Pathologie – STAT 3

OESOPHAGUS – PLAVEISELCELCARCINOOM (ROBBINS PG. 773-774) Plaveiselcelcarcinomen van de oesofagus komen bij mannen 4x zo vaak voor als bij vrouwen, in de VS. Risicofactoren zijn alcohol, roken (alcohol en roken samen werken synergistisch), armoede, bijtende oesofagusschade, achalasie, tylose, Plummer-Vinson Syndroom en een frequente nuttiging van warme dranken. Het komt 6x vaker voor bij Afrikaanse-Amerikanen dan bij het Caucasische ras. Ook eerdere radiotherapie op het mediastinum predisponeert.

- Voedingsdeficiënties en mutagene bestanddelen van voedsel spelen mogelijk een rol

- HPV-infectie is mogelijk van invloed (er is een verband gevonden in hoog-risico gebieden, maar niet in laag-risico gebieden)

Bij de pathogenese is verlies van verschillende tumorsuppressorgenen (waaronder p53 en p16/INK4a) betrokken. De helft van de plaveiselcelcarcinomen bevinden zich in het middelste 1/3 van de oesofagus. Ze beginnen als een in situ laesie (‘squamus dysplasie’). Ze zien eruit als kleine, grijs-witte, plakachtige verdikkingen. In maanden tot jaren groeien ze tot tumormassa’s die al dan niet poliepen kunnen hebben. Ze komen in het lumen en kunnen daar obstructie veroorzaken.

- Andere tumoren kunnen ulcereren of zijn diffuus infiltratieve laesies, die een verdikking, rigiditeit en vernauwing van de oesofagus veroorzaken. Deze tumoren kunnen de omliggende structuren infiltreren.

De meeste plaveiselcelcarcinomen zijn gemiddeld tot goed gedifferentieerd. Symptomatische tumoren zijn vaak al groot bij de diagnose en hebben de oesofaguswand al geïnfiltreerd. De plaats van lymfeverspreiding is afhankelijk van de plaats van de tumor.

- Bovenste 1/3 zaait uit naar de cervicale lymfeklieren - In de middelste 1/3 zaait uit naar de mediastinale, paratracheale en tracheobronchiale klieren - In de onderste 1/3 zaait uit naar de lymfeklieren in de maagstreek en de darmen

De symptomen ontstaan geleidelijk en er ontstaat uiteindelijk dysfagie, odynofagie (pijn bij het slikken) en obstructie. Patiënten passen zich vaak aan, aan de groeiende obstructie door hun voedsel aan te passen van vast naar vloeibaar.

- Patiënten vallen af en verzwakken door voedingsdeficiënties en de tumor zelf Bloeding en sepsis kan ontstaan als de tumor gaat bloeden. De vijfjaarsoverleving is 75% bij oppervlakkige tumoren, maar veel lager bij diepere tumoren. Vroegtijdige opsporing is dan ook noodzakelijk. Bij lymfekliermetastasen is de vijfjaarsoverleving nog maar 9%. Coupe: onderaan een stukje normaal oesofagusslijmvlies, daarboven een tussengebied en daarboven een carcinoom dat zich invasief uitbreidt tot in de spier.

- Normaal: bekleedt met een meerlagig niet-verhoornend plaveiselepitheel, regelmatig opgebouwd o Basale cellen, cilindercellen met donkere kernen o Gestapelde plaveiselcellen, wat groter, wat plasmarijker o Geen echte hoornlaag

Daaronder wat losmazig bindweefsel met vaten en lymfocyten. Daaronder een spierlaagje, de muscularis mucosae

- In het tussengebied is de bekleding anders, maar de begrenzing met het losmazig bindweefsel is nog steeds scherp (regelmatige basale laag). Uitrijping is wel verstoord; er zijn hyperchrome sterk vergrote cellen en de architectuur is grilliger. Er is een celdeling op een paar cellagen afstand van de stromagrens.

o Atypi van de cellen. Anisonucleose (ongelijkheid van de kernen); betreft de kleur (anisochromasie), vorm (polymorfie), grootte

o Geen afgeplatte cellen aan het lumen Neoplastisch, carcinoma in situ, niet invasief, dysplasie

- Carcinoom: strengen van afwijkend epitheel dringen het stroma binnen. Er zijn hoornparels te vinden (wanorde!). Grens tussen epitheel en stroma is niet meer duidelijk. Invasieve groei. Nog niet in de spierlaag in het begin, boven aan wel. Mitosefiguren. Sterke atypi, die zich uitbreid diep in de oesofaguswand. Goede marge ten opzichte van het chirurgische resectievlak, behalve bovenaan.

Het adenocarcinoom is geassocieerd met Barret Oesofagus. Het plaveiselcarcinoom met veel drinken en roken. INFLAMMATOIRE DARMZIEKTEN – COLITIS ULCEROSA EN ZIEKTE VAN CROHN (ROBBINS PG. 807-813) Inflammatoire darmziekten (IBD) is een chronische conditie door een inadequate mucosale immuunactivatie.

- Colitis ulcerosa is een ernstige ulcererende inflammatoire ziekte, die beperkt is tot het colon en rectum en zich alleen uitstrekt in de mucosa en submucosa.

- De Ziekte van Crohn kan in ieder gedeelte van het maag-darmstelsel voorkomen en is transmuraal. Beide ziekten komen meer bij vrouwen voor. De eerste presentatie is in de tienerjaren of begin 20. Het komt vooral veel voor bij het Caucasische ras. Ook in derde wereldlanden wordt de incidentie hoger (hygiëne hypothese). De pathogenese van beide ziekten is nog onduidelijk. Er wordt verondersteld dat een combinatie van defecten in de interactie tussen gastheer en darmbacteriën, disfunctie van het darmepitheel en afwijkingen in de mucosale immuunresponsen een rol speelt.

- Genen zijn betrokken bij IBD. Mogelijk zijn genetische factoren meer betrokken bij Crohn dan bij Colitis Ulcerosa.

o NOD2 is een gen dat betrokken is bij de ziekte van Crohn. Specifieke polymorfismen verhogen het risico 4x. Het codeert voor een eiwit dat bind aan de intracellulaire bacteriële peptidoglycanen en NFκB activeert. Mogelijk zijn de polymorfismen in NOD2 minder effectief in het herkennen van luminale microben, waardoor de microben de lamina propria binnen kunnen komen en een inflammatoire reactie kunnen veroorzaken. Slechts 10% van de mensen met het polymorfisme ontwikkelt Crohn.

o Naast NOD2 zijn ook ATG16L1 (betrokken bij de autofagosome pathway, die nodig is om gastheerresponsen tegen intracellulaire bacteriën) en IRGM.

Alle genen zijn betrokken bij het herkennen van pathogenen. - Verstoorde immuunresponsen van de mucosa spelen eveneens een rol. Bij Crohn is er een switching van T-

helpercellen naar het T-helper-1-type en mogelijk ook naar het T-helper-17-type. Daarnaast bieden bepaalde polymorfismen van IL-23 bescherming (IL-23 is betrokken bij de ontwikkeling en handhaving van T-helper-17-cellen).

- Verschillende epitheliale defecten zijn betrokken bij de pathogenese. Bij Crohn is er een defect in de ‘tight junction barrier function’ van het epitheel. Deze disfunctie is geassocieerd met NOD2. Een mutatie in SLC22A4 laat zien dat er ook een defect is in het transepitheliale transport.

o ECM1 (extracellulaire matrix) mutaties zijn geassocieerd met colitis ulcerosa, niet met Crohn.

De ‘Paneth granules’ die antibacteriële peptiden bevatten zijn abnormaal bij Crohn-patiënten met een ATG16L1 mutatie.

- Mogelijk zijn bepaalde combinaties van micro-organismen in de darm betrokken bij de kwetsbaarheid voor colitis of Crohn.

De ziekte van Crohn kan in ieder deel van het maag-darmstelsel voorkomen, maar komt vooral voor in het terminale ileum, de ileocecale klep en het coecum. Bij 40% is alleen de dunne darm aangetast, bij 30% is de dunne darm en de dikke darm aangetast en bij 30% is alleen de dikke darm aangetast. Er zijn skip laesies. De eerste laesie is een ulcera, die zich uitbreid. Het resultaat is een enorme hoeveelheid laesies langs de hele darm. De architectuur lijkt op kinderkopjes. Fissuren kunnen ontstaan.

- De darmwand is verdikt door oedeem, ontsteking, fibrose en hypertrofie van de muscularis propria. Dit kan leiden tot stricturen.

Microscopisch zijn er enorm veel neutrofielen die infiltreren en de crypten vernietigen. - Clusters van neutrofielen in een crypt heten crypt abcessen. - Herhaalde cycli van beschadiging en herstel leiden tot een verstoring van de mucosale architectuur.

o Er ontstaat epitheliale metaplasie, waardoor er zelfs klieren uit de maag kunnen ontstaan. o Paneth metaplasie kan ontstaan in het linker colon, waar normaliter geen paneth cellen zijn

- Er kunnen ‘noncaseating granulomas’ gevonden worden. De ziekte begint meestal met intermitterende aanvallen van milde diarree, koorts en buikpijn. Er is afwisseling tussen symptomatische en asymptomatische perioden. De symptomatische perioden kunnen worden uitgelokt door diverse stressoren. Roken is daar één van.

- Presentatie in het colon kan leiden tot ijzerdeficiëntie - Presentatie in de dunne darm kan leiden tot eiwitverlies, hypoalbuminerie, malabsorptie van voeding,

vitamine B12 en galzouten. Stricturen vereisen chirurgisch ingrijpen. Het risico op een adenocarcinoom is toegenomen. Coupe: destructie van de mucosa, ook ontsteking in de subserosa. Ter plaatse van het mucosaweefsel is alleen maar granulatieweefsel te zien, met ulceraties, celdebris, acute ontsteking. Er is discontinuïteit in de tijd en discontinuïteit in de ruimte. De grens tussen normaal en niet-normaal is vrij abrupt

- Door de diepe ontsteking kunnen fissuren en fistels ontstaan Colitis ulcerosa is beperkt tot het colon en het rectum. Comorbiditeit met pirmaire scleroserende cholangitis komt voor. De uitbreiding van colitis ulcerosa is continu (geen skip laesies). De dunne darm is normaal, alhoewel milde inflammatie van het ileum mogelijk is.

- Betrokken colonmucosa is rood en kan duidelijke ulcera bevatten. Er kan een abrupte overgang zijn tussen normaal en zieke mucosa.

- Geïsoleerde eilandjes van regenererende mucosa puilen uit in het lumen (pseudopoliepen). De uiteinden van de poliepen kunnen met elkaar vergroeien.

- Chronisch ziekzijn kan leiden tot mucosale atrofie, met een glad oppervlak waar geen vouwen meer inzitten.

- De wand is niet verdikt en stricturen komen niet voor. Inflammatie kan echter wel de muscularis propria bereiken en een toxisch megacolon veroorzaken.

- Het inflammatoire proces is diffuus en meestal beperkt tot de mucosa en de oppervlakkige submucosa.

- Granulomen zijn niet aanwezig. Colitis ulcerosa is een ‘relapsing disorder’ met bloedige diarree, met slijm, lage buikpijn en krampen die geassocieerd zijn aan de defecatie. Coupe: mucosa (onderaan musculairs mucusae), submucosa (misschien wat vet), muscularis propria (2 lagen)

- Celrijk in de mucosa, normaal gesproken worden er in de mucosa regelmatige crypten gezien, bekleedt met regelmatig slijmhoudend cilinderepitheel. In plaats daarvan zijn er grillige resten van buizen, waarin celdebris ligt en ontstekingscellen. De omringende cellen zijn niet of nauwelijks slijmhoudend. Sommige buizen zijn incompleet

- Actieve destructieve ontsteking waardoor het cryptenepitheel wordt aangetast. Dat gaat regenereren.

- Ook infiltratie in de muscularis mucosae. Ontsteking vind je niet meer terug in de submucosa en diepere delen.

- Complicatie: colonca → preventief verwijderen colon na 10/20 jaar

Als er diagnostisch geen onderscheid gemaakt kan worden tussen de ziekte van Crohn en Colitis Ulcerosa, spreekt men van ‘Indeterminate Colitis’. Op de lange termijn hebben beide patiëntengroepen een kans op het ontwikkelen van neoplasie. Patiënten met een pancolitis lopen een groter risico dan patiënten met een linkszijdige ziekte. Anti-TNF-antilichamen-therapie kan beschermen tegen het ontwikkelen (er is dus een rol van inflammatie in de ontwikkeling). Iedere patiënt krijgt 8 jaar na de diagnose een screeningsprogramma. LEVER - CIRROSE (ROBBINS PG. 837-839) De wereldwijde oorzaken van levercirrose zijn alcoholmisbruik, virale hepatitis en ‘non-alcoholic steatohepatitis (NASH)’. Er zijn 3 morfologische kenmerken:

1. Overbruggende fibreuze septa, die portale velden met elkaar verbinden en met de levervenen. Fibrose is een kenmerkende factor van progressieve schade aan de lever (collageendespositie en remodelling)

2. Parenchymateuze noduli, die hepatocyten bevatten, omringd door fibrose. Nodulariteit is het resultaat van hepatocyten regeneratie en littekenvorming

3. Verstoring van de architectuur van de hele lever. De parenchymateuze schade en fibrose zijn diffuus. Centraal in de pathogenese staan de dood van hepatocyten, extracellulaire matrix depositie en vasculaire reorganisatie.

- In de normale lever zijn type I en III collageen aanwezig in de portale velden en rond centrale venen. Dunne delen van IV collageen zijn aanwezig in de ruimte van Dis.

- Bij cirrose zijn type I en III collageen aanwezig in de ruimte van Dis, waardoor er fibrotische septa worden gevormd.

o De vasculaire architectuur van de lever is verstoord door parenchymateuze schade en littekenvorming, met de vorming van nieuwe vasculaire kanalen in de fibrotische septa, die de portale vaten verbinden met de terminale vaten (shunting).

o Het gevensterde epitheel van de capillairen wordt op deze manier gesloten, waardoor er geen uitwisseling van stoffen kan plaatsvinden tussen het bloed en de hepatocyten

Het dominante mechanisme van fibrose is de proliferatie van de stellate cellen en hun activatie tot fibrinogene cellen. Ook andere celtypen (fibroblasten, fibrocyten) spelen een rol in de productie van collageen.

- Proliferatie van de stellate cellen komt onder andere door een verhoging van de expressie van PDGFR-β. Op hetzelfde moment scheiden Kuppfer cellen en andere lymfocyten chytokinen en chemokinen (TGF-β, MMP-2, TIMP-1 en -2) uit die de expressie van genen die betrokken zijn bij de fibrogenese activeren in de stellate cellen.

De stellate cellen veranderen vervolgens in myofibroblasten. Ze scheiden chemotactische en vasoactieve factoren, cytokinen en groeifactoren uit.

- De myofibroblasten kunnen contraheren en op die manier de vasculaire weerstand in de lever vergroten. De stellate cellen kunnen geactiveerd worden door:

- Chronische ontsteking met productie van inflammatoire cytokinen (TNF, lymfotoxine, IL-1β) - Cytokine en chemokine productie door Kupffercellen, endotheelcellen, hepatocyten, galwegcellen - Verstoring van de ECM - Directe stimulatie van de stellate cellen door toxinen.

Als de cirrose symptomatisch wordt presenteren patiënten zich met aspecifieke symptomen, zoals anorexie, gewichtsverlies, zwakheid en eventueel symptomen van leverfalen. De doodsoorzaken zijn progressief leverfalen, een complicatie door portale hypertensie en de ontwikkeling van een hepatocellulair carcinoom. Portale hypertensie wordt door verschillende factoren veroorzaakt:

- Verhoogde weerstand voor de bloedflow door contractie van de myofibroblasten en littekenvorming door de noduli. Door de shunting komt er een arteriële druk in de venen.

- Verwijding van de bloedvaten in de milt, waardoor er meer bloed naar de lever komt. NO is hierbij betrokken. Deze NO-productie ontstaat doordat er minder bacteriën in de darm worden verwijderd door een verminderde functie van het mononucleaire fagocytensysteem.

De consequenties van portale hypertensie zijn ascites, de formatie van portosystemische veneuze shunts, splenomegalie en hepatische encefalopathie.

COUPE NORMALE NIER: Er is een cortex en er is merg. In deze coupe is het merg links. - In het merg treffen we buisjes aan en lissen van Henle. Soms ook nog tubuli - In de cortex vinden we ook glomeruli. Er zijn grote aantallen tubuli

(proximaal en distaal) met daartussen glomeruli. De glomerulus bestaat uit een conglomeraat van capillaire lissen (de druk in die lissen is hoog). Vocht en stoffen worden doorgelaten en komen in de ruimte van Bowman (pro-urine).

Tussen de tubuli is weinig interstitium; ze liggen dicht op elkaar gestapeld. Er is geen ontsteking. Af en toe komen scleroserende glomeruli voor. Op deze manier neemt het aantal werkende glomeruli geleidelijk af. NIER – DIABETISCHE GLOMERULOSCLEROSE (ROBBINS PG. 934-935) Vergevorderde of eindstadium nierziekten komen voor bij 40% van de patiënten met DMI en DMII. De meeste laesies betreffen de glomerulus. Er zijn 3 ziekten te onderscheiden:

1. Non-nefrotische proteïnurie 2. Nefrotisch syndroom 3. Chronisch nierfalen

Diabetes tast ook de arteriolen aan, verhoogt de kans op pyelonefritis en papillair necrose. De morfologische veranderingen in de glomerulus zijn:

- Verdikkling van de capillaire basaalmembraan

- Diffuse mesangiale sclerose - Nodulaire glomerulosclerose

Diabetische glomerulosclerose wordt veroorzaakt door het metabole defect, het resultaat (de hyperglycemie) en sommige andere aspecten van glucose-intolerantie.

1. Metabole defecten zijn verantwoordelijk voor de biochemische veranderingen in de GBM (zoals afzetting van collageen) en voor een verhoogde productie van zuurstofradicalen ‘Nonenzymatic glycosylation’ vindt plaats in patiënten met diabetes. De eindproducten zorgen mogelijk voor verdikking van de GBM en de toegenomen mesangiale matrix.

2. Als gevolg van diabetes zijn er hemodynamische veranderingen, die geassocieerd zijn met glomerulaire hypertrofie, wat ook meespeelt in de ontwikkeling van glomerulosclerose.

Deze processen veroorzaken ook een verlies van de podocyten. Coupe extracapillaire glomerulopathie(PAS kleuring): een PAS kleuring kleurt onder andere basaalmembranen. De glomeruli vallen sterk op. De ruimte van Bowman is gevuld met cellen en matrix. De glomerulus is verkleeft aan deze matrix (halvemaanvorming). Ernstige aandoening, slechte prognose.

- Auto-immuun tegen basaalmembraan - Circulerende immuuncomplexen die neerslaan in de glomerulus en daar

complement activeren Deze destructie leidt tot atrofie van de tubuli, er is meer ruimte (bindweefsel) tussen de tubuli. Er is ook eiwit in de tubuli. Coupe (zilverkleuring): basaalmembranen worden nog beter zichtbaar. Capillairen zijn dichtgedrukt of verschrompeld en de ruimte van Bowman is gevuld.

NIER – AMYLOÏD (ROBBINS PG. 935)

De meeste vormen van amyloidose gaan gepaard met afzetting in de glomeruli. De afzettingen zijn aanwezig in het mesangium en de capillairwanden, zelden in de subepitheliale ruimten. Patiënten presenteren zich met een nefrotisch syndroom en zullen door destructie overlijden aan uremie. Coupe: links is er een hemorragische rand te zien en daarachter is necrose (subcapsulair nierinfarct). In de glomerulus (en soms ook in de vaten) is er erg veel rood te zien, de capillaire lissen zijn minder mooi te zien. De wanden van de capillairen lijken wat dikker. Dit gaat gepaard met een nierfunctiestoornis. In de tubuli is soms eiwit te zien. Ook de vaten lijken dikker. Dat materiaal is amyloïd, een depositie van eiwitten die moeilijk afbreekbaar zijn.

- Immunoglobuline lichte ketens - Acute fase eiwit door de lever aangemaakt bij chronische ontstekingen

Coupe (congorood): congorood kleurt amyloïd rood. In een normale glomerulus zou je helemaal geen rood zien, maar nu wel. Er ontstaan problemen met de filtratie van de glomeruli. Er is een slechte prognose van de nieren. CERVIX – DYSPLASIE, PLAVEISELCELCARCINOOM (ROBBINS PG. 1018-1024) Risicofactoren bij de pathogenese van cervixcarcinoom zijn:

- Meerdere seksuele partners - Een mannelijke partner met meerdere eerdere seksuele partners - Jonge leeftijd bij eerste keer geslachtsgemeenschap - Aantal kinderen - Persisterende infectie met HPV 16 of 18 - Immunosuppressie - Verschillende HLA-subtypen - Gebruik van orale anticonceptiva - Gebruik van nicotine

Heel veel mensen hebben een HPV-infectie, die normaliter wordt verwijderd door het immuunsysteem binnen een paar maanden. Infecties met een hoger oncogeen risico duren meestal langer. Een persisterende infectie verhoogt het risico op het ontwikkelen van cervicale precancer en een carcinoom.

- HPV infecteert immature basale cellen van het plaveiselepitheel op de plaats waar het cilindrisch epitheel overgaat in plaveiselcelepitheel.

- Het virus kan alleen de inmature cellen infecteren, maar het repliceert in de rijpe cellen. Hiervoor moet het de mitotische cyclus reactiveren. Dit doet het virus door te interfereren met Rb en p53. Virale E6 en E7 eiwitten zijn essentieel voor de oncogene effecten van HPV.

o E7 bindt aan RB en zorgt voor een upregulatie van cycline E. Hierdoor wordt de celcyclus weer aangeet

o E6 bindt aan p53 waardoor de celdood niet doorgaat o E7 en E6 induceren centrosome duplicatie en genomische instabiliteit o E6 voorkomt dat de replicatie stopt door upregulatie van de telomeren

- HPV-virussen kunnen ook andere cellen (klieren, neuro-endocriene cellen) infecteren en zo een maligne transformatie ondergaan.

De ontwikkeling van cervixcarcinoom is naast HPV ook afhankelijk van de immuunstatus en omgevingsfactoren. Prestadia van cervixcarcinomen worden geclassificeerd met het CIN-systeem (cervical intraepithelial neoplasia). Dysplasie is gebaseerd op de identificatie van kernatypie (vergroting van de kern, hyperchromasie, aanwezigheid van chromatine granules, variatie in de grootte en vorm). Er kunnen cytoplasmatische halo’s zijn. De gradering in hoog- of laaggradig is gebaseerd op de afstand van de immature cellaag vanaf de normale basaalmembraan.

- Laaggradige laesies; CIN I (milde dysplasie). Er is een HPV-infectie, maar die interfereert niet met de celcyclus.

o De immature plaveiselcellen liggen in het onderste 1/3 gedeelte van het epithelium - Hooggradige laesies; CIN II (matige dysplasie) en CIN III (ernstige dysplasie, carcinoma in situ). In deze

laesies is er een progressieve deregulatie van de celcyclus door HPV, wat resulteert in verhoogde cellulaire proliferatie en een verminderde uitrijping.

o De immature plaveiselcellen liggen in het bovenste 2/3 van het epitheel. Hooggradige laesies zijn een voorloper van plaveiselcelcarcinoom van de cervix. Histologisch zien ze eruit als nesten van maligne plaveiselepitheel, dat verhoornend of niet-verhoornend kan zijn. Adenocarcinomen ontstaan vanuit de klieren. Vroegtijdige opsporing is nodig. Dit kan door een PAP uitstrijkje. Coupe: onderaan bevindt zich de ectocervix. Normaal zou daarboven wat bindweefsel zijn, met kliertjes. Daarboven is het vetweefsel. Er zijn compacte velden van afwijkend weefsel. Bij sterkere vergroting is te zien dat dit plaveiselcelepitheel is. Er is ruim eosinofiel cytoplasma, onregelmatige kernen, soms wat verhoorning, onregelmatige kernvorming. Deze strengen en velden kunnen infiltratief groeien (ook vaten). De rand bevat iets meer ontsteking dan het centrum. UTERUS – LEIOMYOOM (ROBBINS PG. 1036-1037) Leimyomen zijn benigne gladde spierweefsel neoplasma, die alleen kunnen voorkomen, maar meestal met meerdere voorkomen. 40% heeft een chromosomale abnormaliteit. Morfologisch zijn ze scherp begrensd, afgezonderd, ronde, vaste, grijs-witte tumoren. Ze worden vooral gevonden in het myometrium van de corpus van de uterus. Ze kunnen intramuraal, submucosaal of subserosaal voorkomen. Op microscopisch niveau zijn er gladde spierbundels te zien. Het ziet er regelmatig uit, er zijn nauwelijks mitotische figuren. De meest belangrijke symptomen zijn abnormale bloedingen, compressie van de blaas (frequent plassen), plotselinge pijn als bloed vrijkomt en veranderde vruchtbaarheid. Coupe: uitgepelde leiomyomen. Als ze zo zijn uitgepeld is de kans op een recidief gering. De bollen zijn ontstaan door lokale proliferatie van gladde spiercellen. Bij sterkere vergroting zijn de leiomyocyten te zien, met daartussen wat collageen. Het zijn cellen met gladde spierkenmerken en fibroblastaire kenmerken. De cellen zijn vrij groot, maar lijken wel op elkaar. De kernen zijn niet erg donker. Er zijn maar weinig mitosen, geen necrose.

OVARIUM – ADENOCARCINOOM (ROBBINS PG. 1041-1045) Neoplasma van de ovaria zijn vooral tumoren van het oppervlakte-epitheel. Deze vallen uiteen in drie groepen:

1. Sereuze tumoren 2. Mucineuze tumoren 3. Endometrioide tumoren

De mate van epitheelproliferatie is geassocieerd met het biologische gedrag, en wordt geclassificeerd als benigne, borderline of maligne. Waarschijnlijk ontstaan deze tumoren uit het germinale epitheel. 40% van alle ovariumtumoren zijn sereuze tumoren. 70% van deze tumoren is benigne of borderline. De tumoren komen het meest voor tussen 20 en 45 jaar. De prognose is afhankelijk van het stadium en van de mate van differentiatie van de tumor. Risicofactoren zijn nulliparae, gonodale dysgenese, familieanamnese en overdraagbare mutaties (BRCA1 en -2 mutaties). Oraal anticonceptiegebruik verlaagd de kans.

- Laaggradige tumoren lijken te ontstaan in sereuze borderline tumoren en deze hebben KRAS en BRAF mutaties. Laaggradige tumoren ontstaan nogal eens uit borderline-tumoren.

- Hooggradige tumoren hebben vaak mutaties in p53. Hooggradige tumoren ontstaan meestal de novo. o Bij BRCA1 en BRCA2 zijn dit de meest voorkomende tumoren en niet de laaggradige vorm

Morfologisch zijn er grote cysteuze massa’s, gevuld met sereuze vloeistof. Bij benigne cystadenomen is de binnenkant glad. Bij borderline-tumoren zijn er papillaire projecties in de wand van de cyste. Bij cystadenocarcinomen kan de binnenkant nodulair zijn.

- Bilateraal voorkomen komt veel voor Bij uitzaaiing naar het peritoneum is de vijfjaarsoverleving veel lager. Daarom is goede stadiëring nodig. Benigne laesies zijn omgeven door een enkele laag van kleine, zuilvormige, ciliaire epitheelcellen, veelal met microscopische papillae. Maligne cystadenocarcinomen hebben een meerlagig epitheel, met veel papillen en grote, vaste epitheelmassa’s die uitpuilen in de cyste en het stroma invaderen. Er is veel kernatypie en psammomalichaampjes (calcificatie) komt voor. Borderline tumoren hebben milde atypie met een complexe micropapillair epitheel, zonder invasie. 30% van de ovariumtumoren zijn mucineuze tumoren. 80% daarvan is borderline of benigne. Roken is een risicofactor en KRAS-mutaties komen veel voor. De tumor kan uitzaaien naar het peritoneum en daar extreme mucineuze ascites veroorzaken. Ze zijn zelden bilateraal. Het zijn grote cysteuze massa’s (vaak meerdere) gevuld met een gelatine-achtige vloeistof. De laesies kunnen nogal eens darmepitheel bevatten. De benigne laesies zijn omgeven door klein, zuilvormig, niet-ciliair epitheel. Ze bevatten mucine. De cystadenocarcinomen hebben vaak darmepitheel als bekleiding. Ze zijn massief, er ontstaat necrose en ze invaderen. Borderline tumoren hebben een complexe groei, maar hebben geen stromale infiltratie. Er zijn papillen en er is kernatypie. Endometrioid tumoren komen voor 15-20% voor bij endometriose. PTEN, KRAS en β-catenine mutaties worden veel gezien. P53-mutaties zijn aanwezig in slecht gedifferentieerde tumoren. De laesies zijn een combinatie van massa’s en cysten. Ze hebben een glandulair patroon, wat ze onderscheid van de sereuze en mucineuze tumoren. Coupe (sereus papillair cystadenocarcinoom): er zijn stukjes van de cysten te zien en celrijke stukjes weefsel. Bij sterkere vergroting wordt de papillaire proliferatie duidelijk. Bij nog sterkere vergroting wordt een meerlagig gelegen populatie epitheelcellen duidelijk die de papillairen bekleed. De cellen zijn niet erg polymorf. Ze produceren dun vloeibaar vocht, waarmee de cyste gevuld is. Als er geen slijmcellen in de coupe te zien zijn, is de kans groot dat het een sereus carcinoom is. Het is adeno

omdat er ook tubuli aanwezig zijn. Het is een carcinoom omdat het infiltratief groeit. Er is ook een ontstekingsreactie te zien. Deze sereuze cystadenocarcinomen kunnen lymfogeen, hematogeen en via de buikholte metastaseren. HUID – BASAALCELCARCINOOM (ROBBINS PG. 1180-1181) Basaalcelcarcinomen zijn langzaam groeiende tumoren die zelden metastaseren. Ze komen vooral voor op lichaamsdelen waar veel zon op schijnt en bij licht-gepigmenteerde mensen. De incidentie stijgt sterk bij patiënten met immunosuppressie of defecten in DNA-repair. De tumoren presenteren zich als parelachtige papels, die vaak prominente, gedilateerde subepidermale bloedvaten laten zien (telangiëctasieën). Sommige tumoren bevatten melanine en lijken bij presentatie dus op melanomen of naevi. Vergevorderde laesies kunnen ulcereren. Het oppervlakkige basaalcelcarcinoom presenteert zich als een erytheem, vaak een gepigmenteerde plaque die op een melanoom kan lijken. Microscopisch is er monotone basaalcelproliferatie. Deze proliferatie kan multifocaal zijn (meerdere centimeters van de huid) of nodulair (dieper in de huid). Onder de microscoop is er ruimte tussen de basale cellen en het stroma. ‘Nevoid basal cell carcinoma syndrome (NBCCS)’ is een autosomaal dominante ziekte, waarbij diverse basaalceltumoren voorkomen. Er zijn tumoren op veel plaatsen en er zijn ook andere systemische afwijkingen. Het gen wat hiermee geassocieerd is is PTCH. Dit gen codeert voor een receptor voor het eiwit SHH. Deze pathway is betrokken bij de embryonale ontwikkeling, bij de formatie van haarfollikels en de haarcyclus in de huid. Bij de afwezigheid van PTCH wordt SMO geactiveerd, wat leidt tot basaalcelcarcinomen. Mutaties van p53 komen ook voor bij basaalceltumoren (meestal door UV-licht). Coupe: de afwijking zit onderaan. Bovenaan is de normale intacte epidermis met haarfollikels, talgklieren en apocriene zweetklieren. De paarse groepen is de afwijking. Slanke strengen van basale cellen. Soms lijkt het alsof er kleine lumina in gevormd worden. Het zijn epitheelcellen. Ze kunnen diep invaderen en het weefsel waar ze in invaderen destrueren. Als ze onvoldoende worden weggehaald recidiveren ze. Het basaalcelcarcinoom heeft een vrij regelmatige architectuur, met rijtjes van cellen en mooie afgeronde contouren. De cellen die aan de rand van het stroma liggen, liggen parallel (de kernen) en ze liggen loodrecht op het stroma. De cellen zijn vrijwel allemaal hetzelfde en er is nauwelijks uitrijping tot hoornparels (wat bij plaveiselcelcarcinoom wel voorkomt). Mitosen zijn er wel. Het stroma is reactief (het bevat ontstekingscellen en veel vaten). Het basaalcelcarcinoom is gescheiden van het stroma door schrompelruimten. Regelmatige groepjes nesten en strengen die zich uitbreiden tot de subcutis. HUID – PLAVEISELCELCARCINOOM (ROBBINS PG. 1178-1180) Plaveiselcelcarcinoom is de tweede meest voorkomende tumor die voorkomt op lichaamsdelen waar veel zon op schijnt (op één staat het basaalcelcarcinoom). De incidentie is hoger bij mannen dan bij vrouwen. Minder dan 5% metastaseert naar de regionale lymfeklieren. Plaveiselcelcarcinomen in situ zien eruit als scherp afgegrensde, rode, schilferende plaques. Atypische kernen komen in alle niveaus van de epidermis voor. Meer invasieve laesies zijn nodulair, hebben keratine productie en kunnen ulcereren. Ze laten verschillende maten van differentiatie zien. Keratoachantoom is een vorm van plaveiselcelcarcinoom die na een periode van enorme groei, plotseling in regressie gaat.

Bij de pathogenese is vooral DNA-schade door UV-blootstelling betrokken. Een tweede oorzaak is immunosuppressie, waardoor de vatbaarheid verhoogd wordt, met name voor HPV 5 en 8. Andere risicofactoren zijn industriële carcinogenen, chronische ulcera, osteomyelitis, oude brandwondlittekens, radiotherapie en pruimtabak. P53-dysfunctie is mogelijk een vroege stap in de pathogenese. P53 is normaliter betrokken bij DNA-repair. Ook veranderingen in de RAS-pathway spelen mogelijk een rol. Coupe: Aan de randen van het resectiepreparaat zien we normaal huidweefsel. Van het carcinoom breiden strengen en nesten zich uit tot aan of net in de subcutis. Bij hogere vergroting zien we groepjes plaveiselepitheel, verhoornend, niet naar het oppervlak, maar naar een centrum. Om de verhoorning liggen de vitale cellen. Het is een vrij regelmatig epitheel, met lichte atypie. Er zijn kleine en grote strengen en nesten, te midden van losmazig reactief bindweefsel. De kernatypie is dus beperkt, maar de architectuur is wel duidelijk verstoord. Het kan metastaseren maar doet het weinig. Het basaalcelcarcinoom metastaseert praktisch nooit. HUID – MELANOOM (ROBBINS PG. 1071-1075) Melanomen komen vooral voor in de huid, maar kunnen ook ontstaan in de orale en anogenitale mucosale oppervlakten, in de oesofagus, de meningen en het oog. Vroege opsporing is nodig. Meestal zijn er geen klachten, soms jeuk of pijn. De meest belangrijke alarmsymptomen zijn asymmetrie, irregulaire grenzen (vaak zaagtand) en een verschil in kleur. Andere symptomen zijn een diameter >6mm, veranderingen in de verschijning en nieuwe episoden van jeuk en/of pijn. Melanomen groeien radiaal en verticaal.

- De eerste fase is radiaal, het melanoom breidt zich horizontaal uit over de oppervlakkige dermis. De kans op metastasering is vrij klein.

- Na een onvoorspelbare tijd, veranderd het groeien van radiaal naar verticaal. De tumor invadeerd dieper in de dermale lagen. Vaak ontstaat er een nodulus. De kans op metastasering is afhankelijk van de dikte van de tumor. Andere prognostische factoren zijn het aantal mitosen en de aanwezigheid van ulceratie.

De melanoomcellen zijn meestal groter dan de normale melanocyten of de cellen die gevonden worden in naevi. Ze bevatten grote irregulaire kernen, chromatine dat is vastgeplakt aan de periferie van de kernmembraan en prominente rode (eosinofiele) nucleoli. Bij de prognose zijn de volgende factoren van belang (tussen haakjes de gunstige factoren) : de Breslow dikte (<1,7mm), aantal mitosen (geen of weinig), bewijs voor tumorregressie (afwezigheid), aanwezigheid en hoeveelheid ‘tumor infiltrating lymfocytes (TIL)’ (goede immuunrespons), geslacht (vrouw) en lokalisatie (extremiteit). Eventueel kan een lymfeklierbiopt gedaan worden. Bij de pathogenese spelen genen en zonexpositie een belangrijke rol. Licht-gepigmenteerde personen lopen een groter risico dan hoog-gepigmenteerde personen. De genen die geassocieerd zijn, zijn betrokken bij:

- Tumorsuppressie; namelijk mutaties in CDKN2A (p16/INK4a en p14/ARF). Deze genen zijn betrokken bij de RB tumorsuppressorproteïnen en de p53-pathway. Dit zorgt voor toename van de melanocytenproliferatie.

- Andere verandeirngen leiden tot een toename in RAS en PI-3K/AKT-signaling, wat leidt tot promotie van celgroei en overleving.

o BRAF-mutaties komen veelvuldig voor o C-KIT mutaties komen meer voor in melanomen op niet-zongeëxposeerde plaatsen.

- Melanineproductie; namelijk MC1R (melanocortin-1-receptor), ASIP (regulator van de melanocortin receptor signaling), TYR (tyrosinase, dat nodig is voor de melaninesynthese).

Coupe: Het is een verheven afwijking, bekleedt met een dikke en compacte hoornlaag (hyperkeratose). De retelijsten zijn verlengd, en dat is reactief. De groepen die daartussen liggen zijn het melanoom. Bij sterkere vergroting zijn de ovale cellen gepigmenteerd (melanine). De melanocyten overleven op plaatsen waar de naevuscellen normaliter niet overleven (stratum granulosum). Er zijn mitosefiguren aanwezig. Er zijn abrupte verschillen tussen de verschillende celgroepen. Onder de celgroepen is een ontstekingsreactie te zien, met voornamelijk lymfocyten. Daartussen liggen sterk gepigmenteerde cellen. Dit zijn macrofagen die pigment hebben gefagocyteerd.

COUPE – MILT METASTASE MELANOOM: Bij de normale miltfunctie komt bloed binnen in de trabekels (arteriën en venen) en stroomt het door naar de witte pulpa en vervolgens naar de rode pulpa. De milt heeft een immunologische en een filterfunctie. In de metastase valt meteen het pigment op. Het is een stadium IVb (diepe viscerale metastasering. BOT – EWING / PNET (ROBBINS PG. 1232-1233) Tot de ‘Ewing-sarcoom-familie’ behoren het Ewing sarcoom en de ‘Primitive NeuroEctodermal Tumor (PNET)’. Dit zijn primair maligne tumoren van bot en weke delen, met kleine ronde cellen.

- Tumoren met neurale differentiatie worden gelabeld als PNET - Tumoren die niet gedifferentieerd zijn worden Ewing sarcoom genoemd

Samen maken ze 6-10% van de primaire bottumoren uit. De meeste individuen zijn tussen de 10 en 15 jaar. Jongens zijn iets meer aangedaan dan meisjes. Blanken zijn meer aangedaan dan gekleurden. De meeste sarcomen/PNET hebben een translocatie op chromosoom 22, waarbij het EWS-gen en een transcriptie factor van de ETS-familie betrokken zijn. Dit resulteert in abnormale celproliferatie en overleving. De tumoren ontstaan in de medulla en invaderen in de cortex, het periosteum en weke delen. De tumor bevat gebieden van bloeding en necrose. Hij bestaat uit groepen kleine cellen, die iets groter zijn dan lymfocyten. Ze hebben weinig, maar helder cytoplasma. Neurale differentiatie wordt duidelijk door tumorcellen die in een cirkel liggen rond een fibrillaire ruimte. Er is weinig stroma, behalve enkele fibreuze septa. Er zijn relatief weinig mitosen.

Talgklier

Melanocyt

De tumoren ontstaan vooral in de diafyse. Het zijn pijnlijke lange massa’s en de aangedane plaats is gezwollen, warm en gevoelig. Sommige individuen hebben systemische verschijnselen (koorts, anemie, verhoogde bezinking). Behandeling is chemotherapie en chirurgische excisie. Coupe: Ewing sarcoom is een hoogmaligne aandoening van het bot. Grote groep van kleine cellen waar morfologisch geen differentiatie aan te zien is. Kleine cellen met weinig cytoplasma. Het roze is uitgebreide necrose. De prognose is door chemotherapie aanzienlijk verbeterd. WEKE DELEN – MALIGNE FIBREUS HISTIOCYTOOM (ROBBINS PG. 1253) MFH is een groep tumoren van weke delen, de gekarakteriseerd worden door cytologisch pleomorfisme, de aanwezigheid van bizarre multinuclaire cellen en een onregelmatig patroon. Het fenotype is fibroblastisch. Coupe: sarcomen zijn tumoren die uitgaan van mesenchymale cellen, zoals vetcellen, bindweefselcellen, vaatcellen, spiercellen en botcellen. Carcinomen zijn epitheliaal, sarcomen zijn mesenchymaal. Bij hogere vergroting is een spoelcellige tumor te zien. De donkere velden tonen degenererende cellen en ook overgangen naar necrose. Necrose in een sarcoom is een slecht teken, waarschijnlijk is het sarcoom dan agressief. Wisselende atypie graad, er komen wat bizarre cellen voor. De cellen hebben kenmerken van histiocyten (fagocyteren) en fibroblasten (matrixproductie). Er zijn verschillende graden van sarcomen (laaggradig heeft goede prognose). De tumor is hooggradig als er weinig differentiatie is, veel necrose en veel mitosen.