Quality by Design

Meer dan alleen maar het nieuwe toverwoord

Juni 2011

2

Agenda

Introductie

Wat

Waarom

Wanneer toepasbaar

Hoe te implementeren

QbD uitvoering

Samenvatting en conclusie

3

Introductie

Wat is QbD? • Vaag begrip

• Hot issue

• Logisch nadenken

• Wat ik doe is misschien al QbD…

Essentiële relatie QbD met Risk Management

QbD resulteert in kostenreductie!

44

Wat is QbD? (1)

QbD isA systematic approach to developmentthat begins with predefined objectives and emphasizes product and processunderstanding and process control, based on sound scienceand quality risk management

Bron: ICH Q8

5

QbD: Systematische, gestructureerde aanpak

Vooraf vastgestelde doelen

Focus op patiënt: veiligheid en effectiviteit product

Project (development) plan / plan van aanpak

Development protocollen: duidelijke proefopzet, doel en acceptatie criteria

Studies opzet: Multivariabele parameter studies; DOE (niet verplicht)

Vaststellen van “Design Space” en/of “Proven AcceptanceRange”

6

DOE & Design Space

7

QbD: Wetenschappelijke kennis

Gebruik kennis van vergelijkbare producten en processen

Ontwikkel (en leg vast) wetenschappelijke kennis van proces omstandigheden en effect op product

8

QbD: Product en Proces kennis

Multidisciplinair team van Research, Development, Engineering, Productie, RA en Quality

Kennis van relatie tussen Quality Attributes en Procesparameters (multivariabele studies, DOE)

Proceskarakterisering en robuustheidsonderzoek

Opschaal effecten

Critical Quality Attributes

Manufacturing Process

Drug Substance / Drug Product

Process Step 1

Process Step 2

Process Stepn

Starting Materials

Auxiliaries

9

Voorbeelden van Biotech CQA

Potency

Post-translational modifications

Aggregation

Size

Sterility

Residual virus

Residual Impurities (e.g., DNA, Host Cell Proteins)

Formulation components

10

inactivationProduct outputProduct input

Concentration FormaldehydeMixing speedTempTime

Operational Parameters:

Protein recoveryReduction of living virusesReduction of Bioburden

Performance Parameters:Protein levelResidual Life Virus concentrationBioburden levelFormaldehyde (impurity)

Quality Attributes:

Proces Karakterisering

11

QbD: QRM / controle strategie

Quality risk management (QRM)

⇒ Kwaliteitssysteem: goede vastlegging, archivering en up todate houden

⇒ Risico analyses

⇒ Deviatie / CAPA en change management

Proces controle strategie

⇒ Focus op CQA en CPPs

⇒ Eind specificatie, in-proces controles (PAT tools)

⇒ Proces restrictie, monitoring en alarmering

12

Wat is QbD? Samenvatting

Nadruk op development, maar werkt door in procesvalidatie, registratie en commerciële productie

Systematische / gestructureerde werkwijze

• Planning

• Controle

Integratie van veelal al operationele technieken / methodieken

Andere wijze van werken voor alle betrokken disciplines

Iteratieve processen: risk en kennis management

1313

Waarom is QbD nodig? (1)

Kwaliteit moet ingebouwd zijn in het product en proces design, niet verkregen worden door vrijgifte tests

• Logisch: Een kwalitatief goed proces levert minder deviaties (dus snellere vrijgifte) en minder afkeur op!

• Eindtesten moeten slechts ter controle en bevestiging zijn van een kwalitatief goed bereid product, niet het stuurinstrument

Regelgeving, Verplichting

Industry practise

Efficiënter Development

Verlagen registratie risico

Verlaging kostprijs

14

Regelgeving, Verplichting

Oude richtlijnen achterhaald: US > 20 jaar vigerend geweest!

ICH (Q8, Q9, Q10 en draft Q11)

FDA Guidance for Industry: Process validation, general principlesand practises (approved 2011)

• 21 CFR 201 en 211 en • 501(a)(2)(B) of the Act (21 U.S.C. 351(a)(2)(B))

EMA procesvalidatie regelgeving wordt aangepast (approvedverwachting Q4 2011)

• EMA concept paper on rev. Of guideline on process validation Feb 2010• Detailering van wet (Annex 15)

1515

Industry practise

Grote farmaceuten passen al QbD toe.• E.g. Novo Nordisk, Abbott, Pfizer, Baxter, Eli Lilly, GSK, Lonza, Novartis,

Roche, Wyeth

• 2009 survey (Pharm Tech Europe): 27% past voor nieuwe submissies QbD toe

33% denkt erover dit te gaan doen

40% weet niet of zegt dit voorlopig niet te gaan doen

• Verwachtingspatroon van overheidsinspecties

Industrie QbD/Risk management documentatie• PDA program “Paradigm Change in Manufacturing Operation (PCMO)” launch

2009

• ISPE program “Product Quality Lifecycle Implementation (POLQ)” launch 2007 (> 5 years program)

POLQ good practice guide series: part 1 launched end 2010)

Industrie case studies (A-Mab, ACE)

1616

Efficiënter Development

Efficiëntie slag bij ontwikkeling

• Geen ontwikkeltijd verspillen

Doorlooptijd development -> commerciële productie

• Ontwikkeling van toepasbaar proces met focus op kritieke processtappen dat voldoet aan GMP en registratie-eisen

• Direct commitment van alle betrokken afdelingen

• Problemen voorkomen of vroeg signaleren

17

Verlagen registratie risico

Registratie goedkeuring / Commercieel procesInitieel (mogelijk) hogere investering tijdens developmentfase verdient zich snel en voortdurend terug tijdens registratiefase en commerciële levensduur van het product/proces

Hogere kwaliteit in te dienen dossier => minder vragen

Development werk voor evt te beantwoorden vragen is al gedaan, voorkomt stress/chaos toestanden

Vertrouwen van overheden leidt tot minder inspecties (ook de overheden werken al Risk Based!)

18

Verlaging kostprijs

Toepassing QbD levert geld op!• Mc Kinsey & company report (2009):

Eye opener: niet (alleen) verlagen registratie risico, maar verlagen van product kosten noodzaakt/rechtvaardigt QbDimplementatie

19

Mc Kinsey report: “Direct benefits from QbD”

20

Drivers voor QbD implementatieCase studie (1)

Proces robuustheid onvoldoende gedefinieerd:

• Proces verontreiniging wordt in meerdere stappen verwijderd

• Onterecht te strenge eis gesteld na 1e zuiveringsstap

Gevolgen:

=> Te strenge ranges/limieten geregistreerd

=> Onnodige Deviaties / OOS en out of compliance

Bij goede QbD was juiste limiet voor IPC na 1e en volgende zuiveringsstappen vastgesteld (minder deviaties, geen registratiewijziging nodig!)

21

Drivers voor QbD implementatieCase studie (2)

Geen CQA/CPP vastgesteld in development fase => tijdens proces validatie (consistency batches) alle parameters monitoren en vele IPC’s (ook van nCPP/nCQA)

Gevolgen

⇒ Onnodige QC analyses

⇒ Grote kans op onnodige validatie deviaties en/of OOS

⇒ Latere afronding validatie / vrijgeven voor routine productie

⇒ “Rommelig” validatie rapport

⇒ Grotere kans op vragen bij registratie / inspecties

⇒ Vermindert vertrouwen overheid (U kent Uw proces niet!)

22

Wanneer toe te passen ?

ICH Q8 geschreven voor formuleren en afvullen (DP deel)

Ook toepasbaar op Drug Substance bereiding (draft ICH Q11), Apparatuur kwalificatie en Analytische methoden

Nieuwe producten (verplichting)

Bestaande producten / Losse processtappen

Risk ranking, begin met

• meest kritische stap of

• met stap met meeste kans op rendementsverbetering of

• met stap met meeste deviaties

23

Hoe te implementeren? (1)

Top down benadering: Hoogste management moet implementatie promoten en faciliteren

Introductie planBestaande producten: variatie processtap (optimalisatie)Nieuwe producten: QbD niet vrijblijvend maar verplichte werkwijze

24

Hoe te implementeren (2)Organisatie verandering t.o.v. ontwikkeling, validatie, registratie en productie

Houding aanpassen voor alle betrokken afdelingen (“we doen het al jaren zo”, ja maar vanaf nu niet meer!!

Development sturende rol in procesvalidatie en blijvend betrokken bij commerciële productie (niet meer “over de muur gooien”)

GMP binnen development, hoe kwaliteit te borgen binnen development

Quality management: gedurende gehele levenscyclus

Van development tot product beëindiging

Overwegen: QbD coördinator en/of QbD stuurgroep

25

Hoe te implementeren? (3)

Multidisciplinaire teams vanaf start project Samenwerking tussen Development – Techneuten / Techtransfer teams – Productie – Quality – Registratie

Organisatie doelen centraal, niet de afdelingsdoelen en plannen!

Realiseerbaarheid in productie, vereiste kwaliteitsniveau en regelgeving mee wegen vanaf 1e development activiteiten

Regelmatige review /bijstelling van plannen en resultaten

26

Hoe te implementeren? (4)

Opleiding / expertise essentieel bij alle betrokken afdelingen

• QbD kennis / DOE kennis / Statistische kennis

De juiste tools beschikbaar maken (DOE software / PAT technologie / modeling systemen)

• Vele nieuwe technieken zijn / komen beschikbaar

• On-line monitoring

Statistische expertise / ondersteuning noodzakelijk

27

QbD uitvoering: Stappen plan

28

Quality Target Product Profile (QTPP)

Reflecteert patiënt behoefte /gebruik

Kwalitatief / semi-kwantitatieve set product kenmerken

Basis voor product en proces ontwikkeling

• Klinische toepassing

• Product omschrijving (bijv ronde witte tablet etc)

• Toedieningsvorm (IV, IM, oral, spray, etc)

• Dosering

• Degradatie /aggregatie producten

• etc

29

Critical Quality Attributes (CQA)

Kwantitatief

Kritieke aspecten voor kwaliteit, effectiviteit en veiligheid

• Benut aanwezige kennis (vergelijkbare producten)

• Regelgeving (specifieke en algemene)

• CQA meestal meer dan de set specificaties

• CQA lijst veranderd tijdens ontwikkeling

Vroege ontwikkeling: Alle potentiële CQA beschouwen als CQA totdat tegendeel bewezen is!

Limiet waarden bijstellen op grond van resultaten

30

Process Characterization

31

inactivationProduct outputProduct input

Concentration FormaldehydeMixing speedTempTime

Operational Parameters:

Protein recoveryReduction of living virusesReduction of Bioburden

Performance Parameters:Protein levelResidual Life Virus concentrationBioburden levelFormaldehyde (impurity)

Quality Attributes:

Proces Karakterisering

32

Design Space vs Parameter Ranges

33

Samenvatting / Conclusie QbD

Focus op patiënt (veiligheid, kwaliteit en effectiviteit)

Gedurende gehele levenscyclus product: nadruk op development, maar gaat verder in commerciële productie tot product beëindiging

Systematische en efficiënte methodiek

Benutting en management van kennis en risico’s

Verplichting

Levert geld op

34

Samenvatting / Conclusie QbD

QbD implementatie niet alleen een verplichting maar daadwerkelijk een meerwaarde

=> QbD is meer dan alleen maar het nieuwe toverwoord!!

35

Vervolg

Uitnodiging: Progress workshop case studie

36

Establishing Process Parameters

37

Risk and Impact Assessments

38

Planning activiteiten