Preventie en vaccinatie: mogelijke impact. Effecten van hepatitis B en humaan papilloma virus vaccinatie.

11de Antwerpse Oncologiedag, 2014

Alex Vorsters Pierre Van Damme Vaccine & Infectious Disease Institute Centre for the Evaluation of Vaccination alex.vorsters@uantwerpen.be

Declaration of Interest

• Alex Vorsters maakt deel uit van het uitvoerend secretariaat van de Viral Hepatitis Prevention Board (VHPB).

• Het VHPB secretariaat wordt gerund vanuit het centrum voor de Evaluatie van Vaccinaties, Universiteit Antwerpen.

• De VHPB ontvangt vrijblijvende financiering vanuit de vaccinindustrie, van verschillende universiteiten en andere instituten.

meer info op www.vhpb.org

Content 1. Inleiding 2. Ziektelast van HBV en HPV 3. Invoering van vaccinatieprogramma’s 4. Meetbare impact van vaccinatie op ziektelast 5. Uitdagingen 6. Conclusie

Inleiding • Momenteel zijn er twee kanker-inducerende-

infectieziekten waarvoor op grote schaal vaccinatie programma’s zijn ingevoerd, nl. hepatitis B virus infectie (HBV) en infectie met humaan papilloma virus (HPV).

• Ontwikkeling van een veilig en doeltreffend HBV vaccin was een belangrijke medische verwezenlijking van de vorige eeuw. Begin deze eeuw is er ook een vaccin dat beschermt tegen bepaalde HPV infecties.

Inleiding • Het toedienen van een nieuw vaccin aan de

juiste doelgroep is even belangrijk als de ontdekking, ontwikkeling, evaluatie en goedkeuring. Misschien is bereiken van de juiste doelgroep wel de moeilijkste etappe.

• Tijdens de voordracht zullen we dieper ingaan op overeenkomsten en verschillen van HBV en HPV betreffende infecties, vaccinatieprogramma’s, en uitdagingen voor de toekomst.

Ziektelast HBV • Wereldwijd is 1 op 3 mensen

gedurende zijn leven blootgesteld aan HBV

• 6% van de wereldbevolking chronische drager

• 10-15% van HBV chronische geïnfecteerde ontwikkeld HCC.

• In 2010 verantwoordelijk voor 650000 doden, waaronder 340000 te wijten aan HCC.

• Transmissie: seksueel, parenteraal, perinatal, horizontaal

HPV • 80% van vrouwen komt in

contact met HPV • 11-12% van de vrouwelijke

wereldbevolking heeft een HPV infectie.

• Jaarlijks 610000 kankers, waarvan 530000 baarmoederhals kankers te wijten aan chronische HPV infectie.

• 266000 doden door cervicale kanker

• Transmissie: huid-huid, seksueel

Worldwide Incidence of Cancers Attributable to Infectious Agents

• Infectious agents cause about 17% of all cancers worldwide • 26% of cancers in developing world, 8% of cancers in developed world

Annual number of cases

Main cancer caused

by agent

Bacterium: H. pylori

Virus: HHV8

Virus: HPV

Virus: EBV

Virus: HBV

Virus: HCV

0 100,000 200,000 300,000 400,000 500,000

Adapted from Parkin, Int J Cancer 118:3030, 2006

600,000

Other cancer(s) caused

by agent

Cervical cancer

Liver cancer

Liver cancer

NPC

Stomach cancer

KS

(NPC = Naso-Pharyngeal Ca.)

(KS = Kaposi’s Sarcoma)

Other agents

Worldwide Incidence and Distribution of Cancers Attributable to HPV

• Cervical cancer represents ~10% of all female cancers worldwide • ~80% of cervical cancer occurs in the developing world

Annual number of cases

HPV cases

Total cases

Cervix

Oropharynx

Anus

Mouth

Vulva/vagina

Penis

0 100,000 2 00,000 3 00,000 4 00,000 5 00,000

Adapted from Parkin, Int J Cancer 118:3030, 2006

MAGNITUDE OF THE ASSOCIATIONS IN CANCER EPIDEMIOLOGY

BASELINE REFERENCE

Cigarette smoking and lung cancer

Smoking cessation (< 50 yrs) and lung cancer

HPV 18 and cervical adenocarcinoma in the Philippines HPV 16 and cervical cancer in Costa Rica

HPV and cervical cancer in Bangkok

HBV and liver cancer in Taiwan

HCV and liver cancer in Italy

Newborn HBV vaccination and liver cancer in Taiwan

HBV and liver cancer in Greece

1

> 500

100

20 10

0.1 0.6

50

RR

Adult HBV vaccination and liver cancer in Korea 0.1

The second leading female cancer worldwide

< 9.4 < 17.2 < 23.6 < 33.7 < 82.6

GLOBOCAN2000

•Age standardiseed incidence per 100,000 person years

Incident cases in 2000 Europe 64,895

Worldwide 470,600

Deaths in 2000

Europe 28,548

Worldwide 230,000

In Europe, approx. 80 women die every day of cervical cancer

Drempels bij introductie van het vaccin: HBV

• Weinig kennis impact HBV infectie op moment van vaccinintroductie. – Morbiditeit – Complicaties – Verband tussen morbiditeit

en complicaties.

• Uitzondering in hoog endemische landen.

HPV • HPV infectie niet goed

gekend – Bij vrouwen – Adolescenten – artsen

• Goede kennis van baarmoederhalskanker. – Op moment van vaccin-

introductie – Bij vrouwen en artsen

Un homme enceinte accouche dans son tombeau*

“…Een zwangere man bevalt in zijn graf …”

HBV versus HPV vaccinatie programma’s - 1 HBV

• Eerste vaccin beschikbaar in 1982 – Initieel risicogroepen – Extensie naar universele

vaccinatieprogramma’s • Meer uitgebreide implementatie

vanaf 1990 • Het duurde 23 jaar voor 181

landen universele zuigelingen/kindervaccinatie hadden ingevoerd.

• Screening voor chronische HBV – Niet systematisch – Laat gestart

HPV • Eerste vaccin beschikbaar in

2006-2007 – Geen risicogroep benadering – Dadelijk universele vaccinatie -

programma’s – Sterke vraag vanuit private sector – Snelle formulering van

aanbevelingen. • Begin 2012 was HPV vaccinatie

geïntroduceerd in 40 landen • Cervicale kanker kan

vroegtijdig worden opgespoord door screening.

HBV versus HPV vaccinatie programma’s - 2 HBV

• Doelgroepen – Pasgeborenen, zuigelingen,

kinderen, adolescenten, combinaties van de vorige, risicogroepen.

=> Implementatie via zuigelingen vaccinatie • Belanghebbenden

– Volksgezondheidsartsen • Kind en Gezin artsen • Schoolartsen

– Pediaters

HPV • Doelgroepen

– Adolescenten (meisjes), catch-up programma's

⇒ Adolescenten immunisatie, moeilijker te implementeren.

• Belanghebbenden – Gynaecologen – Oncologen – Anatoompathologen – Volksgezondheidsartsen – Pediaters

Source: WHO/UNICEF coverage estimates 2012 revision. July 2013. Immunization Vaccines and Biologicals (IVB), World Health Organization, 194 Member States. Date of slide: 22 July 2013

* Excluding 3 countries where HepB administered for adolescence

Number of countries having introducted HepB vaccine* and global infant HepB3 coverage 1989-2012

Update January 2014

Hepatitis B vaccine introduction in high and low-income countries; impact of GAVI alliance.

Update January 2014

HBV versus HPV vaccins verschillen - 1 HBV

• HBV vaccins (zowel de vroeger plasma afgeleide als de recombinante) beschermen tegen alle HBV genotypes, d.i. 100% van de infecties en complicaties

• Goede bescherming zelfs na verdwijnen van antilichamen. Afwezigheid van chronische infectie 20-30 jaar na vaccinatie is gedocumenteerd.

• Werking van immuun geheugen bewezen, anamnestisch antwoord bij herhaalvaccinatie.

HPV • Huidige HPV vaccins

beschermen tegen twee hoog risico genotypes 16 en 18, goed voor 70% van de BMHkankers. En belangrijkste genotypes in ander HPV cancers.

• Primaire bescherming door antilichamen; hoge titers worden bekomen na vaccinatie. Lange termijn bescherming moet nog verder bestudeerd worden.

• Werking immuun geheugen aangetoond maar nog geen bewijs of een contact met HPV virus ook zal leiden tot snelle productie van antilichamen.

Demonstration of immune memory antigen challenge at month 601

10,000

1000

100

10

0 2 3 7 12 18 24 30 36 54 60 61

60+1 week

Placebo (Sero (–) and PCR (–)) n=70

Anti-

HPV

resp

onse

(G

MT

Leve

ls w

ith 9

5% C

I [lo

g 10 s

cale

])

Vaccination on day 0, at two and six months Immune challenge at 60 months

Months

*In subjects naïve to the relevant HPV type from day 1 through month 60 1. Data on file, MSD.

6 ↴

Immune memory

demonstrated after immune

challenge Quadrivalent HPV Vaccine n=78

HPV 16

Similar results seen with HPV 18, 6, and 11

HBV versus HPV vaccins verschillen - 2 HBV

• Impact vaccinatie; lange termijn studies/indicators – Serologie e.g. HBsAg incidentie – acute infecties als indicator

• Eerste gegevens van HCC reductie zijn beschikbaar.

HPV • Impact vaccinatie; lange termijn

studies/indicators – Serologie minder bruikbaar – Incidentie van CIN2 of CIN3 – afname genitale wratten (enkel

voor 4-valent vaccin) – Afwezigheid van HPV DNA in

urine (TBC) • Afname cervicale kankers pas

over 10 tot 15 jaar verwacht.

Hepatitis B carrier prevalence in cohorts of children before and after

immunization

02468

10121416

%

TAIWAN SHANGHAI RURALCHINA

GAMBIA

PREPOST

Figure 2 Prevalence of hepatitis B surface antigen (HBsAg) in healthy children in Taipei from 1984 to 2004. Mass hepatitis B vaccination started in July 1984. Reproduced with permission from <ce:cross-ref refid="bib0235"> [47]</ce:cross-ref> .

F. Xavier Bosch , Vivien Tsu , Alex Vorsters , Pierre Van Damme , Mark A. Kane

Reframing Cervical Cancer Prevention. Expanding the Field Towards Prevention of Human Papillomavirus Infections and Related Diseases

Vaccine, Volume 30, Supplement 5, 2012, F1 - F11

http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2012.05.090

Routine Hepatitis B Immunization and the Incidence of Hepatocellular

Carcinoma (HCC) Among Children: Taiwan

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1980 1985 1990 1995 2000 2005 2010Year

HC

C M

orta

lity

per

100,

000

Routine infant immunization 1984

Source: Chang MH. NEJM 1997; Chang ….. (ref 609 Plotkin)

Number of HBsAg-positive Alaska Native Children Under 20 Years of Age: 1988-2008

0,0%

0,2%

0,4%

0,6%

0,8%

1,0%

1,2%

1,4%

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

500

1988 1993 1998 2003 2008

% H

BsA

g+

No.

HB

sAg

Posi

tive

Year

0.00

0.50

1.00

1.50

2.00

2.50

3.00

3.50

1969-73 1974-78 1979-83 1984-88 1989-93 1994-98 1999-03 2004-08

Annu

al R

ate

per

100,

000

year of diagnosis

HCC in Alaska Native Children <20 years of age

P value for trend = 0.002

Hepatology 2011;54:801-7

• Hepatitis B vaccination in Alaska has resulted in a generation of Alaska Native children who are free of hepatitis B and its sequelae.

HPV

16

(GM

T, E

L.U

/ml)

Cervarix™: high and sustained anti-HPV 16/18 total IgG antibodies* up to 8.4 years

> 11-fold higher than natural infection

100% seropositivity

Months after 1st

vaccination

Months after 1st

vaccination

PRE = pre-vaccination; * By ELISA. Combined analysis of HPV-001/007/023 in the subcohort Adapted from Roteli-Martins CM, et al. ESPID 2010; Data on file: GSKBio_WWMA_DoF051_1_2010.

HPV-023 HPV-007 HPV-001

1

1000

100

10

10000

PRE [M51- M56]

[M7] [M12] [M18] [M33- M38]

[M39- M44]

[M45- M50]

[M57- M62]

[M63- M68]

[M69- M74]

[M75- M76]

[M77- M82]

[M83- M88]

[M89- M94]

[M95- M101]

1

1000

100

10

10000

PRE [M51- M56]

[M7] [M12] [M18] [M33- M38]

[M39- M44]

[M45- M50]

[M57- M62]

[M63- M68]

[M69- M74]

[M75- M76]

[M77- M82]

[M83- M88]

[M89- M94]

[M95- M101]

29

HPV

18

(GM

T, E

L.U

/ml)

> 10-fold higher than natural infection

100% seropositivity

Natural infection antibody levels

=

Results: 20-year Modelling Predictions for HPV-16 David MP, Van Herck K, Hardt K, Tibaldi F, Dubin G, Descamps D, Van Damme P. Long-term persistence of anti-HPV-16 and -18 antibodies induced by vaccination with th AS04-adjuvanted cervical cancer vaccine: Modeling of sustained antibody responses. Gynecol Oncol 2009; 115: S1-S6.

Figure 1 Rate reduction and vaccine efficacy are time dependent variables. Time-to-event curves for acquisition of HPV6/11/16/18-related CIN3/AIS in Gardasil ® (Merck &amp; Co., Whitehouse Station, NJ USA) and placebo recipients in the ITT cohort. AIS:

John T. Schiller , Xavier Castellsagué , Suzanne M. Garland

A Review of Clinical Trials of Human Papillomavirus Prophylactic Vaccines

Vaccine, Volume 30, Supplement 5, 2012, F123 - F138

Incidence of Genital Warts Following Introduction of GARDASIL® Vaccination Results

Between 2004 and 2011, 85 770 Australian born patients were seen for the first time of which 7686 (9.0%) were found to have genital warts Large declines of women with GW

< 21 year old: -92.6%, from 11.5% in 2007 to 0.85% in 2011 (P<0.001) 21-30 year old: -72.6%, from 11.3% in 2007 to 3.1% in 2011 (P<0.001) No significant decline in GW diagnoses was seen in women > 30 years In 2011 no GW diagnoses were made among 235 women under 21 years of age who reported prior human papillomavirus vaccination.

Significant declines occurred in proportions of heterosexual men

<21 year old: -81.8%, from 12.1% in 2007 to 2.2% in 2011 (P<0.001) 21-30 year old: -51.1%: from 18.2% in 2007 to 8.9% in 2011 (P<0.001) No significant decline in GW diagnoses was seen in heterosexual men > 30 y

Donovan B et al. Lancet Infect Dis 2011

32 CO00820

Impact of GARDASIL® Vaccination on Genital Warts Results

33

Proportion of Australian born diagnosed as having genital warts

at first visit, by age group, 2004-2011

Ali et al BMJ 2013 april 18;346:f2032 doi: 10.1136/bmj.f2032

2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010

Vaccination Impact Gardasil® Victoria (Australia) Brotherton J Lancet 2011

Brotherton JML – Lancet 2011

~50% decline in incidence of high

grade cervical lesions

2007: Start of nationwide vaccination

programme: women

12-26 years

Incidence 0.80

Incidence 0.42

Reduction High Grade Cervical Lesions <18 yo; Vaccine Coverage ∼ 80%

A non significant trend can also be seen in women 18-20 years. Significant results are to be expected in the future when prevalent infections/disease will have disappeared (just as in the clinical trials)

P=0.006

P<0.001

Impact on HPV Prevalence Interim Results from VIP Study Pre- and Post GARDASIL® Implementation

Tabrizi SN et al. Journal Infect Dis 2012 aWHINURS = the Women’s HPV Indigenous Non-Indigenous Urban Rural Study n = 2512 35

Differences in HPV Prevalence in Pre- and Post-vaccine Populations Interim VIP results Women aged 18-24 years

Pre-vaccine WHINURS* Post-vaccine VIP

Fewer young women have been infected with HPV 6,11,16 or 18 since the introduction of GARDASIL®

NWHINUR= 202 NVIP= 404

New Real Life Impact Gardasil®

2007 2008 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020 2021 2022 2011 2012 2010 2009

Impact on high grade cervical lesions

Start of HPV-vaccination

Impact on Genital Warts

Incidence of Cervical and

Other Cancers Impact on Pap abnormalities

Australia 2009 Australia 2010

Australia 2011

De toekomst

Eliminatie van HBV transmissie is een haalbaar doel (1)

• Veilig en werkzaam vaccin • Werkbare, efficiënte, aanvaardbare preventie

strategieën • Inspanningen om universele zuigelingen-

vaccinatie door te voeren gecombineerd met vaccinatie van groepen met hoog risico voor infectie en transmissie zijn gepland.

Eliminatie van HBV transmissie is een haalbaar doel (2)

• Uitdagingen – Afspreken van nationale en regionale targets – Tijdig toedienen van eerste dosis bij geboorte, ook

voor kinderen geboren buiten een hospitaal of gezondheidscentrum

– Vaccinatie van alle personen met hoog risico op besmetting, ook moeilijk bereikbare of “underserved” groepen

– Uitbreiden en onderhouden van huidige strategieën en programma’s.

Voorbeeld misleidende info.

• In Microbe, Volume 8, Number 10, 2013, page 393-394.

• “Universal Hepatitis B Vaccination in China Boosts Breakthrough Mutant Viruses”

• Tao Bian of the Chinese Centers for Disease Control and Prevention et al. show that breakthrough mutants capable of infecting vaccinated people are emerging, threatening the program’s long-term success. The prevalence in children less than 18 years old of such mutants, which occur in the surface protein of the virus, rose from 6.5% in 1992, before universal vaccination, to 14.8% in 2005, says Bian. [1]

1) T. Bian, H. Yan, L. Shen, F. Wang, S. Zhang, Y. Cao, S. Zhang, Y. Zhang, and S. Bi. 2013. Change in hepatitis B virus large surface antigen variant prevalence 13 years after implementation of a universal vaccination program in China. J. Virol. 87:12196-12206,

Voorbeeld misleidende info. • In Microbe, Volume 8, Number 10, 2013, page 393-394.

• “Universal Hepatitis B Vaccination in China Boosts Breakthrough Mutant Viruses”

⇒ Correction: The prevalence of HBsAg variants in the children fell from

0.49% (9/1,825) in 1992 to 0.33% (15/4,596) in 2005 (a decrease of 33%, i.e., about one-third). Majority of variants were no vaccine escape variants. [2]

• The immunization program decreased the prevalence of hepatitis in children under 5 by an order of magnitude, from 9.67% in 1992 to 0.96% in 2006, resulting in an estimated 80 million more children free from HBV infection.

2) Reduced Prevalence of HBsAg Variants following a Successful Immunization Program in China. W Jilg, H Norder, M Kane, P Van Damme, A Vorsters. J Virol. 2014,88(8):4605

Besluit

• Voorkomen van HBV en HPV geïnduceerde kanker door vaccinatie is mogelijk.

• Het blijft een uitdaging om duurzame programma’s met een goede couverture op te zetten.

• Globale en aangehoudende inspanning is nodig.

Bedankt voor uw aandacht