MEDISCHE MICROBIOLOGIE - NVMM · 2019. 4. 10. · de microbiologie kwam bij prof. Zanen voort uit...

27e jaargang | Maart 2019 | Nummer 1

NEDERLANDS TIJDSCHRIFT VOOR

MEDISCHE MICROBIOLOGIE

Thema:

Geschiedenis van de medische microbiologie

Overzicht influenzaseizoen 2017/2018

Voortgangstoets: virale resistentie

Nederlands Tijdschrift voor Me-dische MicrobiologieHet officiële orgaan van de Nederland-se Vereniging voor Medische Microbio-logie (NVMM) informeert lezers overzowel fundamentele als klinische rele-vante ontwikkelingen binnen het vak-gebied. Ook biedt het plaats voor pro-moties, symposium- en congresversla-gen en cursusaankondigingen.

NVMM-secretariaatPostbus 21020, 8900 JA LeeuwardenTel. (058) 293 94 95Fax (058) 293 92 00E-mail: [email protected]: www.nvmm.nl

Hoofdredac tieDr. Esther Heikens, dr. Bert Mulder

Redac tieDr. Jarne M. van Hattem, Nicolien M.Hanemaaijer, dr. Jaap J. van Helle-mond, Maarten Heuvelmans, Jan A.Kaan, dr. Bob Meek, dr. Janette C.Rahamat-Langendoen, dr. Michiel vanRijn, Gro L. Vlaspolder, dr. René teWitt

Redac tiesecretariaatAlphatekst, Marina KapteynTsarenhof 612402 DR Alphen aan den Rijntel. 06 [email protected]

Frequentie 4 x per jaar. Alle rechten voorbehou-den. Op deze uitgave is het redactiereglement vantoepassing.Niets uit deze uitgave mag worden verveelvoudigd,opgeslagen in een geautomatiseerd gegevensbe-stand of openbaar gemaakt, in enige vorm of openige wijze, hetzij elektronisch, mechanisch, doorfotokopieën, opnamen, of enige andere manier,zonder voorafgaande schriftelijke toestemmingvan de redactie. De redactie verklaart dat deze uit-gave op zorgvuldige wijze en naar beste weten issamengesteld; evenwel kan de redactie op geenenkele wijze instaan voor de juistheid of volledig-heid van de informatie. De redactie aanvaardt danook geen enkele aansprakelijkheid voor schade,van welke aard ook, die het gevolg is van bedoel-de informatie. Gebruikers van deze uitgave wordtmet nadruk aangeraden deze informatie nietgeïsoleerd te gebruiken, maar af te gaan op hunprofessionele kennis en ervaring en de te gebrui-ken informatie te controleren.

Jan Kaan

Gerard van Doornum

Arie Berghout

Annemarie de Knecht-van Eekelen

Kees Simon

J.E. Landheer

Jan Peter Verhave

Jan Kaan, Bartelt de Jongh

Maarten Heuvelmans, Gro Vlaspolder

Ron Fouchier, Adam Meijer, Ge Donker, Wim van der Hoek, Marit de Lange, MarionKoopmans

Edmée Bowles, Titus Visser, Heiman Wertheim

Bert Mulder / Jacqueline Lankelma

Christien Rondaan

Nienke Plantinga, Lidewij Rümke, Marije Hofstra, aios MMB UMC Utrecht

2

EditorialEen Domusdag voor de Microbiologie 3

Thema: Geschiedenis van de medische microbiologieDe lange reis van muizenstammen van Korteweg naar Nusse 5

De werking van het terpentijnabces een eeuw later verklaard 12

Het bacteriologisch dogma 16

De radiotherapeutische behandeling van hoofdzeer 22

Omzien naar leprapatiënten in Nederland 28

Hideyo Noguchi, Yellow Jack en het gerucht 37

Een leven gewijd aan microbiologie en de volksgezondheid 44

Van de redactieNieuwe redactieleden stellen zich voor 52

ArtikelInfluenzaseizoen 2017/2018 in Nederland 54

VoortgangstoetsOpgaven: Virale resistentie 66

AankondigingHet PUM-AMR-project 67

CursussenNederlandstalige Tuberculose Diagnostiek Dagen / Serologiecursus

70

ReviewCursus Antibioticagebruik in de praktijk 72

VoortgangstoetsAntwoorden 73

Promoties en oratiePromoties en oratie 76

Ned Tijdschr Med Microbiol 2019;27:nr1

Inhoud

3

De geschiedenis van de medische wetenschap wordtondergewaardeerd. Niet terecht, omdat de kennister-reinen van geneeskunde en geschiedenis inzichtenbrengen waarmee de medicus van vandaag zijn vakbeter kan begrijpen en uitoefenen. Ieder jaar in decem-ber organiseert prof. dr. Mart van Lieburg de Domus-dag, inmiddels al 12 keer en telkens over een themauit die geschiedenis. Tijdens een van die bijeenkom-sten ontstond bij mij het idee voor een themanummergewijd aan de geschiedenis van de medische microbi-ologie. Tot mijn verrassing was Mart van Lieburg directenthousiast hiervoor. En hij maakte me tijdens de eer-ste besprekingen al duidelijk dat een medisch specia-list vaak denkt dat hij de geschiedenis van zijn vakgoed kent; hoe is de voorgeschiedenis is en hoe dehuidige praktijk tot stand kwam. Maar dat blijkt langniet altijd waar te zijn.

De opvattingen die over ziektebeelden heersen, ver-schuiven en evolueren gedurende de eeuwen. De ge-middelde medicus is daar nauwelijks mee bekend, alshet tijdens de opleiding aan bod komt is het maarmondjesmaat.

Van Lieburg beschreef de rol van de historicus heelduidelijk in zijn afscheidsrede op 24 maart 2017 met deopmerking dat “… niet zelden een opmerkelijk gemisaan besef (wordt geëtaleerd) dat medische geschiede-nis een vak is, waar medische expertise er zeker toedoet, maar dat (die) toch alleen bestaat bij de gratievan de gepaste eerbiediging van de regels van de his-torische wetenschap.” We hebben de historicus, dieweet waar hij zijn bronnen kan vinden, hoe hij die moetinterpreteren in het licht van de tijd dat die ontstonden,hard nodig.

Het aardige is dat dezelfde historicus ons ook nodigkan hebben voor het inpassen van de stapsgewijzevooruitgang die onze specialismen hebben doorge-maakt, zoals in het artikel van

Annemarie de Knecht-van Eekelen over de strijd diedoor Fokker in Groningen is gevoerd. Fokker kon nieterkennen dat specifieke bacteriën een rol speelden bijhet verwekken van de infectieziekten zoals die eind19e eeuw werden verondersteld en vervolgens vastge-steld. Jarenlang werden harde disputen gevoerd endie hebben de vooruitgang geremd. De microbioloogvan nu zal zich nauwelijks meer kunnen verplaatsen indie opvattingen omdat hij of zij inmiddels beschikt overde zichtbare bewijzen om Fokkers ideeën af te wijzen.

Een onjuiste opvatting over de oorzaak van borstcarci-noom bij muizen wordt uiteengezet in een artikel vanGerard van Doornum, dat zich als een roman laatlezen.

Arie Berghout beschrijft een in onbruik geraakte prak-tijk die tot in de vorige eeuw werd toegepast bij onbe-grepen koortsende aandoeningen waarbij kunstmatigeen steriel abces werd opgewekt door subcutaan in-brengen van terpentijn. Interessant is dat men hetwerkzame effect niet kon verklaren, terwijl er inmiddelseen theoretische ondergrond aan kan worden gege-ven.

De verwekker van gele koorts is relatief laat gevonden.Deze ontdekking is mogelijk vertraagd door de benoe-ming van een bacterieel agens door een gerenom-meerd onderzoeker, zoals wordt beschreven door JanPeter Verhave.

Bert Landheer heeft zijn leven lang belangstelling voorde huidziekte lepra, die in het verleden bepaald niet al-leen in de tropische regio voorkwam, zoals blijkt in zijnoverzicht over lepra in Nederland.

De agressieve behandeling van favus zoals die ooknog in de vorige eeuw werd toegepast in ons landwordt beschreven door Kees Simon. Het is gruwelijkom te ervaren wat voor remedies deze kennelijk ernsti-ge en epidemisch voorkomende


Jan Kaan

EDITORIAL

Een Domusdag voor de Microbiologie

4

ziekte rechtvaardigden.

Het zijn door de omstandigheden ingegeven onderwer-pen geworden waaruit Mart van Lieburg een keuzemaakte voor dit thema. Alle artikelen geven inzicht inde lange periode van vorsen naar en reflecteren overde oorzaken, behandelingen en bestrijding van infec-tieziekten.

Bartelt de Jongh en ik hielden een vraaggesprek metde hoogbejaarde emeritus hoogleraar H.C. (Bob)Zanen en zijn vrouw Otti Zanen-Lim, beiden medischmicrobioloog. Het verslag daarvan past goed in dezegeschiedkundige uitgave. Zijn tijdvak is voor de mees-ten van ons alleen uit verhalen bekend. De keuze voorde microbiologie kwam bij prof. Zanen voort uit zijn be-langstelling voor de volksgezondheid. Dat is te begrij-pen wanneer men zich realiseert dat de microbiologiegroot is geworden onder de noemer hygiëne en epide-miologie. Tijdens de voorbereidingen van de publicatievan deze uitgave bereikte ons het trieste bericht datOtti op 15 maart is overleden.

De jaarlijkse bijdrage over de afgelopen griepperiodeis bij uitzondering ook in dit maartnummer terecht ge-komen.

Jan Kaan, mede namens Esther Heikens en Bert Mul-der


5

If I had call ed it a virus, my grant applications would automaticallyhave been put into the category of 'unrespectable pro-posals'.

As long as I used the term 'factor',it was respectable genetics.

J.J. Bittner1

Het ontstaan van kanker wordt vandaag de dag ver-klaard in termen van oncogenen van virale of cellulaireoorsprong, repressiegenen, transcriptiefactoren enzo-voort. In de twintigste eeuw is decennia lang gezochtnaar virussen als kankeroorzaak. In 1933 werd bij on-derzoek naar de genetische oorzaak van mammacarci-noom bij muizen een extrachromosomale factor tegelij-kertijd beschreven door de onderzoekers R. Kortewegbij het NKI-AVL in Nederland en C.C. Little in de VS.Het artikel beschrijft het onderzoek naar de aard enhet werkingsmechanisme van deze factor, dat nietlangs de weg van gebaande paden liep en over eenlange periode onverwachte resultaten heeft opgele-verd.

Periode Korteweg 1930 tot 1950

Introductie van de mui zenkolonies ende vondst van een extrachromosomalefactorOp deze chronologische, lange tocht zullen we tussenhet beginpunt Korteweg en eindpunt Nusse ook stil-staan bij Mühlbock en Bentvelzen. De start begint inde herfst van 1930 met een bezoek van dr. C.C. Little(1888-1971) aan het laboratorium van het NederlandsKanker Instituut-Antonie van Leeuwenhoek Ziekenhuis(NKI-AVL) te Amsterdam, waar drs. R. Korteweg(1884-1961) aan het hoofd stond.2 De geneticus Little

was toen directeur van de American Cancer Society endirecteur van het Roscoe B. Jackson Memorial Labo-ratory te Bar Harbor, Maine (Verenigde Staten). Zijnambitie was een genetische oorzaak van kanker teontdekken.3 Voor zijn experimenten moest hij beschik-ken over muizenstammen, werk waarmee hij al in 1912tijdens zijn studie aan de Harvard University bezig wasen vanaf 1929 in het door hem gestichte laboratorium.Little beloofde enige exemplaren van twee door hemsinds jaren gekweekte muizenstammen met een ver-schillende tumorfrequentie naar Korteweg te zenden.

Verscheping van levende muizen gaf problemen: erwas geen scheepsagentuur te vinden die zich daar-mee wilde belasten.4 Zoals Korteweg in het jaarver-slag over 1931 schreef werd het vervoersprobleemtoch opgelost: “Dankzij de door ons op hoogen prijsgestelde bereidwilligheid van de directie der Holland-Amerika-Lijn, die aanbood het vervoer gratis met eenharer booten te doen geschieden, kwamen ten slottedeze muizen een jaar [d.w.z. in maart 1931] geleden ingoeden toestand in ons bezit”.

De omschrijving van de eigenschappen van de tweestammen was in het kort als volgt. De wijfjes van deene stam kregen op oudere leeftijd in een zeer hoogpercentage spontaan tumoren, terwijl die bij dieren vande andere stam slechts zeer zelden ontstonden.5 Dedieren van de eerste stam hadden een lichtbruinehaardos (dilute brown, dba), dit waren de zilvermuizendie al vanaf 1909 door broer/zuster inteelt ‘zuiver’ wer-den gekweekt. Bijna alle gezwellen bij de


Gerard van Doornum

THEMA: GESCHIEDENIS VAN DE MEDISCHE MICROBIOLOGIE

De lange reis van muizenstammen van Korteweg naarNusse

Correspondentieadres: G.J.J. van Doornum ([email protected]).

6

zilvermuizen waren mammacarcinomen. De muizenvan de tweede stam waren zwart (C57 black); dezewaren tien jaar lang zuiver gekweekt en hadden ook aleen hoge homogeniteit. Voor de experimenten metdeze muizenstammen kreeg Korteweg de zeer gewaar-deerde hulp van de erfelijkheidsonderzoeker dr. A.L.Hagedoorn, met wie hij overigens in 1937 een verschilvan inzicht over hierna genoemde proeven van J.J.Bittner in het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskun-de (NTvG) wilde uitvechten.6

Korteweg begon met proeven om te onderzoeken of dehoge borstklierkankerincidentie bij de zilverwijfjes temaken had met een algemene dispositie door zowelteerproeven als entproeven te doen. Er bleek bij de zil-vermuizen geen hogere dispositie te bestaan dan bijde zwarte muizen.

De volgende stap in het erfelijkheidsonderzoek washet uitvoeren van kruisproeven tussen de twee stam-men. Dergelijke proeven werden ook door Little uitge-voerd. De F1-stam werd gekweekt door kruising tus-sen zilver en zwart, de F2-generatie door onderlingekruising van de F1-dieren en verder werden ook terug-kruisingen van de F1-dieren met de beide moeder-stammen gedaan. Op woensdag 22 november 1933deed Korteweg de eerste voorlopige mededelingen tij-dens een bijeenkomst van het Genootschap ter bevor-dering van Natuur-, Genees- en Heelkunde te Amster-dam. Hij komt dan tot de volgende samenvatting: “Wijmogen wel zeggen, dat de wijze van overerving derhooge kankerdispositie bij onze muizen zeker niet uit-sluitend op de al dan niet aanwezigheid van recessie-ve erffactoren berust en dat het weinig waarschijnlijklijkt, dat ze uitsluitend het gevolg zou zijn van de al danniet aanwezigheid van dominante erffactoren.” Als ver-klaring wordt door hem de hypothese overwogen datbij de versmelting van eicel en de mannelijke gameetwel het protoplasma van de moeder, maar niet van devader tot de opbouw van het nieuwe individu bijdraagt.Een factor in het moederlijke protoplasma zou dan dekans op het ontstaan van kanker van de borstklier inbelangrijke mate verhogen. Het verslag van deze ver-gadering wordt in het NTvG van zaterdag 13 januari1934 gepubliceerd. Volgens Lesterhuis en Houwaartcorrespondeerden Korteweg en Little regelmatig overde proeven en was er tussen hen beiden een vriend-schap ontstaan (2000).7,8

De lezer kan zich afvragen waarom deze vermeldingvan gedetailleerde data en vriendschap. In het bladScience van 17 november 1933 verschijnt namelijkeen voorlopige mededeling ondertekend door C.C. Litt-le, namens de staf van het Jackson Memorial Labora-tory over de extrachromosomale invloed (zoals Korte-wegs protoplasmahypothese) in de etiologie van borst-kliertumoren bij de muis. De eerste zin luidt: “The ob-ject of this communication is to record the existence ofextra-chromosomal influence, extending for more thanone generation and affecting the natural incidence ofspontaneous mammary tumors in mice.” En verderop:“The present note seeks merely to record certain factsof general interest and application.” Deze zinnen dui-den sterk op een vastlegging van het eerstgeboorte-recht op een publicatie over de extrachromosomalefactor. In latere publicaties van de groep van Little overdit onderwerp wordt overigens wel regelmatig gerefe-reerd aan het werk van Korteweg met verwijzing naarhet in januari 1934 in het NTvG gepubliceerde verslagvan de hierbovengenoemde vergadering in november1933, ondanks het feit dat er in dit verslag in het NTvGgeen Engelse samenvatting stond.9

Gezien de gemiddelde levensduur van twee jaar voorde muizen kan Korteweg pas in 1935 tot definitievereuitspraken komen, die hij meedeelt op een bijeenkomstvan de ‘Leeuwenhoekvereeniging’ in juni.10 Hij laatweten dat hij noch andere onderzoekers op grond vanexperimenten in staat zijn geweest om met de wettenMendel een verklaring te geven van de hoge dispositievan borstklierkanker bij de bepaalde muizenstammen.In het verslag staat letterlijk: “Hij heeft vrijwel gelijktij-dig met Little gevonden, dat dit vermoedelijk langsextra-chromosomale weg geschiedt, waarbij het plas-ma van het moederdier de kans op kanker bij de doch-ters bepaalt.” Hierbij wordt verwezen naar de publica-tie uit januari 1934.

W.S. Murray en Little publiceren eveneens in 1935 uit-voerig hun resultaten van reciproke kruisproeven enkomen tot de conclusie dat de invloed van de extra-chromosomale factor zesmaal groter was dan die vande chromosomale factor.

Vervolgens bespreekt Korteweg deze proeven uit deVerenigde Staten in een artikel in het NTvG-nummervan zaterdag 5 september


7

1936.11 Hij heeft in feite zelf dezelfde experimenten uit-gevoerd. Omdat beide onderzoeken met dezelfdestammen zijn verricht, voegt hij de getallen van beidestudies bij elkaar in één tabel. Na een uitvoerige uit-eenzetting van de bezwaren die kleven aan de ver-schillende rekenkundige benaderingen, komt hij meteen herberekening die nog duidelijker de invloed aan-toont van moederszijde op de dispositie kanker doorde samenwerking van de chromosomale en extrachro-mosomale factoren.

In 1936 publiceert Bittner, een medewerker van Little,in Science de voorlopige resultaten van onderzoeknaar de extrachromosomale factor.12 Hij liet jongenvan kankerstammuizen drinken bij ‘minnen’ van eenstam die geen verhoogde frequentie van kanker vande melkklieren had. Deze muizen bleken bij het vol-wassen worden de eigenschap van hun biologischemoeder (namelijk hoge borstkankerfrequentie) nietovergekregen te hebben. Hieruit bleek dat de factordie de overdracht gaf tot ontwikkeling van borstklier-kanker niet alleen genetisch maar ook via de moeder-melk van de muizen uit de hoogfrequente stam werdovergedragen. De invloed van de borstvoeding van dezogende moedermuizen uit de stam met een hoge inci-dentie van kanker van de melkklier werd later de´Bittner-factor´ of ´milk factor´ werd genoemd. Dezefactor werd gepostuleerd als verklaring voor de eerder-genoemde extrachromosomale factor voor de over-dracht van de maligne aandoening.13 Voor Kortewegbetekende dit niet dat er geen nader onderzoek nodigwas naar andere invloeden op het ontstaan van borst-klierkanker, zoals de chromosomale factor, de invloedvan verschillende hormonen — in het bijzonder diedoor de eierstok worden geproduceerd — en in devierde plaats mogelijke omgevingsfactoren waarondervoedingsfactoren.14

Ontrafeling van de aard van de extrachromosomale factorIn het openingscitaat zou een verklaring kunnen liggenvoor de trage ontrafeling van het geheim van dit pro-bleem — namelijk de invloed van een virus. Er zijnechter belangrijker redenen waarom pas decennia nade hierboven beschreven experimenten nieuwe proe-ven de aard van de factor hebben aangetoond.

Eind jaren dertig waren de technische hulpmiddelenwaarvan de virologie sterk afhankelijk is, weliswaarontwikkeld, zoals ultracentrifuge, elektroforese en elek-tronenmicroscoop, maar zeker niet direct toepasbaarom het raadsel op te lossen. Daardoor was de kennisvan virussen nog gering.

Het houden van levende have als experimenteersys-teem is geen sinecure. Over het onderzoek met demuizenstammen in het NKI-AVL waren vanaf 1938 veelhindernissen te melden, te beginnen met een enormesterfte onder de muizen in de proefdierstal door eenfout in de centrale verwarming, waardoor een deel vanhet onderzoek een vertraging van meer dan een jaaropliep.15 En in 1939 kon voor Korteweg het bijwonenvan het Third International Cancer Congress in AtlanticCity (Verenigde Staten) en daaraan aansluitend eenbezoek aan verschillende laboratoria de dag voor ver-trek niet doorgaan wegens de dreigende internationaletoestand. Twee weken daarvoor had hij gelukkig tweedagen lang kunnen discussiëren met de Amerikaanseonderzoeker H.B. Andervont van het National CancerInstitute te Washington, die een bezoek aan het NKI-AVL te Amsterdam bracht.16 In 1945 zou Andervont deeerste zijn die de moed had om te speculeren dat deextrachromosomale factor een virus zou kunnen zijn.17

In de daaropvolgende oorlogsjaren kostte het veelmoeite om de proefdieren in stand te houden en wer-den geen experimenten meer ingezet. Later schreefzijn door hem zeer gewaardeerde collega W.M. deBruyn, hoofd van de weefselkweekafdeling, in een inmemoriam dat Korteweg in de laatste periode van deoorlog dag en nacht in de nabijheid van de proefdier-stallen was en dat hij tevens beschikbaar was voor mi-croscopisch onderzoek voor de kliniek (1961).18


8

Het is opvallend dat in het NKI-AVL-jaarverslag over1946 de mededelingen vanuit de biologische afdelingvan het laboratorium slechts tien regels beslaan.19

Ten eerste wordt gesteld dat door de sterke toenamevan de hoeveelheid routinewerk voor de kliniek de be-schikbare tijd voor wetenschappelijk werk steeds meerafneemt. In de tweede plaats is te lezen dat ter vervan-ging van de vertrekkende assistente op het laboratori-um, mej. H.J. Hülsmann, haar werk werd overgenomendoor dr. O.F.E. Mühlbock, die zich gaat wijden aan hethormoononderzoek bij de mens. In 1947 combineerdeKorteweg een studiereis van twee maanden door deVerenigde Staten met het bijwonen van het Fourth In-ternational Cancer Research Congress te St. Louis,Missouri.20 Hij bracht ook een bezoek aan Little in BarHarbor en beschrijft in zijn verslag dat enkele wekenlater door de ongekende droogte een niet te stuitenbosbrand uitbrak, waardoor een groot deel van het na-tuurreservaat, prachtige buitenverblijven van rijke fami-lies, maar ook het laboratorium van Little met alle mui-zenstammen in vlammen opgingen.21

Het is duidelijk dat in 1947 Mühlbock het werk op hetgebied van de melkklierkanker van de muis in zijn ge-heel overnam en dat Korteweg zich hierbij neerlegt. Hijnadert dan ook de pensioengerechtigde leeftijd, die hijzal bereiken in 1949. In het jaarverslag hanteert Mühl-bock voor het eerst voor het agens in de moedermelkdat de melkklierkanker van de muis veroorzaakt determ virus, weliswaar met een vraagteken. Hij vermeldtdat oriënterend chemisch onderzoek van dit virus isgestart.

De Rijksuniversiteit Groningen reikt in 1949 aan Korte-weg een eredoctoraat uit wegens zijn verdienste ophet gebied van genetische factoren bij het ontstaanvan mammacarcinoom bij de muis en de betekenis vande 'melkfactor' hierbij. Tijdens de plechtigheid sprak depromotor prof. dr. J.J.Th. Vos de volgende lovendewoorden over Kortewegs jarenlange queeste: “Lang-zamerhand werd de vraag naar de oorzaak (van kan-ker) ontleed in een aantal oorzakelijke factoren welkeafzonderlijk met voorbeeldige wilskracht en taaie vol-harding werden aangepakt en welke tot belangrijkevernieuwing van het inzicht in het ontstaan van kankerhebben geleid. Aan de

ontdekking dat naast de erfelijkheidsfactor ook extra-chromosomale factoren daarbij betrokken zijn, vooralde zogenaamde melkfactor, zal […] Uw naam aan decancerologische wetenschap verbonden blijven.ˮ22 Defactor werd echter genoemd naar Bittner, de medewer-ker van Little die verder onderzoek naar dit agens hadgedaan; het werd bekend als het ‘bittnervirus’.

Na zijn pensionering blijft Korteweg wetenschappelijkactief, in het bijzonder op het terrein van longkanker enhet roken van sigaretten als oorzaak daarvan. Hierbijraakte hij diep teleurgesteld in Little, die in 1954 eenbenoeming aannam als Scientific Director of the Scien-tific Advisory Board of the Tobacco Industry ResearchCommittee. In deze functie verdedigde Little het stand-punt dat er geen oorzakelijke relatie was aangetoondtussen roken en longkanker.

Periode Mühlbock 1950 tot 1960

Zoektocht naar hormonale verklarin-gen en omgevingsfactoren, internati o-nali seringMühlbock was afkomstig uit Berlijn waar hij eerstscheikunde studeerde, daarna geneeskunde en zichvervolgens specialiseerde in de gynaecologie en en-docrinologie. In 1934 week hij uit naar Nederland,waar hij tot 1940 assistent was van prof. E. Laqueurop het wereldvermaarde Farmacologisch Laboratoriumvan de Gemeente Universiteit aan de Polderweg inAmsterdam.23

Het onderzoek naar de aard van het mammatumorviruszelf wordt door Mühlbock enigszins in de wacht gezet,hij richt zich meer op de hormonale factoren en devoedsel- en leefomstandigheden die van invloed zou-den kunnen zijn op de dispositie om mammacarcinoombij muizen te ontwikkelen. Ook was het voor hem eenessentiële vraag of er fundamenteel verschil is tussenmammacarcinoom bij de mens en bij proefdieren; hetantwoord hierop zou diepgaand onderzoek vergen.Onder zijn actieve leiding werd het onderzoek in alge-mene zin dan ook sterk uitgebreid.

Voor het verdere onderzoek naar het virus dat de oor-zaak is van de ontwikkeling van mammacarcinoom bijde muis blijkt achteraf de introductie in 1955 van dezogeheten GR-stam, die hij ontvangt van Prof. A.Grumbach uit Zürich, van cruciaal belang. Bij het on-derzoek naar de


9

karakteristieken van deze stam na meer dan 20 gene-raties broer-zuster inteelt wordt duidelijk dat het GR-agens zowel via de vrouwelijke als de mannelijke lijneffectief wordt overgedragen; ook wordt het agens inmoedermelk aangetoond.24 In 1966 werd onder leidingvan Mühlbock binnen het NKI een interdepartementalewerkgroep opgericht die ten doel had de mammatu-morverwekkende virussen bij de muis te bestuderen.Ook P.A.J. Bentvelzen maakte deel uit van deze werk-groep. Wie is hij en hoe heeft hij van deze stam ge-bruikgemaakt?

Periode Bentvelzen 1960 tot 1980

Opschudding in de mui zentumorwe-reld: in kiemlijn oncogeen mui zenmam-matumorvi rus (MMTV) aangetoondAls research KWF-fellow komt Bentvelzen (1938), bio-loog en Drosophila-geneticus, in 1962 op de biologi-sche afdeling van het laboratorium werken om gene-tisch kankeronderzoek te doen. Al spoedig vertrekt hijvoor een stage naar het National Cancer Institute teBethesda, MD (Verenigde Staten). Eerst in 1967 endaarna in 1969 publiceert hij met co-auteurs over degenetische transmissie van de borstkliertumor bij demuis veroorzakende virussen: MTV-S (bittnervirus),MTV-L (nodule-inducing virus) en MTV-P (mühlbockvi-rus). De referentiemuizen voor het bittnervirus is deC3H-stam, voor het nodule-inducing virus de C3Hf-stam en voor het mühlbockvirus de GR-stam.

Over de interpretatie van de experimenten overlegt hijin Parijs met F. Jacob en J. Monod die kort daarvoorNobelprijswinnaars voor Fysiologie en Geneeskundewaren geworden.25 Zij geven de suggestie dat de re-sultaten begrepen kunnen worden in het volgendemodel. Bij sommige muizenstammen is in een van dechromosomen een DNA-kopie van het virale RNA-genoom aanwezig. Deze kopie kan dan spontaan of nabijvoorbeeld blootstelling aan bestraling worden afge-schreven in viraal RNA. In de C3Hf-stam zou dan hetregulatorgen dat de transcriptie controleert, gemuteerdzijn resulterend in een spontane vorming van virus; inde GR-stam zou dan het operatorgen gemuteerd zijnmet eveneens hetzelfde resultaat. In de lovende woor-den van Cardiff en Kenney (2007): “Bentvelzen con-founded the mammary tumor community, in the late1960s, by

demonstrating germ line transmission of an infectiousMMTV in this strain. He consulted with Monod, thephage geneticist, and adopted the idea of ‘infectiousheredity’ that was well documented in bacteriophages.Bentvelzen's papers suggested lysogeny as one of thepotential mechanisms. He used the term ‘virogene’ thatforeshadowed the viral and cellular ‘oncogene’.”26

Na zijn promotie in 1969 ging Bentvelzen werken bijhet Radiobiologisch Institute TNO te Rijswijk. Vandaar-uit volgde een stroom publicaties over RNA-tumorvirussen en de interacties met het gastheerge-noom; veel studies werden uitgevoerd in samenwer-king met het NKI-AVL. Ondertussen duurde het nietlang tot in 1971 reverse transcriptase werd ontdekt endaarmee een mechanisme hoe, geheel tegen het heer-sende dogma in, de in RNA-vastgelegde genetischecode wordt overgebracht naar DNA.27 Niet alleen avi-aire en andere leukemievirussen, ook de muizenmam-matumorvirussen (MMTV) werden geherdefinieerd alsretrovirussen. De jaren zeventig brachten een snelleontwikkeling in nieuwe technieken op gang, zowel inde immunologie als in de moleculaire biologie. Onco-genen werden ontdekt, waarbij bijvoorbeeld H. Varmusen M. Bishop aantoonden dat het RSV (rous sarcomavirus) een gen, het src-gen, bevatte dat eerder vancellulaire dan van virale oorsprong was (1975, 1976,1989). Hun Nobel Lectures uit 1989 geven een fraaioverzicht van hun werk uit die tijd. Bentvelzen werkteook samen met Varmus, al heeft dat kennelijk niet totgezamenlijke publicaties geleid. Een briefwisseling uit1975 tussen hen laat zien dat Bentvelzen enkele mui-zenstammen met specifieke karakteristieken had ver-stuurd naar Californië. Een viertal jaren later had eenandere medewerker van het NKI-AVL contact met Var-mus in verband met zijn onderzoek naar het werkings-mechanisme van het MMTV bij het ontstaan van hetmuizenmammacarcinoma.28 Daar het MMTV zelf geencarcinogene werking heeft, was het de vraag of doorde insertie van MMTV-DNA cellulaire genen misschienworden geactiveerd.


10

Periode Nusse 1980 tot heden,oncogenen en meer

Acti vatie van cellulai re oncogenen af-hankelijk van insertie van virus-DNA ingastheergenoomHet werk dat Roel Nusse (1950) samen met Varmus —deels in Amsterdam, deels in Californië — verrichttehad als uitgangspunt om naar cellulaire genen te zoe-ken die door insertie van het MMTV worden geacti-veerd. Dit bleek een lastige zaak vanwege de variabe-le plaats van insertie op enige afstand van het gen datklaarblijkelijk werd geactiveerd. Maar zij slaagden daarin en gaven het gen de voorlopige naam Int.29 Dit genbleek vervolgens homoloog te zijn aan een uit de em-bryogenese van Drosophila bekend gen, Wnt1, datstaat voor wingless. Weer later werden er ook andereplaatsen van insertie aangetoond. Opvallend is dat dedoor de insertie van MMTV geactiveerde cellulairegenen al eerder bekend waren in een ander species.Reviewers Cardiff en Kenney merken licht ironisch opdat Nusse zijn werk begon met MMTV en voortzettemet studies in Drosophila en omgekeerd Bentvelzenbegon als Drosophila-geneticus en vervolgens door-ging met studies in MMTV. Nusse vertrok in 1989 defi-nitief naar de University of California. Het onderzoeks-terrein van hem en van Varmus is boeiend beschrevenin een overzicht Three decades of Wnts: a personalperspective on how a scientific field developed.30 Zijbeschrijven daarin twee ontdekkingen: int1 als lid vande Wnt-genfamilie en het Wnt-pad bij humane tumo-ren. Met voldoening laten zij zien hoe het Wnt-terreingroeide van de vondst van een enkel kankergen in eenmuizenmodel tot een rijk systeem met vertakkingennaar verschillende gebieden zoals embryogenese, or-gaangroei, regeneratie of orgaanletsels, en onderhoudvan stamcellen. Nusse werd beloond met de 2017Breakthrough Prize in Life Sciences voor zijn bijdragenaan het toenemende inzicht in het Wnt-signaalmolecuul.31

In het NKI-AVL bleef het onderzoek naar de genetischeachtergrond van kanker doorgaan, onder andere doorA. (Ton) Berns, die in 1985 vanuit de Radboud Univer-siteit in Nijmegen naar Amsterdam vertrok en een grotebijdrage leverde aan het ontwikkelen van transgenemuizen als model voor onderzoek naar (epi)genetischefactoren die betrokken zijn bij

tumorontwikkeling.32

In feite wordt het genetisch onderzoek dat door Korte-weg in 1931 werd begonnen, blijvend gecontinueerd.De schijnbare omweg via het zoeken naar een muizen-tumorvirus is mogelijk lang geweest, maar ook zeervruchtbaar. Tot nu toe is er geen humaan mammacar-cinoomvirus aangetoond, wel zijn mutaties in hetBRCA1 en BRCA2 bekend geworden als genetischefactor.33

SamenvattingIn het onderzoek naar de oorzaak van kanker heeft detumorvirologie een belangrijke rol gespeeld. Onbe-doeld begon dit bij het NKI-AVL in 1931 met een on-derzoek naar een genetische oorzaak voor het ont-staan van mammacarcinoom bij de muis, waar alrasbleek dat ook een niet-chromosomale factor een in-vloed had. Deze factor bleek later het muismammatu-morvirus (MMTV) te zijn, pas in de jaren zestig en ze-ventig van de twintigste eeuw kon met behulp van detoen beschikbare methoden uitvoerig onderzoek wor-den gedaan naar het werkingsmechanisme van hetMMTV. Bij de mens bleek overigens geen vergelijk-baar virus verantwoordelijk te zijn voor het ontstaanvan mammacarcinoom. Wel bracht de onderzoekslijninzicht in tot dan toe onbekende cellulaire processen,namelijk het Wnt-terrein dat een rijk systeem bleek tezijn met vertakkingen naar verschillende gebiedenzoals embryogenese, orgaangroei, regeneratie of or-gaanletsels, en onderhoud van stamcellen.

SummaryTumor virology has played an important role in the in-vestigation of the cause of cancer. Unintentionally, this started at the NKI-AVL in 1931with an investigation into a genetic cause for the devel-opment of mamma carcinoma in the mouse, where itsoon appeared that a non-chromosomal factor alsohad an influence. This factor was later found to be themouse mammatumor virus (MMTV). Only in the sixtiesand seventies of the twentieth century could the me-thods available at that time be used to extensively in-vestigate the mechanism of action of the MMTV. In hu-mans, however, no comparable virus appeared to beresponsible for the development of mammary carcino-ma. The research line did provide insight into hithertounknown cellular processes, namely the Wnt-field,which turned out to be


11

1.

2.3.

4.5.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

12.

13.

14.

15.16.

a rich system with branches to various areas such asembryogenesis, organ growth, regeneration or organlesions, and maintenance of stem cells.

ReferentiesJ.J. Bittner (quoted in ‘Making Mice’, p. 201; Karen Rader.2004. Making Mice Standardizing Animals for American Bio-medical Research, 1900-1955. Princeton University Press,Princeton, New Jersey, USA, p. 201.NKI-AVL, 1931.By Staff Roscoe B. Jackson Memorial Laboratory, C. C. Little.17 Nov 1933. The existence of non-chromosomal influence inthe incidence of mammary tumors in mice. Science.1933;78:465-6.Jaarverslagen NKI-AVL, 1931.Korteweg R. Experimenteel onderzoek aangaande de erfelijk-heid van kanker. Ned Tijdschr Geneeskd. 1933;77:4034-50.Korteweg R. Nieuwe gezichtspunten op het gebied van hetexperimenteele kankeronderzoek. Ned Tijdschr Geneeskd.1937;81:6154.Lesterhuis J, Houwaart ES. Bringing the inbred-mouse toEurope-The Netherlands Cancer Institute within the context ofinternational cancer research 1913-1950. In WU Eckart (ed).100 Years of organized cancer research - 100 Jahre orga-nisierte Krebsforschung. Georg Thieme Verlag, Stuttgart,2000.Korteweg R. Chromosomale invloeden op den groei en extra-chromosomale invloeden op het ontstaan van kanker bij demuis. Ned Tijdschr Geneeskd. 1935;79:1463-90.Bittner J. 1936. Some possible effects of nursing on themammary gland tumor incidence in mice. Science. 84:162.Bittner JJ, Little JJ. 1937. The transmission of breast and lungcancer in mice. Journal of Heredity, Volume 28, Issue 3, 1March 1937, Pages 117–121, https://doi.org/10.1093/oxford-journals.jhered.a104326.Korteweg R. De vierde bijeenkomst van de Leeuwenhoekver-eeniging gehouden te Amsterdam op 5, 6 en 7 juni 1935. NedTijdschr Geneesk. 1935;79:5084.Korteweg R. De erfelijke factoren, welke de dispositie voorkanker van de borstklier bij de muis bepalen. Ned Tijdschr Ge-neeskd. 1936;80:4008-14.Bittner J. Some possible effects of nursing on the mammarygland tumor incidence in mice. Science 1936. 84:162.Gross, L. "Oncogenic Viruses." Pergamon Press, Oxford,New York, 1970.Korteweg R. De erfelijke factoren, welke de dispositie voorkanker van de borstklier bij de muis bepalen. Ned Tijdschr Ge-neeskd. 1936;80:4008-14.NKI-AVL, 1938.NKI-AVL, 1939.

17.

18.

19.20.21.

22.

23.

24.

25.

26.

27.

28.29.

30.

31.32.

33.

Cardiff RD, Kenney N. Mouse mammary tumor biology: ashort history. Adv Cancer Res. 2007;98:53-116.De Bruyn WM. In Memoriam Dr. Remmert Korteweg. Jaar-boek voor Kankeronderzoek en Kankerbestrijding in Neder-land. NKI. 1961;11:21-31.NKI-AVL, 1946.NKI-AVL, 1947.Korteweg R. Indrukken en gedachten naar aanleiding van eenstudiereis naar Amerika. Ned Tijdschr Geneeskd.1948;92:1486-9.Vos. In Jaarboek Rijksuniversiteit Groningen 1949. Redevoe-ringen uitgesproken door Prof. J.J.Th. Vos en Remmert Kor-teweg bij gelegenheid van de promotie van Remmert Korte-weg tot doctor honoris causa in de geneeskunde, 22 Juni1949 te Groningen. Wolters, Groningen, Batavia, 1949.Röpcke G. Levensbericht O.F.E. Mühlbock. In: KNAW Jaar-boek, 1979, Amsterdam, pp. 162-165.Mühlbock O. Note on a new inbred mouse-strain GR-A. Eur JCancer. 1965;1:123-4.Bentvelzen P, Daams JH. 1969. Hereditary infections withmammary tumor viruses in mice. J Nat Cancer Inst.1969;43:1025-35.Cardiff RD, Kenney N. 2011. A compendium of the mousemammary tumor biologist: from the initial observations in thehouse mouse to the development of genetically engineeredmice. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2011;1;3(6).Temin HM, Mizutani S. RNA-directed DNA polymerase in viri-ons of Rous sarcoma virus. Nature. 1970;226:1211-3.Briefwisseling Bentvelzen en Varmus.Nusse R, Varmus H. Many tumors induced by the mousemammary tumor virus contain a provirus integrated in thesame region of the host genome. Cell. 1982;31:99-109.Nusse R, Varmus H. Three decades of Wnts: a personal per-spective on how a scientific field developed. EMBO J.2012;31:2670-84.https://breakthroughprize.org/Laureates/2/L3792.Jaarverslag Vereniging Het Nederlands Kanker Instituut,Stichting Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis; 56ste (1969)-83ste (1996); Het Antoni van Leeuwenhoek Toe en Nu. S.Bakker, B. Taal, R. Valdés Olmos (Eindreactie). 2015. HetNederlands Kanker instituut, Antoni van Leeuwenhoek Zieken-huis, Amsterdam, p. 144.Van de Vijver MJ, He YD, van't Veer LJ, et al. A gene-expression signature as a predictor of survival in breast can-cer. N Engl J Med. 2002;19;347:1999-2009.


12

SamenvattingPatiënten met koortsende ziekten werden in het verle-den – tot in het begin van de twintigste eeuw – wel be-handeld met het opwekken van een tweede ontstekingdoor tal van prikkels (‘counterirritation’); het opwekkenvan een steriel abces door het subcutaan inspuitenvan terpentijn was een van de bekendste voorbeelden.Resultaten van recent onderzoek suggereren dat heteffect hiervan zou berusten op het stimuleren van deproductie van acutefase-eiwitten die sommigepatiënten van nature onvoldoende aanmaken.

SummaryPatients with high fever were treated in the past – till inthe first decades of the twentieth century – by provo-king a second, artificial inflammation, by a wide rangeof stimulants (’counterirritation’); the abces by the sub-cutaneous administration of turpentine oil is one of thebest known examples. Results of recent research sug-gest that the effect could be due to the stimulation ofacute phase proteins notably of benefit in patients withan insufficiency in the production of these proteins.

In het Nederlandsch Tijdschrift voor Geneeskunde van18 februari 1922 verscheen het artikel Over de wer-king van het terpentijnabsces bij septische toestandenvan professor I. Snapper.1 Hij beschreef daarin het re-sultaat van het onderhuids in het bovenbeen inspuitenvan 1 tot 2 milliliter terpentijnolie bij zes patiënten methoge koorts, bij wie na behandeling, al of niet gevolgddoor het ontwikkelen van een abces, genezing intrad.Kortom, een methode die zeker dient te worden over-wogen, aldus Snapper, hoogleraar aan de Amsterdam-se Universiteit, die op dat moment bezig was met deopbouw van een indrukwekkende carrière: hij zou uit-groeien tot het gezicht van de interne geneeskunde inNederland gedurende het interbellum. Het was de tijdwaarin men

machteloos stond tegenover infectieziekten. DeSpaansegriepepidemie met de talloze slachtoffers alsgevolg van complicerende bacteriële luchtweginfectieswas nog maar net achter de rug. Alleen salvarsan wasbeschikbaar – tegen de syfilis. Niet vreemd dus datmen zocht naar mogelijkheden om patiënten te behan-delen bij de frequent optredende infectieziekten dievaak een fataal beloop hadden.

Snapper begon zijn uiteenzetting met een verwijzingnaar een studie van Alphonse Fochier, chirurg te Lyon,aan het einde van de negentiende eeuw.2 Die pastehet onderhuids inspuiten van terpentijnolie als eerstetoe bij zware gevallen van kraamvrouwenkoorts. Hijmeende, aldus Snapper, dat de algemeene infectiedoor het absces gelocaliseerd zou worden en sprakdus van een ‘absces de fixation’. Fochier had deze be-handeling bedacht naar aanleiding van het, zoals hij ditnoemde, ‘bekende feit’ – ook door anderen beschre-ven – dat wanneer het in het beloop van een puerpe-raalinfectie (kraamvrouwenkoorts) komt tot een lokali-satie van ettering in borst, lies of gewricht, men verbe-tering ziet optreden. Waarom afwachten, zo had hij ge-redeneerd, waarom niet zelf een lokalisatie opwekkenals het zich niet vanzelf vormt? Fochier vond al snelnavolging in Frankrijk, maar ook daarbuiten, in vele an-dere Europese landen.

Snapper verdedigde zijn handelwijze als volgt:’The proof of the pudding is in the eating’ is een stel-regel, die men terecht gaarne gebruikt bij de beoorde-ling van therapeutische maatregelen. Toch kan menin de overgrote meerderheid der


Arie Berghout


De werking van het terpentijnabces een eeuw laterverklaard

Dr. A. Berghout, gepensioneerd internist en auteur van de bi-ografie van I. Snapper: Heer en Meester aan het Ziek-bed. ([email protected]).

13

gevallen na de toepassing van een bepaald genees-middel of behandelingsmethode niet met zekerheidzeggen, of een gunstige werking is verkregen. Hettemperament van den geneesheer speelt hierbij eengrote rol, zodat de een zich moet hoeden de vis medi-catrix naturae niet te verwarren met de schijnbaargunstige werking zijner geneesmiddelen, terwijl deander door zijn overmatig sterk ontwikkelde kritischezin een steriele therapeutische nihilist wordt. Wiedurft van zichzelf te beweren, dat hij den juisten mid-denweg weet te bewandelen?

Het temperament van de geneesheer speelde bij dezebehandeling een belangrijke rol – Snapper, die ruim-schoots over temperament beschikte, had het hier nietin de laatste plaats over zichzelf. Het was de tijd vanvóór de randomized controlled trial, de beoordeling vande werking van een geneeswijze was – en is overigensnog altijd in belangrijke mate – subjectief. De idee vand e vis medicatrix naturae, de geneeskundige krachtvan de natuur zelf, speelde in die tijd een grote rol inhet denken, in reactie op een periode van grote teleur-stelling in de therapeutische mogelijkheden van de ge-neeskunde ten tijde van de Spaanse griep. Men dachtde genezende kracht van de natuur te versterken doorverbetering van voeding, het stimuleren van hygiëneen lichaamsbeweging, kortom het verbeteren van hetgestel, de constitutie. Het was de tijd dat het beoefe-nen van sport populair werd.

Snapper was op het idee gekomen door de publicatieEen geval van pyemie, van zijn vriend Martijn Menko,huisarts te Amsterdam, in het Nederlandsch Tijdschriftvoor Geneeskunde in mei 1898.3 Menko gaf enthousi-ast een overzicht van de theorieën van het werkings-mechanisme van het terpentijnabces en viel met dedeur in huis met een citaat van Hugo von Ziemssen,dat er niet om liegt en meteen haarscherp aangaf hoede stand van zaken was op het gebied van de behan-deling van infectieziekten: Mittel und Methoden derseptischen Infection des Blutes und der Gewebe Haltzu gebieten, besitzen wir zur Zeit nicht.

Menko vervolgde over zijn patiënt:De toestand scheen wanhopig, de prognose was aller-treurigst. Het was toen, dat ik het geval als waar-schijnlijk verloren beschouwende, mijn

toevlucht nam tot een methode, welke mij te voren, ikmoet het nu bekennen, een product der fantasie hadtoegeschenen. Fantasie of niet, het leek wel te wer-ken.

De klinische waarneming dat het beloop bij koortsendeziekten gunstiger is wanneer zich een abces vormt danwanneer dat niet het geval is, was al van ouderedatum. Ook de praktijk om, indien zich geen abcesvormt, dit op te wekken en de ‘ettering’ naar de huid afte leiden, was al eerder ontstaan, in de 18e eeuw. Be-halve in Frankrijk was men ook in Duitsland enthousi-ast. Klingmüller, arts in een Feldlazarett tijdens de Eer-ste Wereldoorlog, maakte er ook dankbaar gebruikvan, niet alleen bij septische toestanden, maar ook bijtal van huidaandoeningen en geslachtsziekten.4 Jacoben Wendt pasten het toe bij gevallen van meningitis.Aanvankelijk met het opwekken van een abces in denek, later wat verder weg, in het bovenbeen.5 Dat leekook te werken. Kühne en Gassner pasten het – nog in1954! – toe bij de status asthmaticus.6 Het werkte vol-gens hen door de koorts die het abces opwekt, zelfsbeter dan andere middelen die werden toegepast omhyperthermie op te wekken. Daardoor wordt het im-muunsysteem gestimuleerd, het zuur-base-evenwichtgunstig beïnvloed, en de cortisolproductie door de bij-nieren uitgelokt. Bij neurotische en psychische oorza-ken van de astma-aanval werkte de terpentijn doordatde aandacht van de patiënt zou worden afgeleid vanhet pijnlijke abces.

Fochier dacht dat door de ettering in het fixatieabceshet bloed gezuiverd kon worden, bloed was immersbeladen met slechte stoffen, de materia peccans.Deze theorie sneuvelde omdat de kunstmatig opge-wekte abcessen steriel bleken. Geen ettering dus. Eenandere verklaring was de leukocytose die volgde enzou bijdragen aan bestrijding van de infectie. Ook dietheorie hield niet goed stand omdat men niet altijd leu-kocytose zag optreden. Daarom werd wel gesugge-reerd dat in de abcessen antitoxische stoffen gevormdzouden worden. Dat zou dan tevens kunnen verklarenwaarom de inspuiting van de terpentijnolie in sommigegevallen zou bijdragen aan het genezingsproces zon-der dat zich een ‘fixatieabces’ had gevormd: de chemi-sche prikkel zelf zou zorgen voor de vorming van anti-toxische stoffen. Dat


14

was in overeenstemming met de waarneming dat deterpentijnolie ook werkte bij inspuiting in verdunning.

Ook in Engeland in de 19e eeuw werd nagedacht overde werking van het terpentijnabces. Daar werd het be-schouwd als variant van de ‘counter-irritation’. Een ge-zaghebbend auteur op dit gebied, Hugh Cameron Gil-lies, redeneerde als volgt: “Irritatie is de oorzaak vanontsteking; ontsteking is een gunstig verschijnsel endraagt bij tot genezing.”7 Ziekten die het lichaam bin-nenkomen veroorzaken ‘woede’ bij de ‘controlling spi-rit’; deze stuurt een irriterend gif en dat veroorzaaktontsteking. Counter-irritation gaat daar tegenin, ‘coun-ter acts’, dat wil zeggen gaat tegen de oorzaak vanontsteking in. Anders geredeneerd: er kunnen geentwee ontstekingen tegelijkertijd zijn. Door een tweede,oppervlakkige ontsteking aan te brengen, brengen wede diepere ontsteking tot stilstand. Ziekte is eigenlijkgedeeltelijk sterven en behandeling is niets andersdan de vernieuwing van verloren gegaan leven.Counter-irritation vervangt een ziekte die levensbedrei-gend kan zijn door één die minder gevaarlijk maar te-gelijkertijd krachtig is. Helaas, aldus Gillies, werdcounter-irritation nogal eens onjuist toegepast omdatmen eigenlijk niet goed wist hoe het werkte. Het wasvaak onduidelijk wanneer het toegepast moest wor-den. Het was als een blinde man met een stok die deene keer de ziekte, de andere keer de patiënt raakt.Maar, mits goed toegepast, zag hij het als een uitste-kende methode. Dan konden de counter-irritants debloedtoevoer versnellen, waardoor dood weefsel ver-wijderd werd, schadelijke stoffen geabsorbeerd wer-den, de weefsels geactiveerd en gerepareerd. Bij ou-deren en zwakkeren was vaak een krachtiger irritantnoodzakelijk.

Counter-irrritation kende een lange traditie, in verschil-lende gedaantes: cauterisatie, het toebrengen van bla-ren middels hete staven, moxabranden, het plaatselijkverwarmen van de huid door hittestraling met eensoort brandende sigaar – tegenwoordig nog wel toege-past bij stuitligging om draaiing van de foetus te bevor-deren –, het aanbrengen van poeder bereid uit deSpaanse vlieg, waardoor blaren ontstaan die vervol-gens de kwade sappen naar de huid toetrekken. Mos-terdpleisters, jodium en terpentijn hebben eenzelfde ef-fect. Bij het opwekken van een

terpentijnabces werd oorspronkelijk de terpentijn ge-sprenkeld op een doek, het onderhuids inspuitenkwam later. Terpentijn werd ook wel gecombineerdmet olie, kamfer, ammoniak en azijnzuur.8

Een eeuw na Fochier verraste Jacobus van Gool,hoogleraar pathofysiologie en experimentele inwendi-ge geneeskunde aan de Universiteit van Amsterdam –na Formijne opvolger van Snapper, de leerstoel zou nahem gesplitst worden – met een verklaring van de wer-king van het terpentijnabces. In zijn afscheidscollegeop 18 mei 1990, Over vuurpriemen, counter-irritationen interleukinen, verhaalde hij van zijn zoektocht naareiwitten die betrokken zijn bij de wondgenezing.9 Dezeworden geproduceerd door de lever en 'acutefase-eiwitten' genoemd. Van Gool besteedde zijn langecarrière aan het ophelderen van de betekenis hiervan.Het bleek dat deze eiwitten ontsteking kunnen afrem-men. Bij mensen met van nature een laag gehalte aanacutefase-eiwitten ging ontsteking gepaard met veelzwelling, in tegenstelling tot mensen met een hoog ge-halte aan die eiwitten. Bij de laatste groep verliep dewondgenezing efficiënter, soms zelfs met overmatigelittekenvorming. Werd bij proefdieren in de acute fasevan een ziekte een tweede ziekte opgewekt, dan ver-liep de eerste ziekte vaak anders, meestal met snelleregenezing. Dat ging gepaard met een verhoogde pro-ductie van acutefase-eiwitten. Die snellere genezing bijde proefdieren kwam overeen met de ervaring van chi-rurgen: in geval van het openspringen van een buik-wond na operatie – een gevreesde complicatie – washet herstel bij direct weer opereren opvallend goed.Kortom, hier was in feite sprake van een counter-irritationprincipe: een tweede ziekteproces kan eeneerste ziekte gunstig beïnvloeden met als gevolg eenefficiëntere wondgenezing. Van Gool had ook gevon-den dat de productie van acutefase-eiwitten door delever op gang werd gebracht door interleukines, signa-len afkomstig uit leukocyten.

Een verklaring van de werking van het terpentijnabceszou nu kunnen zijn, concludeerde Van Gool, dat deacutefasereactie in eerste instantie te zwak geweest isen dat de tweede prikkel, de terpentijnolie, deze reac-tie wel opwekt met een mogelijk gunstiger effect voorde genezing van de eerste ziekte. Hiermee had hij eenmogelijk


15

1.

2.

3.

antwoord op de vragen die zijn voorganger Snapperhad gesteld.

Kortom, bij het opwekken van een terpentijnabces wasinderdaad sprake van een chemisch agens dat een rolspeelde bij het aanjagen van de afweer tegen bacte-riële infecties.

ReferentiesSnapper I. Over de werking van het terpentijnabsces bij septi-sche toestanden. Ned Tijdschr Geneesk. 1922;66:776-84.Fochier A. Therapeutique des infections pyrogenes generali-sees. Lyon Med. 1891;34.Menko M.L.H.S. Een geval van pyaemie. Ned Tijdschr Ge-neesk. 1898;22:877-85.

4.

5.

6.

7.

8.9.

Klingmüller D. Uber Behandlung von Entzündungen und Ei-terungen durch Terpentineinspritzungen. D Med Wschr.1917;41:1294-7.Jacob L, Wendt H. Uber die Behandlung schwerer Fälle vonSepsis und eitriger Meningitis mit künstlichem Abscess. Zt-schr für Klinische Medizin. 1926;103:92-108.Kühne O, Gassner A. Der Terpentinabszess in der Behand-lung des Status Asthmaticus. Münch Med Wschr.1954;44:1282-4.Gillies HC. The Theory and Practice of Counter-irritation. Mac-Millan London, 1895.Chambers T. The renewal of life. London, 1863.Gool van J. Over vuurpriemen, counter-irritation en interleuki-nen. Afscheidscollege Universiteit van Amsterdam, 1990.


16

SamenvattingIn het laatste kwart van de negentiende eeuw ontwik-kelde de bacteriologie zich tot een wetenschap diedoor velen werd gezien als het langverwachte ant-woord op vragen over besmettelijkheid van infectie-ziekten. Anderen waren minder overtuigd en volgenscritici, onder wie de Groningse hoogleraar AbrahamPieter Fokker, waren de postulaten over de werkingvan bacteriën bij lange na nog niet bewezen. Er be-stonden de nodige onopgeloste vraagstukken over deoverdracht en levenscyclus van bacteriën, onbekendeziekteverwekkers en immuniteit. In zijn verzet tegen het‘bacteriologisch dogma’ trachtte Fokker experimenteelte bewijzen dat bacteriën geen specifieke ziektever-wekkers zijn, maar dat zij zich aanpassen aan de om-geving. Hij stelde zich op het standpunt dat levende or-ganismen, zoals bacteriën, gevormd zouden kunnenworden uit dood organisch materiaal, een proces dathij ‘heterogenese’ noemde. De bacteriologie werd bo-vendien gezien als een bedreiging voor de toepassingvan de aloude hygiënische en sociale maatregelen diecomplex en kostbaar waren. Door de aandacht voorbacteriën als ziekteverwekkers stagneerde het onder-zoek naar andere oorzaken van ziekten, met namenaar de ontbrekende stoffen in de voeding, de vitami-nes.

SummaryDuring the last quarter of the nineteenth century thescience of bacteriology was seen by many to presentanswers to the questions about the contagiousness ofdiseases. Others were less content and critics, amongthem Abraham Pieter Fokker, professor at the Gronin-gen University, stated that the postulates on the activi-ties of bacteria had not been proven. There were se-veral unresolved questions, on the life cycle of bacte-ria, on unknown viruses, and on immunity. In his oppo-sition to the ‘bacteriological dogma’ Fokker tried toprove experimentally that bacteria are no specific

agents of disease, but that they adapt to their environ-ment. He stated that living organism, such as bacteria,can develop out of dead organic material, a processnamed ‘heterogenesis’. Bacteriology was seen as a th-reat to the traditional hygienic and social actions thatwere complex and expensive. Because of the focus onbacteria as agent of diseases, research into other cau-ses of disease ham-pered, especially on the idea ofabsent substances in nutrition, the vitamins.

InleidingIn de vergadering van de Nederlandsche Maatschappijtot bevordering der Geneeskunst (NMG) in 1903 werdeen voorstel van de Afdeling Groningen aangenomenmet de volgende tekst:

“De Maatschappij stelle een enquête in naar de hier telande in de praktijk gedane waarnemingen omtrent hetal of niet ontstaan van tuberculose door besmetting”.

De lezer van het NTMM zal zich afvragen “hoezo dezeenquête, had Robert Koch al niet zo’n twintig jaar eer-der aangetoond dat tuberculose wordt veroorzaaktdoor de tuberkelbacil?” Het feit dat het een voorstel uitGroningen was en daarbij gevoegd de namen van derapporteurs van deze inderdaad ingestelde enquête,maakt de vraag duidelijk. Het waren C.C. Delprat(1854-1934), oud redacteur-gérant van het Neder-landsch Tijdschrift voor Geneeskunde (NTvG), C.Nolen (1857-1914) en de Groningse hoogleraar A.P.Fokker.1 Deze laatste nam in de rapportage een min-derheidsstandpunt in, in overeenstemming met zijn op-vattingen over bacteriologie die hij sinds de jaren 1880te vuur en te zwaard verdedigde.


Annemarie de Knecht-van Eekelen


Het bacteriologisch dogma

Dr. A. de Knecht-van Eekelen, medisch-historicus([email protected]).

17

A.P. FokkerAbraham Pieter Fokker (Middelburg, 8 juli 1840 – Gro-ningen, 9 oktober 1906) had na zijn opleiding aan deKlinische School in Middelburg geneeskunde gestu-deerd in Leiden, waar hij in 1863 promoveerde. Naeen studiereis naar Wenen en Berlijn, en een periodeals assistent in het Buitengasthuis in Amsterdam, ves-tigde hij zich in 1865 als geneesheer in Goes. Hij publi-ceerde geregeld in het NTvG over onder andere de‘longtering’ in Zeeland. Zijn belangstelling voor tuber-culose ging dus al veertig jaar terug. Zijn meest in-vloedrijke publicatie was die over ‘De volksvoeding inZeeland’ in het kader van een door de NMG opgezetonderzoek naar de voeding in Nederland.2 Eind 1877verhuisde hij naar Groningen, waar hij was benoemdop de nieuwe leerstoel voor het onderwijs in dehygiëne, farmacologie en forensische geneeskunde.Figuur 1 toont een postuum geschilderd portret vanFokker als hoogleraar.3

Bacteriologie in NederlandHygiëne stond pas sinds 1876 als afzonderlijk vak ophet lesrooster van de vier universiteiten – Leiden,Utrecht, Groningen en Amsterdam. Het vak werd opuiteenlopende wijzen gedoceerd, afhankelijk van de in-teresse van de betreffende hoogleraar. In Leiden wasTh.H. Mac Gillavry (1835-1921) benoemd, in UtrechtG. van

Overbeek de Meyer (1831-1918), in Amsterdam deDuitser J. Forster (1844-1910) en Fokker dus in Gro-ningen. Het onderwijs in de hygiëne werd gecombi-neerd met andere vakken en richtte zich aanvankelijkop de verbetering van de volksgezondheid met alshoekstenen: riolering, afvalverwerking, watervoorzie-ning, volksvoeding, huisvesting en arbeidsomstandig-heden. Het hygiënecurriculum leek een passendeplaats voor het nieuwe vak bacteriologie, hoewel ookde pathologische anatomie interesse toonde. Er be-stond geen traditie hoe de bacteriologie zou moetenworden beoefend of onderwezen.

Mac Gillavry begon pas na 1885 met onderwijs in debacteriologie, voor die tijd had hij geen laboratorium totzijn beschikking. In Utrecht was de hoogleraar in depathologie en pathologische anatomie, C.A. Pekelha-ring (1848-1922), geïnteresseerd in bacteriologie. For-ster had in Amsterdam een laboratorium waar hij eenspeciale cursus bacteriologische technieken gaf. InGroningen wilde Fokker de hygiëne als een echte we-tenschap ontwikkelen, gebaseerd op experimentelebewijzen, kwantitatieve metingen en logische argu-menten in plaats van op speculatieve opvattingen.4

Na 1888 werd bovendien in het hygiënisch laboratori-um van het Militair Hospitaal in Utrecht een cursusbacteriologie van twee maanden gegeven voor officie-ren van gezondheid, diergeneeskundigen en militaireapothekers. De lessen werden verzorgd door de offi-cieren van gezondheid J. de Haan (1860-1922) en M.Straub (1858-1916), de latere redacteur-gérant vanhet NTvG.5 De lessen zijn gepubliceerd en vormen heteerste leerboek voor bacteriologie in het Nederlands.6

Generatio spontanea – heterogenese –abiogeneseAan het einde van de negentiende eeuw werd de bac-teriologie gedomineerd door het werk van Louis Pas-teur (1822-1895) in Frankrijk en Robert Koch (1843-1910) in Duitsland. Hun posities hadden de nodige dis-cussies overleefd en waren zo goed als onaangetast.Andersoortige opvattingen kregen steeds minder aan-hangers, hun vertegenwoordigers werden gemarginali-seerd. Dat was anders geweest. Ten eerste was er hetdebat tussen Pasteur en zijn Franse collega Félix-Archimède Pouchet (1800-1872) over de


Fi guur 1. Abraham Pieter Fokker (1840-1906). Met dank aanhet Universiteitsmuseum Groningen.

18

‘generatio spontanea’, de aloude vraag of uit dood ma-teriaal een levend organisme kan ontstaan. Niemandgeloofde nog dat vliegen uit rottend vlees voortkomen,zoals dat al in de zeventiende eeuw was weerlegd,maar de discussie spitste zich toe op het ontstaan vanbacteriën. Konden bacteriën spontaan ontstaan? Pas-teur toonde experimenteel aan dat er geen bacteriëngroeien in een open fles met gekookte bouillon die nietin direct contact staat met de lucht. Voor de FranseAcademie had Pasteur overtuigend bewijs geleverd,maar het debat verstomde niet en verschoof naar dekwestie of een organisme zich zou kunnen ontwikkelenuit een andere soort. Dit werd ‘heterogenese’ ge-noemd. Bovendien bleef de vraag hoe het eerste levenop aarde zou zijn ontstaan. In het licht van de nieuweevolutieleer zou er een moment moeten zijn geweestwaarop leven uit niet-levende materie was ontstaan,de zogenoemde ‘abiogenese’ of ‘archebiose’. De uitge-sproken leider in deze discussie was Henry CharltonBastian (1837-1915) in Engeland, die tot in de twintig-ste eeuw zijn visie verdedigde.

In Nederland publiceerde de Groningse hoogleraar inde fysiologie Derk Huizinga (1840-1903) over zijn ex-perimenten met abiogenese in 1873 en 1874.7 Huizin-ga veronderstelde dat bacteriën zich spontaan ontwik-kelen uit een mengsel van chemische stoffen dat werdverhit tot 100 oC. Zijn waarnemingen werden achter-haald toen Ferdinand Cohn (1828-1898), hoogleraarbotanie in Breslau, de aanwezigheid van hitteresisten-te sporen beschreef. Het werk van Cohn stond aan debasis van de bacteriologische leer. Hij slaagde erineen classificatie van bacteriën te maken die weliswaardoor botanici uitvoerig werd bediscussieerd, maar dievoor medici bruikbaar was voor het onderscheiden vanziekteverwekkers. Kochs ontdekking van de tuberkel-bacil in 1882 betekende een hoogtepunt voor de leervan de specifieke bacteriën.

Specifieke bacteriënFokker publiceerde zijn eerste oorspronkelijke artikelover bacteriologie in 1880 in het NTvG.8 Eerder had hijenkele mededelingen aan het onderwerp gewijd. Hijtwijfelde aan de specificiteit van bacteriën, waarbij hijzich baseerde op het werk van C.W. von Naegeli(1817-1891), hoogleraar botanie in München. Nae-geli's boek getiteld Die niederen Pilze in ihren Bezie-hungen zu den Infectionskrankheiten und der Gesund-heitspflege (1877) had in Nederland de aandacht ge-trokken en was zelfs besproken in het populair-wetenschappelijke tijdschrift Album der Natuur.9 VonNaegeli was van mening dat classificatie van bacteriënonmogelijk was, omdat volgens hem bacteriën geenvaste vorm hebben en hun vorm en eigenschappenaanpassen (‘Anpassung’) aan omgevingsfactoren.Daarmee nam hij stelling tegen de classificatie vanCohn.

Fokker deelde de mening van Von Naegeli en distanti-eerde zich van het werk van Robert Koch, die in 1876in zijn miltvuuronderzoek een specifieke bacterie alsziekteverwekker had aangetoond. In zijn eigen onder-zoek naar miltvuur stelde Fokker dat elke willekeurigebacterie miltvuur zou kunnen veroorzaken. Alle bacte-riën zouden een chemische stof (‘Anpassungsstoff’)kunnen produceren die naar gelang de omstandighe-den een andersoortige infectie zou veroorzaken. Omdeze hypothese te toetsen injecteerde hij muizen meteen cultuur van hooibacillen die volgens hem het milt-vuurgif zouden produceren. Een aantal muizen stierf,volgens Fokker als gevolg van “miltvuur zonder bacte-riën”. Samenvattend beschreef hij een contagium alssamengesteld uit twee elementen: de bacterie en detoxische stof die door de bacterie wordt geproduceerd.De bacterie is dan slechts het omhulsel waarin de ‘An-passungsstoff’ in het lichaam wordt gebracht.

Kochs visie kreeg echter steeds meer aanhangers,zeker nadat hij in 1882 de ziekteverwekker van tuber-culose had geïdentificeerd. De ‘trias’, die feitelijk alseerste door Kochs medewerker Friedrich Loeffler(1852-1915) werd gedefinieerd,10 werd een werkzaammodel voor verder onderzoek: een bacterie wordtgeïsoleerd uit een patiënt met een bepaalde ziekte,deze bacterie wordt gekweekt in een zuivere cultuur,en vervolgens in een organisme ingespoten. Dit orga-nisme


19

krijgt dezelfde ziekte als de oorspronkelijke patiënt. Zoeenvoudig leek het. Voor Fokker was het succes vanKoch juist een reden te meer om het bestaan van spe-cifieke bacteriën in twijfel te trekken. Volgens hemwaren “de vergrootingen onzer microscopen onvol-doende […] om mogelijke bestaande species van el-kander te onderscheiden”. Voor hun verandering vanfunctie vond hij argumenten in experimenten van Kochzelf. Daarin verloren bacteriën die waren verhit tot 42,5oC hun pathogene eigenschappen terwijl ze wel blevenleven en zich konden vermenigvuldigen. Volgens Fok-ker bewees dit dat de functie van bacteriën verandertals de omgevingsfactoren veranderen. De literatuuroverziende kwam hij tot de conclusie dat de “leer dermorphologische specificiteit” de schijn van een “wille-keurig aangenomen dogma” had waarvoor Cohn enzijn navolgers “inductieve gronden” hadden gezocht.Het werd volgens hem “meer dan tijd” om “verlost” teworden van het idee van specifieke bacteriën.11

Een alternatieve bacteriologische leerFokker heeft tevergeefs gepoogd om een alternatieveleer ingang te doen vinden. De experimenten die hij enzijn studenten hebben uitgevoerd, waren erop gerichtom bewijs te verzamelen voor de uniformiteit van bac-teriën en een ontwikkeling van bacteriën onder invloedvan externe factoren. In 1889 publiceerde hij DieGrundlagen der Bakteriologie, tien jaar later gevolgddoor De bacteriologische leer. Fokkers laatste pogingom zijn theorieën ingang te doen vinden verscheen in1902: Versuch einer neuen Bakterienlehre. Met expe-rimenten en publicaties over heterogenese wilde hijaanvullend bewijs leveren voor zijn visie. In 1887 en1888 publiceerde hij drie verhandelingen over hetero-genese, gevolgd door een vierde en laatste in 1901.12

R.H. Saltet (1853-1923), die in 1896 Forster opvolgdeals hoogleraar in de gezondheidsleer aan de Universi-teit van Amsterdam, liet in 1888 in een recensie weinigheel van Fokkers Untersuchungen über Heterogene-se. Saltet beoefende de bacteriologie als assistent vanForster en hij was in 1882 in Berlijn toen Koch zijnvondst van de tuberkelbacil demonstreerde. Fokkerstelde dat zuurvorming in dode weefsels een teken vannieuw leven, van “protoplasma-werkingen, levensver-schijnselen en

dergelijken”, zou zijn. Volgens Saltet was er alleensprake van een chemisch proces. Saltet was het ookoneens met Fokkers veronderstelling dat “haematocy-ten” in bloed levende wezens zijn.13 Uiteraard liet Fok-ker deze recensie niet onbeantwoord. In een weer-woord verweet hij Saltet bevooroordeeld te zijn. En “inhet algemeen [leidt] iedere specialiseerende weten-schap op den duur tot kortzichtigheid”, daar konden debacteriologen het mee doen.14

Het lijkt aantrekkelijk om Fokkers visie af te doen alseen mening van een zonderlinge professor, maar zomakkelijk is dat niet. Fokker was een gezien en langetijd invloedrijk man met veel aanhangers. Er waren bo-vendien de nodige feiten die deden twijfelen aan deuitgangspunten van Koch. Denk aan de mislukking vanhet tuberculine, het door Koch in 1890 gelanceerdemiddel tegen tuberculose, en aan de vragen over hetopwekken van immuniteit, over virussen, toxines enantitoxines.15 Fokker benadrukte juist zulke punten,waarmee hij het bacteriologisch onderzoek in diskre-diet bracht en de acceptatie in Nederland belemmerde.

Fokker was tot 1893 voor het NTvG de enige recen-sent voor bacteriologie, in dat jaar werd collega DeHaan naast hem benoemd. Tegen de specificiteit vanbacteriën, het ‘bacteriologisch dogma’, ageerde hij nietalleen in dit tijdschrift; ook op bijeenkomsten was hijeen gewaardeerd spreker. Zo concludeerde hij in eenbelangrijke rede in 1893 dat “de grondslagen der bac-teriologie behooren te worden herzien”.16 De redactievan het NTvG kreeg in toenemende mate moeite metFokkers opinie, maar redacteur-gérant Delprat namnog geen maatregelen. Het duurde tot 1899 voordatFokker zijn taak als referent neerlegde na een woor-denstrijd met redacteur-gérant Straub, de opvolger vanDelprat. Straub had in 1889 drie maanden doorge-bracht op het Institut Pasteur in Parijs en was gegre-pen door de mogelijkheden van het nieuwe vakge-bied.17 Voor de visie van Fokker had hij absoluut geenbegrip.


20

Bacteriën en epidemieënVoor veel praktiserende medici betekende Fokkerssceptische opstelling echter een bevestiging van huneigen aarzelingen bij het accepteren van de bacteriolo-gische leer. De relatie tussen bacteriën en infectieziek-ten leek nieuwe mogelijkheden te bieden voor de be-strijding van epidemieën. In de praktijk bleek het effectvan de bacteriologische kennis bij de behandeling vanzieken of bij het bestrijden van epidemieën nogal tegente vallen. Bovendien raakte het belang van algemenehygiënische maatregelen op de achtergrond. Dat iswaar Fokker in zijn rede van 1893 op wijst als hij zegt:“de verklaring mag mij van de lippen, dat de nieuwewetenschap voor de prophylaxis nog tot geenerelei re-sultaat geleid heeft. […] het vertrouwen der genees-kundigen op wat men algemeene gezondheidsmaatre-gelen mag noemen is aan het wankelen gebracht, enmet dat vertrouwen de overtuiging, waarmede zij diemaatregelen hunnen patiënten aanbevalen; een feit,dat van het standpunt der gezondheidsleer slechts danniet zou moeten worden betreurd, indien de bacteriolo-gische leer volkomen bewezen was.”18

Een treffend voorbeeld van de door Fokker zo veraf-schuwde invloed van de bacteriologische leer is hetonderzoek naar de oorzaak van beriberi. Beriberi werdaanvankelijk als een infectieziekte beschouwd die en-demisch of epidemisch in Nederlands-Indië kon optre-den.19 In 1886 besloot de Nederlandse overheid totmaatregelen: “de Regeering [zal] thans pogingen aan-wenden om den aard der beri-beri naauwkeuriger teleeren kennen. Meer en meer verdwijnt de meening,dat de beri-beri eene rheumatische ziekte is, terwijl die,dat zij als eene miasmatisch-contagieuse ziekte moetbeschouwd worden, veld wint.”20 Volgens berichten uitAtjeh bestond er een beriberibacil die zichtbaar was ingekleurde microscopische preparaten. Alle kazernesen vele andere gebouwen in Atjeh zouden met dezebacil geïnfecteerd zijn.21 De regeringscommissie, dievanaf eind 1886 in Atjeh werkte, bevestigde deze re-sultaten.22 Inmiddels waren er “krachtige desinfectie-maatregelen” genomen, die - volgens de leider van decommissie, hoogleraar Pekelharing - tot een opmerke-lijke verbetering van de toestand hadden geleid. Toenhij vervolgens eigen bacteriologisch onderzoek deed,meende Pekelharing dat de microkokken, die hij kon

kweken uit het bloed van beriberilijders, als de oorzaakvan de ziekte mochten worden beschouwd.23 Na hetvertrek van Pekelharing en diens mede-commissielid,de neuroloog C. Winkler (1855-1941), bleef officier vangezondheid C. Eijkman (1858-1930), die aan de com-missie toegevoegd was geweest, in Indië achter. In hetlaboratorium te Weltevreden zou hij het bacteriologischonderzoek voortzetten.24 Eijkmans experimenten metkippen, waarbij hij beriberi-achtige verschijnselen konopwekken die hij polyneuritis gallinarum noemde,boden aanknopingspunten voor een nieuwe etiologievan beriberi gebaseerd op de voeding. G. Grijns(1865-1944) die het werk van Eijkman in Batavia voort-zette, gaf het concept van een ´ontbrekende stof´ ver-der vorm.25 Het werd in Nederland aarzelend geaccep-teerd. Zowel Eijkman als Winkler sloten tot in het beginvan de jaren 20 van de vorige eeuw de mogelijkheidvan een bacteriële infectie als oorzaak van beriberiniet uit.26

SlotEn hoe zat het nu met tuberculose? Volgens het min-derheidsstandpunt van Fokker was besmettelijkheidniet afdoende aangetoond en kon erfelijkheid als oor-zaak niet buiten beschouwing blijven. Zoals Saltet inzijn “in memoriam” schrijft: “Weinig geneeskundigen inNederland hebben meer van zich doen hooren dan hij.Fokker was een uiterst kritisch aangelegd man, dieaan een zeer opmerkelijk redenaarstalent en een vlug-ge pen een strijdbare geest paarde.”27 In de eenen-twintigste eeuw zullen slechts weinigen van Fokkerhebben gehoord. “Voor de wetenschap is van Fokkerswerk niets overgebleven”, schreef H. Burger in eenkorte bespreking van Fokkers biografie.28 Uit Fokkerswerk komt naar voren dat de bacteriologie in Neder-land in de negentiende eeuw niet onmiddellijk die grotemedische omwenteling heeft veroorzaakt die vaakwordt aangenomen. Hetzelfde is aangetoond voor En-geland, waar in die periode evenmin sprake was vaneen bacteriologische revolutie en epidemiologen ge-bruik bleven maken van traditionele observatiemetho-den aangevuld met nieuw statistisch onderzoek.29

Zonder twijfel heeft het werk van Pasteur, Koch en hunvele medewerkers en navolgers de geneeskunde in-grijpend veranderd, daar hoeft geen discussie over tezijn. Het belang van een kritische,


21

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10.11.

12.

13.

14.

tegendraadse geest mag echter niet worden onder-schat. Als geen kritische vragen worden gesteld, komtde wetenschap niet verder. Als kritiek de mond wordtgesnoerd, heeft zelfs het meest onthutsende bedrogvrij spel.30

ReferentiesDaal M van, Knecht-van Eekelen A de. Opvattingen over deaetiologie van tuberculose in Nederland (1900-1910). Gewina.1992;15:211-33.Knecht-van Eekelen A de. Abraham Pieter Fokker (1840-1906). Volksvoeding als grondslag voor gezondheidsleer.Voeding 1995;56:28-30.https://hoogleraren.ub.rug.nl/hoogleraren/82-fokker-abraham-pieter.Fokker AP. De experimenteele opvatting, eene levensquaestievoor de hygiëne. Haarlem; Bohn 1877.Hof SE van ‘t. Manuel Straub, ‘redacteur-gérant’ van het Tijd-schrift 1896-1903. Ned Tijdschr Geneesk. 2007;151:1533-5.Haan J de, Straub M. Voordrachten over bacteriologie voorpraktizerende medici en veeartsen. Leiden; Van Doesburg1895.Huizinga D. Zur Abiogenesis-Frage. Pflügers Arch1873;7:549-74; Weiteres zur Abiogenesisfrage. PflügersArch. 1874;8:180-9.Fokker AP. De beteekenis der organismen bij miltvuurinfectie.Ned Tijdschr Geneesk. 1880;24 I:709-16.Knecht-van Eekelen A de. Berichten over bacteriologie in hetAlbum der Natuur. In: Kerkhoff AHM et al. (eds), De novis in-ventis. Essays in the history of medicine in honour of Danielde Moulin on the occasion of his 65th birthday. Amster-dam/Maarssen; APA-Holland University Press 1984:183-94.https://de.wikipedia.org/wiki/Henle-Koch-Postulate.Fokker AP. Zijn er specifieke bacteriën?. Ned Tijdschr Ge-neesk. 1883;27 I:105-10.Fokker AP. Untersuchungen über Heterogenese I. Protoplas-mawirkungen. 1887; II. Die Haematocyten. 1887; III. 1888; IV.Die Granula der Milch 1901.Saltet RH. Boekbeschouwing. Untersuchungen über Hetero-genese, von Dr. A.P. Fokker, Professor der Hygiene in Gro-ningen, 86 Seiten. I. und II. 1887. Ned Tijdschr Geneesk.1888;32 I:13-9.Fokker AP. Antikritiek. Ned Tijdschr Geneesk. 1888;32 I:52-6.

15.

16.

17.

18.

19.

20.21.

22.

23.

24.

25.

26.

27.

28.

29.

30.

Prakken JR. Het tuberculine-drama van 1890-1891. Ned Tijd-schr Geneesk. 1972;116:1131-7.Fokker AP. Openingsrede voor het IV. Natuur- en Geneeskun-dig Congres, Ned Tijdschr Geneesk. 1893;37 I:421-37.Straub M. Brieven uit Parijs: I. Het instituut Pasteur. Ned Tijd-schr Geneesk. 1889;33:709-12.Fokker AP. Openingsrede voor het IV. Natuur- en Geneeskun-dig Congres, Ned Tijdschr Geneesk. 1893;37 I:427.Renterghem AW. Eenige beschouwingen betrekkelijk de leerder oorzaken van Beri-Beri. Utrecht; Broese 1872.Berichten. Ned Tijdschr Geneesk. 1886;30 II:179.Cornelissen AH. Beri-beri. Ned Tijdschr Geneesk. 1886;30II:489-90.Pekelharing CA. De beri-beri in Atjeh. Ned Tijdschr Geneesk.1887;31 I:633-9. Pekelharing C, Winkler C. Onderzoek naarden aard en de oorzaak der beri-beri en de middelen om dieziekte te bestrijden. Utrecht 1888.Pekelharing CA. Particuliere correspondentie. Ned TijdschrGeneesk. 1887;31 II:276-80.Knecht-van Eekelen A de. Eijkman's contribution to medicalmicrobiology. Voeding. 1990;51:294-6.Knecht-van Eekelen A de. Geschiedenis van het genezen; be-riberi: ‘een zeker soort verlamming’. Ned Tijdschr Geneesk.1997;141:1199-203.Vereenigingsverslagen. Nederlandsche Vereeniging voor Tro-pische Geneeskunde. Ned Tijdschr Geneesk. 1914;58 I:688.Vereenigingsverslagen. Amsterdamse Neurologen-Vereeniging. Ned Tijdschr Geneesk. 1920;64 II:361.Saltet RH. In memoriam Prof. A.P. Fokker. Ned Tijdschr Ge-neesk. 1906;50:1009-12.Burger H. Besprekingen. Ned Tijdschr Geneesk. 1946:90IV:1330.Hardy A. Methods of outbreak investigation in the “Era of Bac-teriology” 1880–1920. Series: History of epidemiology, 2001;www.epidemiology.ch/history/papers/SPM%2046(6)%20355-60%20Hardy-1.pdf – geraadpleegd 15-09-2018. Worboys M.Was there a Bacteriological Revolution in late nineteenth cen-tury medicine? Studies in History and Philosophy of Biologicaland Biomedical Sciences 2007;38:20-42.Carreyrou C. Bad blood. Secrets and lies in a Silicon ValleyStartup. London; Picador 2018.


22

SamenvattingIn dit artikel wordt een kort historisch overzicht gege-ven van de behandeling van schimmelaandoeningenvan het behaarde hoofd met het accent op epilatie.Deze epilatie geschiedde aanvankelijk met de pikkap,een barbaarse en gevreesde methode. Kort na de ont-dekking van de röntgenstraling kreeg de radiothera-peutische behandeling de voorkeur. Uitgelegd wordtwaarom en hoe dit tot stand kwam en wat de gevolgenwaren. Opvallend is dat men er in de huidige tijd metgemengde gevoelens op terugkijkt.

SummaryThis article provides a short historical overview of thetreatment of fungal diseases of the head with empha-sis on epilation. This epilation was initially done withthe ‘pikkap’, a barbaric and feared method. Shortlyafter the discovery of the X-ray radiation, radiothera-peutic treatment was preferred. This article explainswhy and how this happened and the consequences ofthe therapy. It is striking that people look back withmixed feelings nowadays.

In de eerste helft van de vorige eeuw was radiothera-pie de behandeling bij uitstek voor schimmelaandoe-ningen van het behaarde hoofd. Maar er ging wel heteen en ander aan vooraf.

VoorgeschiedenisZiekten van het behaarde hoofd zijn door de eeuwenheen een plaag geweest voor de mensheid. “Want hetis gelijk een dack, dat de rook van ’t geheele huys ont-vangt….”, aldus het geneeskundig praktijkboek uit1709 van Paulus Barbette, geneesheer en heelmees-ter te Amsterdam.1De aandoeningen waren onder diverse namen be-kend, die uitdrukking gaven aan het aspect ervan: por-rigo, Lat. (uitslag), tinea, Lat. (mot, in het Frans teig-ne), achor, Gr. (korst), favus, Lat. (honingraat), kerion,Gr. (honingraat), kletskop (klets = kaal), hoofdzeer enringworm. Deze van

oudsher gebruikte klinische classificatie verwijst nietnaar een verwekker, want die kende men nog niet. Denomenclatuur is vaak overlappend, soms nader aange-duid wat betreft lokalisatie (bijvoorbeeld barbae) ofvorm (bijvoorbeeld circinata) en cultuurafhankelijk (zowerd en wordt nog steeds in de Angelsaksische litera-tuur vaker de term ringworm gebruikt). Er was in iedergeval sprake van een volksziekte, vooral onder kinde-ren, waarbij armoede en hygiëne een belangrijke rolspeelden. Er werd zelden onderscheid gemaakt metaandoeningen als scabiës, pediculosis of impetigo. Inhet hiervoor vermelde praktijkboek worden de sympto-men beeldend beschreven:

“Het hoofd wordt, zo in jonge kinderen als in oudelieden, meermaals uiterlijk bezet met schilferen,die bijwijlen zeer dik op malkander groeien, ensomtijds enige vochtigheden bij haar hebben, diegrote jeukte, pijnlijkheid en stank veroorzaken. Zijspruiten uit een zoute slijm. Zij zijn door de bankhardnekkig, en komen lichtelijk weder.”

Vaak werden de lijders toegelaten tot het leprozenhuisomdat ze ‘onrein’, besmettelijk waren (figuur 1). Daar-bij meende men dat de aandoeningen “dienden als af-voerplaats van ‘kwade sappen’, die, als ze niet afge-scheiden werden, verschillende ziekten zouden veroor-zaken”. Zo beweerde de Franse dermatoloog Alibert(1768-1837), die vanaf 1801 verbonden was aan hetHôpital Saint-Louis te Parijs, dat speciaal was ingerichtvoor de ‘teigneux’.2 Dat geloof in ‘kwade sappen’ bleefin sommige kringen in Nederland tot in de vorige eeuwbestaan.3,4 Alibert waarschuwde daarom tegen een tesnelle genezing. De behandeling bestond, naast hettoepassen


Kees Simon


De radiotherapeutische behandeling van hoofdzeer

Dr. K.J. Simon, oud-radioloog Jeroen Bosch Zieken-huis/Groot Ziekengasthuis ([email protected]).

23

van Galenische inzichten (aderlaten, purgeren, dieet),uit het uittrekken van haren, epilatie. Dat was op zicheen logische handeling, omdat de haren toch al uitvie-len. Maar de methode werd gevreesd. Die epilatie ge-schiedde namelijk door het hoofd te bedekken met eenzogenaamde pekkap (ook wel pikkap genoemd) of ‘lacalotte’, een lederen of linnen kap ingesmeerd metpek, roggemeel en azijn (figuur 2). Na twee of driedagen werd de kap in één ruk verwijderd. Niet alleenharen gingen mee, maar dikwijls ook huid. Velen zoch-ten daarom hun heil bij beunhazen en kwakzalvers diede meest vreemde middelen toepasten. Zo waste menin Schoondijke het hoofd met cognac met zout en teOuddorp speciaal met ‘vloedwater’ of met zeewater.De kuur werd niet zelden ondersteund door het drin-ken van zeewater. In Katwijk gebruikte men urine alshoofdwassing. In Bunschoten legde men een hetepannenkoek op het hoofd en in St. Annaland een rode-koolblad, aldus Krens in zijn proefschrift.4

Toen de Italiaanse jurist en natuuronderzoeker Bassi(1773-1856) in 1835 aantoonde dat een schimmel deoorzaak was van de gevreesde zijderupsziekte die dezijde-industrie bedreigde, vond de Berlijnse artsSchönlein (1793-1864), op

het spoor gezet door Bassi, in 1839 bij favus ook eenschimmel, de later naar hem genoemde Achorionschoenleinii, tegenwoordig bekend als Trichophytonschoenleinii. En twee jaar later zag de Hongaarse artsDavid Gruby (1810-1898) in Parijs bij nog een viertalandere aandoeningen, waaronder tinea barbae en her-pes tonsurans, schimmels die later de soortnamen Tri-chophyton en Microsporum kregen. In deze tijd kendede biologie slechts een onderverdeling in twee rijken:Animalia en Plantae. Voor het eerst werd nu beschre-ven dat wezens uit het rijk der Plantae als veroorzakervan een ziekte konden worden aangewezen. Dat werdnog overtuigender aangetoond toen het de PoolRemak (1815-1865) in 1842 te Berlijn lukte zichzelf tebesmetten met de schimmel die favus veroorzaakte.Het zijn de voorlopers van de kiemtheorie die in detweede helft van de 19e eeuw onderwerp van discus-sie werd.5,6,7a

Er was nu weliswaar een veroorzaker aangewezen ende besmettelijkheid was bevestigd, maar dat verander-de nauwelijks iets aan de behandeling. Tussen 1850en 1880 beleefde de pikkap in Amsterdam haar hoog-tepunt.4 Dat kon toen wel met meer overtuigingskrachtgebracht worden omdat men kon uitleggen dat met deharen de voedingsbodem van de schimmel weggeno-men werd. En het hielp, want er was een forse dalingvan het aantal gevallen. Door vermindering van hetaantal ontstond er ruimte voor het toepassen van min-der belastende vormen van epilatie, zoals het handma-tig epileren. Dat duurde niet lang, want met de invoe-ring van de leerplichtwet in


Fi guur 1. Ferdinand Bol. De regenten van het leprozenhuis.1649 (Detail). Het kindje heeft een uitgebreide favus capitis enwordt door de huismeester voorgedragen. (Bron: AmsterdamMuseum)

Fi guur 2. Een klas in de school van Lailler. (Bron: L’Assistan-ce Publique en 190018)

24

1900 kwam er een nieuwe bedreiging door instroomvan onbehandelde favuslijders uit andere socialelagen. Een school was een ideale conditie voor de ver-spreiding van de schimmel.2,3,7b Daar had men inFrankrijk ervaring mee. Daar was al in 1882 een leer-plicht ingesteld. In 1886 werd in het eerdergenoemdeHôpital Saint-Louis een speciale school ingericht voorfavuslijders, l’école des teigneux, later école Lailler ge-noemd, naar haar voorvechter.8

Kinderen kwamen van heinde en ver en werden onder-gebracht voor behandeling en educatie. In 1897 werdSabouraud aangesteld als directeur van het ‘laboratoi-re municipal des teignes de la Ville de Paris’ dat in hetziekenhuis gevestigd was. Raymond Jacques AdrienSabouraud (1864-1938), die zich in de dermatologiehad gespecialiseerd, had een stage bacteriologie ge-volgd aan het Institut Pasteur onder leiding van Rouxen was in 1894 gepromoveerd op het onderwerp ‘Lestrichophyties humaines’. Hij staat bekend als de mandie een taxonomie opzette voor de diverse ziektever-wekkende schimmels op door hemzelf gemaakte voe-dingsbodems.5 De naar hem genoemde voedingsbo-dems worden nog steeds overal gebruikt. Het is dezeSabouraud die ook een betrouwbare behandeling metradiotherapie begon.

Epilatie en radiotherapieEen voordeel van de école Lailler was dat de behan-deling door deskundig personeel onder doorlopendecontrole kon geschieden. Besmetting van medescho-lieren was uitgesloten en het onderwijs kon wordenvoorgezet. Maar de school was een grote kostenpost.Doorlopend waren er 400-450 patiënten in behande-ling, die volgens de geldende methodiek twee jaarduurde. Patiëntjes waren dan ook lang van huis. Sa-bouraud streefde naar een efficiëntere behandelingvan de epilatie. Aanvankelijk probeerde hij het metthalliumacetaat (rattengif), maar dat gaf te veel bijwer-kingen. Tot hij op een dag in 1897 als dermatoloog ge-consulteerd werd door een jongedame met haarver-lies. Dit haarverlies was ontstaan na een publieke de-monstratie van doorlichting van haar hals om met denet ontdekte röntgenstralen de ketting onder haar kle-ding te onthullen. Dit bracht hem op de gedachte omröntgenstralen te gebruiken bij epilatie, te meer daarde haargroei

na enkele maanden weer terug was gekomen. Hij wasniet de eerste die dit middel daarvoor gebruikte, maarwel degene die het systematisch en succesvol opzette.Het ging om de stralingsdosis die nodig was om deepilatie te bewerkstelligen. Anderen gebruikten daar-voor eigenlijk alleen de duur van bestralen en het aan-tal sessies. Sabouraud ontwikkelde een methode omdat in één enkele sessie met een gedefinieerde dosiste doen.9

In 1904 publiceerde hij de succesvolle behandelingvan 100 patiëntjes (figuur 3). De behandelingstijd wasteruggegaan van twee jaar naar ongeveer drie maan-den. Er kon een afdeling van 100 bedden worden ge-sloten en op een derde van de kosten worden be-spaard.

Als het hele behaarde hoofd moest worden bestraald,werd de schedel opgedeeld in 10-12 circulaire veldenmet de doorsnede van de ronde uitgang van debuisomhulling, de localisateur (figuur 4). Deze veldenwerden achtereenvolgend bestraald. Per veld duurdede bestraling 7-15 minuten, waardoor de totale duursoms neerkwam op 3½ uur. Om overlappende bestra-ling te


Met de primitieve gasbuis waren hardheid (thans kV) en in-tensiteit (thans mA) van de straling niet onafhankelijk van el-kaar te regelen. De hardheid geeft aan hoe diep de stralingkomt, de intensiteit de hoeveelheid, de dosis. Voor de hard-heid werden verschillende schalen ontwikkeld. Sabouraudgebruikte de schaal van Benoist, die liep van 1-12. De me-ting van de intensiteit gebeurde aanvankelijk met de chromo-radiometer van Holzknecht, die berust op kleuring van eenzoutkristal. Maar het procedé was geheim en de prijs tehoog. Met zijn assistent Noiré (1878-1937) ontwikkelde Sa-bouraud een eigen colorimetrie die hij Radiomètre X noem-de. Het was een stukje papier (‘pastille’) dat geïmpregneerdwas met een fluorescerende stof, barium-platino-cyanide,dat onder invloed van röntgenstraling verkleurde van helder-groen naar bruin. Het was goedkoop, meermalen te gebrui-ken en gemakkelijk te maken en te hanteren. Van belangwas verder de afstand van de röntgenbuis tot het te bestra-len oppervlak. Sabouraud plaatste de buis op 15 cm afstanden de pastille er halverwege tussenin. Als dan bij bestralingmet een bepaalde hardheid, 4-5 Benoist, de pastille bruin(als B aangegeven) verkleurde, dan kwam dat neer op eendosis van bijna 4½-5 H(olzknecht), net onder de erytheem-dosis en begonnen de haren na 8 dagen uit te vallen. Sa-bouraud gebruikte geen stralingsfilter. Dat kwam pas later ingebruik.

25

voorkomen werden de bestraalde velden afgedekt meteen discus van lood met dezelfde diameter. Zo werd overdosis en dus de kans op blijvende kaal-heid of erger voorkomen. Ongeveer twee weken nabestraling werd de hoofdhuid door inzepen en schra-pen van resthaar ontdaan. De hoofdhuid moest verderdagelijks ingewreven worden met een tinctuur van jodi-um. Röntgenstraling is geen fungicide, daar dient hetjodium of een gelijkwaardig middel voor. Na vier maan-den begon de haargroei weer op gang te komen.8,9

In 1907 respectievelijk 1909 pasten de OostenrijkerKienböck (1871-1953) en de Engelsman Adamson(1865-1955) enkele modificaties toe.9 Ze verdeeldende schedel in vijf loodrecht op elkaar staande velden.De essentie daarvan was dat op de overlappende vel-den geen overdosis optrad doordat invallende stralenaan de periferie van de velden door het bolronde op-pervlak van de schedel verder van de stralingsbron afliggen en dus een geringere dosis vormden, maar cu-mulatief wel hetzelfde resultaat geven. Met vijf veldenduurde de bestraling van de gehele schedel hooguit1½ uur. Deze vijfveldentechniek werd de standaard inde meeste landen (figuur 5).

Deze systematische bestrijding had succes, tenminstein die landen waar de behandeling in een speciale in-richting plaatsvond. In Nederland is het nooit zover ge-komen. Daar geschiedde de behandeling poliklinisch.Zo werden in Amsterdam in 1903 en 1907 gemeentelij-ke favuspoliklinieken geopend.4 Alles was weliswaaraan min of meer strenge regels gebonden, maar ofmen zich daar altijd aan hield was maar de vraag. DeLeidse hoogleraar dermatologie Siemens (1891-1969)in Leiden constateerde in de jaren dertig dat de favusin Nederland nog niet was uitgeroeid in tegenstellingtot in de omringende landen. Nederland sloeg zo’nslecht figuur dat het op één lijn gesteld werd met Polenen Italië. Hij weet deze toestand aan onvoldoende in-zicht, niet alleen bij patiënten, maar ook bij sommigeartsen, in het wezen der ziekte en in de genezingskan-sen ervan. Verder was er sprake van onvoldoende in-grijpen van de overheid en het ontbreken van een sys-tematisch geneeskundig schooltoezicht op de lagerescholen. Hij gaf aan de gezinsbehandeling prioriteit:weigerde een lid van het gezin de controle dan behan-delde hij de patiënt niet.10 De kern van zijn behande-ling bestond uit radiotherapeutische epilatie, die hij ookuitvoerig beschreef en neerkwam op de vijfveldenme-thode.11

Toen eind jaren vijftig een oraal antimycotisch antibio-ticum, het griseofulvine, op de markt kwam, werd ra-diotherapie van schimmelziekten van het behaardehoofd obsoleet.12


Fi guur 3. Gelijktijdige radiotherapeutische behandeling vantwee kindjes in het Hôpital St. Louis, ± 1903. (Bron: Sabouraud,Les Teignes, 1910)

Fi guur 4. Aftekening van de circulaire velden die moeten wor-den bestraald. (Bron: Sabouraud, Les Teignes, 1910)

26

Waren er ook nadelige gevolgen van debehandeling?“Her son buried her with the wig she had worn all herlife to hide the baldness from irradiation for scalp ring-worm that she had received as a child in Odessa, Uk-raine. Rachel P. died in 1984 from a brain tumor resul-ting from scalp ringworm irradiation she had receivedas a child in Warsaw”, zo begint het artikel over demassacampagne ter bestrijding van ringworm binnende Joodse gemeenschap in Oost-Europa tijdens hetInterbellum.13 In deze aanhaling worden twee compli-caties genoemd, waarvan verondersteld wordt dat zesamenhangen met bestraling: blijvende kaalheid dooroverdosis en de kans op de inductie van tumoren. Indit geval een hersentumor, maar ook leukemie en huid-, schildklier- en bottumoren worden beschreven. In deontwikkeling van die tumoren zit een latente periodedie kan oplopen tot 30 à 40 jaar. Hoewel de stralendo-sis tot de lage categorie behoort (< 10 Gy), is het voor-al de jonge leeftijd waarop de bestraling plaatsvonddie het risico op inductie van tumoren vergroot, somsmet een factor 4 of meer.14 Ook mentale veranderin-gen zijn beschreven.15 Die langetermijneffecten heb-ben vooral in Israël grote consternatie gewekt waar ge-sproken werd over een ‘Ringworm Holocaust’. Niet al-leen in het Interbellum, maar ook bij de oprichting vande staat Israël tussen de jaren 1949 en 1960 hebbentienduizenden mensen de stralingsbehandeling voorringworm (tinea capitis/favus) ondergaan.16 In het In-terbellum vooral samenhangend met emigratie

1.

2.

3.

4.

5.

6.

(met name naar Amerika), in Israël zelf met immigratie-maatregelen.

Schimmelziekten van het behaarde hoofd waren geenlevensbedreigende aandoeningen. Ze waren sociaalontwrichtend: uitsluiting en schaamte isoleerden de lij-ders en hadden bij kinderen een negatieve invloed ophun maatschappelijke en intellectuele ontwikkeling.Dat rechtvaardigde voor medici de besproken behan-deling, maar dat wordt achteraf door het nageslachtanders gezien. Zo wordt beweerd dat het trauma doorde ziekte en de behandelingsprocedure het traumavan de immigratie in Israël verergerde. Men beoordeelthet nu als een vorm van paternalisme: “there is the un-dercurrent of paternalism that used ill health as an op-portunity to shape children into particular models of ci-tizenship”.16

In Nederland is nooit onderzoek gedaan naar langeter-mijneffecten bij dit soort bestralingen. Er werden in debeginjaren wel vermoedens geuit over mogelijke latenadelige effecten, zoals op de groei van het jongekind. Ook werden directe effecten besproken, zoalsmisselijkheid, braken en hoofdpijn. Vaak kwamen dieneer op het gebruik van te harde straling, die dieperreikt en effect sorteert op hersenvliezen en het hersen-weefsel zelf.17

In 1960 kwam een einde aan dit soort bestralingen,maar de langetermijneffecten vragen, gezien de recen-te publicaties, nog steeds de aandacht van de medi-sche professie en het lekenpubliek.

ReferentiesBarbette P, Dekkers F. (1709). Alle de medicynale werken.T'Amsterdam: By Jan ten Hoorn.Wijk JA van der. Beschouwingen over de menigvuldigheid vanfavus te Amsterdam. Ned Tijdschr Geneeskd. 1902;46:1090-6.Wijk JA van der. Iets over een poging tot beteugeling vanfavus capitis, trichophytia capitis en microsporie bij school-gaande kinderen. Ned Tijdschr Geneeskd. 1904;48:906-12.Krens AJM. De favusbestrijding in Nederland als sociaal-geneeskundig vraagstuk. Proefschrift, Leiden, 1941.Ainsworth GC. Introduction to the history of medical and vete-rinary mycology. Cambridge: Cambridge University Press,2002.Carter KC. The rise of causal concepts of disease: Case his-tories. Abingdon, England: Routledge, 2016.


Fi guur 5. Toepassing van de vijfveldentechniek. (Bron: Sa-bouraud, Les Teignes, 1910)

27

7.

8.

9.10.

11.

12.

13.

Homei A, Worboys M. Fungal Disease in Britain and the Uni-ted States 1850-2000: Mycoses and Modernity. Basingstoke(UK): Palgrave Macmillan; 2013. Available from:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK169213/ a. Introducti-on: 1-16. b. Ringworm: A disease of schools and massschooling: 17-42.Tilles G. Teignes et teigneux: Histoire médicale et sociale.Paris: Springer, 2009.Sabouraud RJA. Les teignes. Paris: Masson et cie., 1910.Siemens HW, Broekema JH. Favusbestrijding in Nederland.Ned Tijdschr Geneeskd. 1934;78:153-65.Siemens HW. De behandeling van favus in de dermatologi-sche cliniek te Leiden. Ned Tijdschr Geneeskd. 1935;79:5140-2.Commentaar, Griseofulvine. Ned Tijdschr Geneeskd.1960;104:787-8.Shvarts S, Romem P, Romem Y, et al. The mass campaignto eradicate ringworm among the Jewish community in Eas-tern Europe, 1921-1938. Am J Pub Health, 2013;103:56-66.

14.

15.

16.

17.

18.

McKeown SR, Hatfield P, Prestwich RJ, et al. Radiotherapyfor benign disease; assessing the risk of radiation-inducedcancer following exposure to intermediate dose radiation. Br JRadiol. 2015;88:20150405.Omran AR, Shore RE, Markoff RA, et al. Follow-up study ofpatients treated by X-ray epilation for tinea capitis: psychiatricand psychometric evaluation. Am J Public Health.1978;68:561-7.Seidelman R, Troen SI, Shvarts S. “Healing” the bodies andsouls of immigrant children: The Ringworm and Trachoma In-stitute, Sha'ar ha-Aliyah, 1952-1960. J Israeli History.2010;29:191-211.Arisz, L. Het verminderen van katerverschijnselen na een be-straling van het hoofd door een korte voorafgaande bestraling.Ned Tijdschr Geneeskd. 1924;68:310-4.Administration generale de l'assistance publique (Paris), Na-pias H. L'Assistance publique en 1900. Paris: Masson et Cie,1900.


28

SamenvattingLepra was in Nederland endemisch tussen 600 en1700. Aangenomen wordt dat de ziekte zich in dederde eeuw voor Christus vanuit India heeft verspreidnaar de landen rond de Middellandse Zee en vandaarnaar Noordwest Europa. Dit wordt ondersteund doorosteo-archeologisch onderzoek en aangetoond DNAvan M. leprae in botresten van patiënten. De afzonde-ring en verzorging van leprapatiënten in de middel-eeuwse leprozerieën komt aan de orde, evenals hetmisbruik dat ervan werd gemaakt. Sinds 1700 is leprain Nederland een importziekte. In de afgelopen 150jaar zijn er drie instellingen geweest waar een deel vandeze patiënten is verzorgd. De hedendaagse diagnos-tiek en behandeling van lepra worden kort besproken.In Nederland is de bewegingsvrijheid van leprapa-tiënten niet meer beperkt. Vanaf 1999 is lepra ook nietmeer een aangifteplichtige ziekte.

SummaryLeprosy was endemic in The Netherlands between600 and 1700. It is assumed that leprosy spread fromIndia to the Mediterranean countries around 300 B.C.and from there to north-western Europe. Osteo-archeological research and the presence of ancient M.leprae DNA in remnants of leprosy patients supportthis view. The isolation and the care for leprosy pa-tients in the Dutch medieval leprosaria are described,as well as the improper use of this facility by cheating.As from 1700 leprosy in the Netherlands is an importeddisease. From 1860 till 1972 there have been three in-stitutions in succession, providing accommodation forthese patients. The current diagnosis and treatmentare briefly discussed. Nowadays the patients havefreedom of movement and from 1999 onwards leprosyis no longer a notifiable disease.

InleidingLepra wordt veroorzaakt door Mycobacterium leprae.De bacterie werd ontdekt in 1873 door de arts G.H. Ar-mauer Hansen in Noorwegen, waar toen nog vrij veellepra voorkwam.1 De mens is het voornaamste reser-voir, maar niet het enige. De bacterie is ook aangetrof-fen in Armadillo’s (gordeldieren) in het zuiden van deVerenigde Staten.2

De verspreiding van M. leprae vindt waarschijnlijkvooral aerogeen plaats via druppeltjes uit de neus vanpatiënten met de lepromateuze (multibacillaire) vormvan de ziekte.3 Omdat bij hen niet alleen in het neus-slijmvlies grote aantallen leprabacteriën worden aan-getroffen maar ook in de huid, wordt verspreiding viahuidcontact eveneens mogelijk geacht.4 De bacterie isgemakkelijk overdraagbaar. De overdracht vindt vooralplaats in de directe omgeving binnen het gezin en naarbuurtgenoten.5 De meeste mensen, die besmet raken,krijgen geen lepra.6 Bovendien is er een lange incuba-tietijd van twee tot vijf jaar. Bij wie wel lepra ontstaat, iser een spectrum aan ziektebeelden mogelijk.

De vorm van lepra die ontstaat is afhankelijk van demate van immuniteit die zich ontwikkelt. Bij voldoendecellulaire immuniteit blijft de ziekte beperkt tot een ofmeer vlekken op de huid met verminderd gevoel (pau-cibacillaire lepra). Aan het andere uiterste van hetspectrum kenmerkt het ziektebeeld zich door een volle-dige infiltratie van de huid en het slijmvlies van de bo-venste luchtwegen met leprabacteriën, wat voorkomtbij


J.E. Landheer


Omzien naar leprapatiënten in Nederland

J.E. Landheer, arts-microbioloog, niet praktiserend; auteurvan het boek "Mathilde Gastmann-Wichers en leprabestrij-ding" ISBN 978- 90-76791-16-6, 2017; ([email protected])

29

patiënten met een gestoorde cellulaire afweer. Daarbijontstaan er in de huid verdikkingen en soms ulceraties(multibacillaire lepra).

Het grootste probleem bij lepra is de mogelijke aantas-ting van perifere zenuwen in armen en benen, of hetgezicht. Hierdoor kan er verlies van gevoel optredenen vermindering van de spierfunctie, met contacturenaan handen en voeten tot gevolg. Mutilerend is vooralde secundaire schade die ontstaat door banale infec-ties aan handen en voeten. Die infecties kunnen te vervoortschrijden, omdat ze bij gebrek aan tast- en pijnzinte lang onopgemerkt blijven, met verlies van vingertop-pen, vingers, tenen, of erger tot gevolg.

De klinische diagnostiek berust op drie criteria: huid-laesies met verlies van tastzin, verdikte zenuwen opplaatsen waar zij dicht onder het huidoppervlak lopenen mycobacteriën in de huid (aantoonbaar via een‘huiduitstrijk’: een oppervlakkig sneetje in de huid,waaruit wat materiaal op een voorwerpglaasje wordtgebracht, gefixeerd en gekleurd met een Ziehl-Neelsen-kleuring). Voor de diagnose van paucibacillai-re vormen van lepra is de aanwezigheid van de eerstetwee criteria noodzakelijk. In combinatie met het kli-nisch beeld volstaat een positieve huiduitstrijk voor dediagnose van multibacillaire vormen van lepra.

Het is tot nog toe niet gelukt om M. leprae in vitro tekweken. In 1960 lukte het Shepard wel om leprabacte-riën in vivo te kweken, in de voetzool van muizen.7 In1964 werd dit ook door anderen bevestigd.8 Later isdeze methode verder verbeterd door het gebruik vanthymusloze muizen (‘nude mice’ of ‘naakte muizen’ ge-noemd).9 Hierdoor werd onderzoek naar de gevoelig-heid van M. leprae voor onder meer dapson mogelijk.

Hoewel al voor de Tweede Wereldoorlog op kleineschaal bij de behandeling van leprapatiënten sulfapre-paraten zijn gebruikt, is pas na 1945 wereldwijd dap-son (diamino-diphenyl-sulphone: DDS) als monothera-pie bij lepra beschikbaar gekomen. Patiënten blevendaarmee jarenlang onder behandeling. Hoewel velenmet alleen dapson zijn genezen, werd in 1964 resisten-tie van M. leprae tegen dapson aangetoond.10 Dit leid-de vanaf 1970 via de WHO tot de introductie van multi-drugtreatment (MDT) met een combinatie van dapson,rifampicine en clofazimine. Bij paucibacillaire leprawordt nu een therapieduur van negen maanden gead-viseerd en bij multibacillaire lepra een therapieduurvan 18 maanden. Binnen twee tot drie dagen na hetbegin van de behandeling met rifampicine is de patiëntniet meer besmettelijk en daarom is afzondering vande patiënt niet noodzakelijk.11 De behandeling is sinds1995 in alle landen gratis. De medicatie wordt bekos-tigd door Novartis. Serologisch onderzoek is sinds1971 in ontwikkeling gekomen, toen bleek dat M. le-prae in grote hoeveelheden kon worden gekweekt inhet negenbandig gordeldier.12 Serologische diagnos-tiek is in Nederland beschikbaar bij het LUMC en viahet LUMC ook beschikbaar gesteld aan laboratoria el-ders in de wereld waar lepra nog voorkomt.13

Het aantal nieuw geregistreerde leprapatiënten we-reldwijd was in 2017 volgens de WHO 210.671, ver-deeld als volgt: 153.487 in de regio Zuidoost Azië,29.101 in de regio Amerika, 20.416 in de regio Afrikaen 7.667 elders.14 In ons land is lepra een importziek-te. Tussen 1946 en 1971 zijn 630 leprapatiënten inNederland geregistreerd. De meesten van hen raaktenbesmet in Nederlands-Indië /Indonesië of Suriname.15

Cijfers uit de periode 1970 tot 1991 tonen een zelfdebeeld.16 Bij hen kon over het algemeen met poliklini-sche behandeling worden volstaan. Sinds 1 januari1999 is lepra hier niet meer een aangifteplichtige ziek-te. Daardoor ontbreken exacte cijfers. Volgens behan-delend artsen gaat het de laatste jaren om ongeveer10 nieuwe patiënten per jaar.


Fi guur 1. Mycobacterium leprae, deels in macrofagen (GWS/Q.M. Gastmann-Wichers Stichting)

30

VerspreidingIn oude literaire bronnen lijkt er sprake van lepra inChina, India en Egypte, maar dat is nog geen bewijsvan het voorkomen van de ziekte, die wij nu ‘lepra’noemen. Osteo-archeologisch onderzoek heeft daarechter verandering in gebracht. In 1953 vestigde Vil-helm Møller-Christensen de aandacht op specifiekeskeletafwijkingen, die hij aantrof bij skeletten vanleprapatiënten die werden opgegraven op het kerkhofvan een middeleeuwse leprozerie in Denemarken.17

Het oudste skelet met deze voor lepra specifieke afwij-kingen werd in 1997 aangetroffen in India, in de staatRajasthan. Het betreft een skelet uit het jaar 2000 voorChristus.18 Op grond hiervan lijkt het aannemelijk datlepra door de terugkerende troepen van Alexander deGrote (327-326 voor Chr.) uit de gebieden rond deIndus en Gangus naar de landen rond de Middelland-se Zee werd gebracht en zich vandaar over Europaheeft verspreid.19 De vroegste vondst van skeletrestenmet voor lepra kenmerkende botafwijkingen in hetoude Egypte is daarmee in overeenstemming. Het be-treft vier schedels uit de tweede eeuw voor Christus(100 jaar na de veldtocht), gevonden in 1980 in hetZuiden van Egypte.20

Door moleculaire technieken is het ook mogelijk ge-worden om mycobacterieel DNA van M. leprae en M.tuberculosis aan te tonen in botresten van patiënten.Zo bleek er DNA van M. tuberculosis en M. lepraeaanwezig in skeletdelen uit een graftombe bij Jeruza-lem, daterend uit de eerste jaren van onze jaartel-ling.21 Het is bekend dat in de eerste eeuw ook veellepra voorkwam in Italië.22 Osteo-archeologisch onder-zoek met DNA-techniek op skeletten in Engelandmaakt het waarschijnlijk dat lepra zich met de Romein-se troepen van Italië noordwaarts tot in Engeland heeftverspreid.23 In 2018 is er DNA-onderzoek gepubliceerdnaar de oorsprong van M. leprae bij 90 skeletten metkenmerkende misvormingen door lepra, uit de periode400 tot 1400. Bij deze skeletten, die verspreid in Euro-pa werden gevonden, bleken 10 verschillende bacte-riestammen van M. leprae aanwezig. Het zijn M. le-prae-stammen, die nu nog op verschillende plaatsen inde wereld bij leprapatiënten worden aangetroffen. Ditwijst erop dat lepra al in het begin van de Middeleeu-wen veel wijder verbreid voorkwam in

Europa en Azië dan tot nu toe werd gedacht.24

Na 1600 nam de lepra in Europa af, terwijl er toen noggeen effectieve behandeling van de ziekte bestond. Indezelfde periode wordt een toename van tuberculosegesignaleerd. Omdat beide bacteriën nauw verwantzijn aan elkaar, is er verondersteld dat door besmettingmet M. tuberculosis (ongeacht of de infectie klinisch ofsubklinisch verloopt) een kruisimmuniteit ontstaat diebescherming biedt tegen lepra.25,26 Bij verder onder-zoek vonden anderen in deze skeletten zowel DNA vanM. leprae als van M. tuberculosis. Dit betekent datbeide infecties tegelijk aanwezig waren. Daarom ver-moeden deze onderzoekers nu dat de immunologischeveranderingen die optraden bij patiënten met multiba-cillaire lepra, gevoegd bij hun sociale situatie, leiddentot hun verhoogde sterfte aan tuberculose en daarmeetot de historische afname van lepra.27 Niettemin laatdit nog veel vragen onbeantwoord.28

LeprozerieënIedereen die tot in het begin van onze jaartelling in Eu-ropa als leprapatiënt werd beschouwd, werd uitgesto-ten uit de gemeenschap en verder aan zijn lot overge-laten. Voorschriften voor deze verstoting uit de ge-meenschap zijn terug te vinden in het Oude Testamentin het boek Leviticus.29

In de vierde eeuw werd de christelijke kerk in Oost-Europa zich bewust van haar opdracht om voor ziekenen hongerigen te zorgen. De bisschoppen namen toenhet initiatief om ‘hospitalen’ te stichten en om voedingen onderdak te bieden aan zwervers, gehandicaptenen leprapatiënten.30 Halverwege de zesde eeuw namook in West-Europa de kerk deze verantwoordelijkheidop zich. Wellicht was dit een indicatie van het groeiendaantal leprapatiënten in deze streken. In 549 verplichthet Concilie van Orléans de bisschoppen om voedselen kleding te verstrekken aan leprapatiënten.22 Hier-over is ook gesproken tijdens het eerste GermaanseConcilie, dat georganiseerd werd door Bonifatius in742. (Bonifatius, de apostel van de Friezen, was in 722door de paus tot missiebisschop gewijd en in 732 totaartsbisschop zonder vaste zetel). Zo komen, dankzijde bisschoppen, ook in onze streken de eerste lepro-zerieën tot stand. Zij bestaan in het begin uit een ver-zameling van eenpersoons


31

houten huisjes rond een kapel. Later worden het ste-nen huisjes, soms omgeven door een muur. Onder hettoezicht van de bisschoppen werken er verplegers enverpleegsters, diaconessen en andere vrouwengroe-pen. Ook helpen patiënten elkaar. In de ordonnantievan de dorpsleprozerie van Etten (Brabant) valt telezen dat niet-invalide leprozen die daartoe zijn aange-wezen, de hulpbehoevende, ernstiger zieken moetenverzorgen. Die verzorging hield in: het reinigen en ver-binden van wonden, het baden van patiënten, het ver-schonen van beddengoed en het geven van eten endrinken.

De eerste leprozerieën staan onder toezicht van dekerk. Geleidelijk echter komt deze verzorging terechtbij religieuze orden.31 Door de terugkeer uit het HeiligeLand van kruisvaarders, van wie velen met lepra be-smet blijken te zijn, neemt in de 13e eeuw het aantalleprapatiënten in Europa sterk toe. Met de groei vande wereldhandel in diezelfde periode groeit het aantalinwoners in de steden en neemt ook het aantal zwer-vers en leprapatiënten toe dat in de steden beschut-ting zoekt. Zo komt het dat in ons land in de 13e en 14e

eeuw de meeste leprozerieën zijn gesticht. De opkomstvan welgestelde burgerij in de steden doet een wereld-lijke liefdadigheid ontstaan met stedelijke gasthuizenen leprozerieën als particulier initiatief, onder het toe-zicht van burgerbestuurders.32,33 Een trend die nogversterkt wordt in de 16e eeuw, wanneer bij de Refor-matie vele kerkelijke goederen onder beheer komenvan de burgerlijke autoriteiten.34

Op het platteland werden leprapatiënten veelal in klei-ne hutjes buiten het dorp geplaatst, vandaar dat lepraook wel ‘acker-sieckte’ of ‘veld-sieckte’ genoemd werd.Het waren kleine houten huisjes voorzien van een wa-terput. Zij verschaften de patiënten die uit de gemeen-schap verstoten waren een eenvoudig onderdak. Deparochie waartoe de patiënt behoorde moest zo’n hutjebouwen en de patiënt geregeld voorzien van brand-hout, kleding en schoenen.35

Ons land heeft ongeveer 50 leprozerieën gekend. Zijstonden onder andere in Alkmaar, Amersfoort, Amster-dam, Arnhem, Bergen op Zoom, Breda, Brielle, Brou-wershaven, Culemborg, Delft,

Deventer, Dordrecht, Eindhoven, Eiteren, Etten, Gorin-chem, Gouda, ’s-Gravenhage, Groningen, Haarlem,Harderwijk, Hattem, ’s-Hertogenbosch, Heusden,Hoorn, IJsselstein, Kampen, Leeuwarden, Leiden,Maastricht, Middelburg, Naarden, Nijmegen, Oudewa-ter, Oldenzaal, Rotterdam, Schiedam, Schoonhoven,Sneek, Steenwijk, Utrecht, Veere, Venlo, Wijk bij Duur-stede, Zierikzee, Zutphen en Zwolle. De oudste lepro-zerie is die van Maastricht. De diaken Adalgysus lega-teerde op 30 december 633 een hoeve aan dit DomusLeprosorum. Halverwege de 17e eeuw waren er indeze leprozerie geen leprapatiënten meer en in 1672 ishet gebouw afgebroken.36

Leprapatiënten werden uit de steden geweerd. Zijmochten niet in de stad komen en moesten buiten deleprozerie speciale kleding dragen. In ons land was dateen wijde korte mantel, die ‘vlieger’ genoemd werd,een hoed met een witte band, handschoenen en eenklepper, waarmee de patiënt moest waarschuwen dathij eraan kwam.37 Hierom werden leprozerieën buitende stadsmuren gebouwd. Amsterdam had bijvoorbeeldvanaf de 14e eeuw een leprozenhuis dat aan de Kal-verstraat lag, ter hoogte van de Heiligeweg, de Sint-Jorishof, die toen buiten de stad lag. Toen het door destedelijke groei in 1485 binnen de stad kwam te liggen,werd er een nieuwe leprozerie buiten de stadsmuurgebouwd: het Sint-Anthoniegasthuis. Dit lag ongeveerwaar nu de Mozes en Aäronkerk staat, aan het tegen-woordige Waterlooplein, de gedempte leprozengracht.Door stadsuitbreiding in 1593 kwam ook dit leprozen-huis binnen de stadsmuren te liggen. Om kosten te be-sparen werd het niet verplaatst maar werd er een muuromheen gebouwd. In 1609 is het aantal leprapatiëntenin Amsterdam echter zo ver gedaald dat besloten werdom die muur weer af te breken. Hierna werd het ge-bouw voornamelijk als proveniershuis gebruikt.38 Niet-temin waren er in 1614 toch nog 42 leprapatiënten.39

In 1667 werd het gebouw afgebroken. Ook in Haarlemkreeg de leprozerie een andere bestemming. Toen hetaantal leprapatiënten verminderde werd het in 1564bestemd tot Dolhuis. De gebouwen van veel leproze-rieën in ons land zijn tijdens de tachtigjarige oorlogverdwenen. De afname van het aantal leprapatiëntenin de 17e eeuw maakte deze tehuizen minder noodza-kelijk


32

en door hun ligging vlak buiten de stadsmuur kondenze een vrij schootsveld belemmeren bij de verdedigingvan de stad.40In Harderwijk zijn in 2007 en in 2017 defundamenten blootgelegd van een leprozerie uit 1350.De leprozerie maakte deel uit van de Sint Jurriënhof.Deze lag toen ongeveer een kilometer buiten de stads-muur. Kooplieden en rijke burgers lieten er onder an-dere een kapel bouwen. Het gehele complex was nietomgeven door een muur, maar door een vier meterbrede gracht. Omstreeks 1750 werden deze gebouwengesloopt.41

AfzonderingHet doel van de leprozerie was het voorkomen vanverspreiding van lepra door de afzondering van lepra-patiënten uit hun stad en hun verzorging door het bie-den van onderdak, kleding, eten en drinken. Behalvewoonruimte voor de patiënten was er ook woonruimtevoor het personeel, een eigen waterput, een kerk, eeneigen kerkhof en bedrijfsruimte voor landen tuin-bouwactiviteiten, of andere werkzaamheden, zoalsweven, spinnen en houtbewerking. De leprozen brach-ten hun tijd niet in ledigheid door. Meestal werd eenboerenbedrijf uitgeoefend en werden jongeren in staatgesteld een handwerk te leren.42 Mannen en vrouwenwoonden in de leprozerie gescheiden, elk in een apar-te kamer met ‘gemak’. Wel werd er gezamenlijk gege-ten in een ruimte die in de winter met haardvuur ver-warmd kon worden. Over het algemeen werden echte-lieden door de lepra van elkaar gescheiden. De gezon-de partner mocht niet meekomen naar de leprozerie. Ineen enkel geval lukte dat wel als het echtpaar genoeggeld had om voor zichzelf bij de leprozerie een huisjete bouwen. In de dorpsleprozerie van Etten mocht eenpatiënt die al getrouwd was, bezoek ontvangen vanzijn of haar gezonde partner. Maar een patiënt die on-gehuwd was en wilde gaan trouwen mocht niet in deleprozerie blijven.4 3 Er waren ook leprapatiënten diehet werd toegestaan om niet in een leprozerie maar bijfamilie verpleegd te worden.38

Leprozerieën waren vrijgesteld van accijnzen en kre-gen hun inkomsten van schenkingen, bedelarij, of deopbrengsten van bezit, zoals huizen en landerijen. Deleprozerie in Amsterdam bijvoorbeeld verdiende jaar-lijks 500 gulden (ongeveer vergelijkbaar met € 5000nu) aan de verkoop van

melk en kaas van zijn boerderij.44 Patiënten die opge-nomen wilden worden, moesten hun bezit afstaan aande leprozerie. Het aantal patiënten in de stad was wis-selend en soms waren niet alle plaatsen in een lepro-zerie bezet. Beheerders hadden dan graag andere be-woners. Zo waren er mensen zonder lepra die zichvoor hun oudedagsvoorziening in een leprozerie in-kochten. Zo’n provenier had men graag, want zijn be-zittingen vervielen bij overlijden aan de leprozerie,zoals bij de proveniershuizen gebruikelijk was. Derge-lijke provenierscontracten werden ook wel met vermo-gende leprapatiënten gesloten.45

SchouwLeprapatiënten werden alleen toegelaten tot een lepro-zerie als formeel de diagnose ‘lepra’ gesteld was.Daarvoor moesten ze zich laten schouwen. VoorNoord-Nederland kon de ‘lepraschouw’ gedaan wor-den in Haarlem of in Eiteren. In het oosten van Neder-land ging men voor de schouw ook wel naar Keulen enin het zuiden naar Leuven. De schouw in Haarlemwerd gedaan door een


Fi guur 2. Leprapatiënt in de voorgeschreven kledij met klep-per. Detail van De Omgang der leprozen in Amsterdam in 1604(A. van Nieulandt)

Fi guur 3. Lazarusklep met Vuylbrief (1738). Collectie Muse-um Elisabeth Weeshuis te Culemborg

33

commissie van drie ‘bezienders’: een doctor medici-nae, een chirurgijn en een pastoor of kapelaan. Wie bijdeze beoordeling als leprapatiënt werd beschouwdontving een ‘vuylbrief’ en een klepper. Van de leproze-rie ontving de patiënt, na toelating, een penning ter le-gitimatie. Of iedereen die in Haarlem of Eiteren als me-laats werd beoordeeld ook werkelijk lepra had, valt tebetwijfelen. Men miste in elk geval de laboratoriumdia-gnostiek, die nu in geval van twijfel beschikbaar is.Ook kwam het voor dat iemand die ‘schoon’ werd ge-schouwd later toch lepra bleek te hebben. De schouwmoest om de vier jaar worden herhaald. Omdat lepra-patiënten over het algemeen goed werden verzorgd,werd van deze gratis vorm van zorg ook misbruik ge-maakt. Daarom had elke leprozerie ook te maken metsimulanten. Brouwer Ancher spreekt in 1899 van ‘eenschandelijk misbruik’. Deels kwam het voor dat lepra-patiënten hun ‘vuylbrief’ verkochten aan gezonden, diezo een certificaat verkregen om er al bedelend het landmee door te trekken en dus gemakkelijk aan de kost tekomen. Deels kwamen bij het overlijden van patiënten‘vuylbrieven’ in handen van familieleden, die ze op de-zelfde manier dienstbaar maakten. Om aan dit misbruikpaal en perk te stellen vaardigde prins Maurits op 13oktober 1586 een plakkaat uit. Daarin werd bepaalddat in Haarlem alleen personen gekeurd mochten wor-den die geboren waren of woonachtig in Holland, Zee-land of West-Friesland. Daarbij moesten ze een certifi-caat overleggen van het bestuur van de stad waar zevandaan kwamen, waarin vermeld stond gedurendewelke jaren zij daar gevestigd waren geweest. Wie ineen dorp woonde moest zo’n verklaring bij de schouthalen. Leprozen mochten voortaan niet meer gaan be-delen buiten de plaats waar hun leprozerie zich be-vond. Wie zich bedrieglijk als leproos waagde voor tedoen, zou bij ontdekking onherroepelijk “tot de galgverwezen worden”.38 Leprapatiënten van elders die lo-gies vroegen bij een leprozerie, mochten hoogstenséén nacht blijven. Maar soms maakte men een uitzon-dering. A.J. van der Weyde schrijft over de leprozeriebij Utrecht: “In 1595 werd iemand bij provisie opgeno-men met sware lazerye, doch niet vuyl geschouwd.Men zou wachten totdat hij wat verbeterd was, hemdan naar Haarlem zenden en hem alleen houden, wan-neer hij daar vuyl geschouwd werd”.46

Ondanks de verplichte afzondering om verspreidingvan lepra tegen te gaan, waren er in Nederland ook re-gels die verspreiding eerder zullen hebben bevorderd.Zo was het patiënten toegestaan om op bepaalde mo-menten in de stad te bedelen, in Amsterdam bijvoor-beeld op maandagochtend en in Nijmegen op woens-dagavond en de hele donderdag. Patiënten van de le-prozerie in Amersfoort mochten elke maandag en don-derdag van ’s morgens tien uur tot ’s middags twee uurbedelen.45 Ook was het leprapatiënten toegestaan omde leprozerie te verlaten voor een bedevaart op zoeknaar genezing. Eiteren, een verdwenen kerkdorp in debuurt van het Utrechtse IJsselstein, was zo’n bede-vaartsoord. Bij ernstig wangedrag konden patiëntenzelfs uit de leprozerie worden verbannen. Ook bood deleprozerie soms bescherming aan bezoekers die zichbedreigd voelden. Zo kwam het voor dat mensen erhun intrek namen om aan rechtsvervolging te ontsnap-pen.47 In 1587, tijdens de tachtigjarige oorlog, werdenin de Utrechtse leprozerie enkele boeren opgenomendie voor soldaten op de vlucht waren.46

Toen de lepra in Nederland afnam en leprozerieënvanaf het midden van de 17e eeuw gesloten werden,ging men leprozen uitbesteden, soms bij particulieren,soms naar een leprozerie elders die nog in functiewas. In 1572 bij het beleg van Leiden werden de lepra-patiënten in de stad ondergebracht en werd de lepro-zerie afgebroken. Toen er in 1637 in de Utrechtse le-prozerie geen patiënten meer waren, besloot de vroed-schap de leprozerie te sluiten. In de Middelburgse le-prozerie waren in 1641 nog drie tot vier leprapatiënten,die toen werden uitbesteed. In Kampen werden de nogzeldzaam voorkomende gevallen van lepra eveneensbij particulieren ondergebracht.48

De ‘schouw’ van leprapatiënten in Haarlem bleef tothet eind van de 18e eeuw bestaan, maar door de ster-ke afname van het aantal leprapatiënten kwam het nogmaar incidenteel voor dat iemand onderzocht werd.49

Hoewel lepra in Nederland verdween, handhaafde deziekte zich aan de randen van West-Europa, zoalsNoorwegen, Litouwen, Spanje, Portugal, Sicilië en deBalkanlanden.


34

BesmettingIn de negentiende eeuw meent de Noorse arts D.C.Danielssen dat bij de overdracht van lepra vooral erfe-lijkheid een rol speelt, omdat hij de ziekte in sommigefamilies vaker aantrof.50 Dit bleek later te berusten opeen erfelijk gebrek aan voldoende weerstand tegen deleprabacterie.51 Dat lepra een infectieziekte is werdvastgesteld, zoals eerder vermeld, toen de arts G.H.Armauer Hansen, de schoonzoon van Danielssen, in1873 M. leprae ontdekte.

Niet alleen in de Middeleeuwen maar ook tot in de hui-dige tijd spelen Azië en Afrika een rol bij de aanwezig-heid van leprapatiënten in Nederland. Op een enkeleuitzondering na hebben alle patiënten die vanaf deachttiende eeuw in Nederland bekend werden, deziekte opgelopen tijdens hun verblijf in Nederlands-Indië, Suriname, of de Nederlandse Antillen. Bij de Ver-enigde Oost-Indische Compagnie (VOC), die van 1602tot 1800 heeft bestaan, was het vanaf 1695 verbodenom leprapatiënten naar Nederland te vervoeren. Maargezien de lange incubatietijd van lepra (tot wel twee totvijf jaar) zullen ongetwijfeld meerdere besmette indivi-duen naar Nederland zijn teruggekeerd bij wie zichlater lepra ontwikkelde. Soms zal de besmetting ookweer op anderen zijn overgebracht. Zo was Indië indi-rect de besmettingsbron van een 56-jarige timmermanin Amsterdam, die in zijn leven slechts één dag buitenNederland (in Duitsland) was geweest, maar had sa-mengewoond met zijn broer, een verpleger, die uitNederlands-Indië was teruggekeerd en lepra bleek tehebben. Bij deze timmerman openbaarden zich de eer-ste verschijnselen negen jaar nadat in Nederland leprawas vastgesteld bij zijn inwonende broer, die inmiddelswas overleden.52 Evenzo kreeg een tuinman op eendorp in Noord-Brabant verschijnselen van lepra tweejaar nadat hij zijn broer bij zich in huis had genomen,die weduwnaar was geworden. Deze broer had velejaren als militair gediend in Suriname en was ooit we-gens lepra in ´Bethesda´ te Paramaribo verpleegd ge-weest.53

1.

2.

3.

4.

ZorgtehuizenSinds de sluiting van de leprozerieën in de 17e eeuwzijn er in Nederland drie instellingen geweest - twee inde 19e eeuw en één in de 20e eeuw - waar gedurendeeen aantal jaren leprapatiënten zijn verzorgd: het Mili-tair Invalidenhuis Bronbeek in Arnhem, de Leprozeriein Veenhuizen II bij Norg en sanatorium Heidebeek inHeerde (Gld.). In Bronbeek zijn tussen 1863 en 1888gepensioneerde KNIL-militairen verzorgd die leprahadden. Zij waren gehuisvest in aparte kamers, meteigen sanitair, afgezonderd van de andere bewoners.De leprozerie in Veenhuizen heeft gefunctioneerd tus-sen 1867 en 1888. In beide instellingen vonden in to-taal ongeveer 50 leprapatiënten onderdak. Het sanato-rium Heidebeek werd opgericht door de Vereenigingter Bestrijding der Melaatschheid (Lepra) in 1918.Door geldgebrek zijn er tot 1932 slechts drie patiëntengedurende enige tijd verzorgd. Naar schatting warener in 1932 in Nederland ongeveer 50 leprapatiënten.54

Heidebeek werd gesloten in 1932 en verhuurd als pen-sion tussen 1938 en 1950. In 1950 werd het overge-dragen aan de Q.M. Gastmann-Wichers Stichting, dieer tot 1972 leprapatiënten en deels hun gezonde ge-zinsleden heeft verzorgd. Dit waren allen leprapa-tiënten die na 1945 uit Nederlands-Indië repatrieerden,voor wie toen elders geen onderdak kon worden ge-vonden. In totaal hebben 106 verschillende leprapa-tiënten en 18 van hun gezonde gezinsleden gedurendeenige tijd op Heidebeek gewoond. Een enkeling is eroverleden, maar de meesten vonden na genezing eenwoning en werk elders in het land.

De bewegingsvrijheid van leprapatiënten wordt nu inNederland niet meer belemmerd.55

ReferentiesHansen GHA. On the Etiology of Leprosy. British and ForeignMedico-Chirurgical Review. 55 (1875):459-89.Truman RW, Singh P, Sharma R, et al. Probable Zoonotic Le-prosy in the Southern United States. N Engl J Med.2011;364:1626-33.Job CK, Jayakumar J, Kearney M, Gillis TP. Transmission ofleprosy: a study of skin and nasal secretions of householdcontacts of leprosy patients using PCR. Am J Trop Med Hyg.2008;78:518-21.Gidhar BK. Skin to skin transmission of leprosy. Indian J Der-matol Venereal Leprol. 2005;71:223-5.


35

5.

6.

7.

8.

9.

10.

11.12.

13.

14.15.

16.

17.

18.

19.

20.

21.

22.

23.

24.

25.

26.

27.

Moet FJ, Prahan D, Schuring RP, Oskam L, Richardus GH.Physical distance, genetic relationship, age and leprosy clas-sification are independent risk factors for leprosy in contactsof patients with leprosy. J Infec Dis. 2006;193:346-79.Godal T, Negassi K. Subclinical infection in leprosy. Brit MedJ. 1973;3: 557-9.Shepard CC. The experimental disease that follows the injec-tion of human leprosy bacilli into foot pads of mice. J ExpMed. 1960;112:445-54.Rees RJW. Limited multiplication of acid-fast bacilli in thefoot-pads of mice inoculated with Mycobacterium leprae. Br JPath. 1964;45:207-18.Levy L, Ji B. The mouse foot-pad technique for cultivation ofMycobacterium leprae. Lep Rev. 2006;77:5-24.Petit JHS, Rees RJW. Sulphone Resistance in Leprosy. AnExperimental and Clinical Study; Lancet. 1964:673-4.https://lci.rivm.nl/richtlijnen/lepra.Kirchheimer WF, Storrs EE. Attempts to establish the arma-dillo (Dasypus novemcinctus Linn.) as a model for the studyof leprosy. I. Report of lepromatoid leprosy in an experimental-ly infected armadillo. Int J Lepr. 1971;39:693-702.Bobosha K. et al. Field-Evaluation of a New Lateral FlowAssay for Detection of Cellular and Humoral Immunity againstMycobacterium leprae. PloS Negl Trop Dis. 2014;8(5):e2845.WHO Weekly epidemiological Record Nr. 35. 2018;93:447-8.Landheer JE. Mathilde Gastmann-Wichers en leprabestrij-ding. ISBN 978-90-76791-16-6. 2017: p. 142.Post E, Chin-A-Lien RAM, Bouman C, Naafs B, Faber WR.Lepra in Nederland in de periode 1970-1991. Ned Tijdschr Ge-neeskd. 1994;138:1960-3.Møller-Christensen V. Location and Excavation of the FirstDanish Leper Graveyard from the Middle Ages – St. Jørgens’sFarm, Naestved. Bull Med Hist. 1953;27:112-23.Robbins G, Tripathy VM, Misra VN, et al. Ancient Skeletal Evi-dence for Leprosy in India (2000 B.C.). 2009:PloS ONE4(5):e5669.Roberts C, Manchester K. The Archeology of Disease. TheHistory Press, 3rd edition 2012. ISBN 978 0 7525 5750 5; p.201.Dzierzykray-Rogalski T. Paleopathology of the Ptolemaic in-habitants of Dakhleh Oasis (Egypt). J Hum Evol. 1980;9:71-4.Matheson CD, Vernon KK, Lathi A, et al. Molecular Explorationof the First-Century Tomb of the Shroud in Akeldama, Jerusa-lem. 2009;PloS ONE 4(12):e8319.Persoons E, et al. Lepra in de Nederlanden (12de-18deeeuw), Algemeen Rijksarchief Brussel, 1989; p. 19.Manchester K. Tuberculosis and leprosy in antiquity: an inter-pretation. Med Hist. 1984;28:162-73.Schuenemann VJ, Avanzi C, Krause-Kyora B, et al. Ancientgenomes reveal a high diversity of Mycobacterium leprae inmedieval Europe. 2018; PloS Pathogens 14(5):1-17.e1006997.Grange JM. Mycobacteria and Human Disease. Edward Ar-nold, London, 1988. ISBN 0-7131-4566-8; pp. 76-7.Roberts C, Manchester K. The Archeology of Disease. TheHistory Press, 3rd edition 2012, ISBN 978 0 7525 5750 5; pp.204-5.Donoghue HD, Marcsik A, Matheson C et al. Co-infection ofMycobacterium tuberculosis and Mycobacterium leprae inhuman archaeological samples: a possible explanation for thehistorical decline of leprosy. Proc Biol Sci. 2005;272:389-94.

28.

29.

30.

31.

32.

33.

34.

35.

36.

37.

38.

39.

40.

41.

42.

43.

44.

45.

46.

47.

48.

49.

50.

51.

52.

53.

54.

Rawson TM, Anjum V, Hodgson J, et al. Leprosy and tubercu-losis concomitant infection; A poorly understood, age-old rela-tionship. Leprosy Rev. 2014;85:288-95.Bijbel, Oude Testament; Leviticus 13: 43-47. In de Bijbelverta-ling van 2004 is het woord “melaatsheid” vervangen door“huidvraat”.Ebbinge Wubben S. Leven als doodverklaarden. UitgeverijChristofoor, Zeist, 1993. ISBN 90 6238 509 5; p. 44.Ebbinge Wubben S. Leven als doodverklaarden. UitgeverijChristofoor, Zeist, 1993; pp. 76-80.Ebbinge Wubben S. Leven als doodverklaarden. UitgeverijChristofoor, Zeist, 1993; pp. 45-6.Boshart M. De ziekte van Lazarus. Boekscout.nl, Soest,2015. ISBN 978-94-022-2007-0; pp. 147-51.Mooij A. Van Pest tot Aids. Uitgeverij Thoth, Amsterdam,2001. ISBN 90 6868 274 1; p. 17.Ebbinge Wubben S. Leven als doodverklaarden. UitgeverijChristofoor, Zeist, 1993; p. 48.Ketting GNA. Bijdrage tot de geschiedenis van lepra in Neder-land. Academisch proefschrift, Universiteit van Amsterdam,drukkerij Mouton & Co. Den Haag, 1922; pp. 129-72.Ebbinge Wubben S. Leven als doodverklaarden. UitgeverijChristofoor, Zeist, 1993; p. 34.Brouwer Ancher AJM. De Amsterdamsche leprozenhuizen enhun verpleegden. Ned Tijdschr Geneesk. 1899;43:1287-96.Ketting GNA. Bijdrage tot de geschiedenis van lepra in Neder-land. Academisch proefschrift, Universiteit van Amsterdam,drukkerij Mouton & Co. Den Haag, 1922; pp. 12-3.Leeuwen D van. Leven buiten de stadsmuur. 2013;http://www.Jhsg.nl/daan-van-leeuwen-leven-buiten-de-stadsmuur; p. 21.Harderwijk heeft primeur met opgraving oude leprozerie:http://www.destentor.nl/harderwijk/harderwijk-heeft-primeur-met-opgraving-oude-leprozerie~a722ee57/Ketting GNA. Bijdrage tot de geschiedenis van lepra in Neder-land. Academisch proefschrift, Universiteit van Amsterdam,drukkerij Mouton & Co. Den Haag, 1922; p. 271.Ebbinge Wubben S. Leven als doodverklaarden. UitgeverijChristofoor, Zeist, 1993; pp. 66-8.Ebbinge Wubben S. Leven als doodverklaarden. UitgeverijChristofoor, Zeist, 1993; p. 60.Ebbinge Wubben S. Leven als doodverklaarden. UitgeverijChristofoor, Zeist, 1993; pp. 69-71.Weyde AJ van der. Over lepra te Utrecht in de middeleeuwen.Ned Tijdschr Geneesk. 1923;67:1604-9.Ebbinge Wubben S. Leven als doodverklaarden. UitgeverijChristofoor, Zeist, 1993; p. 61-3.Ketting GNA. Bijdrage tot de geschiedenis van lepra in Neder-land. Academisch proefschrift, Universiteit van Amsterdam,drukkerij Mouton & Co., Den Haag, 1922; p. 19.Leeuwen D van. Leven buiten de stadsmuur. 2013;http://www.Jhsg.nl/daan-van-leeuwen-leven-buiten-de-stadsmuur; p. 19.Hansen GHA, Looft C. Leprosy in its clinical and pathologicalaspects. Bristol 1895, reprinted 1973; p. 87.de Vries RR, Fat RF, Nijenhuis LE, van Rood JJ. HLA-linkedgenetic control of host stress response to M. leprae. Lancet.1976;2:1328-30.Mendes da Costa S. Een autochtoon geval van lepra in Ne-derland en een opmerking over de strijdvraag der aetiologie.Ned Tijdschr Geneesk. 1904;48:971-5.Broers J. Een geval van autochtone lepra. Ned Tijdschr Ge-neesk. 1917;61:1881-2.Onderwijs afscheidscollege lector J.D. Käyser. De grondleg-ger van leprabestrijding. Het Vaderland: staat- en letterkundignieuwsblad, 11-11-1932.


36

55. Landheer JE. Mathilde Gastmann-Wichers en leprabestrij-ding. ISBN 978-90-76791-16-6, 2017; pp. 55-64 en 69-110.


37

SamenvattingPaul de Kruif had in 1926 geschreven over de ontdek-kers van ziekteverwekkers. Microbe Hunters werd eensucces in Amerika en verscheen in vele talen, in hetNederlands als Bacteriënjagers. Eén verhaal ging overWalter Reed, die bewees dat gele koorts wordt over-gebracht door muggen. Toen De Kruif en de toneel-schrijver Sidney Howard daar een theaterstuk over wil-den schrijven, werd het proces versneld door hetnieuws van de dood van een aantal onderzoekers dieaan gele koorts werkten in West-Afrika. Het stuk gingop de planken in 1934 en werd ook in ons land opge-voerd. Over de dood van een van de wetenschappers,Hideyo Noguchi, ging het gerucht dat hij zich opzette-lijk aan infectie met gele koorts had blootgesteld,omdat hij zijn theorie over een spirocheet als verwek-ker niet kon waarmaken. De Kruif deelde met Howarddetails over de omstandigheden rond Noguchi’s dood.

In dit artikel wordt diens ultieme poging om zijn gelijk tehalen, weergegeven, als een les hoe een hooggeachtwetenschapper ongevoelig was voor de bewijzen dathij op een verkeerd spoor zat.

SummaryThe American bacteriologist Paul de Kruif wrote in1926 a book on discoverers of infectious agents of di-seases. Microbe Hunters became a best-seller andwas translated in many languages. One story wasabout Walter Reed, who had confirmed in 1900 thatthe cause of yellow fever is transmitted by mosquitoes.The play-wright Sidney Howard planned to write a the-atre play about this early research, and he contactedDe Kruif. Their collaboration accelerated through thenews that several researchers had died while studyingyellow fever in West Africa.One of the victims, Hideyo Noguchi, a respected scien-tist at the Rockefeller Institute for Medical Researchhad claimed that yellow fever was caused by a spiro-chete. Colleagues were hesitant to

disagree with him. In West Africa he failed to demon-strate a role for Leptospira. It was said that he delibe-rately exposed himself shortly before his planned re-turn to New York. Noguchi’s ultimate effort to provehimself right may be a lesson for the present, that evena laurelled scientist may have blinkers on, refusing toadjust to a shift of paradigm. De Kruif communicateddetails of the circumstances with Howard, but they de-cided not to include Noguchi in the play, to avoid dis-traction from their effort to honour brave scientists.“Yellow Jack” went on stage in 1934.

IntroductieMedische wetenschap gaat in het algemeen een rusti-ge gang. Maar soms krijgt een (jonge) wetenschappereen revolutionair idee dat conflicteert met wat de seni-oren en collega’s meenden. Als zo’n idee doorbreekt,spreken we met Thomas Kuhn over een paradigma-verandering. Dit verhaal gaat over een geacht medischwetenschapper die tegen de kritiek in, bij zijn stand-punt bleef. Hideyo Noguchi (1876-1928) was uit Japannaar de Verenigde Staten gekomen en kreeg een aan-stelling bij het prestigieuze Rockefeller Institute for Me-dical Research (RIMR) in New York. Hij deed onder-zoek naar diverse ziekten en hun verwekkers. In 1918ging hij naar Ecuador, waar een epidemie van gelekoorts heerste. Hij isoleerde er uit een slachtoffer eenspirocheet en noemde deze bacterie Leptospira ic-teroides, een verwant van L. icterohaemorrhagiae diede ziekte van Weil veroorzaakt. Hij bereidde er eenvaccin mee, waarmee hij zichzelf en zijn medewerkersbehandelde; zo ook duizenden Ecuadorianen. Hij werddoor de pers geroemd: “The scourge of tropical andsubtropical countries, yellow fever, has


Jan Peter Verhave


Hideyo Noguchi, Yellow Jack en het gerucht

J.P. Verhave, gepensioneerd parasitoloog aan het RadboudUMC en honorair onderzoeker aan het Van Raalte Institute,Hope College, Holland, Michigan ([email protected]).

38

been largely eliminated by him. His accomplishment inisolating the yellow-fever germ has saved hundreds ofthousands of lives” in 1922. Hij publiceerde een serieartikelen over zijn bevindingen.1 Niet iedereen geloof-de wat hij had gepubliceerd, maar daar bleef het bij.Ten slotte ging Noguchi naar Afrika’s Goudkust(Ghana), waar hij na een half jaar van onderzoek zijnidee niet kon bewijzen. Door zijn dood bleef gezichts-verlies hem bespaard.

Dit verhaal is bedoeld als een illustratie hoe een ge-respecteerd onderzoeker te werk ging. Hoe hij nietopenstond voor wat anderen intussen hadden aange-toond: L. icteroides uit patiënten geïsoleerd kòn deverwekker niet zijn. Hoe hij verstrikt raakte in zijn eigenideeën en geestelijk zo in de war raakte, dat hij nietmet lege handen durfde terug te gaan naar het RIMR.

Het geruchtBegin jaren twintig werkte op het RIMR een bacterio-loog, Paul de Kruif. Senior onderzoeker Noguchi no-digde hem uit om naar Mexico af te reizen waar eenepidemie van gele koorts heerste, om daar de verwek-ker te isoleren. De Kruif, opgeleid bij Fredrick Novy inMichigan University (een spirochetenautoriteit die nietsvan de ontdekking van Noguchi moest hebben) be-dankte voor de eer. Enkele jaren later had De Kruifeen bestseller geschreven, Microbe Hunters, overtwaalf ontdekkers van ziekteverwekkers.2 Eén van dieverhalen ging over militair arts Walter Reed en zijnteam, die in 1900 had bewezen dat gele koorts doormuggen wordt overgebracht. Bij zijn heroïsche experi-menten verloor Reed zijn naaste medewerker in Cubaaan die ziekte.3 Dit verhaal wilde een toneelschrijver,Sidney Howard, gebruiken voor een theaterstuk. Ho-ward correspondeerde daarover met De Kruif en toener in 1927 weer een medisch onderzoeker aan gelekoorts bezweek (in het onderzoekscentrum van hetRIMR te Lagos, Nigeria) was dat een aansporing omniet alleen Reed, maar ook moderne onderzoekers methet theaterstuk te eren. De Kruif gaf Howard aanwijzin-gen over de inrichting van een medisch laboratoriumen de technieken die gebruikt werden. In 1928 kwamhet bericht dat Noguchi aan gele koorts was overledenen een week later ook de directeur van de Britseonderzoeks-unit in Accra, William Young. Nu, na

het verlies van vier medisch onderzoekers,4 moest hettoneelstuk af. Er volgde een gedachtewisseling of No-guchi in het stuk een plaats zou krijgen. Ze beslotenom dat niet te doen, want rond diens dood ging eenverdachte roddel. De scenes van “Yellow Jack” wissel-den steeds van Cuba in 1900 naar Lagos in 1927 (metbloederige taferelen in het laboratorium) en naar 1933,toen een vaccin werd ontwikkeld op basis van hetvirus. De première was op 6 maart 1934 in het MartinBeck Theatre in New York, met redelijke kritieken. Hetwerd direct ook in Amsterdam opgevoerd. Enkele jarenlater volgde een verfilming (“Helden der Tropen”).

Er was al in 1931 een eerste biografie over Noguchiverschenen,5 die De Kruif had gelezen; maar over deomstandigheden in Accra is die niet erg informatief.Daarom is de ongepubliceerde correspondentie naaraanleiding van het toneelstuk veelzeggend.6

Voor een goed begrip van gele koorts7 en van wat erWest-Afrika gebeurde, moeten we terug in de tijd.

De aanloop naar AfrikaIn de loop van de jaren twintig kwamen er meer aanwij-zingen dat Noguchi met zijn L. icteroides op de ver-keerde weg was. Collega-onderzoekers van het RIMRtoonden in 1926 aan dat deze spirocheet niets vandoen had met gele koorts en dat de Amerikaanse enAfrikaanse typen van de ziekte immunologisch identiekwaren.8 Het RIMR stopte geruisloos met de versprei-ding van het


Fi guur 1. Sidney Howard, tekstschrijver, onder meer van defilm “Gone with the Wind”, 1939. UC Berkeley, Bankroft Library

39

Leptospira-vaccin. Het deerde Noguchi niet.

Een monografie over het onderwerp, dat de Indonesi-sche medicus en jonge doctor Achmad Mochtar aanNoguchi toestuurde in 1927, was ook beschadigendvoor diens theorie. In dit proefschrift, bewerkt onderleiding van tropenarts professor Wilhelm Schüffner inAmsterdam, bewees Mochtar dat beide ziekten klinischweliswaar moeilijk van elkaar te onderscheiden waren,maar dat de verwekker van de ziekte van Weil geenverwantschap toonde met die van gele koorts.9 No-guchi las de monografie, maar dat verhinderde niet dathij zijn expeditie naar Afrika voorbereidde.

Gele koorts kwam veel voor langs de West-Afrikaansekust en het RIMR had in 1925 een veldstation in Lagosgeopend. Er werden daar verwoede pogingen gedaanom de spirocheet te isoleren uit patiënten. Een van deonderzoekers, de patholoog Oskar Klotz, schreef inzijn dagboek:

Our experiments were so completely negativethat there could be no doubt, in our findings, thatis, that the leptospira was not present in typicalcases of the disease. In spite of our negative fin-dings, our laboratory was unwilling to face the si-tuation and deny

Noguchi his honors. There was always the doubtcast upon us that perhaps we did not have suit-able cases, that our culture medium was not pro-perly made up, that the guinea pigs were too oldor that the cases under examination were nottruly yellow fever.10

Kennelijk nam de leiding van het RIMR Noguchi tegenzijn collega’s in bescherming. Hopend een diermodelte vinden voor gele koorts probeerden de onderzoe-kers om lokale primaten te infecteren, tevergeefs. Pastoen de directeur, dr. Henry Beeuwkes, resusapen uitBrits-Indië had laten importeren, lukte de infectie! Zewerden ziek met de bekende verschijnselen en gingendood: eindelijk kon men dierexperimenten doen. EenEngelse arts en gast-onderzoeker, Adrian Stokes, enzijn Amerikaanse collega’s vonden ook bij de apengeen spirocheet.11Stokes bewees dat het materiaalvan geïnfecteerde apen, dat door een bacteriefilterheen kwam, infectieus was, zelfs voor apen die doorhet Noguchi-vaccin waren beschermd. Het moest duswel iets zijn dat kleiner was dan bacteriën: een virus.Aedes aegypti en andere soorten muggen konden deziekte van een geïnfecteerde aap overbrengen op ge-zonde èn gevaccineerde apen.


Fi guur 2. Noguchi demonstreert de dissectie van een rhesusaap in Accra, met blote handen. Johannes Bauer, Rockefeller bacterio-loog in Lagos, kijkt toe (21 april 1928).

Bron: Rockefeller University Archive.

40

Midden in zijn werk werd Stokes ziek en bleek hij gelekoorts te hebben. Waarschijnlijk was hij geïnfecteerdgeraakt toen hij een zieke aap ontleedde en met diensbloed twaalf andere inspoot, alles op éen middag enmet blote handen. Hij overleed in september 1927.Toen daarmee bewezen werd dat infectieus materiaalzelfs via oppervlakkige huidbeschadiging gevaarlijkwas, werd het dragen van handschoenen verplicht inhet Lagos-laboratorium.12

De ontdekking van een diermodel voor gele koorts wasvoor Noguchi een stimulans om zelf onderzoek inWest-Afrika te doen. Hij koos ervoor om niet in Lagosmet zijn collega’s van het RIMR te werken, maar inAccra, waar een Britse onderzoekseenheid was geves-tigd. Lagos had georganiseerde supervisie, die hij be-lemmerend vond. Door het werk van Klotz voelde No-guchi zich ook niet welkom, terwijl het voor de Britseonderzoekers en directeur William Young een eer washem te mogen ontvangen en hem in staat te stellen zijnonderzoek in Accra te doen. Maar Noguchi bleef eenRockefellerman, evenals directeur Beeuwkes; de laat-ste kreeg instructies om vanuit Lagos alles te doen omhet onderzoek in Accra mogelijk te maken:

He is, as you know, a unique personality and anindefatigable worker, who has his own methods,his own technique and the imagination of the realresearch man. Anything that you and I can do tohelp him in carrying out whatever measures hedesires to use, will help along the work, and Iknow that you feel, as I do, that anything Noguchiwishes will be furnished him.13

Beeuwkes stelde een arts-onderzoeker, Alexander Ma-haffy, en twee analisten ter beschikking en hij besteldeextra apen. De aanvoer van apen zou een punt vanconflict worden tussen Beeuwkes en Noguchi.

In AfrikaNoguchi arriveerde november 1927 in Accra en meen-de een half jaar nodig te hebben om zijn punt temaken. Hij werkte hard en altijd alleen, hoewel Youngsteeds bereid was te assisteren. Zelfs met hem deeldehij de opzet van zijn proeven niet. Noguchi had veelapen nodig en klaagde dat de aanvoer veel te traagging. Uiteindelijk gebruikte hij honderden apen; op eengegeven moment had hij er 400! Alle dieren plus eenmuggenkweek en de bacteriekweken (steriliteit in tro-pisch klimaat!) werden verzorgd door de analisten,samen met een stuk of dertig Afrikaanse ‘laboratoryboys’. Noguchi’s manier van werken tot diep in denacht, de last van de administratie van zijn proefnemin-gen en zijn onduidelijke instructies leidden al snel totgeruzie met de analisten. Hij beschuldigde hen van dewanorde en ontsloeg analisten met regelmaat. Hij ver-trouwde alleen een paar getrainde Afrikanen en scholdde anderen de huid vol. Die hadden geen idee van hetdoel van de proeven en begrepen de opdrachten vaakniet. Young en Mahaffy maakten zich zorgen om deveiligheid en probeerden Noguchi steeds weer tot redete brengen. De gevolgen van de misverstanden lietenniet lang op zich wachten.

Toen Noguchi koorts en diarree kreeg, meende hij ‘it’opgelopen te hebben (de diagnose van een arts weesanders uit) en dat hij door zijn vaccinatie beschermdwas tegen een ernstig beloop. Om te bewijzen dat hetgele koorts was, liet hij een aap inspuiten met zijnbloed. Die bleek ziek te worden. Later rapporteerdende analisten echter dat de bewuste aap in de kooi meteen andere aap gevochten had, dat de identificatie-banden waren losgegaan en dat de dierverzorgers dieop goed geluk weer hadden bevestigd. De zieke aapwas al eerder met ander bloed ingespoten! Noguchinegeerde het.

Een ander punt van zorg was dat Noguchi altijd metblote handen werkte. Hij volgde de regel van Lagosom handschoenen te gebruiken niet op. Dat had eenreden: zijn linkerhand was in zijn jeugd door verbran-ding misvormd; hij liep als gevolg daarvan altijd met diehand in zijn broekzak of op zijn rug. Hij kon de linker-hand wel gebruiken maar een handschoen paste niet.

Drie collega’s, samen met een PR-fotograaf, kwamenin april 1928 op bezoek in Accra (vanuit


41

Lagos een nacht varen over zee). Noguchi schreef:“When [bacteriologist Johannes] Bauer comes here onApril 21 he will be shown all, but not until then.”14 Pa-tholoog Paul Hudson kreeg na enige aarzeling geco-deerd weefsel van apen mee die aan gele koortswaren doodgegaan. Geen van beiden heeft Noguchihoren toegeven dat de verwekker een virus moest zijn.De collega’s observeerden Noguchi’s werkwijze enconstateerden dat de omstandigheden er veel minderveilig uitzagen dan die in Lagos. De entomoloog Cor-nelius Philip zag dat de muggenkooien gaten vertoon-den en vond dat ontsnapte muggen een reëel gevaarvormden.15 Maar ze hoedden zich er wel voor om op-merkingen te maken tegen Noguchi, want die zou bin-nenkort teruggaan naar het RIMR.

Kort daarna deed ook Beeuwkes Accra aan. Noguchivergezelde hem naar Lagos, waar hij nog niet eerdergeweest was. Na twee dagen van demonstraties endiscussies kreeg Noguchi koorts. Hudson maakte eenbloedpreparaat om malaria aan te tonen: het was ne-gatief. Op de boot terug naar Accra werd Noguchionwel en werd hij meteen opgenomen in het zieken-huis. Hij vermoedde gele koorts; zijn vaccinatie be-schermde hem niet. Op 14 mei bevestigde Mahaffy dediagnose. Met het vermoeden dat Noguchi besmetwas geraakt ten gevolge van de gebrekkige veilig-heidssituatie, doodde Young alle zieke apen en voerdeautopsies uit om weefsel te bewaren voor later onder-zoek. Wetend dat Noguchi zijn veiligheidsprocedureseerder had overtreden, gaf Young

opdracht de hele muggenruimte met cyanidegas te be-handelen. De situatie was te gevaarlijk geworden voorde rest van de staf.

Intussen haastte Beeuwkes zich vanuit Lagos naarAccra en vond een doodzieke Noguchi. Mahaffy legdede voortgang van de ziekte vast en noteerde dat depatiënt “stated very definitely that he had no idea howhe had become infected” en dat hij gezegd had: “Weknow very little about yellow fever.” Op 21 mei 1928overleed Noguchi. Enkele uren later voerde Young au-topsie uit, in aanwezigheid van zes getuigen. De dia-gnose gele koorts werd bevestigd en opnieuw vastge-steld door histologisch onderzoek van Hudson en Klotzin Lagos.16

Enkele dagen daarna werd Young ziek; hij bleek ookgele koorts te hebben en overleed acht dagen na No-guchi. Hij kan de infectie hebben opgelopen toen hijNoguchi’s laboratorium eigenhandig had opgeruimd; ofdoordat hij gestoken werd door een geïnfecteerdemug.17 Hij droeg altijd handschoenen als hij met infec-tieus materiaal omging, ook tijdens de obductie. Nadeze dramatische gebeurtenissen werd er geen onder-zoek naar gele koorts meer gedaan in Accra. Van alhet werk van Noguchi daar is weinig van waarde over-gebleven.

Het vervolgGeruchten over een zelfgekozen dood deden al snelde ronde. Latere historici interviewden mensen die inde buurt waren geweest of ze raadpleegden hun aan-tekeningen en brieven. In 1977 publiceerde de microbi-oloog Claude E. Dolman de resultaten: het bleek datNoguchi kort voor zijn bezoek aan Lagos in toenemen-de mate somber en radeloos was geworden. De helenacht voor het vertrek bleef hij in het laboratorium,waar Mahaffy hem de volgende morgen vond “dishe-veled and agitated, if not hysterical.” Dolman veronder-stelde “In desperation he might have resolved upon acrucial test involving deliberate self-exposure to asource of infection.” Dat komt goed overeen met de in-formatie die De Kruif had gedeeld met toneelschrijverHoward (en waar Dolman dus geen kennis over had).Behalve de mening van Hudson (“self-destruction”)had De Kruif het verhaal ook gehoord van zijn vriend,de Johns Hopkins-bioloog Raymond Pearl (de primairebron is niet duidelijk). Hun gezamenlijke


Fi guur 3. Noguchi en Paul Hudson in Accra (april 1928); Hud-son was Rockefeller patholoog in Lagos. De misvormde handis goed te zien.

Bron: Rockefeller University Archive.

42

vriend, de journalist Henry Mencken, noteerde het ver-haal in zijn dagboek:

Pearl says that, as a matter of fact, he [Noguchi]went crazy two or three weeks before his death,and made some dreadful scenes. He lockedhimself in the laboratory… broke up all the micro-scopes, threw all of the pathological specimensabout, and then attacked a corpse that had beenbrought in for autopsy. Presently he came downwith yellow fever himself, and soon died. Pearlbelieves that his insanity was at least partly indu-ced by his discovery that much of his work in yel-low fever had been futile… Japanese-like hewent into a state of dreadful depression, and laterthere were signs of positi ve insanity.18

Noguchi´s leven is in 1980 op een respectvolle manierbeschreven door Isabel R. Plesset (zonder kennis vanwat Mencken had geschreven). Zij aarzelde daarbijniet om Noguchi’s eigenzinnig karakter te beschrijvenen ze ging het gerucht dat hij zelfmoord zou hebbengepleegd door zichzelf bewust aan infectieus materiaalbloot te stellen, niet uit de weg.19 Anderen achtten debeet van een ontsnapte mug uit een kooi met muggendie een bloedmaal op een geïnfecteerde aap haddengehad, als de meest waarschijnlijke oorzaak.20-22 Hoehet ook zij, Noguchi heeft tot het eind in zijn eigen pa-radigma volhard.

Waarschijnlijk ontstond de gedachte over zelfmoord inde Lagosgroep. Beeuwkes en zijn team hadden zichgeërgerd aan Noguchi’s eigenwijsheid en diens aan-houdende vraag naar apen, terwijl Lagos die ooknodig had. Het omgaan met gevaarlijk materiaal, devoortdurende kans op malaria en het klimaat werdeneen voedingsbodem voor stress en roddel.15 Beeuw-kes heeft later zijn staf proberen te vermaken met ge-kleurde verhalen over Noguchi.23 De Kruif daarente-gen, meestal niet bang om malafide dokterspraktijkente ontmaskeren, heeft er verder nooit over geschreven.Hij deelde zijn informatie, die overigens geen nieuw in-zicht inhield, alleen met de schrijver van “Yellow Jack”en werkte dus niet mee aan de verspreiding van hetgerucht over zelfmoord, ook niet in zijn autobiogra-fie.24,25

Tot slotEnkele punten verdienen een opmerking:

Enerzijds hebben de contemporaine pers en de veleonderscheidingen die Noguchi kreeg, gemaakt datzijn werk lang ongetoetst bleef; anderzijds blevenmeningen van collega-onderzoekers aanvankelijkongepubliceerd.Noguchi werkte alleen en informeerde zijn medewer-kers niet over zijn experimenten. Het is verbazenddat zijn directeur en collega’s van het RIMR dat ac-cepteerden.Noguchi vertrouwde op bescherming tegen gelekoorts door zijn vaccin. Hij bleef overtuigd van zijngelijk, tegen alle aanwijzingen van zijn ongelijk in,maar heeft in Accra nooit een ‘eurekamoment’ gehadmet icteroides.Wetenschappers die de wanorde in Noguchi’s labo-ratorium hadden gezien, wezen later op de risico’sdie hij nam. Het gerucht van opzet is in de literatuurnooit doorslaggevend bevestigd.Hoe sterk je als onderzoeker ook gelooft in je eigentheorie, het blijft enorm belangrijk om open te staanvoor ideeën en handelswijzen van anderen.


Fi guur 4. Paul de Kruif, bacterioloog en wetenschapsjourna-list. Foto door Dorris Ulmann, in of kort voor 1932.

43

1.

2.

3.

4.

5.6.

7.

8.

9.

10.

11.

12.

DankWetenschapshistorica dr. Hermione Giffard-Baneke teUtrecht gaf waardevolle opmerkingen.

ReferentiesNoguchi H. Yellow fever research: Summary Leptospira ic-teroides. J Trop Med. 1925;28:185-93.De Kruif P. Microbe Hunters. New York: Harcourt, Brace,1926; pp. 311-33.Verhave JP. Paul de Kruifs Microbe Hunters: ‘the making of’,Shells and Pebbles 2015, deel 1 en 2.Een vierde slachtoffer was de jonge dokter Ted Hayne inLagos in 1930; Bryan CS. A most satisfactory man. Charles-ton, 1996.Eckstein G. Noguchi. Harper & Brothers, 1931.Sidney Coe Howard Papers, The Bancroft Library, Universityof California, Berkeley.Vermeij A, Slobbe L, Geurts-van Kessel CH, et al. Gele koortsuit Brazilië. Het belang van vaccinatie. Ned Tijdschr Genees-kd. 2018;162:27-31.Theiler M, Sellards AW. The relationship of L. Icterohemorrha-giae and L. Icteroides. Am J Trop Med. 1926;6:383-402.Mochtar A. Onderzoekingen omtrent eenige leptospiren-stammen. Amsterdam, Universitaire Boekhandel, 1927.Barrie HJ. Diary notes on a trip to West Africa in relation to aYellow Fever Expedition under the auspices of the RockefellerFoundation, 1926, by Oskar Klotz. Canadian Bulletin of Medi-cal History/BCHM 1997;14:133-63.Stokes A†, Bauer JH, Hudson NP, The transmission of yellowfever to Macacus rhesus. J Am Med Assoc. 1928;96:253-4.Bauer JH., Hudson NP. Passage of the virus of yellow feverthrough the skin. Am J Trop Med. 1928;s1-8:371-8.

13.

14.

15.

16.

17.

18.

19.

20.

21.

22.

23.

24.

25.

Brief van F.F. Russell aan Beeuwkes, 23 september 1927;Rockefeller Archive Center, Rockefeller Foundation records,International Health Board/Division.Misschien niet zonder reden, gezien Bauers oordeel over deLagos groep: “it is the atmosphere of spying and all sorts ofdirty intrigues that is most distressing.” Brief van Bauer aanNoguchi, 14 maart 1928; Rockefeller Archive Center.Koide SS. Hideyo Noguchi’s last stand; the Yellow FeverCommission in Accra, Africa (1927-28). J. Med Biogr.2000;8:97-101.Dolman CE. Hideyo Noguchi (1876-1928): his final effort. ClioMedica. 1977;12:131-45.Brief van Helen Russell (patholoog en assistent van Young)aan Youngs weduwe, 28 april 1934 (geciteerd door Wikipedia,William Alexander Young).Henry L. Mencken in zijn dagboek, 20 mei 1931. Fecher CA.(Editor), The Diary of H.L. Mencken. New York, VintageBooks. Random House, 1989.Plesset IR. Noguchi and His Patrons. Cranbury, NJ: FairleighDickinson University Press, 1980; p. 259.Johnson HN. Regional Oral History Office, the Bancroft Libra-ries, 1987-1988.Porterfield JS. Yellow fever in west Africa: a retrospectiveglance. Br Med J. 1989;29:1555-7.Farley J. To Cast out Disease: the History of the InternationalHealth Division of the Rockefeller Foundation (1913-1951).Oxford University Press, 2004; p. 95.Lepore MJ. Life of the Clinician. University of RochesterPress, 2002; p. 175.De Kruif P. The Sweeping Wind. New York: Harcourt, Brace& World, 1962; 15:7.Verhave JP. A Constant State of Emergency. Paul De Kruif:Microbe Hunter and Champion of American Health, Van Raal-te Press, Holland Michigan (in press).


44

“Antibiotica zijn verdelgingsmiddelen, geen geneesmid-delen”Een interview met Hendrik Cornelis (Bob) Zanen enOtti Zanen-Lim te Loenen.

Prof. dr. H.C. Zanen, arts-microbioloog was hoogleraarmedische microbiologie en epidemiologie aan de Uni-versiteit van Amsterdam van 1970 tot 1987. Nu, op zijn95e, kijkt hij terug: op de bezettingsjaren, op zijn oplei-ding en zijn motivatie om te kiezen voor het vak vanmedische microbiologie.

Bob Zanen en zijn vrouw Otti Zanen-Lim, beiden arts-microbioloog, wonen in een huis aan de Vecht. Zanenuit zijn vreugde dat hij 30 jaar na zijn pensionering nogeen keer met vakgenoten over het vak kan praten. “Ikvind het jammer dat er in de vakbladen in ons landweinig over de geschiedenis van de microbiologiewordt geschreven, terwijl Nederland toch veel heeft bij-gedragen aan de ontwikkeling van dat vak. Inaugureleredes halen geregeld Engelse verhalen aan. Engelsenlijken meer gevoel voor traditie en historie

te hebben. Prestaties die in ons eigen land zijn gele-verd, zijn het waard om veel meer onder de aandachtgebracht te worden.”Met een opvallend chronologische precisie volgtZanen zijn levenslijn en die van zijn vrouw. Zijn jeugd-jaren die in het enerverende interbellum en de TweedeWereldoorlog lagen, krijgen daarbij veel nadruk.Professor Zanen (“Noem me Bob, geen ge-professors.v.p.”) werd geboren in 1923 en groeide op in Henge-lo. Zijn ouders waren afkomstig uit de Alblasserwaarden de Lekstreek, waar zijn vader koordirigent was. InHengelo, waar het gezin in 1921 naartoe verhuisdewerkte zijn vader als muziekleraar op de kweekschool,hij gaf pianoles en hij was koordirigent van onder an-dere de Stem des Volks en het Storks mannenkoor.

Zanen groeide met twee oudere zussen op in een‘rood’ vrijzinnig-protestants en niet-kerkelijk gezin. Nade Fröbelschool en de lagere school ging hij naar hetgemeentelijk gymnasium. Bij de opvoeding citeerde zijn moeder soms uit de Bij-bel en uit werken van Erasmus en Gandhi. De ervarin-gen van de Eerste Wereldoorlog maakten haar levens-lang pacifist en antimilitarist. Daarnaast bracht zijZanen de liefde voor de natuur bij. Hij genoot van fiets-tochten door het Twentse landschap, verzamelde endetermineerde planten met de Flora van J.P. Thijsse,en richtte een museum in voor zijn vondsten, zoalsschedeltjes van vogels en kleine zoogdieren. Hij hadzelfs een humane schedel. Met zijn vriend, die hij sindsde Fröbelschool kende, deed hij scheikundige proevenop zolder, die soms niet zonder gevaar waren.


Jan Kaan, Bartelt de Jongh


Een leven gewijd aan microbiologie en de volksgezondheid

Bob Zanen en zijn vrouw Otti Zanen-Lim, beiden arts-microbioloog.

J.A. Kaan, arts-microbioloog, B.M. de Jongh, arts-microbioloog. Correspondentieadres: J.A. Kaan ([email protected]).

45

Tijdens de middelbare school brak de Tweede Wereld-oorlog uit en de aanloop daarvan staat hem nog heldervoor de geest: de gekte van de opzwepende toespra-ken van Hitler benauwde hen allemaal, met name ookdoordat hij zich bewust was van het perspectief vanzijn vriend van de Fröbelschool wiens vader wegensanti-Joodse pogroms voor 1914 uit de Oekraïnegeëmigreerd was. Deze vriendschap heeft hun heleleven geduurd en was in vele opzichten bepalend voorbeider levensloop. Dat kleurde de stand van zakentoen Duitsland Polen de oorlog verklaarde.

De oorlog“Toen de Duitsers op 10 mei 1940 ons land binnenvielen zaten we met acht leerlingen van de zesde klasvlak voor ons eindexamen. Mijn vriend kwam mij dieochtend vroeg opzoeken: 'Wij zitten er in'." Na vijfdagen was er wapenstilstand en ging het eindexamengewoon door. Alle acht eindexamenkandidaten behaal-den hun diploma.Zanen mocht studeren en koos voor geneeskunde, inlijn met zijn voorliefde voor biologie en de natuur. Dekeuze voor de Gemeente Universiteit van Amsterdamwas min of meer vanzelfsprekend omdat zijn oudstezus in Amsterdam aan het conservatorium piano hadgestudeerd en zijn andere zus daar nog zang studeer-de.Als zeventienjarige kwam Zanen vrijwel voor het eerstin Amsterdam: hij kende de weg niet. Maar in het kost-huis waar zijn zus woonde was nog een kamertje vrij.Hij hoorde dat de universiteit was gevestigd in de Ou-demanhuispoort. Daar zei men dat je voor de collegesgeneeskunde moest zijn in de Plantagebuurt, rondHortus en Artis. De colleges waren al begonnen. Stu-dentenvoorlichting was tamelijk beperkt in die tijd.Een studentenvereniging was niet aan de orde: teduur, eerst examens halen. Hij herinnert zich het bijvoortduring naar huis schrijven en vragen om geld.Een microscoop en studieboeken aanschaffen waseen probleem.Op de colleges kreeg hij diverse vrienden. Hij wasgeen lid van een gezelligheidsvereniging, maar hielpwel mee bij het opzetten en onderhouden van demensa. Handig, want als je voedsel uitdeelt heb je zelfmeestal geen honger. Na het eerste jaar werd hij lidvan de roeivereniging ‘de Hoop’. Later roeide hij metzijn acht nog de Head

of the River.Toen joodse studenten van de bezetter niet mochtendoorstuderen werden persoonsbewijzen, waar geen Jop stond, soms ´verloren´ of zelfs gestolen om vrien-den te helpen. Van dichtbij maakte hij het steeds inwreedheid toenemende optreden van de Duitsers mee.Toch ging ook het gewone leven door. In Leiden was in november 1940 de bekende pro-testrede van professor Cleveringa. Als reactie daaropwerd de Leidse Universiteit door de bezetter gesloten.Veel Leidse studenten weken uit naar Amsterdam.Maar ook daar werd de toestand grimmiger. In Amster-dam was door een student een aanslag gepleegd opeen NSB-generaal. In reactie daarop werden in hetvoorjaar van 1943 alle studenten verplicht een ‘loyali-teitsverklaring’ te ondertekenen als je wilde doorstude-ren (zie tekst in box). Uiteindelijk tekenden de meestenniet.

De dreiging opgepakt te worden nam toe en in 1943,na een razzia, besloot hij Amsterdam te verlaten enonder te duiken. Met een bevriende medestudent ginghij eerst mee naar diens ouderlijk huis in Rotter-dam. Ook in Rotterdam waren razzia’s waarbij jongemannen voor arbeid in Duitsland werden opgepakt.Zanen ging naar Dordrecht, waar hij bij een leraar Ne-derlands kon onderduiken en studeren. Er waren daaral twee onderduikers. Het was een oud huis met een


De loyaliteitsverklaring was een verklaring die studenten inNederland in 1943 moesten ondertekenen. In die verklaringmoesten zij beloven dat ze zich zouden 'onthouden van ie-dere, tegen het Duitse Rijk [...] gerichte handeling'. De ver-klaring werd door de Duitse bezetter op 13 maart 1943 inge-voerd, de studenten hadden tot 10 april de tijd om de verkla-ring te ondertekenen. Wie niet tekende, mocht geen collegemeer lopen. Er waren op dat moment 14.600 studenten. Ongeveer12.400 (85%) weigerden de verklaring te tekenen, inclusief1.880 vrouwen. Al gauw werd duidelijk wat er met weigeraarszou gebeuren. Mannelijke studenten die niet tekenden,moesten zich in Ommen bij de Arbeitseinsatz aanmelden.Als de weigeraars niet naar Ommen zouden gaan, zoudener represaillemaatregelen tegen hun familieleden worden ge-nomen. De bezetter arresteerde ongeveer 3.500 weigeraars, dienaar Duitsland werden gestuurd. De overige weigeraarsdoken onder. In Amsterdam tekende 17,5% van de studenten. (Wikipe-dia)

46

grote zolderverdieping met uitzicht op de puntdakenvan de buren. Er was daar ook een boekenkast metheel veel boeken. "Achteraf gezien is dat een van de sleutelperioden inmijn leven geweest." Ik maakte voor het eerst kennismet de grote schrijvers van die tijd: ter Braak, du Per-ron, Bordewijk, Nijhoff, Huizinga, Ortega y Gasset”.Met zijn ouders thuis en met zijn schoolvriend uit Hen-gelo, die met zijn broer ondergedoken was bij familie inLangerak, voerde hij een intensieve briefwisse-ling. Toen hij niet langer in Dordrecht kon blijven, vondhij een plaats op de zolder van een boer in Langerak.Die had naast zijn grote boerderij ook een koeienstal.Dit adres was niet ver van het huis van familie vanZanen, bij wie zijn schoolvriend en diens broer envriendin waren ondergedoken. Er vertoonden zich inde Alblasserwaard niet veel Duitsers en de NSB’erswaren bij iedereen bekend. De onderduikers kondenzich daar dus tamelijk vrij bewegen. Er ontstond gelei-delijk een groep die allerlei activiteiten ontwikkelde.Vaak had dat met voedselvoorziening te maken. In eenleegstaande wasmachinefabriek richtten zij een nood-herberg in met strozakken. Daar kregen hongerigestadsbewoners die bij de boeren aan voedsel probeer-den te komen, ‘s avonds onderdak en een kop soep.De radio-uitzendingen van de BBC en van radio Mos-kou - zijn vriend had intussen Russisch geleerd - volg-den zij vrijwel dagelijks.De illegale pers, ‘De Geus onder studenten’1, wektehet bewustzijn dat studenten meer interesse moestenkrijgen voor politiek. Als je niet politiek en sociaal be-wust bent bepalen anderen die dat wel zijn, wat er inde samenleving gebeurt. Alle ervaringen en geestelijkebagage die hij in de oorlogstijd had opgedaan, brach-ten Zanen tot de overtuiging dat studenten ook maat-schappelijk actief moeten zijn.

BevrijdingDe bevrijding bracht hoop voor een nieuwe toekomsten zo ontstonden er direct allerlei initiatieven. Bij terug-keer in Amsterdam las hij ergens een annonce van deStichting Onderlinge Studenten Steun (SOSS). Het ini-tiatief voor die stichting was genomen door Piet Meer-burg en een groep studenten die joodse kinderen had-den gered door ze te laten onderduiken. Die Stichtinghad als doel om studenten die actief waren geweest inhet verzet en die niet meer financieel afhankelijk wil-den zijn van hun ouders, de gelegenheid te bieden huneigen geld te verdienen. Het eerste project was eenstudentenbioscoop, die zou komen in het voormaligverenigingsgebouw ‘Handwerkers-vriendenkring’ vande Joodse diamantbewerkers. Zanen werd een van deeerste 16 medewerkers. Daar leerde hij ook Otti Limkennen, die op de bovenste verdieping van de bios-coop Kriterion, het eerste project van SOSS, eenkamer had. Kriterion is nog steeds in de Roetersstraatgevestigd. Zanen werd actief in het studentenleven. In 1948 werdhij voorzitter van de MFAS. Het bestuur zorgde voornieuwe initiatieven, richtte jaarcommissies en mentor-groepen in. Samen met de voorzitters van de zuster-verenigingen uit Utrecht, Leiden en Groningen nam hijdeel aan het eerste internationale congres van de ´In-ternational Union of Medical Students´ dat na de oor-log in Engeland gehouden werd. In 1950 had hij allecoschappen achter de rug en deed hij zijn artsexamen.Otti vond een geschikt huis in Amsterdam-Zuid en zetrouwden in december. Omdat de huurprijs ver bovenhun budget ging, gingen ze samenwonen met eenander pasgetrouwd nog studerend echtpaar en eenvriendin.

Na het artsexamen Tijdens zijn studententijd had hij een beurs gekregenvan de ‘Help Holland Council’ om studie te maken vanwat men in Engeland onder sociale geneeskunde ver-stond en hoe de National Health Service georgani-seerd was, die kort daarvoor onder de Labourregeringwas ingevoerd. Maar na zijn artsexamen moest hijeerst in militaire dienst. Het leven als militair was nietaan hem besteed; hij werd, na drie maanden opleidingtot officier van gezondheid afgekeurd en kreeg toe-stemming met zijn beurs naar Engeland te gaan.


47

Sociale geneeskunde was in die tijd geen duidelijk vakonder die naam, het viel onder Gezondheidsleer. Pro-fessor Charlotte Ruys introduceerde hem bij gezond-heidsautoriteiten in Londen die hem diverse gezond-heidscentra lieten zien. Ook bezocht hij toen een inter-nationaal congres van ‘public health’-artsen in South-port. Daar ontmoette hij onder anderen S. Spijer,2 detoenmalige directeur van de GGD in Rotterdam, diehem vertelde wat hij onder sociale geneeskunde ver-stond. Na Londen kreeg hij een plaats in het Instituteof Social Medicine in Oxford. Hij leerde daar de eerstebeginselen van de medische statistiek. Otti was intus-sen uit Amsterdam overgekomen en zat iedere dag inde Bodleian Library te studeren voor haar doctoraal-examen geneeskunde.

Na terugkeer uit Engeland nam Zanen waar in ver-schillende huisartspraktijken. Tijdens zijn waarnemingin Hilversum werd hun eerste zoon geboren. In die pe-riode ontstond bij Zanen de behoefte om zijn kennis teverdiepen door te specialiseren. Aanvankelijk ging zijnvoorkeur uit naar interne geneeskunde of kinderge-neeskunde, maar in die vakken waren ook toen weinigopleidingsplaatsen. Zanen is toen op suggestie vanhuisarts Ben Polak3 terechtgekomen bij J.E. Minken-hof,4 hoofd van het gemeentelijk paviljoen voor Be-smettelijke Ziekten, van het Wilhelmina Gasthuis, ookwel bekend als de ´Afdeling Isoleer´. Daar werden indie tijd nog de ‘grote’ besmettelijke ziekten, bacteriëlemeningitis, poliomyelitis, buiktyfus, roodvonk, erysipel-as, difterie, et cetera, behandeld. Op de bovenste ver-dieping was overdag een analiste aan het werk diemateriaal voor de bloedkweek verzond naar het labo-ratorium van de GGD en die zelf eenvoudig bacteriolo-gisch en chemisch onderzoek deed. ‘s Nachts bekeekde dienstdoende assistent (die sliep op een brancardin de badkamer) zelf een met methyleenblauw ge-kleurd liquorsediment. Materiaal voor virologisch on-derzoek werd vervoerd naar dr. Dekking5 op het Labo-ratorium voor de Gezondheidsleer.Minkenhof kende het natuurlijk beloop van infectieziek-ten nog uit de tijd dat er geen antibiotica bestonden.Difterie of tetanus behandelde men (ook toen nog) metbij paarden verkregen antisera. Om de roseolen bijbuiktyfus of vlekjes bij andere infectieziekten goed tekunnen zien, was er

in ieder isolatiekamertje een looplamp met blauw licht. Er bestond een nauwe band tussen de GGD (A.L.Noordam) en de afdeling infectieziekten in het WGonder Minkenhof. Zanen: “Minkenhof had een directelijn met Noordam van de GGD. Als er zich iets op ge-bied van infectieziekten in Amsterdam voordeed wer-den de patiënten naar de isoleerafdeling van de infec-tieziekten gestuurd. Minkenhof hield Noordam nauw-gezet op de hoogte van de diagnostiek en het ver-loop.” Bacteriologie en pathologie werden in die tijd door declinici ’hulpvakken’ genoemd. Binnen het sterke inter-nistische bolwerk was voor een zelfstandig subspecia-lisme bacteriologie of infectieziekten in Amsterdamgeen plaats. Op het Binnengasthuis hadden een kin-derarts of internist op hun afdeling, na een korte bij-scholing op het GGD-laboratorium, de leiding over en-kele analisten. Algemene internisten deden de cardio-logie, de röntgenologie, de pulmonologie erbij. Minken-hof heeft ondanks zijn grote deskundigheid nooit eeneigen leerstoel gekregen. Op het Wilhelmina Gasthuiswas in die tijd nog geen zelfstandig bacteriologisch la-boratorium, de komst van de antibiotica heeft dit allesveranderd. Zanen vond het werk op de Afdeling Isoleer boeienden bevredigend, maar als je kinderarts of internistwilde worden zou ervaring met een ‘hulpvak’ de kansop een opleidingsplaats vergroten. Toen Dekking, diewekelijks de grote visites van


Prof. Anna Charlotte Ruys was vanaf 1940 buitengewoonhoogleraar aan de Universiteit van Amsterdam met de leer-opdracht 'Microbiologie der infectieziekten'. Zanen be-schouwt Charlotte Ruys als ‘godmother van de microbiolo-gie’ in Nederland. Zij was een persoonlijkheid, die altijd met‘professor’ werd aangesproken. In verband met haar ver-zetswerk werd zij in 1944 door de bezetter ontslagen en inhet volgende jaar gevangengezet. Op 7 mei, twee dagen nade bevrijding werd zij in haar functie hersteld om in 1948 ge-woon hoogleraar te worden voor de bacteriologie, immuni-teitsleer en epidemiologie. Zij woonde samen met August Defresne, een regisseur entoneelleider. Huwen was niet aan de orde, omdat zij dan zouworden ontslagen. Dat zou het einde van Ruys’ carrière be-tekenen.Ruys heeft de functie van hoogleraar bekleed tot 1969. Zijoverleed in 1977, 78 jaar oud.(Bron: https://nl.wikipedia.org/wiki/Anna_Charlot-te_Ruys; http://resources.huygens.knaw.nl/vrouwenlexi-con/lemmata/data/ruyscharlotte).

48

Minkenhof placht bij te wonen, meldde dat er een as-sistentplaats beschikbaar was op het Laboratoriumvoor de Gezondheidsleer besloot hij daarop te sollicite-ren.

Laboratorium voor de GezondheidsleerDe overgang van een bevredigende klinische verant-woordelijkheid en dankbare patiënten naar een aan-vankelijk saai en weinig doelgericht laboratoriumbe-staan viel de eerste maanden niet mee. De opleidingtot medisch microbioloog begon met veertien dagenwerken in de voedingsbodemkeuken, hoe je goedebouillon maakt en hoe je agarplaten giet en glaspipet-ten moet maken. Verder bracht hij tijd door in de fraaiebibliotheek en nam toelatingstentamens af voor hetstudentenpracticum en surveilleerde daarbij. Wekelijkswaren er refereeravonden. Hij zat met de enige andereassistent, Jan Hoogendijk, op een kamer en vroeg zichde eerste maanden af: “waar ben ik aan begonnen?” Zanens opleider, professor Charlotte Ruys (zie tekst inbox), was als GGD-bacterioloog altijd zeer geïnteres-seerd geweest in de bronopsporing en verspreidingvan bacteriën in de samenleving. Het belang van type-ringstechnieken was ook gebleken tijdens de oorlog.Zo vertelde zij Zanen eens dat zij dacht dat de plotse-linge uitbraak van zeer ernstige difterie in Amsterdamtijdens de oorlog, veroorzaakt werd door het type ‘gra-vis’, terwijl ze vroeger meestal ‘mitis’ zag. Zij had de in-druk (maar meer niet) dat de eerste gravis-kinderenbesmet waren na verblijf in een NSB-kinderkamp inDuitsland. Het verschil tussen gravis en mitis bestonduit een verschil in kolonievorm.Uiteenlopende typeringstechnieken waren tijdens deoorlog elders verder ontwikkeld en Nederland had opdit terrein een achterstand. Twee andere vrouwelijkeonderzoekers (Rebecca Lancefield en Sarah Bran-ham), die professor Ruys door haar internationale con-tacten persoonlijk kende, hadden bij die ontwikkelingeen grote rol gespeeld.

MauritskadeRuys begon haar carrière als bacterioloog, hygiënisten epidemioloog met een promotieonderzoek onderprofessor W.A.P. Schüffner op de rattenbeetziekte,waarna ze werd aangesteld bij de GG en GD in 1925.De belangrijkste taak van de GGD was de bestrijdingvan infectieziekten, waaronder geslachtsziekten. Sterf-gevallen door roodvonk, difterie, buiktyfus, tuberculose(besmette melk) en dysenterie veroorzaakten veel on-rust. Om de gevaren het hoofd te bieden stonden al-leen isolatie (quarantaine) en bronopsporing ter be-schikking. Ruys realiseerde zich dat de bezettingsjarenNederland op achterstand hadden gezet. Het was numogelijk om met typeringstechnieken (zoals volgensLancefield bij de streptokokken) bronopsporing tedoen en de verspreiding van bacteriën in beeld tebrengen. Ruys was ook van mening dat epidemiologieen medische microbiologie alleen goed kon wordenbeoefend door artsen. Zij zette alles in het werk om diewetenschap in het werk te stellen in het Laboratoriumvoor Gezondheidsleer aan de Mauritskade gelegenaan het Oosterpark naast het Koninklijk Instituut voorde Tropen.

Kinderziekten, zoals roodvonk en meningokokkenme-ningitis waren, toen er nog dienstplicht bestond, ookeen militair probleem. Oefeningen konden soms nietdoorgaan vanwege de vele zieken. Mede daaruitkwam de connectie tussen kolonel B.J.W. Beunders6

en Ruys voort. Officieren van gezondheid kregen gele-genheid hun diensttijd op de Mauritskade door te bren-gen, waarbij de armlastige universiteit gebaat was. Destreptokokken, die Zanen voor zijn proefschrift nodighad kreeg hij door herhaald onderzoek van kinderen ineen kindertehuis. Voor het onderzoek van meningo-kokken (door Kees W. Slaterus) werden, als zich in hetleger een geval van meningitis had voorgedaan, dekelen van rekruten uitgestreken en onderzocht. Alledaarbij verzamelde stammen werden gevriesdroogdvoor nader onderzoek en typering. Daaruit is later hetreferentielaboratorium ontstaan. Zanen kreeg als taak het typeren van streptokokken teontwikkelen. Door lezen van de literatuur maakte hijzich de determinering en kweektechnieken van destreptokokken eigen. Hij las originele artikelen vanPasteur, Koch, von Behring en Ehrlich. Dat is tijdro-vend en gebeurt, vermoedt hij, nu nog weinig. Zanen:“Na enige maanden


49

kon ik beginnen met het immuniseren van konijnen metde verschillende groepen en typen van hemolytischestreptokokken en het absorberen van de antisera metheterologe stammen. De standaardstammen kwamenvan het Colindale Institute for Public Health London”.In een kindertehuis werden van de kinderen keeluit-strijken afgenomen. Op paardenbloedplaten gekweek-te hemolytische streptokokken werden gevriesdroogd,getypeerd en gegroepeerd met gebruikmaking van bijkonijnen opgewekt antiserum. “De konijnen die dehartpunctie niet overleefden, aten wij gewoon op: wijhadden de oorlog meegemaakt.”

De aanstelling liep in 1955 af en Zanen moest elderswerk vinden. Het typeringssysteem voor groepering entypering volgens Griffith en Lancefield werd overgedra-gen aan dr. C.E. de Moor, bacterioloog uit Nederlands-Indië, later werkzaam op het Rijks Instituut voor Volks-gezondheid RIV.7 Zanen en De Moor onderhielden eengoede band; zowel uit Rotterdam als Arnhem bleef hijhemolytische streptokokken die bij patiënten verdachtvan roodvonk geïsoleerd waren, naar de Moor opstu-ren. Samen hebben zij als eersten in Nederland deStreptococcus suis als oorzaak van meningitis als be-roepsziekte van slagers beschreven.8 De vraag hoehet komt dat Streptococcus suis, pneumokok-ken, Haemophilus influenzae type B en meningokok-ken allemaal snel de bloedhersenbarrière kunnen pas-seren, terwijl dit met stafylokokken en groep-A-streptokokken relatief zelden gebeurt, hield hem bezig.Dit was later, toen hij in Amsterdam was aangesteld,de aanleiding om de (beperkte) meningokokkenverza-meling, die Ruys en Slaterus waren begonnen, uit tebreiden tot alle andere bacteriële meningitisverwek-kers en op landelijke schaal te brengen. Zanens onderzoek leidde uiteindelijk in 1956 tot eenpromotie bij Ruys op een studie getiteld ‘Haemolyti-sche streptococci bij gezonden’. De eigenlijke speciali-satie tot medisch microbioloog was destijds niet nauw-keurig gestructureerd. Voldoende kennis werd werken-derwijs geacht te zijn verkregen. Zanen: “Wel leerdemen zo veel mogelijk alles zelf te doen en bolle praatdoor te prikken.” Tijdens zijn specialisatie deed Otti het semi-artsexamen en kregen zij hun tweede kind, een doch-ter. Daarna zette Otti haar coschappen

voort. In 1956 deed zij haar artsexamen en werkte zeenige tijd in het Laboratorium van Dekking in Amster-dam, waar zij virologisch onderzoek deed.

Van Rotterdam via Arnhem naar Am-sterdamIn 1955 nodigde Spijer Zanen uit in Rotterdam voor defunctie van hoofd infectiebestrijding. Het betekendedagelijks met zijn Dauphine van Amsterdam naar Rot-terdam rijden. Huisvesting was in Rotterdam niet tekrijgen. Hij had daar een werkkamer in het gebouwvan de GGD, op de Baan, twee administratieve krach-ten en enkele verpleegkundigen voor de huisbezoe-ken.Toen er in het Gemeente Ziekenhuis in Arnhem eenbacterioloog gezocht werd als hoofd van het Streekla-boratorium en als ziekenhuis-bacterioloog leek dat eenaantrekkelijke optie. In 1957 verhuisde het gezin naarArnhem. Zanen nam het bacteriologisch ziekenhuis-werk van het laboratorium over van de patholoog-anatoom, die tot die tijd verantwoordelijk was. Hetstreeklaboratoriumgedeelte van het werk was eendeelaanstelling bij de gemeente. Er was een voedings-bodemkeuken, een dierenstal en een schapenweilandvoor het bloed van de bloedplaten. Toen enige jarenlater een regionale bloedbank van het Rode Kruiswerd opgericht hoorde die ook tot zijn taak. In de 13 jaar in Arnhem publiceerde hij over de bevin-dingen die de moeite waard leken, voor een deelsamen met Otti. Zij toonde, als eerste in ons land,langs serologische weg het Australië-antigeen aan, datlater hepatitis B heette. Er verschenen in die jaren vanzowel Bob als van Otti publicaties over uiteenlopendeonderwerpen.

Hoogleraar in AmsterdamIn 1970 werd Zanen gevraagd voor de leerstoel dieaan de Gemeente Universiteit was vrijgekomen doorhet vertrek van Ruys in 1969. Ondanks dat hij en Ottihet in Arnhem goed naar de zin hadden met de moge-lijkheden voor het doen van onderzoek dat zij interes-sant vonden, ging hij na ampele overwegingen op deuitnodiging in. In Amsterdam trof hij de werkverdeling tussen de ver-schillende ziekenhuizen en laboratoria ongeveer net zoaan als hij die had achtergelaten in 1955. Zijn visiehield in dat er in de toekomst, als de plannen voor debouw van het nieuwe AMC gerealiseerd waren, een in-tensieve band zou


50

ontstaan tussen ‘GGD-bacteriologie’ en de ziekenhuis-bacteriologie. Op de bovenverdieping van de isoleeraf-deling van het Wilhelmina Gasthuis werd het laborato-rium van Jan Hoogendijk vergroot en boven de internekliniek van het Binnengasthuis werd de internist-infectioloog N. Lubsen opgevolgd door de inmiddelsgepensioneerde C.E. de Moor (als uitzendkracht). Devoedingsbodembereiding werd geconcentreerd en ge-standaardiseerd in het laboratorium op de Mauritska-de.

Microbiologie buiten en binnen het zie-kenhuisZanen benadrukt de tweedeling van het vak in tweewerkgebieden, die sterk zijn gewijzigd. De bacteriolo-gie ten dienste van de opsporing en bestrijding van degrote infectieziekten was aanvankelijk belangrijker dande klinische bacteriologie, gericht op het kweken, her-kennen en het bepalen van de gevoeligheid voor anti-microbiële middelen. De klinische microbiologie nammet inbegrip van de ziekenhuishygiëne en preventievan infecties gedurende zijn loopbaan in betekenis toe.Vanaf de jaren 50 nam ook de resistentie tegen antibi-otica voortdurend toe. In het begin vond men telkensnieuwe middelen, waartegen - tijdelijk - nog geen re-sistentie bestond. Hij meent dat antibiotica geen ge-neesmiddelen zijn, maar het genezingsproces bevor-deren door het micro-organisme te doden of te rem-men (‘verdelgingsmiddelen’). Een goed antibioticumbe-leid is gebaseerd op ervaring en grondige kennis vanaard

en gevoeligheid van de ziekteverwekkers. Bacteriënbestrijd je kort, doelgericht, met het rapier, niet met demitrailleur. Het antibioticum met het smalste spectrumwordt in de laagst werkzame dosis en zo kort mogelijkgegeven. Daar zijn de firma’s die hun producten willenverkopen het niet mee eens. Artsenbezoekers haddenin het algemeen geen toegang op de afdeling. Beleidwerd gemaakt op grond van publicaties die niet mede-gefinancierd waren door de producenten.

InfectiepreventieAls hoogleraar in het Laboratorium voor Gezondheids-leer en later het AMC heeft Zanen de verspreide afde-lingen waar medische microbiologie bedreven werd,met afzonderlijke vestigingen op het Laboratorium voorde Gezondheidsleer, Binnengasthuis en WilheminaGasthuis laten samenkomen in één afdeling medischemicrobiologie. Toen hij in Arnhem begon, hingen daar in het zieken-huis de urinekatheters nog open en bloot in haringpot-ten. Plastic opvangsystemen bestonden niet. De in-voering van een gesloten glazen opvangsysteem metformaline op de bodem (‘Zaanse fles’) was al een helevooruitgang. Zoutinfusen werden in de apotheek ge-steriliseerd in een oude kookpot, achtergelaten doorde Duitsers. Alles waarmee we nu vertrouwd zijn,moest nog worden ontdekt, remedies moesten wordenbedacht en medewerkers overtuigd.

Afscheid en emeritaatIn zijn tijdvak heeft Zanen 12 proefschriften begeleid.Het afscheidscollege ter gelegenheid van zijn emeri-taat werd gehouden op 27 maart 1987. De ruim 30 jaardie ons scheiden van die dag maakt de boodschapniet minder levend en de rede zou nu geschreven kun-nen zijn. In zijn college haalt Zanen de arts en filosofisch denkerLewis Thomas9 aan, waarin Thomas de medischetechnologie overziet en de relatief hoge kosten diedaaraan worden besteed in relatie tot de inspanningendie in de openbare gezondheidszorg worden gedaan,schoon leidingwater, pasteurisatie van melk, vaccina-tie, antirookbeleid, et cetera.Het zijn reflecties van een bacterioloog die opgroeidein een tijd dat het vakgebied microbiologie opkwam eneen toenemende ondersteunende functie had aan dekliniek. De behandelaars waren de internisten, de chi-rurgen, de kinderartsen. Een kinderarts kon een paarweken stage


51

1.

doen bij Ruys en dan de microbiologie voor de kinder-afdeling verrichten. Er waren pathologen die het afle-zen en de laboratoriumkant van het vak overlieten aande analisten en nauwelijks een plaat in handen namen.De klinische integratie van het vak heeft Bob Zanen inzijn carrière aan zich zien voltrekken, mede door zijninspanning.

Vlak voor de publicatie van dit interview bereikte onshet droevige nieuws dat Otti Zanen-Lim op 15 maartis overleden. Wij bewaren goede herinneringen aanOtti, zowel in haar werkzame periode als tijdens hetinterview. Onze gedachten en gevoelens van medele-ven gaan uit naar Bob Zanen en de kinderen.

Referentieshttps://nl.wikipedia.org/wiki/De_Geus_onder_studenten.

2.

3.4.

5.

6.

7.

8.

9.

Tesch JW. Dr. S. Spijer 40 jaar arts. Ned Tijdschr Geneeskd.1959;103:693-3.https://nl.wikipedia.org/wiki/Ben_Polak.Dekking F. In Memoriam Minkenhof. Ned Tijdschr Geneeskd.1967;111:1937-8Noordaa J van der. In memoriam prof. dr. F. Dekking. NedTijdschr Geneeskd. 2004;148:293-3.Huisman J. In memoriam dr. B.J.W. Beunders. Ned TijdschrGeneeskd. 1992;136:1377-8.Zanen HC. Dr. C.E. de Moor 70 jaar. Ned Tijdschr Geneeskd.1973;117:170-1.Zanen HC. Meningitis door Lancefield-groep-R-streptococcibij varkensslachters; een zoönose. Ned Tijdschr Geneeskd.1970;114:1660-1.Thomas L. Notes of a biology watcher, The Technology ofMedicine. NEJM. 1971;285:1366-8.


52

De redactie van het NTMM heeft onlangs een verjon-gingskuur ondergaan. Twee aios zijn de redactiekomen versterken en zij stellen zich graag aan u voor.

Maarten Heuvelmans

"Sinds oktober 2016 ben ik werkzaam als aios medi-sche microbiologie in het UMC Utrecht. Daarvoor stu-deerde ik geneeskunde in Antwerpen. In het tweedejaar van mijn studie geneeskunde werd ik door hetpracticum besmet met de microbiologie. Het identifice-ren van micro-organismen en het linken van dezemicro-organismen aan ziektebeelden fascineerde mijdirect. Ik had het geluk dat in België destijds de studiegeneeskunde nog bestond uit een zevenjarig traject,waarbij men het zevende jaar mocht doorbrengen bijhet specialisme naar keuze. Dit werd voor mij uiteraardde medische microbiologie. Dit bleek een fantastischjaar, waarin ik veel klassieke technieken heb kunnenleren en de eerste stappen heb gezet op het terreinvan antimicrobieel stewardship. Het enige nadeel wasdat in België het specialisme van arts-microbioloog nietbestaat en dat men enkel klinisch bioloog kan worden,waarbij klinische chemie en hematologie ook vereistenzijn.

Dit heeft er uiteindelijk toe geleid dat ik heb beslotenom mijn plek als klinisch bioloog in opleiding terug tegeven en te solliciteren in Nederland, in de hoop eenopleiding te kunnen volgen

die zich exclusief toelegt op de medische microbiolo-gie. Deze hoop werd gelukkig realiteit en ik ben nuruim twee jaar aios medische microbiologie in het UMCUtrecht.

Gedurende deze twee jaar heb ik deelgenomen aan deNVAMM-wetenschapscommissie als penningmeester,waarbij ik met plezier en in een team het jaarlijkse sym-posium heb georganiseerd. Mijn termijn van twee jaarbij de wetenschapscommissie liep af en ik was danook erg blij dat Gro mij benaderde om lid te wordenvan de NTMM-redactie, om zo een nieuw avontuur testarten.

Ik hoop tijdens mijn resterende tijd als aios een positie-ve bijdrage te kunnen leveren aan het NTMM en benerg enthousiast dat ik deel uit mag maken van ditteam.”

Gro Vlaspolder

"Sinds een jaar ben ik in opleiding tot arts-microbioloogin het UMC Groningen. Mijn studie geneeskunde hebik in het Erasmus MC in


Maarten Heuvelmans, Gro Vlaspolder

VAN DE REDACTIE

Nieuwe redactieleden stellen zich voor

UMC Utrecht, afdeling Medische Microbiologie, drs. M. Heu-velmans, aios medische microbiologie ([email protected]); UMC Groningen, afdeling Medische Mi-crobiologie en Infectiepreventie, drs. G.L. Vlaspolder, aiosmedische microbiologie ([email protected]).

53

Rotterdam gedaan en mijn coschappen doorliep ikbijna allemaal in het St. Elisabeth Ziekenhuis in Til-burg. Aldaar liet ik me, bij mijn keuze-coschap medi-sche microbiologie en daaropvolgend mijn weten-schappelijke stage, onderdompelen in de wondere we-reld van de bacteriologie en moleculaire diagnostiek. Ikcombineerde mijn onderzoek bij de microbiologie metde plastische chirurgie, wat resulteerde in een studienaar atypische mycobacteriën bij mammaprotheses enkapselcontracturen, waarbij ik veel tijd doorbracht opde OK en op het lab.

Na mijn studie besloot ik klinische ervaring op te doenbinnen de snijdende specialismen. Na een aantal jaarmet flapperende, witte jaspanden over de afdelingen tehebben gevlogen, betreurde ik het dat ik alleen maarmicro-organismen zou ‘behandelen’. Ik zou ze nooitmeer echt te zien krijgen en het antibiogram zou eenabracadabra blijven. Het lab lonkte, ik hing mijn OK-pak aan de wilgen en ging werken bij de afdeling Rei-zigersadvisering bij de GGD in Amsterdam. Op vrijedagen liep ik mee op afdelingen medische microbiolo-gie van verschillende centra. Ik werd direct weer ge-grepen door de veelheid aan micro-organismen met alhun ziekteveroorzakende eigenschappen, de snelleontwikkelingen en de veelzijdigheid van het vak. Ookkwam ik in aanraking met antimicrobieel stewardship,een hele nieuwe tak van het vakgebied. Ik kreeg dekans mij hiervoor in te zetten in het Antibioticateam vanhet UMC Utrecht. Ik heb er anderhalf jaar met

ontzettend veel plezier gewerkt. Ook leerde ik Maartenhier kennen en ik vind het erg leuk om samen met hemdit redactieavontuur aan te gaan.

Het up-to-date houden van collega’s over wat er inmedisch-microbiologisch Nederland gebeurt door mid-del van een vaktijdschrift vind ik een leuke en effectie-ve manier van het verspreiden van vakinhoudelijkekennis. Tevens biedt het mij een prachtige kans ommijn liefde voor schrijven met dit mooie vak te combi-neren. Ik kijk enorm uit naar de komende tijd bij hetNTMM!"


54

SamenvattingDe influenza-epidemie van het seizoen 2017/2018begon in week 50 van 2017 en duurde 18 weken. Deepidemie piekte in week 10 van 2018 met een inciden-tie van 17 personen met influenza-achtige ziektebeel-den per 10.000 inwoners, en een incidentie vlakbij ditmaximum van week 4 tot en met 9. De meesteinfluenza-activiteit werd veroorzaakt door influenza B-virussen van de Yamagatalijn, terwijl een influenza B-virus van de Victorialijn in het vaccin was opgenomen.Richting het einde van het seizoen werden er geleide-lijk meer influenza A-virussen gedetecteerd. DeA(H1N1)pdm09-virussen behoorden tot clade 6b.1 envertoonden goede antigene gelijkenis met de vaccin-stam. De A(H3N2)-virussen behoorden hoofdzakelijktot clades 3C.2a2 en 3C.2a1b, waarvoor de antigeneovereenkomst met de vaccinstam redelijk tot goedwas. Sporadisch werden ook influenza B-virussen vande Victorialijn gedetecteerd die een deletie in het he-magglutinine hadden en antigeen sterk afweken vande vaccinstam. Bijzonder was de detectie van een re-assortant A(H1N2)-virus dat slechts bij één patiënt ge-vonden werd. De vaccineffectiviteit tegen bevestigdeinfluenza B/Yamagata-virusinfectie was circa 44 pro-cent.

Van de 744 virussen die zijn getest op gevoeligheidvoor neuraminidaseremmers bleek eenA(H1N1)pdm09-virus een sterk verlaagde gevoeligheidvoor oseltamivir te hebben. Virussen van beide circule-rende influenza A-virussubtypen zijn in de regel resis-tent tegen M2-ionkanaalblokkers.

Voor het seizoen 2018/2019 heeft de WHO voor hetnoordelijk halfrond de volgende vaccinsamenstellingaanbevolen voor trivalente vaccins:

voor A(H1N1)pdm09 een A/Michigan/45/2015-achtigvirus;voor A(H3N2) een A/Singapore/INFIMH-16-0019/2016-achtig virus;

voor B een B/Colorado/06/2017-achtig virus van deVictorialijn.

AbstractThe influenza epidemic of 2017/2018 started in week50 of 2017 and lasted 18 weeks. The epidemic had apeak incidence in week 10 of 2018 of 17 persons withinfluenza-like illness (ILI) per 10.000 inhabitants and ILIincidence near this maximum from weak 4 until week 9.Influenza B-viruses of the Yamagata lineage were res-ponsible for most influenza activity in a season with aninfluenza B-virus of the Victoria lineage included in thevaccine. Influenza A-viruses were detected with increa-sing frequency towards the end of the season. TheA(H1N1)pdm09-viruses belonged to clade 6b.1 anddisplayed good antigenic similarity to the vaccinestrain. The A(H3N2)-viruses mostly belonged to clades3C.2a2 and 3C.2a1b, for which the antigenic similarityto the vaccine strain was fair to good. Influenza B-viruses of the Victoria lineage that were antigenicallydivergent from the vaccine due to a deletion in the he-magglutinin gene were detected sporadically. Note-worthy was the detection of a seasonal reassortantA(H1N2) virus in a single patient.

GriepGriep kan bij mensen veroorzaakt worden door influen-zavirussen van het type A, B of C, waarvan de laatstein de regel het minst ernstige


Ron Fouchier, Adam Meijer, Ge Donker, Wim van der Hoek, Marit de Lange, Marion Koopmans

ARTIKEL

Influenzaseizoen 2017/2018 in Nederland

Erasmus MC, afdeling Viroscience, Nationaal Influenza Cen-trum, Rotterdam, prof. dr. R.A.M. Fouchier, prof. dr. M.P.G.Koopmans, virologen. Nivel Zorgregistraties eerste lijn-peilstations, Utrecht, dr. G.A. Donker, huisarts-epidemioloog.RIVM, Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu, Cen-trum Infectieziektebestrijding, Nationaal Influenza Centrum,Bilthoven, dr. A. Meijer, viroloog, dr. W. van der Hoek, arts-epidemioloog, drs. M.M.A. de Lange, epidemioloog. Corres-pondentieadres: prof. dr. R.A.M. Fouchier ([email protected]).

55

ziektebeeld veroorzaakt.1 Momenteel circuleren er we-reldwijd bij mensen twee subtypen van het influenzavi-rus type A – te weten A(H1N1)pdm09 en A(H3N2) – entwee genetische lijnen van influenzavirus type B dieook qua antigene eigenschappen verschillen, namelijkde Yamagatalijn en Victorialijn.2 In het kader van hetNationaal Programma Grieppreventie worden mensenmet een medische indicatie en mensen van 60 jaar enouder jaarlijks in oktober of november uitgenodigd omgevaccineerd te worden tegen de griep. In Nederlandwordt gevaccineerd met een trivalent griepvaccin dat,op basis van aanbeveling door de Wereldgezond-heidsorganisatie (WHO), componenten bevat van influ-enzavirus A(H1N1)pdm09 en A(H3N2) en een van detwee influenzavirustype B-lijnen.3 Deze aanbevelingvoor de vaccinsamenstelling is gebaseerd op epidemi-ologische en virologische gegevens die tot ongeveerzes maanden voor de vaccinatiecampagne wereldwijdworden verzameld. Er is namelijk ongeveer een halfjaar nodig om voldoende vaccin te produceren.4

InfluenzasurveillanceAl snel na de introductie van griepvaccins werd duide-lijk dat voor een goede vaccingeïnduceerde bescher-ming een goede antigene verwantschap nodig is tus-sen het vaccin en de circulerende influenzavirussen.De WHO coördineert al jarenlang een wereldwijdinfluenzasurveillance- en

responssysteem (GISRS) dat veranderingen in influen-zavirussen in kaart brengt in relatie tot ziekte.5

Het Nivel, Nederlands instituut voor onderzoek van degezondheidszorg, registreert wekelijks het aantalpatienten dat zich met een influenza-achtig ziektebeeld(IAZ) meldt bij de huisarts. Ook wordt in Nederland hetaantal patienten geregistreerd dat een acute respira-toire infectie (ARI) anders dan IAZ heeft. Van virussendie worden gedetecteerd in de luchtwegmonsters vanhuisarts- en ziekenhuispatiënten worden de antigeneeigenschappen gekarakteriseerd en wordt de gevoe-ligheid voor antivirale middelen vastgesteld. Ook wordtvan een deel van de influenzavirussen de genoomse-quentie bepaald om genetische veranderingen en evo-lutie van de circulerende virussen te monitoren. HetNationaal Influenza Centrum rapporteert wekelijks degegevens over de epidemie in Nederland aan het Eu-ropean Centre for Disease Prevention and Control(ECDC) en de WHO. Bovendien wordt een selectievan de Nederlandse influenzavirusisolaten jaarlijks op-gestuurd naar het WHO Collaborating Centre in Lon-don. Daar wordt aanvullend onderzoek gedaan om deEuropese antigene karakteriseringsdata te integrerenin het wereldwijde overzicht voor de aanbevelingenvoor het influenzavaccin voor het komende seizoen.

Resultaten en discussie


Fi guur 1. Klinische influenza-activiteit in Nederland in de seizoenen 2014/2015 tot en met 2017/2018, weergegeven als het weke-lijkse aantal patiënten met een influenza-achtig ziektebeeld (IAZ) per 10.000 inwoners, aangemeld bij de huisartsenpeilstations vanweek 40 tot en met week 20 van het volgende jaar.

Bron: Nivel Zorgregistraties eerste lijn. Week 53 geldt alleen voor seizoen 2015/2016.

56

De influenza-epidemie van het seizoen 2017/2018De influenza-epidemie van 2017/2018 duurde in totaal18 weken, van 11 december 2017 (week 50) tot enmet 15 april 2018 (week 15). In Nederland spreken wevan een epidemie wanneer in twee opeenvolgendeweken meer dan 5,1 op de 10.000 mensen zich bij hunhuisarts melden met IAZ en er tegelijkertijd in de neus-en keelmonsters van een deel van deze patiënten in-fluenzavirus wordt aangetoond. De epidemie van2017/2018 was twee keer zo lang als gemiddeld enslechts iets korter dan het langst geregistreerde sei-zoen 2014/2015, dat 21 weken duurde.6,7 De piek vande epidemie was ongebruikelijk breed en hoog, meteen maximum van 17.0 IAZ per 10.000 populatie inweek 10 en een IAZ-incidentie vlakbij dit maximum ge-durende zes opeenvolgende weken voorafgaand aandeze piek (zie figuur 1). In de maand maart werden te-vens veel ouderen met een longontsteking gezien,voor wie soms ziekenhuisopname noodzakelijk was.8Naar schatting hebben circa 900.000 mensen in2017/2018 griep gehad en zijn er tijdens deze epide-mie circa 9500 meer mensen overleden dan normaal,van wie een deel aan de gevolgen van griep.9

Overzicht van de onderzochte influenzavirussenDe griepepidemie van 2017/2018 werd vooral veroor-zaakt door influenzavirustype B van de Yamagatalijn.In de 452 influenzavirus-positieve monsters afgenomendoor peilstationhuisartsen bij IAZ-patiënten werd 330keer (73 procent) een influenzavirustype B van de Ya-magatalijn gevonden, vier keer (1 procent) een influen-zavirustype B van de Victorialijn, 56 keer (12 procent)een A(H3N2)-virus en 61 keer (13 procent) eenA(H1N1)pdm09-virus. Daarnaast werd in deze collectieeenmaal een reassortant van seizoensinfluenzavirus-sen aangetroffen, namelijk een influenza A(H1N2)-virus.10 Bij de influenzavirus-positieve monsters van 92ARI-patiënten werd 73 keer (79 procent) een influenza-virustype B van de Yamagatalijn gevonden, één keer(1 procent) een influenzavirustype B van de Victorialijn,negen keer (10 procent) een A(H3N2)-virus en negenkeer (10 procent) een A(H1N1)pdm09-virus (zie tabel 1en figuur 2). Van de 2414 door diagnostische zieken-huislaboratoria aangemelde influenzavirussen warener 1577 (65 procent) van het B-type en 837 (35 pro-cent) van het A-type. Van de verder gekarakteriseerdeA-virussen waren er 303 van het A(H3N2)-subtype en258 van het subtype A(H1N1)pdm09. Van de verdergekarakteriseerde B-virussen behoorden er 966 tot deYamagatalijn en negen tot de Victorialijn


Tabel 1. Detectie van influenzavirussen in luchtwegmonsters van patiënten met IAZ en ARI die ingestuurd werden vanuit de huisart-sen peilstations en vanuit diagnostische laboratoria van ziekenhuizen van week 40 van 2017 tot en met week 20 van 2018.

Aantallen influenzavirusdetecties (procent)*

Bron van Type A Type B

Virusdetecties§ H3N2 H1N1pdm09 Anders# Victoria Yamagata Anders#

IAZ-patiënten 56 (12%) 61 (13%) 1 4 (1%) 330 (73%) 0

ARI-patiënten 9 (10%) 9 (10%) 0 1 (1%) 73 (79%) 0

Ziekenhuizen 303 (20%) 258 (17%) 276 9 (1%) 966 (63%) 602

57

(zie tabel 1 en figuur 3).

Karakterisering van influenza B-virussen van de Ya-magatalijnHet overgrote deel van de dit seizoen in Nederland cir-culerende virussen behoorde tot de Yamagatalijn vaninfluenzavirus type B. Deze virussen vielen allemaal ingenetische clade 3, waartoe ook de vaccinstam van deYamagatalijn (B/Phuket/3073/2013) behoort. Tussende Nederlandse virussen van de Yamagatalijn onder-ling werd relatief weinig antigene variatie waargeno-men met frettensera in de hemagglutinatieremmingtest(HAR, zie tabel 2). Wel werd in deze virussen enigeantigene drift waargenomen over de laatste seizoenen.De reactiviteit van de 2017/2018-virussen met sera dieopgewekt zijn tegen de vaccinstam B/Phu-ket/3073/2013 komen

echter volgens het WHO-netwerk nog net voldoendeovereen met de reactiviteit van de vaccinstam zelf omdeze component van het vaccin nog niet aan te pas-sen.

Karakterisering van influenza B-virussen van de Victo-rialijnEr werd in het seizoen 2017/2018 slechts een beperktaantal influenzavirussen type B van de Victorialijn ge-detecteerd in Nederland. Deze virussen behoorden totgenetische clade 1A, waartoe ook de vaccinstamB/Brisbane/60/2008 behoort. Ten opzichte van de vac-cinstam en de virussen van de afgelopen jaren ver-toonden deze virussen van de Victorialijn echter eendeletie van twee aminozuren (K162, N163) in het HA-eiwit. Wereldwijd is een toename van de circulatie vandeze virussen gedetecteerd. De antigene


Fi guur 2A en 2B. Virusdetecties in het influenzaseizoen 2017/2018 in de door peilstations afgenomen monsters van patiënten ge-diagnostiseerd met een influenza-achtig ziektebeeld (IAZ) (A) of een andere acute respiratoire infectie (ARI) (B). Afgebeeld zijn dewekelijkse aantallen detecties van influenzavirus, opgesplitst naar (sub)type. De aantallen zijn weergegeven als balken en als percen-tage van de monsters waarin een influenzavirus werd aangetroffen (stippellijn), af te lezen op de verticale as links. Ook het aantal IAZper 10.000 inwoners per week is weergegeven, af te lezen op de verticale as rechts.

58

eigenschappen van deze virussen zijn duidelijk ver-schillend van die van B/Brisbane/60/2008, maarkomen overeen met die van de nieuwe

vaccinreferentiestam B/Colorado/6/2017, die door hetWHO-netwerk als update werd aanbevolen (zie tabel3).


Tabel 2. Antigene karakterisering van Nederlandse influenza B-virussen van de Yamagatalijn uit het seizoen 2017/2018.

* Weergegeven zijn de titers van frettensera opgewekt tegen vaccinreferentiestammen en representatieve Nederlandse virusisolaten,bepaald in een hemagglutinatieremmingstest (HAR) met erythrocyten van kalkoenen. Alle Nederlandse virusstammen werden ge-kweekt in MDCK-cellen. Vaccinreferentiestammen worden geïsoleerd in eieren. De virusnaam is als volgt opgebouwd: type/loca-tie/stamnummer/jaar van isolatie. De titer in de HAR is de omgekeerde waarde van de hoogste verdunning van het antiserum die dehemagglutinatie van erythrocyten door een standaarddosis van het influenzavirus nog volledig remt. Homologe titers zijn vetgedruktonderlijnd weergegeven. Verschillen tussen titers uit verschillende kolommen zijn niet informatief. Binnen een kolom zijn de titers welvergelijkbaar, waarbij titerverschillen van ten minste een factor vier als significant voor antigene diversiteit worden beschouwd.§ B/Florida/4/06 was de WHO Yamagatalijn vaccinreferentiestam voor 2008/2009.#B/Phuket/3073/13 is de WHO Yamagatalijn vaccinreferentiestam sinds 2015/2016.

Virus Seizoen HAR-titer* van antiserum van fretten geïnfecteerd met

Florida Phuket NL/1551/15 NL/3066/15 NL/2424/17 NL/4136/17

B/Florida/4/06§ 960 400 640 640 1280 320

B/Phuket/3073/13# 320 480 320 160 320 160

B/NL/1551/15 2014/15 960 1280 965 1280 1280 2240

B/NL/3066/15 2015/16 80 280 800 640 960 640

B/NL/2424/17 2016/17 100 280 640 640 1120 640

B/NL/4136/17 2017/18 30 80 160 160 640 160

B/NL/3540/17 2017/18 20 40 140 140 400 140

B/NL/3469/17 2017/18 60 60 240 160 320 160

B/NL/1131/18 2017/18 60 140 480 480 640 320

B/NL/10005/18 2017/18 < 20 20 80 80 400 80

B/NL/303/18 2017/18 20 60 140 140 280 120

59

Karakterisering van influenza A(H1N1)pdm09-virussenA(H1N1)pdm09-virussen werden in toenemende mategedetecteerd aan het einde van de 2017/2018-epidemie. Alle A(H1N1)pdm09-virussen van dit seizoenbehoorden genetisch tot clade 6B.1. Sinds de pande-mie van 2009 hebben de A(H1N1)pdm09-virussen nogweinig antigene variatie laten zien in analyses met fret-tensera (zie tabel 4). Echter, op basis van humane se-rologie is voor de vaccinatie voor het seizoen2017/2018 besloten tot een update van deze vaccin-component. De Nederlandse A(H1N1)pdm09-virussenvan het afgelopen seizoen vertoonden goede antigeneovereenkomst met de oude en nieuwe vaccinreferen-tiestammen in de HAR-test met frettensera (zie tabel4).

Karakterisering van influenza A(H3N2)-virussenNet als de A(H1N1)pdm09-virussen werden influenzaA(H3N2)-virussen vooral aan het einde van de2017/2018-epidemie gedetecteerd. De antigene karak-terisering van deze A(H3N2)-virussen is nog altijd pro-blematisch omdat de virussen niet of nauwelijks instaat zijn rode bloedcellen te agglutineren. Wanneeragglutinatie toch wordt waargenomen, is dit vaak hetresultaat van een mutatie in het NA-gen, waardoor deagglutinatie via het NA-eiwit kan verlopen.11,12 Hier-door kan de HAR-test voor de karakterisering van HAniet of nauwelijks worden gebruikt, en moet gewerktworden met een minder reproduceerbare en meer be-werkelijke virusneutralisatie (VN-) test.12-14

De antigene eigenschappen van de


Tabel 3. Antigene karakterisering van Nederlandse influenza B-virussen van de Victorialijn uit het seizoen 2017/2018.

* Zie tabel 2.§ B/Brisbane/60/2008 was de WHO-Victorialijn vaccinreferentiestam sinds 2009/2010.# B/Colorado/6/2017 is de WHO-Victorialijn vaccinreferentiestam voor 2018/2019.$ Virussen die deletie van K162, N163 in HA hebben.& Sera opgewekt tegen virussen die deletie van K162, N163 in HA hebben.


Brisbane Colorado& B/NL/76/14 B/NL/2914/15 B/NL/2423/17 B/NL/302/18&

B/Brisbane/60/08§ 1280 < 20 640 400 320 640

B/Colorado/6/17#$ 140 280 80 40 <20 2560

B/NL/76/14 2013/14 1280 25 640 160 640 1280

B/NL/2914/15 2015/16 200 120 320 240 1120 320

B/NL/2423/17 2016/17 < 20 60 120 80 240 30

B/NL/302/18$ 2017/18 < 20 320 <20 < 20 100 1920

60

A(H3N2)-virussen van 2017/2018 waren, evenals vorigseizoen, heterogeen (zie tabel 5). Zo lieten frettenanti-sera opgewekt tegen twee recente A(H3N2)-virussengoede homologe neutralisatie zien, maar slechte kruis-neutralisatie. Frettensera opgewekt tegen de op eierengeproduceerde A(H3N2)-vaccinstammen voor2017/2018 (X263B; A/Hongkong/4801/2014) en2018/2019 (NIB104; A/Singapore/INFIMH-16-0019/2016) gaven in de regel lage kruisreactiviteittegen de Nederlandse epidemische stammen. Dit pro-bleem is te wijten aan het feit dat de antigene eigen-schappen van recente A(H3N2)-vaccinstammen veran-deren na herhaalde passage in eieren terwijl die eipas-sage nodig is voor vaccinproductie, nog afgezien vande antigene heterogeniteit van de circulerende virus-sen.

Door de moeizame antigene karakterisering van

A(H3N2)-virussen speelt de genetische karakteriseringvan deze virussen een steeds grotere rol bij de besluit-vorming rond de vaccinsamenstelling. Genetische ana-lyse van HA van de in Nederland circulerendeA(H3N2)-virussen bevestigde de antigene diversiteit(zie figuur 4). In Nederland circuleerden in het afgelo-pen seizoen virussen die vooral behoorden tot clade3C.2a1b en 3C.2a2; er werden ook enkele virussengedetecteerd die behoorden tot 3C.2a3 en 3C.2a1. Inclades 3C.2a1b en 3C.2a2 ontstond nieuwe geneti-sche diversiteit met mogelijk implicaties voor antigeneeigenschappen.De keuze voor de clade 3C.2a1-vaccinstamA/Singapore/INFIMH-16-0019/2016 ter vervanging vande clade 3C.2a-vaccinstam A/Hongkong/4801/2014lijkt vooral gebaseerd te zijn op de lage frequentie vandetectie van clade 3C.2a3-virussen en de mogelijk ietsbetere


Tabel 4. Antigene karakterisering van Nederlandse influenza A(H1N1)pdm09-virussen uit het seizoen 2017/2018.

* Zie tabel 2.§ A/California/4/2009 was de WHO A(H1N1)pdm09 vaccinreferentiestam vanaf 2009/2010.# A/Michigan/045/15 is de WHO A(H1N1)pdm09 vaccinreferentiestam sinds 2017/2018.$ IVR180 is een reassortant van A/Singapore/GP1908/15, nauw verwant aan A/Michigan/045/15.


California Michigan IVR180 A/Ned/602/09 A/Neth/2917/15 A/Neth/502/17

A/California/7/09§ 1600 2240 1280 1280 1600 1280

A/Michigan/45/15# 960 2560 960 960 1280 1920

IVR180$ 1280 960 1280 1280 1280 1280

NL/602/09 2009/10 2560 1280 1280 2560 1920 2240

NL/2917/15 2015/16 1280 1600 1600 2240 1920 2240

NL/502/17 2016/17 1600 2560 1280 1920 2560 2560

NL/3411/17 2017/18 1600 3840 1280 2560 3840 4480

61

reactiviteit van circulerende 3C.2a1b- en 3C.2a2-virussen met sera opgewekt tegen eigekweektA/Singapore/INFMH-16-0019/2016. Momenteel is hetechter vrijwel onmogelijk om een gedegen keuze temaken voor een A(H3N2)-vaccincomponent, door decocirculatie van diverse antigene varianten en de anti-gene instabiliteit van deze varianten in eieren. Hier-door is voor het zuidelijk halfrond inmiddels weer eennieuw eigekweekt virus (A/Switzerland/8060/2017) ge-kozen, terwijl voor celgekweekte vaccins nog altijdA/Singapore/INFMH-16-0019/2016 werd aanbevolen.

Een patiënt met A(H1N2)-virusinfectieOp 5 maart 2018 werd een Nederlandse huisartsen-praktijk bezocht door een kindje van 19 maanden datsinds drie dagen last had van koorts, malaise, zerekeel, hoesten, kortademigheid, loopneus en diarree.Na een tweede bezoek aan de huisarts op 8 maartvoor een middenoorontsteking werd een behandelinggestart met antibiotica (40 mg/kg amoxicilline driemaaldaags gedurende zeven dagen) en herstelde depatiënt binnen enkele dagen volledig. In een neus- enkeelmonster van de patiënt werd metreversetranscriptase-polymerasekettingreactie (RT-PCR) een A(H1N2)-influenzavirus

gedetecteerd, wat bevestigd kon worden doorsequentie-analyse van het complete virale genoom.Het nieuwe griepvirus bleek een seizoensreassortantgriepvirus te zijn met de HA- en NS-genen van een re-cent humaan A(H1N1)pdm09-virus en de overige zesgensegmenten van een recent humaan A(H3N2)-virus.Om eventuele verspreiding in kaart te brengen werdenGGD’en, laboratoria en internationale organisatiesgeïnformeerd over deze vondst, maar er werden geenandere besmettingen met dit griepvirus gevonden. Opbasis van de HA- en NA-sequenties werd geconclu-deerd dat de griepprik van dit seizoen waarschijnlijkook bescherming gaf tegen deze variant en dat hetvirus gevoelig moet zijn geweest voor neuraminidas-eremmers oseltamivir en zanamivir.10

VaccineffectiviteitDe vaccineffectiviteit tegen in het laboratorium beves-tigde infecties met influenzavirus type B van de Yama-gatalijn in Nederland was ongeveer 44 procent. In deleeftijdsgroep onder de 60 jaar was dit ongeveer 39procent en in mensen boven de 65 was dit ongeveer5 6 procent.9 Interimresultaten van het Europese I-Move-netwerk waar Nederland aan deelneemt lietenover alle


Fi guur 3. Virusdetecties in het influenzaseizoen 2017/2018 in monsters ingestuurd vanuit diagnostische ziekenhuislaboratoria. Af-gebeeld zijn de wekelijkse aantallen detecties van influenzavirus, opgesplitst naar (sub)type. De aantallen zijn weergegeven als bal-ken, af te lezen op de verticale as links. Ook het aantal IAZ per 10.000 inwoners per week is weergegeven, af te lezen op de verticaleas rechts. De ’trendbreuk’ in virusdetecties rond week 2 is toe te schrijven aan nieuwe afspraken over inzending van monsters, nietaan veranderingen in epidemische activiteit.

62

leeftijdsgroepen een vaccineffectiviteit zien van 25 tot52 procent tegen alle influenzavirussen.15 Deze vac-cineffectiviteit varieerde van 55 tot 68 procent tegen in-fluenza A(H1N1)pdm09-virus, was minder dan 8 pro-cent tegen influenza A(H3N2)-virus en varieerde van36 tot 54 procent tegen influenza B-virus.

Vaccinsamenstelling voor het seizoen 2018/2019In februari 2018 adviseerde de WHO voor het noorde-lijk halfrond de volgende samenstelling van het influen-zavaccin:16

A/Michigan/45/2015 (H1N1)pdm09-achtig virus;A/Singapore/INFIMH-16-0019/2016 (H3N2)-achtigvirus;B/Colorado/06/2017-achtig virus, van de Victorialijn;B/Phuket/3073/2013-achtig virus, van de Yamagata-lijn.

Voor trivalente vaccins zoals die in Nederland in hetseizoen 2018/2019 worden gebruikt, wordt de B-component van de Victorialijn aanbevolen.

Gevoeligheid voor antivirale middelen


Fi guur 4. Fylogenetische analyse van het gen dat codeert voor het hemagglutinine van A(H3N2) influenzavirussen die circuleerdenin Nederland in het seizoen 2017/2018. De fylogenetische boom is berekend met het eiwitcoderende deel van het hemagglutininegenwaarbij het signaalpeptide en het stopcodon zijn verwijderd. De met aminozuursubstituties geannoteerde boom is berekend met detreesub package (https://github.com/tamuri/treesub) waarin de Maximum Likelihood-methode van RAxML 8.2.10 (GTRGAMMAmodel) gecombineerd wordt met de aminozuursubstitutie annotatie en taklengteberekening van de baseml-functie van PAML 4.9. Deboom met aminozuursubstituties wordt daarna gevisualiseerd met FigTree 1.4.3 en geëxporteerd in pdf-format. Adobe Illustrator CC2018 software is gebruikt voor de verdere inkleuring van de boom.

63Ned Tijdschr Med Microbiol 2019;27:nr1

Tabel 5. Antigene karakterisering van Nederlandse influenza A(H3N2)-virussen uit het seizoen 2017/2018

* Weergegeven zijn de titers van frettensera opgewekt tegen vaccinreferentiestammen en representatieve Nederlandse virusisolaten,bepaald in een virusneutralisatie (VN-) test. De titer in de VN is de omgekeerde waarde van de hoogste verdunning van het frettenan-tiserum in de betreffende kolom die een standaarddosis virus nog voor 90 procent kan neutraliseren. De VN-assay werd uitgevoerdzoals recent beschreven.13,14§X263B is een reassortant van A/Hongkong/4801/2014, de vaccinreferentiestam voor A(H3N2)-virus sinds 2016/2017.# NIB104 is een reassortant van A/Singapore/INFIMH-16-0019/2016, nauw verwant aan A/Hongkong/4801/2014.$ Zie figuur 4.

Virus Clade$ Seizoen HAR-titer* van antiserum van fretten geïnfecteerd met

X263B NIB104# A/NL/2249/13 A/NL/499/17 A/NL/3466/17 A/NL/1802/18

X263B§ 3C.2a 2560 1280 40 160 160 320

A/NL/2249/13 3C.3 2012/13 < 20 < 20 640 160 40 80

A/NL/499/17 3C.2a1 2016/17 160 160 80 320 160 320

A/NL/3466/17 3C.2a2 2017/18 80 20 < 20 160 2560 80

A/NL/1802/18 3C.2a2 2017/18 40 80 80 640 160 1280

A/NL/299/18 3C.2a2 2017/18 640 20 40 640 2560 320

A/NL/3521/17 3C.2a2 2017/18 20 40 20 80 320 80

A/NL/10013/18 3C.2a2 2017/18 20 20 20 160 320 40

A/NL/10028/18 3C.2a2 2017/18 20 40 <20 40 80 40

A/NL/10279/18 3C.2a2 2017/18 20 20 20 320 320 160

A/NL/306/18 3C.2a1b,135K 2017/18 20 20 <20 160 20 320

A/NL/1797/18 3C.2a1b,135K 2017/18 40 20 40 320 40 320

A/NL/10037/18 3C.2a1b,135K 2017/18 40 40 20 40 20 80

64

Tijdens het seizoen 2017/2018 werden 774 virussenonderzocht op gevoeligheid voor neuraminidaserem-mers, waaronder 233 A(H1N1)pdm09-, 355 A(H3N2)-en 156 type B-influenzavirussen, en enkeleA(H1N1)pdm09- en A(H3N2)-virussen op gevoeligheidvoor M2-blokkers. Eén A(H1N1)pdm09-virus had eensterk verlaagde gevoeligheid voor oseltamivir als ge-volg van een 275H/Y polymorfisme in het NA-gen. Vande patiënt van wie dit virus afkomstig was, zijn geenaanvullende klinische en behandelingsgegevens be-kend. De A(H3N2)- en A(H1N1)pdm09-influenzavirussen waren resistent tegen M2-ionkanaalblokkers; wereldwijd is dit het geval voor na-genoeg alle A(H3N2) en A(H1N1)pdm09-virussen.

ConclusieOver de influenza-epidemie van het seizoen2017/2018 zijn een aantal opvallende zaken te melden.Allereerst duurde de epidemie relatief lang en wasdeze met 18 weken de op een na langste influenza-epidemie in Nederland. Bijzonder was ook het hogeaantal ouderen met een longontsteking tijdens de influ-enza epidemie en de scherpe piek van recordhoogte inde totale sterftecijfers rond week 10, die deels zijn toete schrijven aan influenza. Het seizoen werd gedomi-neerd door influenzavirus type B van de Yamagatalijn,terwijl een B-virus van de Victorialijn in het trivalentevaccin zat. Toch was de vaccineffectiviteit in Neder-land 44 procent en bij ouderen zelfs 56 procent. Naarhet einde van de epidemie werden steeds meerA(H3N2)- en A(H1N1)pdm09-virussen gedetecteerd,terwijl in voorgaande seizoenen juist eerst de A-virussen domineerden, gevolgd door een staartje vande epidemie met type B-virussen. Ook werd een zeld-zame casus van infectie met een seizoensreassortantA(H1N2)-virus gedetecteerd.

1.

2.

3.

4.

DankbetuigingenWij zijn zeer erkentelijk voor de bijdragen van de peil-stationhuisartsen van Nivel Zorgregistraties eerste lijn(registratie van gevallen van IAZ en verzending van kli-nische monsters naar het NIC-RIVM), die essentieelzijn voor de influenzasurveillance in Nederland. Zonderde bereidwilligheid van de diagnostische laboratoriaom influenzavirusmonsters naar NIC-Erasmus MC testuren, was deze surveillance evenmin mogelijk ge-weest.

The authors gratefully acknowledge the generous giftof influenza reference viruses and antisera from dr. J.McCauley from the World Influenza Centre in London.

De auteurs danken verder R. van Beek, M. Pronk, M.Silva (NIC-Erasmus MC), M. Bagheri, T. Marzec, G.Goderski, S. van den Brink, L. Wijsman, P. Overduin,dr. T. Janssens, drs. D. Reukers, drs. F. Dijkstra en dr.A. Teirlinck (NIC-RIVM), en E. Wentink, M. Heshusius-van Valen en J. Gravestein (Nivel) voor de uitstekendetechnische ondersteuning.

ReferentiesShaw ML, Palese P. Orthomyxoviridae. In: Knipe, DM, How-ley, PM (eds). Fields Virology, 6th ed. (2013), Chapter 40, pp1151-1185. Wolters Kluwer, Philadelphia.Lindstrom SE, Hiromoto Y, Nishimura H, et al. Comparativeanalysis of evolutionary mechanisms of the hemagglutininand three internal protein genes of influenza B-virus: multiplecocirculating lineages and frequent reassortment of the NP,M, and NS genes. J Virol. 1999;73:4413-26.WHO. Recommended composition of influenza virus vacci-nes for use in the 2017-2018 northern hemisphere influenzaseason. Wkly Epidemiol Rec. 2017;92:117-28.Meijer A, Timmermans J, Donker GA, et al. Elk jaar een nieuwgriepvaccin. Hoe wordt de samenstelling ervan bepaald? Tijd-schr Infect. 2017;12:33-40.


Vervolg tabel 5. Antigene karakterisering van Nederlandse influenza A(H3N2)-virussen uit het seizoen 2017/2018.

Virus Clade$ Seizoen HAR-titer* van antiserum van fretten geïnfecteerd met

A/NL/10260/18 3C.2a1b,135K 2017/18 40 20 < 20 640 160 320

A/NL/10029/18 3C.2a1b,135N 2017/18 < 20 < 20 < 20 80 40 20

65

5.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

Hay AJ, McCauley JW. The WHO global influenza surveillan-ce and response system (GISRS)-A future perspective. Influ-enza Other Respir Viruses. 2018;12:551-7.De Jong JC, Meijer A, Donker GA, et al. Het influenzaseizoen2014/2015 in Nederland: een zeer langdurige epidemie. NedTijdschr Med Microbiol. 2015;23:150-6.https://www.nivel.nl/nl/nieuws/hoe-lang-duurt-een-griepepidemie.https://www.nivel.nl/nl/nieuws/einde-langdurige-griepepidemie.Reukers DF, van Asten L, Brandsema PS, et al. Annual reportsurveillance of influenza and other respiratory infections in theNetherlands: winter 2017/2018. RIVM report number: 2018-0049, Bilthoven, 2018.Meijer A, Swaan CM, Voerknecht M, et al. Case of seasonalreassortant A(H1N2) influenza virus infection, the Nether-lands, March 2018. Euro Surveill. 2018;23:pii=18-00160.Mogling R, Richard MJ, van der Vliet S, et al. Neuraminidase-mediated hemagglutination of recent human influenzaA(H3N2)-viruses is determined by arginine 150 flanking theneuraminidase catalytic site. J Gen Virol. 2017;98:1274-81.

12.

13.

14.

15.

16.

Lin YP, Gregory V, Collins P, et al. Neuraminidase receptor-binding variants of human influenza A(H3N2)-viruses resultingfrom substitution of aspartic acid 151 in the catalytic site: arole in virus attachment? J Virol. 2010;84:6769-81.Van Baalen CA, Els C, Sprong L, et al. Detection of non-hemagglutinating influenza A(H3) viruses by ELISA in quanti-tative influenza virus culture. J Clin Microbiol. 2014;52:1672-7.Van Baalen CA, Jeeninga R, Penders G, et al. ViroSpotTM mi-croneutralization assay for antigenic characterization of influ-enza viruses. Vaccine. 2017;35:46-52.Rondy M, Kissling E, Emborg HD, et al. Interim 2017/18 influ-enza seasonal vaccine effectiveness: combined results fromfive European studies. Euro Surveill. 2018;23:pii=18-00086.WHO. Recommended composition of influenza virus vacci-nes for use in the 2018–2019 northern hemisphere influenzaseason. Wkly Epidemiol Rec. 2018;93:133-41.


66

Vraag 1Bij een nieuwe patiënt op de hiv-poli worden de vol-gende mutaties in het RT-gen gevonden in de baselineresistentiebepaling: 41L, 181C, 210W, 215D. In deprotease- en integrasegenen worden geen resistentie-mutaties gevonden.

Welke therapie is nu aangewezen?

1. Combivir (= lamivudine + zidovudine) + darunavir +ritonavir

2. Eviplera (= emtricitabine + rilpivirine + tenofovir)3. Rezolstra (= darunavir + cobicistat) + dolutegravir4. Genvoya (= elvitegravir + cobicistat + emtricitabine

+ tenofovir-alafenamide

Vraag 2Een CMV-infectie kan behandeld worden met (val)gan-ciclovir, cidofovir, foscarnet en brincidofovir.

Door mutaties in het virale fosfokinase (CMV-UL97)kan CMV resistent worden tegen:

1. (Val)ganciclovir2. Cidofovir3. Foscarnet4. Brincidofovir

Voor de antwoorden en de bespreking, zie Antwoordenop pagina 71.


VOORTGANGSTOETS

Opgaven: Virale resistentie

https://www.nvmm.nl/ntmm/artikeloverzicht/maart-2019/voortgangstoets-antwoorden/

67

Senior specialisten bestrijden antimi-crobiële resistentie in het buitenland

Via het PUM-Antimicrobial Resistance Program (PUM-AMR) delen Nederlandse senior artsen-microbioloogen andere specialisten hun kennis en ervaring in lage-en middeninkomenslanden (LMIL’s) rondom goede in-fectieziekten zorg (preventie, diagnostiek en behande-ling), ter ondersteuning van de wereldwijde aanpakvan antibioticumresistentie. Dit gebeurt in ziekenhuizenen door advisering op regionaal en nationaal niveaurondom inrichting van zorgsystemen (besturing en or-ganisatie). Een volgende stap is om vanuit de PUM teadviseren over de hele antibioticumketen: de produc-tie, het gebruik ervan in landbouw en veeteelt en deafvalwaterzuivering.Met dit initiatief menen Nederlandse artsen een rele-vante en gecoördineerde bijdrage te kunnen leverenaan de wereldwijde aanpak van infectieziekten in hetalgemeen en antibioticumresistentie in het bijzonder.

InleidingAntimicrobiële resistentie (AMR) wordt internationaalerkend als een van de belangrijkste bedreigingen vande gezondheidszorg en staat hoog op de Global He-alth Security Agenda (GHSA).1 In Nederland voerenwe al decennia een restrictief antibioticumbeleid en iser veel aandacht voor infectiepreventie. Vergelekenmet het buitenland doen we het goed. Nederland be-hoort tot de landen met het laagste antibioticumgebruiken de laagste resistentiecijfers ter wereld.In lage- en middeninkomenslanden (LMIL’s) is de zorg-keten die moet leiden tot het voorkómen van antibioti-cumresistentie, deficiënt. Medisch-microbiologischediagnostiek, behandelrichtlijnen, infectiepreventiemaat-regelen, kennis, beschikbaarheid van antibioticumschieten tekort, allemaal zaken die in Nederland beho-ren tot of raken aan het beroepsprofiel van de arts-microbioloog.

Daarnaast valt er ook in de productie en het gebruikvan antibioticum in landbouw en veeteelt veel te verbe-teren.Tijdens de World Health Assembly 2015 hebben allelanden afgesproken een ‘National Action Plan on Anti-microbial Resistance’ te formuleren, in lijn met hetWHO Global Action Plan.2 Dit behelst een one health-aanpak, die humane en veterinaire gezondheidszorg,landbouw, veeteelt en milieu maatregelen integreert.Veel landen hebben inmiddels zo’n plan, maar de im-plementatie blijkt vaak lastig.3

Nederlandse expertiseHet ligt voor de hand om onze Nederlandse kennis enkunde rondom infectieziekten aan te wenden om instel-lingen en professionals in het buitenland te ondersteu-nen. In dat kader bestaan er al veel initiatieven en sa-menwerkingsverbanden tussen Nederlandse professi-onals en ziekenhuizen in LMIL’s. Met meer coördinatiezouden dergelijke initiatieven grotere impact kunnenhebben. In Nederland is de werkdruk onder de huidigeprofessionals echter te hoog om ook hier nog veel tijden energie in te steken, hoe leuk en dankbaar dit werkook is. We missen uiteindelijk voldoende mankrachtom langdurig in het buitenland aan het werk te gaan,om daar echt op een gecoördineerde manier het ver-schil te maken. Er is veel vraag naar de expertise vanartsen-microbioloog voor dergelijke buitenlandse ‘ca-pacity strengthening’-activiteiten. Maar waar haal jedeze professionals vandaan?

Senior specialisten


Edmée Bowles, Titus Visser, Heiman Wertheim

AANKONDIGING

Het PUM-AMR-project

PUM Netherlands Senior Experts. Radboudumc, Centrumvoor Infectieziekten, Nijmegen, T. Vissers, theme coordina-tor Health, Environment and Energy, public health arts; E.C.Bowles, prof. dr. H.F.L. Wertheim, artsen-microbioloog.Contactpersoon: E. Bowles ([email protected]).

68

Er bestaat echter een poule aan arbeidskrachten diedeels onbenut blijft: de senior specialisten. Artsen-microbioloog en andere professionals zijn na hun pen-sionering nog lang niet toe aan een bestaan achter degeraniums. Zij staan volop in het leven, hun kennis isgoed up-to-date en wordt al vaak ingezet met op eigeninitiatief reizen naar verre oorden met matige diagnos-tiek. Dit zijn tevens de mensen die aan de wieg heb-ben gestaan van het succesvolle Nederlandse sys-teem en bij uitstek de juiste ambassadeurs en expertsom uit te zenden.Vanuit deze gedachte hebben de afdeling MedischeMicrobiologie van het Radboudumc en de WerkgroepInternationale Medische Microbiologie (WIMM) samen-werking gezocht met PUM Netherlands Senior Experts(PUM), om dit plan verder te ontwikkelen.

Wat is PUM?PUM Netherlands Senior Experts is een grote non-profitorganisatie van senior vrijwilligers, ondersteunddoor het ministerie van Buitenlandse Zaken en werk-geversorganisatie VNO-NCW. PUM is al sinds 1978actief en heeft momenteel meer dan 1500 senior ex-perts die hun kennis en ervaring delen in LMIL’s en op-komende markten. PUM ondersteunt het midden- enkleinbedrijf. Daarbinnen is de organisatie onder andereactief op het terrein van de (private) gezondheidszorg.In het nastreven van een zo groot mogelijk effect advi-seert PUM MKB-bedrijven (met een omzet tot tien mil-joen per jaar) in de gehele keten: van grondstofwin-ning en -verwerking tot en met het eindproduct bij deconsument en de afvalverwerking.PUM is actief in meer dan 30 landen over de hele we-reld en heeft een uitgebreid netwerk van landencoördi-natoren en contactpersonen, waardoor er goed inzichtis in de behoeften van de diverse landen.De samenwerking van PUM, Radboudumc en WIMMheeft geresulteerd in het PUM-Antimicrobial Resistan-ce Program (PUM-AMR). Hierin ondersteunen Neder-landse senior experts op het gebied van antibioticum-resistentie LMIL’s bij het implementeren van maatrege-len ter bestrijding van antibioticumresistentie. De seni-or experts kunnen artsen-microbioloog, deskundigeninfectiepreventie, internist-infectiologen, apothekers enveeartsen zijn.

Het doel van PUM-AMRHet doel van het project is dat senior specialisten hunkennis en ervaring delen om LMIL’s te ondersteunenbij de implementatie van hun ‘National Action Plan onAntimicrobial Resistance’. Dit kan lokaal door specia-listen in ziekenhuizen te ondersteunen bij verbeteringvan de diagnostiek, implementatie van antimicrobiëlestewardship en infectiepreventieprogramma’s, onder-wijs, maar ook door advisering in de rest van de ketenwaar antibioticum een rol spelen. Doordat binnen PUMook experts actief zijn op het gebied van industrie,landbouw, veeteelt en milieu, kan de stap naar eenone health-aanpak gemaakt worden.

Hoe werkt het?Uitgangspunt is dat onze experts op korte missiesgaan en vervolgens langdurig (minstens twee jaar) opafstand betrokken blijven door advisering en coachingvia skype en e-mail. Het is nadrukkelijk niet de bedoe-ling dat onze experts zelf uitvoerend aan het werkgaan.Overigens ben je voor PUM vanaf je 45e al senior. Enom uitgezonden te worden hoef je niet met pensioen tezijn; dat kan ook tijdens je vakantie.Missies worden uitsluitend uitgevoerd na expliciete uit-nodiging van de ontvangende instelling of organisatie.De inzet van de expert is op vrijwillige basis. Reiskos-ten en verzekering worden door het project gefinan-cierd, de ontvangende partij zorgt voor huisvesting.

PUM-AMR’s eerste missie: ArmeniëBij het online gaan van deze editie van het NTMM ver-trekt onze eerste missie: een arts-microbioloog en eendeskundige infectiepreventie zijn uitgenodigd doortwee ziekenhuizen in Yerevan in Armenië om daar teassisteren bij het ontwerp en de inbedding van eenprogramma voor antimicrobiële stewardship en voor in-fectiepreventie. Daarnaast wordt bij een van de tweeziekenhuizen ook het proces van antimicrobiële gevoe-ligheidstesten in het laboratorium geëvalueerd enwordt gekeken naar mogelijkheden voor externe kwali-teitscontrole.Voor dit laatste is er synergie gezocht met hetCAESAR-project - een samenwerking van het RIVM,de ESCMID en de WHO - dat een belangrijke rolspeelt in de surveillance van antibioticumresistentie inonder meer Armenië.4Onze AMR-missie is ingebed in een grotere missie vanPUM-Healthcare, waarin onder meer een


69

1.

gynaecoloog meegaat om laparoscopische techniekenin een van de private ziekenhuizen in Yerevan te intro-duceren. Ook zal er een gesprek plaatsvinden met deArmeense staatssecretaris van gezondheidszorg.Ter verdere versterking van de expertise zijn twee vanonze Armeense counterparts uitgenodigd voor deDutch Masterclass on Antimicrobial Stewardship,5 diein mei van dit jaar in Nijmegen zal plaatsvinden. Indeze masterclass komen 40 senior medici en beleids-makers uit circa 15 landen bijeen. In vijf dagen krijgenzij een breed inzicht in de Nederlandse aanpak van an-tibioticumresistentie èn formuleren zij een plan vanaanpak voor een antimicrobieel stewardshipprogram-ma in hun eigen situatie. De deelnemers krijgen eencoach toegewezen die hen daarbij assisteert en na af-loop van de masterclass blijft adviseren bij de uitvoe-ring van het plan.

ConclusieVia dit PUM-initiatief kunnen senior artsen-microbioloog, deskundigen infectiepreventie, internist-infectiologen, apothekers en veeartsen hun kennis enervaring delen met professionals in LMIL’s, om hun in-fectiezorgketen naar omstandigheden zo efficiënt mo-gelijk te organiseren. Dergelijke initiatieven zetten Ne-derland internationaal goed op de kaart in de strijdtegen antimicrobiële resistentie. Een gecoördineerdeen duurzame inzet van senior experts zorgt er tevensvoor dat we meer impact kunnen hebben.

Geïnteresseerd?Ben je geïnteresseerd om deel te nemen in het PUM-AMR project òf wil je als coach betrokken zijn? Stuurdan een e-mail voor nadere informatie naar:[email protected].

ReferentiesGlobal Health Security Agenda: https://www.ghsagen-da.org/packages.

2.3.

4.

5.

WHO Global Action Plan on Antimicrobial Resistance, 2015.3. Global Database for Antimicrobial Resistance, https://amr-countryprogress.org.Central Asian and Eastern European Surveillance of Antimi-crobial Resistance http://www.euro.who.int/__data/as-sets/pdf_file/0005/354434/WHO_CAESAR_AnnualRe-port_2017.pdf?ua=1.Dutch Antimicrobial Stewardship Masterclass &expert consul-tancy https://www.radboudumc.nl/en/education/cour-ses/dutch-antimicrobial-stewardship.


70

11e Nederlandstalige Tuberculose Dia-gnostiek Dagen - 16 & 17 mei 2019

Het thema: Tuberculose: “Back to the Basics”

Na 10 geslaagde Nederlandstalige Tuberculose Dia-gnostiek Dagen op diverse bijzondere locaties in Ne-derland en België, wordt de elfde cursus gehouden incongrescentrum Kontakt der Kontinenten te Soester-berg.

Nieuwe ontwikkelingen in de tuberculosediagnostiekworden gepresenteerd vanuit een multidisciplinair per-spectief, met ook dit jaar enige internationale input.Vanwege enkele internationale sprekers zal Engels devoertaal zijn voor een deel van het programma.

De cursus is bedoeld voor alle professionals die zichmet de diagnostiek van en de zorg voor tuberculosepa-tiënten bezighouden, zoals artsen-microbioloog,medisch-moleculair microbiologen, internist-infectiologen, longartsen, tuberculoseartsen, sociaal-verpleegkundigen, microbiologisch analisten en dok-tersassistenten.

Onderwerpen die aan de orde komen, zijn:

Laboratoriumdiagnostiek

GeneXpert Ultra en ´Next Generation Diagnostics´Tuberculosediagnostiek bij kinderenRecente innovaties in tuberculosediagnostiekWhole genome sequencing

Kliniek

Tuberculosecasuïstiek uit AntwerpenDe waarde van een tertiair behandelcentrum voortuberculose in België

Public health en epidemiologie

De WHO End TB targets´Incipient´ tuberculose: screening en behandeling

Sociaalverpleegkundige activiteitenHet perspectief van de patiënt

Praktische informatieInschrijven kan via de website: https://www6.eras-musmc.nl/memi/actualiteiten/ntdd2019/Daar is tevens het programma te downloaden.

LocatieConferentiehotel Kontakt der KontinentenAmersfoortsestraat 203769 AS Soesterberg

De mogelijkheid bestaat om op deze prachtige locatiete overnachten en/of te dineren. Hiervoor zijn diverseeen- of meerdaagse arrangementen beschikbaar.

Organiserend comitéMarleen Bakker, Arnold Herrewegh, Rob van Hest,Bert Mulder, Karin Rebel, Dick van


Bert Mulder / Jacqueline Lankelma

CURSUSSEN

Nederlandstalige Tuberculose Diagnostiek Dagen / Serologiecursus

https://www6.erasmusmc.nl/memi/actualiteiten/ntdd2019/

71

Soolingen, Adri van der Zanden.

4e Serologiecursus - 15 t/m 17 mei 2019

De vierde landelijke serologiecursus wordt georgani-seerd door de stichting Serology Education.

Het programma omvat de thema’s:

laboratoriumzakenserologie bij zwangerenimmuungecompromitteerde patiëntenreizigersserologie bij specifieke infecties.

Voor wieDe cursus is gericht op aios medische microbiologie enartsen-microbioloog, maar ook (toekomstig) internist-infectiologen, kinderinfectiologen, medisch moleculairmicrobiologen en klinisch chemici zijn van harte wel-kom.

LocatieDe cursus zal wederom plaatsvinden in Casa 400 inAmsterdam, vlakbij treinstation Amsterdam Amstel.

De cursus is geaccrediteerd door onder andere deNVMM (totaal 17 punten).

Voor het programma en inschrijven, verwijzen we unaar de website: www.aanmelder.nl/serologiecur-sus2019


http://www.aanmelder.nl/serologiecursus2019

72

Inhoud van de cursusDe driedaagse cursus ‘Antibioticagebruik in de praktijk’wordt georganiseerd door de afdeling Medische Micro-biologie van het UMC Utrecht in samenwerking metMaastricht UMC en vindt afwisselend in Zwolle ofMaastricht plaats.Na een inleiding in de microbiologie en een beknopteachtergrond van antibioticumresistentie en farmacoki-netiek/-dynamiek, wisselen presentaties over de be-langrijkste antibioticumklassen en meest voorkomendeinfectieuze ziektebeelden plus diagnostiek zich af. Veelaandacht wordt besteed aan de rationale achter dekeuze voor verschillende therapieën van infectieziek-ten. Op de laatste cursusdag worden antifungale mid-delen en de behandeling van schimmelinfecties be-sproken.De cursus is niet specifiek gericht op aios medischemicrobiologie, maar op artsen vanuit verschillendespecialismen die regelmatig antibiotica voorschrijven.Naast de reguliere Nederlandstalige editie van de cur-sus werd de afgelopen vijf jaar vier maal een Engelsta-lige cursus in Madrid georganiseerd. De inhoud vanbeide cursussen is grotendeels gelijk. Een extra onder-werp in de Madrileense cursus is de behandeling vaninfecties met multiresistente micro-organismen. Daar-naast komen in deze cursus ook richtlijnen (of gewoon-ten) uit andere landen dan Nederland aan bod. Op ditmoment is het nog onduidelijk of de Engelstalige cur-sus opnieuw in deze vorm en op deze locatie zalplaatsvinden.

ReviewDe cursus geeft een helder overzicht van de belang-rijkste antibioticumklassen en infectieziekten in de Ne-derlandse situatie. Erg prettig is dat de verschillendepresentaties, door verschillende deskundigen vanuitde microbiologie en infectiologie gebracht, goed op el-kaar aansluiten. Bij aanvang van de cursus ontvangtelke deelnemer een stemkastje, waardoor actief kanworden

deelgenomen aan het programma en de eigen kennisvan de stof kan worden getoetst. Door middel vandeze actieve participatie en frequente korte herhalin-gen beklijft de gegeven informatie goed. Het maximumaantal deelnemers is 60. Tijdens verschillende sessieswordt de groep in tweeën gesplitst, hoewel ook tijdenssessies met de totale groep de groepsgrootte niet sto-rend is.De cursus is geschikt voor eerstejaars aios medischemicrobiologie. Voor de meer gevorderde aios medischemicrobiologie mist de cursus diepgang. Minder gang-bare antibioticumklassen komen bijvoorbeeld niet aanbod en er wordt niet ingegaan op mechanismen die tengrondslag liggen aan resistentie. Houd er bij opgaverekening mee dat de cursus populair is en dus vaaksnel vol zit.

Samenvattend biedt deze cursus voor de beginnendeaios medische microbiologie een gedegen basisken-nis van antibiotica en infectieziekten op een heldere,interactieve manier.

Zie http://www.antibioticacursus.nl/ en http://www.anti-bioticscourse.com/ voor meer informatie over respec-tievelijk de Nederlandstalige en de Engelstalige antibi-oticacursus.


Christien Rondaan

REVIEW

Cursus Antibioticagebruik in de praktijk

Dr. C. Rondaan, aios medische microbiologie; cursus ‘Anti-bioticagebruik in de praktijk’, gevolgd van 21 tot en met 23november 2018 te Zwolle, UMCG.([email protected])

http://www.antibioticacursus.nl/

http://www.antibioticscourse.com/

73

Virale resistentieAntivirale medicijnen zijn veelal gericht op virale enzy-men die een rol hebben in de replicatiecyclus van hetvirus. Resistentie ontstaat meestal door selectie vanmutaties in de genen die coderen voor deze enzymen.Met name RNA-virussen hebben een relatief hogemutatie- en replicatiesnelheid, wat leidt tot een hetero-gene virale populatie, quasispecies genoemd. Binnendeze quasispecies is er continue sprake van selectieen evolutie. Selectie van virusvarianten met resisten-tiemutaties treedt vooral op indien er virale replicatieplaatsvindt onder selectieve druk van medicijnen, bij-voorbeeld wanneer spiegels te laag zijn door onvol-doende therapietrouw,

interacties of verminderde absorptie. Door genotypi-sche sequentieanalyse kan op basis van de aange-toonde mutaties de gevoeligheid van het virus voor deverschillende antivirale medicijnen worden voorspeld.

Antwoord vraag 1: C

Toelich ting

Er zijn diverse klassen hivremmers beschikbaar dieaangrijpen op verschillende stappen in de virale cyclus(figuur 1). NRTI’s (nucleoside reverse transcriptase in-hibitors) zijn als het ware valse bouwstenen voor hetvirus waardoor de


Nienke Plantinga, Lidewij Rümke, Marije Hofstra, aios MMB UMC Utrecht

VOORTGANGSTOETS

Antwoorden

Fi guur 1. Hiv-replicatiecyclus

Figuur aangepast overgenomen van A.M.J. Wensing.

74

omzetting van RNA naar DNA door reverse transcripta-se (RT) wordt geremd. NNRTI’s (non-NRTI), integras-eremmers en proteaseremmers binden respectievelijkaan RT, integrase en protease, waardoor de functievan deze virale enzymen wordt geremd. Daarnaast zijner hivremmers die virale entree remmen, bijvoorbeelddoor blokkering van de CCR5 co-receptor.

Het RT van hiv is foutgevoelig en genereert randommutaties bij de omzetting van RNA naar DNA, wat incombinatie met de hoge replicatiesnelheid leidt tot eengrote diverse virale populatie. Voor het volledig onder-drukken van de virale replicatie is een combinatie vanremmers nodig. Omdat resistente varianten ook kun-nen worden overgedragen naar een nieuw individu,adviseren richtlijnen om bij elke nieuwe hiv-patiënt eengenotypische sequentieanalyse te verrichten, om infor-matie te verkrijgen over het baseline resistentieprofiel.Indien er sprake is van resistentie zal dit meegewogenworden bij de keuze van de therapie.

Bij deze casus zijn diverse mutaties in het RT-gen aan-getoond. Belangrijke NRTI-resistentiemutaties zijnthymidine-analoog mutaties (TAM’s, waaronder M41L,D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E), M184V(hoge mate van resistentie tegen lamivudine en emtri-citabine) en K65R (resistentie tegen alle NRTI’s metuitzondering van zidovudine). De aanwezigheid vanmeerdere TAM’s geeft verminderde gevoeligheid voorde meeste NRTI’s (abacavir, didanosine, stavudine, te-nofovir en zidovudine) door excisie van de NRTI aanhet uiteinde van het DNA. De meest voorkomendeNNRTI-resistentiemutaties zijn K103N en Y181C.K103N resulteert in hoge mate van resistentie tegennevirapine en efavirenz; Y181C resulteert in vitro in uit-gebreide resistentie tegen nevirapine, maar op basisvan klinische data zijn er ook aanwijzingen voor eenverminderde respons tegen efavirenz, rilpivirine enetravirine.

Antwoord A, B en D bevatten alle drie NRTI’s, waarbijde regimes in antwoord B en D naast de NRTI’s eenderde medicijn bevatten (respectievelijk NNRTI rilpiviri-ne en integraseremmer elvitegravir) met een lage ge-netische barrière voor resistentie (met andere woor-den, het virus kan gemakkelijk resistentie selecterenen heeft weinig

mutaties nodig om resistent te worden). Met de reedsbestaande resistentie tegen NRTI’s is de verwachteactiviteit van deze regimes onvoldoende.

Optie C bevat geen NRTI’s, maar bestaat uit een pro-teaseremmer (geboost door cobicistat) en een integra-seremmer. Bij deze casus is geen resistentie aange-toond in integrase of protease. Beide medicijnen heb-ben een hoge genetische barrière voor resistentie.Een dergelijke combinatie is een goede keuze in hetgeval van uitgebreide resistentie tegen NRTI’s enNNRTI’s, zoals in deze casus.

Bron: Wensing AMJ et al. 2017 Update of the Drug ResistanceMutations in HIV-1. Top Antivir Med. 2017;24:132-3.

Antwoord vraag 2: A

Toelich tingEen belangrijk enzym in de replicatiecyclus van CMV ishet DNA-polymerase, waar de verschillende CMV-medicijnen op aangrijpen (zie figuur 2). Vergelekenmet het RT van hiv, is het DNA-polymerase van CMVminder foutgevoelig. Resistentie bij CMV treedt mindersnel op dan bij hiv. Voor de behandeling van CMV isslechts een beperkt aantal medicijnen beschikbaar,maar meestal is therapie met één medicijn voldoendeom de virale replicatie te onderdrukken .

De meest toegepaste therapie is (val)ganciclovir. Gan-ciclovir is een nucleoside-analoog, die alsdeoxyguanosine-trifosfaatanaloog het DNA-polymerase remt en daarmee de virale DNA-synthese.Voordat het medicijn zijn werking kan uitoefenen moetganciclovir eerst drie fosforylatiestappen ondergaan,waarvan de eerste door het virale UL97-kinase wordtgefaciliteerd en de andere door cellulaire kinasen. Bij (verwachte) toxiciteit of therapiefalen kan ook geko-zen worden voor foscarnet of (brin)cidofovir. Foscarnetis een pyrofosfaatanaloog die de pyrofosfaatbindings-plaats blokkeert en hiermee het DNA-polymerase remt.Activiteit van foscarnet is niet afhankelijk van fosforyle-ring. Cidofovir heeft al één fosfaatgroep en gebruiktvoor fosforylering alleen cellulaire kinasen. Brincidofo-vir is een lipidenconjugaat van cidofovir, en legt daar-mee intracellulair dezelfde route af als cidofovir.Omdat alleen ganciclovir afhankelijk is van het


75

virale UL97-kinase, geven mutaties in UL97 alleen re-sistentie tegen (val)ganciclovir. Mutaties in het UL54dat codeert voor het DNA-polymerase kunnen resis-tentie tegen een of meer van deze medicijnen geven,afhankelijk van de aangetoonde mutaties.

Het nieuwste middel, letermovir, dat recent geregi-streerd is voor profylaxe van CMV-reactivatie bij hema-tologische patiënten na een allogene stamceltrans-plantatie, heeft een ander werkingsmechanisme dande hierboven beschreven remmers, en remt het CMV-DNA-terminasecomplex. De eerste in vitro- en in vivo-studies laten met name resistentie zien door mutatiesin UL56, die geen kruisresistentie lijkt te geven met deandere remmers.

Bronnen:

Lurain NS, Chou S. Antiviral Drug Resistance of Human Cy-tomegalovirus. Clinical Microbiology Reviews. 2010;23:689-712.Piret J, Boivin G. Clinical development of letermovir and ma-ribavir: Overview of human cytomegalovirus drug resistance.Antiviral Res. 2019;163:91-105.


Fi guur 2. Metabolisme van antivirale middelen tegen CMV en resistentiemechanismen

Figuur overgenomen met toestemming van Lurian & Chou. Antiviral Drug Resistance of Human Cytomegalovirus. Clinical Microbiolo-gy Reviews 2010. DOI: doi.org/10.1128/CMR.00009-10

http://doi.org/10.1128/CMR.00009-?10

76

PROMOTIES

8 januari 2019 - I.E.A. WijtingHIV treatment strategies, the role of integrase strandtransfer inhibitors

Promotor: prof. dr. A. VerbonCopromotoren: dr. B.J.A. Rijnders en dr. C. RokxErasmus MC Rotterdam, afd. Medische Microbiologie & Infectieziekten en afd. Interne Geneeskunde / Sectie Infectieziekten

6 februari 2019 - M. Ruiz SilvaInnate immune response to dengue and chikungunya virus (co-)infections

Promotor: prof. dr. J.M. SmitCopromotor: dr. I.A. Rodenhuis-ZybertUMC Groningen, afd. Medische Microbiologie& Infectiepreventie

19 februari 2019 – W.C. RottierQuantifying the burden of antibiotic resistance in theNetherlands

Promotor: prof. dr. M.J.M. BontenCopromotor: dr. H.S.M. AmmerlaanUMC Utrecht, afd. Medische MicrobiologieUMC Utrecht Julius Center for Health Sciences andPrimary Care

25 februari 2019 - A. Soibelmann Glock LorenzoniDeveloping a tool set to investigate antimicrobial mode of action in a phytopathogen

Promotoren: prof. dr. D.J. Scheffers en prof. dr. A.J.M. DriessenRijksuniversiteit Groningen, Moleculaire Microbiologie. Groningen Biomolecular Sciences and Biotechnology Institute

28 februari 2019 - L.M. HofstraHIV Drug Resistance. Clinical and public health impli-cations

Promotoren: prof. dr. E.J.H. Wiertzen prof. dr. A.M.J. WensingCopromotor: dr. M. NijhuisUMC Utrecht, afd. Medische Microbiologie, translationele virologie researchgroep

29 maart 2019 - M. Kluijtmans-van den BerghExtended-spectrum beta-lactamase-producingEnterobacteriaceae in Dutch hospitals

Promotor: prof. dr. M.J.M. BontenCopromotor: dr. P.C.J.L. Bruijning-VerhagenUMC Utrecht

17 april 2019 - I.L.A. BodewesInterferon in Sjögren's syndrome and other systemic autoimmune diseases: a driver of disease pathogenesis and potential treatment target

Promotoren: prof. dr. M.A. Versnel en prof. dr. mr. P. KatsikisErasmus MC Rotterdam, afd. Immunologie

13 juni 2019 - Wing Ho ManRespiratory infections and the upper respiratory tractmicrobiome

Promotoren: prof. dr. E.A.M. Sandersen prof. dr. D. BogaertCopromotor: dr. M.A. van HoutenUMC Utrecht, afd. Kindergeneeskunde. University ofEdinburgh


PROMOTIES EN ORATIE

Promoties en oratie

77

ORATIE

12 april 2019 - prof. dr. A.M.C. van Rossum‘Wie het kleine eert’

Oratie van prof. dr. A.M.C. van Rossum, hoogleraar Kindergeneeskunde met leeropdracht Kindergeneeskunde, in het bijzonder Infectieziekten

Erasmus MC Rotterdam, afd. Kindergeneeskunde


MEDISCHE MICROBIOLOGIE - NVMM · 2019. 4. 10. · de microbiologie kwam bij prof. Zanen voort uit...

Documents

Transcript of MEDISCHE MICROBIOLOGIE - NVMM · 2019. 4. 10. · de microbiologie kwam bij prof. Zanen voort uit...