald chromosomenpaar 2 in plaatsvan 1 chromosoom aanwezig is, zullen er in de bevruchte eicel van dat bepaaldechromosoomnummer 3 in plaats van 2 aanwezig zijn => trisomie!Deze trisomie is het gevolg van een non-disjunctie tijdens de meiose. de natuur probeert dit soms te herstellen door 1 van de 3 uit te stoten(“trisomie rescue”), MAAR als dat per ongeluk niet één van het dubbele stel,maar degene die in enkelvoud aanwezig is, blijt het dubbele stel van òf demoeder òf de vader in de bevruchte eicel achter. => uniparentale disomie

2 vormen:- Isodisomie = de 2 chromosomen zijn genetisch identiek- Heterodisomie = de 2 chromosomen zijn homoloog, maar niet-identiek

Het is klinisch belangrijk wanneer chromosomen met geimprinte genenbetrokken zijn (genen waarvan expressie preferentieel materneel of paterneelis).

Uniparentale disomie speelt een rol in miskramen en IUGR.(IUGR = baby’s die achter zijn op hun groei)

Een voorbeeld van UPD (= uniparentale disomie) door isodisomie

Je ziet vanonder 2 rode chromosomen (= 2 van de moeder), in plaats van 1blauwe chromosoom en 1 rode chromosoom => dus niet zo goed verlopen.

RESCUE gaat die fout proberen rechttrekken, want we hebben het liefst blauwe en 1 rode chromosoom.Maar het is niet gelukt.

Links: blauw (= man) komt niet tot expressie, we hebben 2x een materneelchromosoom

Rechts: rood (= vrouw) komt niet tot expressie, we hebben 2x een paterneelchromosoom

Hoe frequent komen Prader-Willi & Angelman voor?

Begrippen:

o Autosomaal dominant: als 1 ouder het heeft, heeft het kind het sowieso!o Recessief: als 2 ouders het hebben, het het kind het sowieso!

Imprinting center mutatie: expressie afhankelijk van grootouderlijke origine !!

Prader-Willi syndroom:

Een imprintingcentermutatie die leidt tot PWS, zorgt ervoor dat paterneel expresserende genen niet tot expressie zullen komen. Een dergelijke mutatie zal alleen tot een fenotype leiden wanneer deze afkomstig is van de vader (doorgegeven via mannelijke gametogenese).In alle individuen die deze mutatie ovegeërfd hebben van de moeder, zal er geenfenotype zijn.

Angelman syndroom:

Een imprintingcentermutatie die leidt tot AS, zorgt ervoor dat materneel expresserende genen niet tot expressie zullen komen. Een dergelijke mutatie zal alleen tot een fenotype leiden wanneer deze afkomstig is van de moeder (doorgegeven via vrouwelijke gametogenese). In alle individuen die deze mutatie overgeërfd hebben van de vader, zal er geen fenotype zijn.

De menselijke imprinting kaart:

Er zijn nog verschillende regio’s die onderhevig zijn aan imprinting.

Associatie ART met imprinting defect:

o Bij ART – baby’s (bv. IVF) werden tweemaal zoveel geboortedefecten vastgesteld als bij baby’s die op natuurlijke manier

werden verwekt.o Angelman syndroom zou verhoogd zijn bij gebruik van ICSIo Beckwith-Wiedeman syndroom zou bij ART 3- tot zesmaal meer

voorkomen

5. Wat Mendel niet wist nummer 5 – De novo mutatie

De novo = op een bepaald moment ontstaat een nieuwe mutatie

Geen familiale voorgeschiedenis Vooral bij AD (autosomaal dominante) aandoeningen

Bv. achondroplasie (=dwerggroei) 7/8 de novo mutaties Mutatie ontstaan tijdens meiose in germinale cel van 1 ouder Andere germinale cellen normaal herhalingsrisico niet gestegen! Aangetaste nakomeling heeft wel een verhoogd risico op transmissie! Eens een ‘de novo mutatie’ ontstond, hebben alle nakomelingen 50%

kans om de aandoening te erven

2 gezonde grootouders

nieuwe mutatie (AD)

50% kans om de aandoening te erven

Voorbeeldvragen:

Oplossingen zie cursus! + Samenvatting zeker eens lezen!