Postanoxischestatus:infaust?

Dr. M.A. Kuiper, FCCP FCCM Neuroloog-Intensivist Medisch Centrum Leeuwarden

EYE Amsterdam

5 februari 2016

Medisch Centrum Leeuwarden

(poten'ële)belangenverstrengeling Geen

Voorbijeenkomstmogelijkrelevanterela'esmetbedrijven

Geen

•  Sponsoringofonderzoeksgeld

•  Honorariumofandere(financiële)vergoeding

•  Aandeelhouder•  Andererela'e,namelijk…

•Geen

•Geen

•Geen

•Volgendedia

Disclosurebelangenspreker

TTM trial

Vooraf…

•  Geen antwoord op de vraag die de titel van deze voordracht stelt

•  Niet alle trekkingen gaan gepaard met epileptische activiteit op het EEG

•  Niet alle epileptische activiteit op het EEG gaat gepaard met waarneembare klinische trekkingen

Eerste patiënt die ik ooit zag op de IC van de VU…

Man van ongeveer 65 jaar Status na circulatiestilstand en reanimatie

In coma, en enorme myoclonieën na stimulatie

Casus

•  62 jarige man •  Circulatiestilstand, werd waargenomen •  Onmiddellijk BLS •  Bij aankomst ambulance VF •  Meteen gedefibrilleerd •  tijd tot ROSC <10 minuten

Casus

•  GCS bij opname gescoord als 3 •  Echter, in de gegevens terugkijkend kan

het E2M4V1 geweest zijn, met onrust en gasping.

•  Patiënt kreeg sedatie in ambulance

Casus

•  Patiënt werd opgenomen op de IC •  Gekoeld tot 36°C

Casus

•  Op dag 2 zag ik de patiënt, en noteerde 'intermitterend myoclonus'.

•  Myoclonus was wel zeer frequent aanwezig, zowel spontaan als wel uitgelokt door stimuli

•  Patiënt kreeg Midazolam en Propofol. .

Casus

Patiënt maakte ook kauwende en smakkende bewegingen.

Casus

•  Op dag 3 was het klinische beeld hetzelfde, ondanks ophogen van Midazolam en Propofol.

•  Neuroloog zag patiënt op dag 3 en dacht ook aan myoclonus, maar ook aan rillen en epilepsie.

Casus

•  Het EEG toonde zowel snelle als trage ritmes, soms onregelmatig, maar geen evidente epilepsie.

•  Tijdens het maken van het EEG waren er spiertrekkingen, geduid als myoclonieën.

Casus

•  Patient werd wakker op dag 5 •  Hij was goed georiënteerd en werd

ontslagen naar de CCU •  Hij vertoonde geen myoclonieën meer •  Hij kreeg een ICD

Casus

•  De revalidatiearts die hem later zag, noteerde enige EPS: traag, enige rigiditeit.

•  Dit werd geweten aan de haldol waarmee zijn later ontstane delirium behandeld was

•  Na stoppen van de haldol verdwenen de EPS

Casus

•  Zijn cognitie was goed. Ook geheugen, reality-testing en executieve functies waren goed.

•  Hij was niet meer gaan werken, maar het was ook duidelijk dat hij al problemen met zijn werk had voor de circulatiestilstand.

Casus

•  Hij had levendige en vaak onaangename dromen.

•  Redelijk goed hersteld (“goede CPC 2”).

Casus

•  Myoclonieën aanwezig op dag 2 en 3 •  Intermitterend of continu? In ieder geval

heel veel myoclonieën. •  Vrij plotseling over •  Diagnose? Status myoclonus? Of

‘gewone’ multi-focale myoclonus?

20

Wijdicks EFM et al, Neurology 2006 67:203–210

Brain,1963; 86:111-136

4 Casus

•  Postoperatieve adem- en circulatiestilstand

•  Redelijk tot goed herstel cognitie

•  Laat (dagen tot weken) ontstaan van myoclonieën.

Lance Adams

‘Lapses of postural control’

‘Cerebellar myoclonus’

‘Voluntary movements slow’

Vroege status myoclonus

•  Drie patiënten met vroege status myoclonus na coma na cardiorespiratoir arrest tgv acute astma aanval

•  Ging over in Lance-Adams •  Uiteindelijk goed herstel •  Alle drie werden weer zelfstandig •  1 had hulp nodig bij lopen en 1 had

dyscalculie

2 diagnoses?

Wel of geen epilepsie?

Sommige auteurs vereisen epileptische activiteit op het EEG voor de diagnose ‘status myoclonus’ ook wel ‘myoclonic status epilepticus’ Voor anderen is dat juist een reden om de diagnose te verwerpen.

Wel of geen epilepsie?

‘status myoclonus is geassocieerd met burst-suppression op het EEG’

‘AED werken beter tegen myoclonus als er epilepsie op het EEG te zien is’

Acute postanoxische myoclonus

Van de 391 patiënten in the PROPAC II studie, ontwikkelden 79 (20%) patiënten myoclonus.

Van deze 79 hadden 55 een primair cardiale circulatiestilstand en 8 hadden een primair hypoxisch arrest.

Uitkomst

Een goede uitkomst werd gezien in 11% (9 van 79) van de patiënten. Eén patiënt met slechte uitkomst bleef in leven.

SSEP in myoclonus

•  SEP’s were available in 51/79 patients

•  In 27 SEP’s (53%) N20 potentials were present.

•  Giant potentials were seen in 3 patients.

EEG in myclonus

•  36 EEG’s: In 23 patients (64%) EEG criteria for a cortical origin were fulfilled.

•  Epileptiform activity and/or status epilepticus were seen in 18/36 patients (50%).

EEG in myclonus

•  9 EEG’s showed generalized periodic discharges

•  Only 2 patients had a burst-suppression pattern on the EEG, both patients had a reported status myoclonus.

Wijdicks EFM et al, Neurology 2006 67:203–210

Man, 54 jaar

•  Lopend op straat neergevallen

•  Gelijk BLS

•  In ziekenhuis therapeutische hypothermie

•  Niet wakker na 3 dagen

Man, 54 jaar

•  SSEP aanwezig

•  Heeft klinisch trekkingen

•  EEG: status epilepticus

•  Behandeld met anti-epileptica

Man, 54 jaar

•  Fenytoine; keppra; valproinezuur

•  Desondanks verdwijnt de epilepsie niet

•  Na 11 dagen is er nog steeds een refractaire SE

Man, 54 jaar

•  Gestopt met de behandeling

•  Met propofol naar verpleeghuis

•  Hersteld en naar huis

Continuous EEG

Continuous EEG

•  Continuous patterns within 12 hrs predicted good outcome.

•  Isoelectric or low-voltage EEGs after 24 hrs predicted poor outcome with a sensitivity almost two times larger than bilateral absent SSEP responses.

EEG TTM

EEG TTM

•  EEGs were classified into

•  A. highly malignant (suppression, suppression with periodic discharges, burst-suppression)

•  B. malignant (periodic or rhythmic patterns, pathological or unreactive background)

•  C. benign EEG (absence of malignant features).

EEG TTM

•  A. Highly malignant EEG:

•  • Suppressed background without discharges. •  • Suppressed background with continuous

periodic discharges. •  • Burst-suppression background with or without

discharges.

EEG TTM

Burst-suppression with superimposed discharges.

Burst-suppression

Suppressed background with superimposed continuous periodic discharges.

Suppressed background

EEG TTM

•  B. Malignant EEG: •  • Malignant periodic or rhythmic patterns

(Abundant periodic discharges; Abundant rhythmic polyspike-/spike-/sharp-and-wave; Unequivocal electrographic seizure).

•  • Malignant background (Discontinuous background; Low voltage background; Reversed anterior-posterior gradient).

•  • Unreactive EEG (Absence of background reactivity or only stimulus-induced discharges).

EEG TTM

•  C. Benign EEG: •  Absence of all malignant features stated above.

EEG TTM

•  EEGs in 103 patients •  median 77 hours after cardiac arrest •  37% had a highly malignant EEG and all had a

poor outcome (specificity 100%, sensitivity 50%) •  Any malignant EEG feature had a low specificity

to predict poor prognosis (48%) but if two malignant EEG features were present specificity increased to 96% (p<0.001)

De richtlijn prognose van post

anoxische coma

NVN en NVIC

Erbestaangeenklinischeneurologischetekenen,elektrofysiologischestudies,biomarkersofbeeldvormingdieopeenbetrouwbarewijzedeneurologischeuitkomstkunnenvoorspellenbinnendeeerste24uurnaeencircula'es'lstand

Patiënten die niet met hypothermie behandeld zijn en bij wie na 72 uur na reanimatie de pupilreacties OF corneareflexen afwezig zijn OF een beste motorische score ≤ 2, hebben een slechte uitkomst (overleden, vegetatieve toestand of ernstige invaliditeit na een half jaar).

Patiënten die met hypothermie behandeld zijn en bij wie na 72 uur na reanimatie de pupilreacties EN corneareflexen afwezig zijn, hebben vrijwel zeker een slechte uitkomst (overleden, vegetatieve toestand of ernstige invaliditeit na een half jaar). Deze factoren komen echter slechts bij 10% van de patiënten aanwezig en zijn dus slechts bij een klein deel van de patiënten behulpzaam bij het bepalen van de prognose.

De afwezigheid van contralaterale N20-toppen bij een beiderzijds onderzochte n. medianus SSEP, minstens 24 uur na de reanimatie en bij normothermie, voorspelt betrouwbaar een slechte prognose (overleden of vegetatief na een maand).

De aanwezigheid van een vlak EEG of een laag-voltage EEG (<10-20 microVolt) wijst zeer waarschijnlijk op een slechte prognose.

De betekenis van (continue) epileptische fenomenen op het EEG zonder klinische uitingen ten aanzien van de prognose – met of zonder behandeling - is nog onduidelijk.

De betrouwbaarheid van het vaststellen van een status myoclonicus wordt te gering geacht om deze variabele als een betrouwbare voorspeller van een slechte uitkomst te gebruiken

European Statement

Man, 59 jaar Gezond; postbode Tijdens ronde, om 8:15 collaps 8:17 Agonaal ademen; trekkingen Polsloos

Bij aankomst ambulance: VF Na een paar minuten CPR: ROSC SEH: comateus Ademt niet Pupillen middelwijd; lichtstijf

ECG: sinus tachycardie Ademt (nog steeds) niet EEG: isoelektrisch

GCS: E1M3V1 Decorticatie

15:00 Patiënt blijft comateus Pupillen kleiner, en weer lichtreactief Ademt weer zelf EEG: isoelektrisch

ILCOR guidelines 2010

•  There are no clinical neurological signs that reliably predict poor outcome less than 24 h after cardiac arrest.

European Resuscitation Council Guidelines for Resuscitation 2010: Section 1. Executive summary. Resuscitation (2010)

What can we not use?

•  Circumstances surrounding CPR:

– Anoxia time – Duration of CPR – Time to ROSC – Cause of cardiac arrest

Predictors of neurologic outcome after cardiac arrest

1.  Clinical examination 2.  Electrophysiology

–  EEG –  Somatosensory Evoked Potentials

(SSEPs)

3.  Biomarkers –  Neuron-specific Enolase (NSE) –  S-100B

4.  Neuroimaging (CT, MRI)

RobertK.Merton(1910–2003)

DefiniEe

•  De‘self-fulfillingprophecy’is,omtebeginnen,eenvalsedefini'evaneensitua'edieeennieuwgedragoproeptwelkehetonjuisteconcept‘waar’maakt.

•  Deogenschijnlijkewaarheidvande‘self-fulfillingprophecy’bestendigteen‘reignoferror’.

•  “Fortheprophetwillcitetheactualcourseofeventsasproofthathewasrightfromtheverybeginning.”

Merton, Social theory and social structure, 1968

Prognostication

•  Two thirds of patients initially surviving cardiac arrest die of ‘neurologic causes’

•  ‘Neurologic causes means’: withdrawal of

life sustaining therapy

•  This is done based on prognostication

Withdrawal of Life Support

•  Withdrawal of life sustaining therapy is the most frequent cause of death in cardiac arrest patients in the ICU.

Withdrawal of Life Support

•  Withdrawal of life sustaining treatment is based on prognostication

Therefore...

•  We all make predictions of outcome for our patients

•  Moral duty

Prediction of neurologic outcome

•  Important information for patient’s relatives

•  Important to avoid futile treatment in patients with no chance of recovery

•  Important to prevent endless suffering

Prognostication

•  Prognostication may have a huge impact on outcome

Withdrawal of life sustaining treatment

•  PROPAC-II: 62% WLST and 26% treatment limitations

•  Rossetti: almost 60% WLST •  Samaniego: 83% •  Fugate: 82% (73% based on neurologic

assessment)

Withdrawal of life sustaining treatment

So, in all these papers including post-CA patients treated with TH, and studying the reliability of prognosticators of outcome in coma patients after cardiac arrest, the majority of patients that died of neurologic causes, treatment was withdrawn or limited, most probably based on confidence placed in prognosticators that were derived from studies not using a temperature management strategy.

Treatment Limitations

Early limitation of treatment after

cardiac arrest does not lead to less

patients who are severely disabled,

but to less patients who survive with

good neurological recovery

Overleving na reanimatie buiten het ziekenhuis

Nederlandse cijfers, Utrecht en N-Holland Gem. leeftijd 65 jaar Bron: Hartstichting, 2013

Uitkomsten TTM-studie

Nielsen N1, Wetterslev J, Cronberg T. Targeted temperature management at 33°C versus 36°C after cardiac arrest. N Engl J Med. 2013 Dec 5;369(23):2197-206. oi: 10.1056/NEJMoa1310519. Epub 2013 Nov 17.

Vegetatief (‘kasplantje’)

Vegetatief Niet-responsief waaksyndroom

Niet-responsief waaksyndroom

Cognitieve functie na reanimatie

Cardiac Arrest patients at study sites n=652 (67% of the original TTM-trial)

Intervention 33°C n= 328 (50%)

Intervention 36°C n= 324 (50%)

Alive at 180 days n=178 (54%)

Missing n= 16 CPC 1 n= 9 (56%) CPC 2 n= 0 (0%) CPC 3+4 n= 6+1 (44%)

STEMI-controls n=119 CPC 1 n=116 (97,5%) CPC 2 n= 2 (1.7%) CPC 3+4 n=1 (0.8%)

Missing n=17 CPC 1 n= 8 (47%) CPC 2 n=2 (12%) CPC 3+4 n= 6+1(41%)

Alive at 180 days n=164 (51%)

Included in the study n=139 CPC 1 n=114 (82%) CPC 2 n= 16 (11.5%) CPC 3+4 n= 8+1 (6.5%)

Included in the study n=148 CPC 1 n=130 (88%) CPC 2 n = 8 (5%) CPC 3+4 n= 8+2 (7%)

Eligible patients to include n=164 (50%)

Eligible patients to include n=156 (48%)

Completely lost from TTM-trial N=3 Before UK ethical approval N=5 Not full-filling inclusion criteria N= 6

Completely lost from TTM-trial N=1 Before UK ethical approval N=4 Not full-filling inclusion criteria N= 3

Analysis level 3

Analysis level 2

Analysis level 1

48

49

42

23

21

35

29

36

14

19

16

12

13

6

7

10

8

7

7

49

46

0 20 40 60 80 100

STEMI-controls*

Cardiac arrest 36°C*

Cardiac arrest 33°C*

Cardiac arrest 36°C ALL

Cardiac arrest 33° ALL

Normal

Mild

Moderate

Severe

Dead

%

Rivermead Behavioural Memory Test

87

80

77

39

38

13

20

23

15

13

46

49

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

STEMI-controls*

Cardiac arrest 36°C*

Cardiac arrest 33°C*

Cardiac arrest 36°C ALL

Cardiac arrest 33° ALL

Normal

Impaired

Dead

%

Frontal Assessment Battery

66

43

48

21

24

11

9

17

5

8

22

48

34

25

22

49

46

0 20 40 60 80 100

STEMI-controls*

Cardiac arrest 36°C*

Cardiac arrest 33°C*

Cardiac arrest 36°C ALL

Cardiac arrest 33°C ALL

Normal

Bordeline

Impaired

Dead

%

Symbol Digit Modalities test

Depressie en angst

•  HADS: 24% OHCA-survivors and 19% of the STEMI-controls reported symptoms of anxiety

•  Depressive symptoms were reported by 13% of OHCA-survivors and 8% of STEMI-controls

Neurological function and health-related quality of life in patients after out-of-hospital cardiac arrest Cronberg et al; JAMA Neurology,

•  Kwaliteit van leven was goed in de overlevenden na reanimatie in de TTM-studie.

•  Veel patiënten en familieleden rapporteerden cognitieve stoornissen die niet eerder werden gevonden met standaard uitkomst schalen.

Conclusies

Moeilijke diagnose Onzekere prognose

Weinig bewijs voor behandeling

?