net

‘Steeds meer consensus over haperende microcirculatie’

Coen Stehouwer geniet bekendheid vanwege zijn hypothese dat een haperende microcirculatie leidt tot ziekten zoals diabetes. Tien jaar geleden ontmoette hij vooral veel scepsis, nu bestaat er meer en meer consensus over deze theorie. Stehouwer vertelt over zijn onderzoek en de vooruitgang van de behandeling van diabetes type 2.

Opmerkelijk is dat slechts twee derde van die kortere levensduur voor rekening van hart- en vaatziekten komt. De lijst van de overige doodsoorzaken leest als een tekstboek genees-kunde met alle mogelijke chronische ziekten die je kunt verzinnen. Hoewel er een preferen-tie voor hart- en vaatziekten is, lijkt diabetes ook alle andere ziekten te versnellen. De hoofdvraag van de Maastricht Studie is daarom: wat is het complicatiespectrum van diabetes? Dit willen we in kaart brengen door de deelnemers aan de studie op alle mogelijke manieren te fenotyperen. Zelf denk ik dat het proces van een verslechterende microcirculatie een kernproces is in het genereren en clusteren van chronische ziekten. De kleinste bloedvaten voeden immers alle organen.”De oorzaken van een haperende microcircula-tie zijn de al bekende slechte leefstijl en geneti-sche en sociale factoren. Stehouwer: “Veel van de fenomenen die we in de Maastricht Studie onderzoeken, hebben hun wortels in de erfe-lijkheid en de vroege ontwikkeling in de baar-moeder en kort na de geboorte. De kaarten worden dan flink geschud maar nog niet defi-nitief. Je kunt later nog betere kaarten krijgen Een kindje dat bijvoorbeeld ondervoed of te vroeg geboren wordt, begint al met een ver-minderd aantal capillairen. Bij sommige kinde-ren herstelt dit aantal, bij anderen niet.”

MICROCIRCULATIEOmdat het definitieve bewijs voor de patholo-gische rol van een haperende microcirculatie nog ontbreekt, laten medicijnen speciaal ont-worpen om de microcirculatie te verbeteren, nog jaren op zich wachten, hoewel er wel aan gewerkt wordt. Zolang resten alleen de huidige

nen afhankelijk van de kwaliteit van de micro-circulatie. De experimenten laten zien dat het verbeteren van de microcirculatie van ouderen leidt tot meer spiermassa. Dit is van belang omdat oudere mensen spiermassa verliezen. Ze hebben daardoor minder reserves om acute ziekten op te vangen en ze hebben een groter valrisico.”

CONSENSUSNu meerdere onderzoeksgroepen Stehouwer’s experimenten bevestigen en zelfs andere toe-passingen voor de hypothese vinden, ontstaat meer begrip voor de theorie. Stehouwer: “Vroeger ontvingen we scepsis. Nu merken we aan de commentaren die we op artikelen krij-gen dat er steeds meer consensus is.” Om het kwantitatieve belang van de microcir-culatie bij het ontstaan van diabetes op te hel-deren, is een groot bevolkingsonderzoek nodig. Dit ging op initiatief van Stehouwer en zijn collega’s dit jaar van start. De Maastricht Stu-die (zie kader) is wereldwijd een van de groot-ste en meest complete bevolkingsonderzoeken; de 10.000 deelnemers ondergaan anderhalve dag klinisch onderzoek met de meest geavan-ceerde, deels nog experimentele apparatuur.

TEKSTBOEKHet fundament onder de Maastricht Studie laat zich het best uitleggen aan de hand van de resultaten van de emerging risk factors collabo-ration die in maart in the New England Journal of Medicine verschenen. De studie bekeek de sterfteoorzaak bij ruim 800.000 mensen met of zonder diabetes. Stehouwer: “Een persoon van 50 jaar met diabetes overlijdt minstens zes jaar eerder dan een persoon zonder diabetes.

MAASTRICHTSE HOOGLERAAR INTERNE GENEESKUNDE COEN STEHOUWER:

Insuline werkt door te binden aan zijn receptor op de celmembraan. Een door de

receptor afgegeven signaal zet de cel aan tot het opnemen van glucose. Hapert deze sig-naaltransductie dan ontstaat er insulineresis-tentie, zo luidt de meest gangbare verklaring. De Maastrichtse hoogleraar Interne genees-kunde Coen Stehouwer voegt hier nog een verklaring aan toe. Insuline werkt als vaatver-wijder en baant zich zo zijn eigen weg via de kleinste vaatjes van de microcirculatie naar de cel. Fenomenen die de signaaltransductie ver-storen, zoals vrije vetzuren, overgewicht en visceraal vet, remmen ook de vaatverwijdende werking van insuline. De weg naar de cel gaat hierdoor onvoldoende open waardoor het hor-moon zijn doel niet bereikt. Bovendien ver-hoogt het uitblijven van de vaatverwijding de weerstand in de bloedbaan en ontstaat hoge bloeddruk. De hypothese over de haperende microcirculatie vormt daarmee een verklaring voor het ontstaan van zowel insulineresistente als hoge bloeddruk.Veel van het bewijs dat Stehouwer en zijn col-lega’s voor de hypothese vonden, komt voort uit laboratoriumwerk. Inmiddels voerden ze de eerste experimenten bij mensen uit. De hoog-leraar: “Als we tijdelijk de microcirculatie van proefpersonen afknijpen dan zien we dat het slechter gaat met de insulinegevoeligheid. Het omgekeerde blijkt ook waar, zodra we de microcirculatie stimuleren, verbetert de insuli-negevoeligheid.”Van de Texaanse arts Elena Volpi komt nog een bewijs van de rol van de haperende micro-circulatie. Stehouwer: “Insuline is een anabool hormoon dat spieren aanzet tot het maken van eiwit. Ook dit fenomeen blijkt bij proefperso-

therapieën. Jammer genoeg zijn die nauwelijks voor verbetering vatbaar. Het is al een tijdje duidelijk dat zeer intensieve therapie met de huidige generaties geneesmiddelen niet tot betere resultaten leidt. Het agressief verlagen van de HbA1c-waarde onder de optimaal geachte waarde van 7 procent lijkt zelfs ave-rechts te werken en leidt in sommige onder-zoeken tot meer sterfte. Vorig jaar liet de Engelse arts Craig Currie zien dat een optimaal HbA1c voor mensen met diabetes zelfs 7,5 procent bedraagt. “Mensen met een lager HbA1c scoren slechter als het om overleving gaat. Als anderen Currie’s resultaten bevesti-gen, dan moeten we niet langer ons best doen om het HbA1c onder de 7,5 procent te krij-gen”, meent Stehouwer. De internist is per-soonlijk altijd al voorzichtig geweest met het verlagen van het HbA1c van zijn patiënten: “Ik denk dat het betere hier de vijand van het goede is. Zelf ben ik erg conservatief en zal ik niet alles uit de kast halen om het HbA1c onder de 7 procent te krijgen. Bij ouderen ben ik nog voorzichtiger en vind ik 8 procent zon-

der hypoglykemie al een mooi getal.”De oorzaken van de verslechterde overlevings-kansen van patiënten met een HbA1c onder de 7 procent zijn onduidelijk. “Wellicht komt het door de grotere kans op hypoglykemie of de extra gewichtstoename door de intensievere therapie. Het kan ook nog aan bijwerkingen van de therapie liggen. De trials met de hoog-ste sterfte zijn juist de trials waarin de patiën-ten thiazolidinedionen gebruikten. De manier waarop we naar een HbA1c-waarde lager dan 7 procent willen, blijkt niet superveilig.”

INCRETINEANALOGAVerbetering kan komen van de nieuwste gene-ratie diabetesgeneesmiddelen, de incretineana-loga, hoewel juist de vraag over hun langeter-mijnveiligheid onbeantwoord is. “Fysiologisch werken ze op een intuïtief aantrekkelijke manier. Zowel de DPP-4-remmers als de GLP-1-analoga geven de diabetespatiënt iets terug wat hij als gevolg van zijn ziekte kwijt is. Ze scoren goed met betrekking tot hypoglyke-mie en zijn gewichtsneutraal (DPP-4-rem-

DE MAASTRICHT STUDIEDe Maastricht Studie brengt met een tus-senpoos van vijf jaar de gezondheidstoe-stand van 10.000 mensen (40-75 jaar) in kaart. De helft heeft diabetes en de andere helft wordt door het lot gekozen. De deel-nemers krijgen onderzoeken variërend van een orale glucosetolerantietest tot en met een MRI-scan. Ze worden fysiologisch, genetisch, cognitief, neurologisch en soci-aal in kaart gebracht. Ook krijgen ze onder-zoeken van hun hart (echo hart en vaten, 256 leads en 24-uurs ECG), bloeddrukme-tingen, CT-scan van de botarchitectuur en -dichtheid, loop- en fietstesten, retinascans en longfunctie- en spierkrachtonderzoe-ken. Na afloop van elke onderzoeksronde ontvangen alle deelnemers een gezond-heidsrapport en een op maat gesneden advies. Vanwege de omvang van de studie, de gedetailleerdheid waarmee de patiën-ten in kaart gebracht worden en het gebruik van state-of-the-art, deels nog experimen-tele, apparatuur, hoort de Maastricht Studie tot de meest uitgebreide in zijn soort.

mers) of je valt er zelfs van af (GLP-1-analoga). Maar de grote vraag is of ze op de lange ter-mijn veilig zijn. Het antwoord volgt pas over 3 tot 5 jaar, zodra de eerste klinische trials naar de langetermijnveiligheid klaar zijn.”Mogen de incretineanaloga dan wel gebruikt worden zolang hun veiligheid niet gegaran-deerd is? “Dat is een gewetensvraag”, meent Stehouwer. “Een zekere terughoudendheid is op zijn plaats net als uitleg aan de patiënt over het feit dat sommige medicijnen beter getest zijn dan andere. Daarnaast moeten we heel scherp opletten en een vinger aan de pols hou-den om vroege signalen van bijwerkingen snel op te pikken. Een database van Amerikaanse zorgverzekeraars laat zulke vroege signalen nog niet zien. Het definitieve antwoord moet van de lopende trials komen.”Het is nu vooral veilig roeien met de beschik-bare riemen en afwachten of Stehouwer’s hypothese bewezen wordt. Wellicht komen er uiteindelijk medicijnen die de microcirculatie beschermen of zelfs herstellen om zo diabetes en zijn complicaties te voorkomen.

Coen Stehouwer: ‘Veel van de fenomenen die we in de Maastricht Studie onderzoeken

hebben hun wortels in de erfelijkheid’

FOTO

APP

IE D

ERKS

, MU

MC