kinderwens voor de kinderwens voor de borstkankerbehandborstkankerbehand

elingeling

Dr C. HildersDr C. HildersGynaecoloogGynaecoloog

RDGG DelftRDGG DelftLUMC LeidenLUMC Leiden

radiotherapie chemotherapie chirurgie

gevolgen van POFgevolgen van POFprematuur ovarium falenprematuur ovarium falen

infertiliteitinfertiliteit osteoporoseosteoporose hart-vaatziektenhart-vaatziekten atrofieatrofie opvliegersopvliegers overgewichtovergewicht subjectieve subjectieve

symptomensymptomen

wens kinderen90% genetisch eigen

kind

oncologische patienten en kinderwens

psychisch en emotioneel lijden

kwaliteit van leven

CT geinduceerde CT geinduceerde amenorrhoeamenorrhoe

mammacarcinoommammacarcinoomstudiestudie therapietherapie amenorrhoeamenorrhoe

GoldhirschGoldhirsch

20022002CMFCMF 61% <4061% <40

95% >4095% >40

BinesBines

19961996ACAC 34%34%

NabholtzNabholtz

20022002FACFAC

TACTAC32%32%

51%51%

HortobagyiHortobagyi

19861986DoxorubicineDoxorubicine 59%59%

Levine1998Levine1998 CEFCEF 51%51%

CT geinduceerde CT geinduceerde amenorrhoeamenorrhoe

mammacarcinoommammacarcinoomtherapietherapie amenorrhamenorrhoeoe

leeftijdleeftijd

Del MastroDel Mastro

20062006CEFCEF

Goseriline+CGoseriline+CEFEF

22-61%22-61% / / 61-61-97%97%

6%6% / / 58%58%

<40<40 / / >40>40

<40<40 / / >40>40

MintzerMintzer

20022002FACFAC

CMFCMF 32%32%

40%40% / / 76%76%<40<40

<40<40 / / > 40> 40

BurnsteinBurnstein

20002000TamoxifenTamoxifen

CMFCMF

FACFAC

ACAC

0% /0% /<5%<5%/ / 25%25%

19%19% //35%35% //90%90%

00 %/ %/ 20%20% // 85%85%

- /- / 13%13% // 60%60%

<30 / <30 / 30-30-39 39 //>40>40

FornierFornier

20052005AC + TaxaneAC + Taxane 15%15% <40<40

Minton Minton

20022002TACTAC

FACFAC 51%51%

33%33%

risico amenorrhoe-risico amenorrhoe-chemotherapiechemotherapie

hoog risicohoog risico stamceltransplantatiestamceltransplantatie

CMF,CEF,CAF 6 kuren >40 CMF,CEF,CAF 6 kuren >40

intermediar risicointermediar risico CMF,CEF,CAF 6 kuren 30-39CMF,CEF,CAF 6 kuren 30-39

AC 4 kuren >40AC 4 kuren >40

laag risicolaag risico ABVD,CHOP,CVPABVD,CHOP,CVP

AML therapieAML therapie

ALL therapieALL therapie

CMF,CEF,CAF 6 kuren <30CMF,CEF,CAF 6 kuren <30

AC 4 kuren <40AC 4 kuren <40

zeer laag risicozeer laag risico Vincristine,MTX,5FUVincristine,MTX,5FU

onbekend risicoonbekend risico Taxanen, Taxanen, Oxaliplatin,Irinotecan,MoAb, Oxaliplatin,Irinotecan,MoAb, Tyrosine kinase inhibitorsTyrosine kinase inhibitors

risico amenorrhoe-risico amenorrhoe-radiotherapieradiotherapie

LDLD5050 = 4 Gy = 4 Gy

20-35 Gy20-35 Gy 22 % 22 % infertiliteitinfertiliteit

>35 Gy >35 Gy 32 % 32 % TBI >15 GyTBI >15 Gy 100 %100 %

preventie van POF

reductie gonadotoxiciteit

GnRh agonistSP1

hoge dosis chemotherapie mn alkylerende middelen (BMT)bestraling (TBI, bekken)

bekkenchirurgie

gonaden cryopreservation

embryosoocyten

ovarium weefsel

chirurgie farmacologie

transpositietransplantatie

transplantatie In vitro culture

preservatie ovariele functie preservatie ovariele functie in mammacarcinoom in mammacarcinoom

patientenpatienten

cryopreservatie ovarium weefselcryopreservatie ovarium weefsel

cryopreservatie embryo’scryopreservatie embryo’s

transplantatie ovarium transplantatie ovarium chipschips

nieuwe technieknieuwe techniek relatief eenvoudigrelatief eenvoudig preservatie endocriene functiepreservatie endocriene functie oocyte punctieoocyte punctie

avasculaire transplantatie avasculaire transplantatie gevroren/ontdooid weefselgevroren/ontdooid weefsel subcutaan/spierlokalisatiesubcutaan/spierlokalisatie

Oktay, e.o. JAMA,2001.Oktay, e.o. JAMA,2001.

ovariancorticalchips

ovarium chipsovarium chips

prepareren ovarium chips

indicaties indicaties cryopreservatiecryopreservatieovarieel weefselovarieel weefsel

leeftijd < 35 jaarleeftijd < 35 jaar prognoseprognose tumor typetumor type therapietherapie falen ovariele functiefalen ovariele functie conditie patientconditie patient erfelijkheiderfelijkheid

cryopreservatie embryo’scryopreservatie embryo’s

geassisteerde geassisteerde fertiliteitsbehandeling in fertiliteitsbehandeling in

mammacarcinoom mammacarcinoom patientenpatienten

tijdsinterval primaire behandeling – tijdsinterval primaire behandeling – adjuvant behandelingadjuvant behandeling

conventionele behandeling stijging conventionele behandeling stijging oestrogeenspiegeloestrogeenspiegel

oestrogeen inductie tumorcellenoestrogeen inductie tumorcellen IVF in natuurlijke cyclus te geringe IVF in natuurlijke cyclus te geringe

opbrengstopbrengst

Allred Carcinogenesis. 2001Allred Carcinogenesis. 2001

Omland AK Hum Reprod. 2001Omland AK Hum Reprod. 2001

Tamoxifen en Letrozol Tamoxifen en Letrozol stimulatiestimulatie

variabelevariabele TamFSH-IVFTamFSH-IVF LetrozolLetrozol

FSH-IVFFSH-IVFPP-waarde-waarde

leeftijdleeftijd 38.3+-1.938.3+-1.9 38.5+-138.5+-1 0.60.6

baseline baseline FSHFSH

9.4+-1.59.4+-1.5 6.2+-1.16.2+-1.1 0.20.2

hoogste E2hoogste E2 1182+-2711182+-271 380+-57380+-57 <0.05<0.05

tot folltot foll 6+-16+-1 7.8+-0.97.8+-0.9 <0.05<0.05

foll > 17 foll > 17 mmmm

2.6+-0.42.6+-0.4 3.2+-0.43.2+-0.4

<0.05<0.05

tot oocytetot oocyte 6.9+-1.16.9+-1.1 12.3+-2.512.3+-2.5 <0.05<0.05

mat oocytemat oocyte 5.1+-1.15.1+-1.1 8.5+-1.68.5+-1.6 <0.05<0.05

tot embryotot embryo 3.8+-0.83.8+-0.8 5.3+-0.85.3+-0.8 <0.05<0.05

recidiefkans niet recidiefkans niet verhoogdverhoogd

6-57 maanden follow-up6-57 maanden follow-up 3/20 Tamoxifen patienten3/20 Tamoxifen patienten 0/11 Letrozole patienten0/11 Letrozole patienten 3/30 controle patienten3/30 controle patienten

Oktay ASRM 2004Oktay ASRM 2004

LetrozolLetrozol

ovulatie inductie bij primaire ovulatie inductie bij primaire subfertiliteit/PCOsubfertiliteit/PCO

retrospectieve analyseretrospectieve analyse 171 baby’s duur 25 maanden171 baby’s duur 25 maanden controle groepcontrole groep incidentie verhoogd van incidentie verhoogd van

- locomotore malformaties- locomotore malformaties

- cardiale afwijkingen- cardiale afwijkingenBiljan et al. Fertil Steril 2005

GnRH-a

TamoxifenTamoxifen

menstruationmenstruation

HCGHCG

ChemoChemotherapytherapy

OPUOPU

GnRH Depo

indicaties cryopreservatieindicaties cryopreservatie embryo’s embryo’s

leeftijd < 35 jaarleeftijd < 35 jaar prognoseprognose therapietherapie falen ovariele functiefalen ovariele functie partnerpartner conditie patientconditie patient erfelijkheiderfelijkheid

indicaties voor indicaties voor fertiliteitspreservatiefertiliteitspreservatie

infiltratief ductaal mammacarcinoominfiltratief ductaal mammacarcinoom

infiltratief lobulair?infiltratief lobulair?

profylactische ovariectomie (BRCA1, profylactische ovariectomie (BRCA1, BRCA2?) BRCA2?)

risico ovariele risico ovariele metastasenmetastasen

<0.2%<0.2% 0.2-11% 0.2-11%

>11%>11% Wilm‘s tumorWilm‘s tumor Non-HodgkinNon-Hodgkin Hodgkin lymphomaHodgkin lymphoma nongenitalnongenital

rhabdomyosarcomarhabdomyosarcoma osteogenic sarcomaosteogenic sarcoma scc cervixscc cervix Ewing’s sarcomaEwing’s sarcoma breast cancer I-III, breast cancer I-III,

infiltrative ductalinfiltrative ductal

• Leukaemia• Neuroblastoma• Burkitt lymphoma• genital rhabdomyo

sarcoma

• breast cancer IVinfiltrative lobulair

• adenoca cervix • colonca• upper gastrointest.

maligne transformatiemaligne transformatie

BRCA1BRCA1 60% 60% kans kans ovariumca.ovariumca.

BRCA2BRCA2 10-20%10-20% kans kans ovariumca.ovariumca.

tijdelijke heterotope transplantatie

(in vitro maturatie, xenotransplantatie)

xenograft (muis)

autograft

heterotoop orthotoop

MII /Corpus Luteum(Gook 2003, Kim 2002)

Embryo 4 cell.

transferred (Oktay 2004)

Spontaneous pregnancy (Donnez 2004)(Meirow 2005)

heterotoop

ovarium cortex chips ovarium

Human “case report”

mogelijkheid om gevroren ovariumweefsel heterotoop of orthotoop te transplanteren voor fertiliteitsherstel

ovarium functieherstel : 2-7 maanden (15weken)functie behoud tot 8 maanden(tot 18 maanden voor vers weefsel)

mogelijkheid om ovariumweefsel te transplanteren met behoud van functie

in toto ovariumcryopreservatie

intramusculaire transplantatieintramusculaire transplantatievan cryo-ovarium weefselvan cryo-ovarium weefsel

Oktay et al., Lancet 2004

zwangerschap na orthotope zwangerschap na orthotope transplantatietransplantatievan cryo-ovarium weefselvan cryo-ovarium weefsel

Donnez et al, Lancet 2004

heterotope autologeheterotope autologeovarium transplantatieovarium transplantatie

Hilders, Cancer 2004

psychosociale aspecten psychosociale aspecten fertiliteitspreservatiefertiliteitspreservatie

informatievoorzieninginformatievoorziening begeleiding en counselingbegeleiding en counseling besluitbesluit verwijderen van ovariumweefselverwijderen van ovariumweefsel invriezen bewareninvriezen bewaren terugplaatsenterugplaatsen juridische aspectenjuridische aspecten ethischethisch nazorgnazorg kinderwens kinderwens communicatiecommunicatie

diepte interviews

vragenlijsten

knelpuntenknelpunten

informatie voorzieninginformatie voorziening -begrijpelijk-begrijpelijk

-eerlijk-eerlijk begeleiding begeleiding -besluitvorming -besluitvorming

-psychosociaal-psychosociaal

--emotioneelemotioneel nazorg nazorg -ontwikkelingen-ontwikkelingen communicatiecommunicatie -tussen ziekenhuizen-tussen ziekenhuizen

-tussen behandelaars -tussen behandelaars

‘‘state of the art’state of the art’

18 cryopreservatie18 cryopreservatie 6 6

embryopreservatieembryopreservatie

experimentele faseexperimentele fase informed consentinformed consent protocol protocol landelijke landelijke

richtlijnenrichtlijnen

aanwijzingen voor de aanwijzingen voor de praktijkpraktijk

inlichting over de mogelijkheden van inlichting over de mogelijkheden van fertiliteitspreservatie voorafgaand fertiliteitspreservatie voorafgaand aan behandelingaan behandeling

embryopreservatie niet embryopreservatie niet experimenteelexperimenteel

onderzoekssetting, derdelijns onderzoekssetting, derdelijns centrum, expertisecentrum, expertise

opslag patientgebonden materiaalopslag patientgebonden materiaal