Komt een kind bij de dokter Interpretatie van laboratoriumonderzoek

Voorbereiders:Dirk Bakkeren (klin. chem. MMC)Joyce Curvers (klin. chem. CZE)Adriaan van de Sande (huisarts)

Marjolein Visser (huisarts)Marjolijn Wegdam-Blans (arts-microbioloog PAMM/CZE)

Leerdoelen

• Zinvol laboratoriumdiagnostiek aanvragen• Welke informatie geeft de HA mee aan KC/AM en op welke manier? • Wanneer en welke informatie geeft de KC/AM terug aan de HA?• Wat is reflextesting/wat is reflecterend testen en wanneer is het zinvol?

Inleiding

Huisarts: patient is gezondtotdat het tegendeel bewezen is

0 50 100 150 200 2500

10

20

30

niet ziek ziek

labresultaat

aa

nta

l m

en

se

n

doorverwijzen

Specialist: patient is ziek totdathet tegendeel bewezen is

0 50 100 150 200 2500

10

20

30

niet ziek ziek

ontslag

labresultaat

aa

nta

l m

en

se

n

1e lijn nadruk op uitsluiten

1e lijn vervolgen patient (chronische aandoening)

2e lijn aantonen en monitoring tijdens opname

1e lijn: ondersteuning diagnostiek- niet kunnen uitsluiten (onverwachte pathologie) - logische vervolgdiagnostiek- voorkomen dubbeldiagnostiek

Luuk 1½ jaar

• Luuk, 1½ jaar• Blanco VG (gezond kind)• Sinds 1 week diarree, niet echt ziek• Wat wilt u weten?• Welk onderzoek zet u mogelijk in?

Luuk 1½ jaar

• Dientamoeba fragilis• Behandelt u dit? Zo ja, hoe?

• Aanvraag fecesdiagnostiek

Van microscopie en kweek …

• Meerdere feces monsters i.v.m. intermitterende uitscheiding

• Overlevingsduur bacteriën tijdens transport beperkt

• Meerdere selectieve kweekmedia nodig

• Microscopie vereist ervaring

• Uitslag pas 5 dagen na aankomst laboratorium bekend

• Procedure arbeidsintensief

… naar PCR• Slechts 1 feces monster nodig

• Standaardisatie, gevoeliger, high throughput

• Flexibel systeem

• Geen apathogene protozoa meer

• Negatieve uitslag binnen 1 werkdag bekend

• Indien bacteriële PCR positief, dan volgt alsnog kweek

• Klantvriendelijk

Verwekkers diarree

bacterieelparasitair(protozoa) viraal toxines

Campylobacter Dientamoeba fragilis norovirus Clostridium difficileSalmonella Giardia lamblia rotavirusShigella adenovirusYersinia Cryptosporidium EHEC/STEC Entamoeba hystolytica

• > 80% gecombineerde aanvragen • Onderscheid tussen parasitair en bacterieel moeilijk

Aanvragen

bacterieelparasitair(protozoa) viraal toxines

Campylobacter Dientamoeba fragilis norovirus Clostridium difficileSalmonella Giardia lamblia rotavirusShigella Cyclospora adenovirusYersinia Cryptosporidium EHEC/STEC Entamoeba hystolytica

Onderverdeling pathogenen feces aanvragen kinderen 2012 (PAMM)

801/2174 (36%) ingestuurde feces t.bv. PCR positief bij kinderen tot 18 jaar10% dubbel infecties

Epidemiologie Waalre 2012

102 patiëntenLeeftijd: 1922 – 2011 (24 patiënten < 10 jaar)

Dientamoeba fragilis (1)

Kliniek:

Associatie met langdurige buikpijn en diarree bij alle leeftijdsgroepen.

Tov Giardia wordt misselijkheid, overgeven en anorexie minder vaak gemeld

Effect therapie blijkt uit klein observationeel onderzoek

Klinische relevantie komt van beschrijvende studies, geen case-control

Dientamoeba fragilis

Sinds invoering TFT

geen cyste vorm bekend

mogelijk pathogene en apathogene stammen

Luuk 1½ jaar

• Dientamoeba fragilis• Behandelt u dit? Zo ja, hoe?

Dientamoeba fragilis (2)

behandeling:

Clioquinol:

Paramomycine:

Metronidazole:

Luuk 1½ jaar take home message

• Fecestesten met PCR methodiek

• Behandeling Dientamoeba fragilis niet zinvol

Luuk 3 jaar• Luuk 3 jaar• Al enige tijd moe en lusteloos• Motorische ontwikkeling en spraakontwikkeling normaal• VG: g.b. behoudens 1x parasitaire infectie, 3x een otitis

media in het afgelopen jaar.• Normale eetlust, klaagt soms over buikpijn

Luuk 3 jaar

Anamnese: wat wil je weten?

Lichamelijk onderzoek: welk onderzoek?

Laboratoriumdiagnostiek: welk?

Luuk 3 jr. Anamnese

• Groeicurve?• Misselijk/braken?• Voedingspatroon?• Defecatie?• Buikpijn?• Medicatie?• Familie anamnese?

Luuk 3 jr. Lichamelijk onderzoek

• Lengte• Gewicht• KNO• Klieren• Hart• Longen• Buik

Luuk 3 jr. Aanvullend onderzoek

• Laboratorium onderzoek– Bloed? – Urine?

Luuk 3 jr. labuitslagen

BSE 5 (<20 mm/uur)Hb 5.8 (6.0-9.0 mmol/L) MCV 69 (70-90 fL) CRP <6 (<6 ug/L)Glucose 4,5 (4.5-5.6 mmol/L)Leuko 9.4 (4 - 10 x109/L)differentiatie gb

Luuk 3 jr. labuitslagen

Wat zou u doen? Zet u vervolgonderzoek in ?

1. Nee, geen vervolgonderzoek, ijzertabletten en over 4 weken nog eens prikken

2. Ja, vervolgonderzoek: IJzer transferrine ferritine Vit B12 of MMA folaat haptoglobine Schildklierscreening bloedceldifferentiatie anders, nl…………..

Luuk 3 jr. labuitslagen

Wat zou u doen? Zet u vervolgonderzoek in ?

1. Nee, geen vervolgonderzoek, ijzertabletten en over 4 weken nog eens prikken

2. Ja, vervolgonderzoek: IJzer transferrine ferritine Vit B12 of MMA folaat haptoglobine Schildklierscreening bloedceldifferentiatie anders, nl…………..

NHG standaard

Waarde van MCV

MCV<80 fL: Goed om een vitamine B12/folaat deficiëntie uit te sluiten

MCV<65fL: Wijst in de richting van thalassemie

IJzer, ferritine en transferrine

•Fe2+/Fe3+

•IJzerconcentratie in lichaam (totaal 4-5 g)

• 75% in hemoglobine• 20% in ferritine• 5% in eiwitten• 1% in transferrine

•Belangrijkste cellen: enterocyt, erytrocyt hepatocyt, macrofaag

Samenvatting ijzerstatus• Ferritine:

• Determinant voor de ijzerstatus • Uitsluiten ijzergebreksanemie: ferritine >100 µg/L

• Serumijzer: • alléén heeft géén waarde voor de ijzerstatus• intra-individuele variatie (over de dag) 26%!• ijzer alleen zinvol voor transferrine-verzadiging (normaal 30-45%)

CAVE• Acute fase (inflammatie/infectie)

• transferrine is verlaagd • ferritine is verhoogd

Luuk 3 jr. discussievraag

Verdenking anemie? Wat vraagt u aan?

Vraag volgens NHG-standaard, protocol van de LESA “Anemie” aan (probleemgeoriënteerde aanvraag – PGA).

Eén prik Indien noodzakelijk vervolgdiagnostiek naar oorzaak Interpretatie (geen NHG Standaard “Anemie” op zak nodig!)

Luuk 3 jr. take-home message

Luuk 4 jaar• Opnieuw terug bij huisarts• Weer moe en lusteloos• Nu afbuigende groeicurve • Geen additionele relevante wijziging tov jaar

geleden. Luuk gaat nu naar school, maar wil zijn brood niet altijd eten. Klaagt soms nog over buikpijn, maar dat hoort inmiddels bij Luuk…

• DD?

Luuk 4 jaar

DD:Malabsorptie Darminfecties

Luuk 4 jaar

• Verdere diagnostiek?

• Lab • Feces• Urine

Luuk 4 jaar• Labuitslagen:

BSE 15 (<20 mm/uur)Hb 5.6 (6.0-9.0 mmol/L) MCV 68 (70-90 fL)

Ferritine 5 (30-400 ug/L) als reflextestCRP <6 (<6 ug/L)Glucose 4.5 (4.5-5.6 mmol/L)Leuko 8.5 (6-10 x109/L)

fx5 neg (voedselscreening allergie)Anti-TTG 53 (<7 kU/L)IgA 0.9 (0.1-1.6 g/L)

Commentaar bij laboratoriumuitslagen“Reflecterend testen”

• De anemie wordt wederom veroorzaakt door ijzergebrek (verlaagd Hb, matig verlaagd MCV, laag ferritine en normale BSE).

• De patiënt is bekend met eerdere episoden van ijzergebrek. Overweeg daarom vervolgonderzoek naar malabsorptie.

• Coeliakie-onderzoek middels IgA anti-tTG wordt primair geadviseerd.

Wat nu ?

P. Green & C Celier.

NEJM 2007; 357:1731-43

Diagnostiek coeliakie• Darmbiopt is gouden standaard (bij volwassenen)• Proximaal meest uitgesproken afwijking• Villus crypt verhouding wordt lager tot totaal vlakke mucosa (vlokatrofie)• Lymfocyteninfiltraat• Crypt-hyperplasie

www.celiacdiseasecenter.org/c_doctors/C02-What.htm

Resultaten Phadia Celikey

P. Hill & G Holmes. Aliment Pharmacol Ther. 2008; 27: 572-577

Tissue transglutaminase = tTG = TTG = TGA = TG2

Luuk 4 jr. valkuilen

• IgA def• HLA DQ2DQ8• Nieuwe ESPGHAN richtlijn voor kinderen

IgA deficientie

Ned Tijdschr Klin Chem Labgeneesk 2004; 29: 138-144

• 1/700 individuen is IgA deficiënt• 7-8 % coeliakie patiënten is IgA deficiënt• <0.05 g/L is IgA-deficiënt• aanvullend IgG anti-DGP (voorkeur) of

IgG anti-EMA (wordt automatisch geregeld in labsysteem)

HLA-DQ2/DQ8• Binden gliadine residuen beter dan andere MHCII moleculen, waardoor T-cel activatie• 95-97% van coeliakie patienten HLA-DQ2/DQ8 positief• Echter, 40% van de bevolking is HLA-DQ2/DQ8 positief en slechts 0.7% heeft coeliakie

Voordeel: niet afhankelijk van glutengebruikNadeel: kosten (1x HLA = 6 x serologie) en frequentie HLA-DQ2/DQ8

Dus:Alleen toepassen bij screening (hoge NPV) enbij vermijden herhaaldelijke serologie

ESPGHAN richtlijn 2010Kind met symptomen van Coeliakie

TTG IgA & Totaal IgA

TTG positiefTTG negatief

Geen CD

CaveIgA deficientieLeeftijd < 2 jaarLage gluten intakeMedicatieErnstige klachten

Kinderarts-GE

tTG >10x cut-offEMA & HLA DQ2/DQ8

EMA posHLA pos

CD

GFD &controle

EMA posHLA neg

Vals negHLA??? Of de

uitzondering (2%)

EMA negHLA neg

Vals postTG

Luuk 4 jaar

• Doorverwezen naar kinderarts:• HLA-DQ2/8 positief• Anti-endomysium assay positief, titer 1:1280• Glutenvrij dieet, titer anti-TTG daalt keurig• Testen familieleden op HLA-DQ2/8

Luuk 4 jaartake-home messages

• Geen allergie, maar een auto-immuunziekte• Niet zeldzaam (1%)• Niet altijd klassieke verschijningsvormen• Goudstandaard (volwassenen) dunne darm biopt

• Denk aan coeliakie bij:afbuigen groeicurve, (persisterende) anemie, vitamine deficiënties, chronische vermoeidheid, spastische darm

• Lab voegt altijd IgA toe bij aanvraag TTG (reflextest)

Reflex testen

• “Reflextesten” is uitvoeren van een of meer niet-aangevraagde test(en) op basis van het resultaat van aangevraagde test(en)

• Voorbeelden:– Hb afwijkend, dan reti’s, ferritine, folaat/B12, CRP, kreatinine, …– TSH (screening) afwijkend, dan FT4– TTG, dan IgA (evt. anti-EMA, anti-DGP, HLA DQ2/DQ8)

Reflecterend testen• Toevoegen van interpretatie en adviezen bij

laboratoriumuitslagen, (evt.) na uitvoeren van reflextesten.– Fecesparasieten, behandeling, opvolging– Anemie, oorzaak, mgl. vervolgonderzoek (toevoegen

informatie die wel gemeten is maar niet gerapporteerd wordt)

– Coeliakie, aangeven bij IgA-deficiëntie

Discussievragen

• Reflecterend testen (met z.n. reflextesten) is in alle gevallen zinvol bij probleemgeoriënteerde aanvragen voor laboratorium diagnostiek ?

• Wanneer heeft de KC/AM impliciet of expliciet voldoende informatie om zinvol commentaar en advies te geven ?

Afsluiting

• Nog vragen?

Kostenijzergebrek Vitamine

gebrekcompleet Terugkomen omdat lab

niet volledig…

ordertarief 14,- 14,- 14,- 14,-

Hb reti

1,703,35

1,703,35

1,703,35

1,70

MCV, RBC, Ret-Hb, RPI

0 0 0

ferritine 10,- 10,-

Transferrine en ijzer

6,502,35

6,502,35

Vit B12 en folaat

10,-8,-

10,-8,-

consult 0 0

totaal 37,90 37,05 55,90 +15,70

Wat data …802 aanvraag incl Hb

>18 (excl 114 kinderen)666 (83%)

geen anemie137 (17%)

anemie

MCV22 (16%)

<80 fL10 (7%) >95 fL

8 (1%) <80 fL

59 (8%) >95 fL

ferritine 64% <10 109 ug/L 14% <10 185 ug/L

18 nmol/L 264 nmol/L

23 nmol/L 331 nmol/L

Folaat / B12

19 nmol/L 263 nmol/L

20 nmol/L 350 nmol/L

1.4 1.7Reti-Hb 2.2 2.2

0.63 0.81RPI 0.83 1.2

Lft: 38 j Lft: 70 j

Lft: 54 j Lft: 50 j

Lft: 35 j Lft: 59 j

Extra info: