D. BARBOLOSI1

Mathématiqueet Médecine

Mathématiqueet Médecine

D. BARBOLOSI2

Cinétique tumorale : quelques chiffres

Plus petite tumeur décelable par scanner cellules

Plus petite tumeur palpable cellules,

de l’ordre de 1 gramme.

Plus grosse tumeur observable cellules =1kg

1 mm3 contient cellules

810

910

1210

610

D. BARBOLOSI3

Une modélisation de la cinétique tumorale

Donnée clinique : le temps de doublement =T

Période cachée

T 2T

10 =x 21 =x 42 =x

nT

nnx 2=

D. BARBOLOSI4

Un modèle

T

t

T

nTn

n

n

tN 222)( ===

:estcellulesdexnombrelenTttempsAu nn =

T

t

tN 2)( =Prolongement « heuristique »

T

t

NtN 2)( 0=

D. BARBOLOSI5

0 5 10 15 200

2

4

6

8

10

12

Time [ d ]

AN

C [

G/L

]Toxicités observées

Systemic treatment

« Hematological adverse effectsappeared to be the limiting toxicity »

Recommend EPI : 100 mg/m²

D. BARBOLOSI6

0 7 14 210

1

2

3

4

5

Time [ d ]

ANC dynamics (G cells/L)

Profil d’hématotoxicité

Absolute

( ) DWtw ≥

Recovery

( ) 0WTw ≥Relative

( )[ ] UUU TWtwt ≤≤

Ut

D. BARBOLOSI7

Hématopièse

Progenitor cells Precursor cellsPluripotentstem cells

Mature cells

Early releaseTransit-time

reduction

Mitotic activityEnhanced

amplificationDemargination

Restingcompartment

Peripheral bloodcompartment

Bone marrowcompartment

Hormone

G-CSF

D. BARBOLOSI8

Complex ( regulated+nonlinear ) system

( )ty

( )ξ,yΝ

( )tu

( )eFE

e ⊗

ζ

( )wf

pow⋅⋅γλ ⊗

w λ

( )wFG

( )cf

⊗ c

⊗τ

γg

D. BARBOLOSI9

( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( )( ) ( ) ( ) ( ) ( ) 0

0

0

0

wwtwtpgAdt

tdw

ptptptpcNcMwRTdt

tdp

=⋅−−⋅=

=<≤⋅−⋅−⋅⋅=

λτ

τγ

( ) cellsprecursor :0ptp

( ) cells mature:0wtw

delay maturation:τ

( ) regulation cytokine:wR

( ) ionamplificat CSF-G:gA

( ) oxicityindirect t:cM

( ) icitydirect tox:cN

( ) conc. drug:, tDcc =

( ) conc. CSF-G:, tUgg =

Equations : hématoxicités + G-CSFEquations : hématoxicités + G-CSF

D. BARBOLOSI10

0 10 20 30 40 50 600

1

2

3

4

5

6

Time [ d ]

AN

C [

G/L

]

Uneautreformede beauté?

Pt(25) : 75 ( DTX ) + 90 ( EPI ) mg/m²

Pt(1) + … + Pt(n) >> population analysis

D. BARBOLOSI11

Optimized protocol with G-CSF

0 0.5 1 1.5 2 2.5 30

0.02

0.04

0.06

0.08

0.1

Time [ d ]

Tot

al A

mou

nt [

g ]

EPI

DTX

D. BARBOLOSI12

0 7 14 21 28 35 420

25

50

75

100 Tumor dynamics (%)

0 7 14 21 28 35 420

3

6

9

12

Time [ d ]

ANC dynamics (G cells/L)

3 consecutive cycles / 14 d

55.54 %

21.61 %34.44 %

D. BARBOLOSI13Cytotoxique A

Prise en compte de l’hétérogénéité tumorale

As

Ar

Tumeur

Cytotoxique B

Bs

D. BARBOLOSI14

Le problème des métastases

D. BARBOLOSI15

Une autre modélisation de la croissance tumorale

12 01 =−=+ xetmxxx nnnα

Pertes cellulaires

D. BARBOLOSI16

Un exemple

Phase cachée : 4 ans et demin=230

Profil d’évolution complet

D. BARBOLOSI17

Exemple du cancer colorectal

On prélève 1 mm3 que l’on met en culture. On observe qu’ au bout

de 15 Jours le nombre de cellules a augmenté de

On estime alors d’où :

.20510=∆...001499.1=α

8751 10002.1 ×=x 9

945 1000144.1 ×=x

30 ans 39 ans

Temps de doublement estimé

À peu près 9 mois

D. BARBOLOSI18

Estimation du nombre de métastases présentes

présentesmétastasesxm

nn 65.0

10

751

110

≈∑=

α

présentesmétastasesxm

nn 5.8

10

945

110

≈∑=

α

D. BARBOLOSI19

Utilisation des anti-angiogéniquesJ. Folkmann

“If you have cancer and you are a mouse, we can take good care of you.”

D. BARBOLOSI20

D. BARBOLOSI21

Mécanisme d’angiogenèse et inhibiteur

D. BARBOLOSI22

D. BARBOLOSI23

Quelques pas vers la pharmacocinétique

D. BARBOLOSI24

De l’ in vitro à l’in vivo

Quel lien y-a-t-il entre les médicaments suivants :

Digoxine, Ciclosporine, Méthotrexate ?

Un index thérapeutique étroit et une grande variabilité inter-individuelle !

D. BARBOLOSI25

Système HLA et découverte de la ciclosporine

Jean DAUSSET (1916-2009)

D. BARBOLOSI26

Pb : atteindre et rester dans la « fenêtre thérapeutique»

D. BARBOLOSI27

D. BARBOLOSI28

S ch ém a fo n c t io n n e lS ch ém a fo n c t io n n e lS ch ém a fo n c t io n n e l

u (t) : d é b it d ’e n tré e

k : é lim in a tio n

c o m p a rtim e n t s a n g u in

C(t)

D. BARBOLOSI29

On pose

c��t���kc�t��u�t�V

.

u�t��d si t � �0,t0

u�t��0 sinon

Cl �kVClairance

Volume de distribution

Durée de la perfusion

D. BARBOLOSI30

Le plateau P étant donné, le débit à administrer pour l’atteindre est :

.)()(V

dtkctc +−=′

PCldPCl

d.=⇒=

( )tVCl

eCl

dtc

−−= 1)(

∞→→ tqdCl

dtc )(

Le cas des perfusions de longue durée

D. BARBOLOSI31

tkae

aeV

ktcktc −+−= )()('

Modélisation de l’administration orale

Constante d’ Absorption

D. BARBOLOSI32

Correction du débit pour atteindre le plateau cible

( ) 9.51107

806

=− − CleCl

6h 12h

5.9mg/mL

Cl=7 L/h

Cl=8.7 L/h

D. BARBOLOSI33

Le paradigme des chimiothérapies métronomiques

D. BARBOLOSI34

Principe des chimiothérapies métronomiques

Cellules tumorales

cellules endothéliales

Tumoral system

chimiothérapies

D. BARBOLOSI35

)()()exp()(

)()()exp()(

2min,22min,244224

1min,21min,233113

cyHcyyyty

cyHcyyyty

−−+−−=

−−+−−=⋅

⋅

γλ

γλ

62

550

5max6

515

5

635

))(()1()(

)()ln()(

ytNRyE

yERty

ytNyy

yty

outin +−+

+=

−=

⋅

⋅ θλ

422

7311

min2min27

)(

)exp()(

)()()(

ytN

yRytN

cyHcyty

es

αα

=−=

−−=⋅

PK model

PD model

Interface model

The Equations

Tumoral system

Tumor cells

Endothelial cells

D. BARBOLOSI36

TMZ : standard 5 d protocol200 mg/m2, d1-d5

Progress at the end of six months of treatment

D. BARBOLOSI37

TMZ : metronomic protocol (365 d)85mg/m2/d

The regression is perceptible at about the fifth month of treatment

D. BARBOLOSI38

AngiogenèseSurvie

cellulaire

Diffusion métastatique

Activation de l’EGFR

Vaisseau sanguinProlifération

Thérapies ciblées.

D. BARBOLOSI3939

Non stationnarité PK?

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

4

4,5

5

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 168 180 192 204 216

temps (h)

conc

(m

g/m

l)

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

4

4,5

5

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 168 180 192 204 216

temps (h)

conc

(mg/

ml)

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

4

4,5

5

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 168 180 192 204 216

temps (h)

conc

(mg/

ml)

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

4

4,5

5

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 168 180 192 204 216

temps (h)

conc

(mg/

ml)

RISQUE DE SORTIEZONE THERAPEUTIQUE!

Thérapies ciblées – patient unique?

Caractéristiques PK des MoABs: TMDD (« target-mediated dru g disposition »)

D. BARBOLOSI40

C(t)

Dose D

Compartimentd’absorption

Ka

Ke

Modélisation de la voie orale

D. BARBOLOSI41

dose de charge = 0.86 (g)dose d’entretien = 0.47 (g)concentration minimale = 964(ng/mL)

Ex :Adaptation de posologie du Mixélitine

Ke=0.067 /h

D. BARBOLOSI42

Ke=0.09 /h

dose de charge = 0.87 (g)dose d’entretien = 0.57 (g)concentration minimale = 746 (ng/mL)

dose de charge = 0.86 (g)dose d’entretien = 0.47 (g)concentration minimale = 650 (ng/mL)