2.6.5

薬物動態試験概要表

2.6.5 薬物動態試験概要表

2.6.5.1 薬物動態試験： 一覧表

被験物質：イルベサルタン (SR47436)

試験の種類 試験系 投与方法 実施施設 試験番号 試験報告書 添付場所

分析法 標識化合物 (14C) - SYN0439 4.2.2.1-01

標識化合物 (3H) - SYN051 4.2.2.1-02

HPLC 蛍光法 (ラット血漿) - DOS0154 4.2.2.1-03

HPLC 蛍光法 (サル血漿) - DOS0085 4.2.2.1-04 分析方法及びバリデーション

HPLC 蛍光法 (ラット血漿) -

MAP96-irb-02 4.2.2.1-05

吸 収

単回経口投与

血漿中放射能濃度 ラット (雌雄) 単回 (p.o.), 10 mg/kg AE-2600 4.2.2.2-01

ラット (雌雄) 単回 (p.o.), 10 mg/kg AE-2600 4.2.2.2-01 血漿中未変化体濃度

サル (雄) 単回 (p.o.), 10 mg/kg 単回 (i.v.), 1 mg/kg

MPK133 4.2.2.2-02

反復経口投与 血漿中未変化体濃度 ラット (雌雄) 反復 (p.o.),

10 mg/kg × 7 日間

- 4.2.2.2-03

サル (雄) 反復 (p.o.)

10 mg/kg × 29 日間 TPK0008 4.2.2.2-04

線形性 血漿中未変化体濃度

ラット (雌雄) 単回 (p.o.), 3, 5, 10, 30 mg/kg 単回 (i.v.), 3 mg/kg

- 4.2.2.2-05

サル (雄) 単回 (p.o.),

10, 30, 90 mg/kg ABS0100 4.2.2.2-06

バイオアベイラビリティ 血漿中未変化体濃度 ラット (雌雄)

単回 (p.o.), 3, 5, 10, 30 mg/kg 単回 (i.v.), 3 mg/kg

- 4.2.2.2-05

(続く)

2.6-133

2.6.5

薬物動態試験概要表

2.6.5.1 薬物動態試験： 一覧表 (続き)

試験の種類 試験系 投与方法 実施施設 試験番号 試験報告書 添付場所

血漿中未変化体濃度 (続き) サル (雄) 単回 (p.o.), 10 mg/kg 単回 (i.v.), 1 mg/kg

MPK133 4.2.2.2-02

吸収部位 ラット (雌雄) 単回 (p.o.), 10 mg/kg AE-2600 4.2.2.2-01

分 布

臓器・組織内濃度 ラット (雄) 単回 (p.o.), 30 mg/kg DIS0037 4.2.2.3-01

組織中放射能濃度 ラット (雌) 単回 (p.o.), 30 mg/kg DIS0143 4.2.2.3-02

全身オートラジオグラフィー

組織中放射能濃度及び全身 ARG ラット (雌雄) 単回 (p.o.), 30 mg/kg DIS0038 4.2.2.3-03

妊娠ラット 単回 (p.o.), 150 mg/kg DIS0174 4.2.2.3-04 胎盤・胎児への移行

胎盤・胎児移行性 妊娠ウサギ 単回 (p.o.), 10 mg/kg DIS0175 4.2.2.3-05

たん白結合 ラット (雄), サル (雄) In vitro (0.01～200 µg/mL) LPR 514 4.2.2.3-06

血清たん白結合率 ヒト In vitro (5～25 µg/mL) LPR0848 5.3.2.1-01

精製ヒト血清たん白 In vitro (0.1～600 µg/mL) LPR0616 4.2.2.3-07

血漿たん白結合率 マウス (雄), ウサギ (雄) In vitro (1～150 µg/mL) LPR 0525 4.2.2.3-08

血球への放射能分布 ラット (雄), サル (雄) In vitro (0.02～20 µg/mL) LPR 114 4.2.2.3-09

血球移行性 (in vitro) ヒト (男性) In vitro (0.01～10 µg/mL) LPR 217 5.3.2.3-01

ラット (雄) 単回 (p.o.), 10 mg/kg RDS0003 4.2.2.3-10

ウサギ (雌) 単回 (p.o.), 10 mg/kg LPR0066 4.2.2.3-11 血球移行性 (in vivo)

サル (雄) 単回 (p.o.), 10 mg/kg 単回 (i.v.), 1 mg/kg

LPR0031 4.2.2.3-12

結合サイト ヒト血清アルブミンに対する結

合サイト ヒト血清アルブミン In vitro (0.96～9.64 µg/mL) AE-3020 4.2.2.3-13

(続く)

2.6-134

2.6.5

薬物動態試験概要表

2.6.5.1 薬物動態試験： 一覧表 (続き)

試験の種類 試験系 投与方法 実施施設 試験番号 試験報告書 添付場所

代 謝

ラット (雌雄) 単回 (p.o.), 10 mg/kg 単回 (i.v.), 1 mg/kg

MET0168 4.2.2.4-01

ラット (雄) 単回 (p.o.), 10 mg/kg 反復 (p.o.), 10 mg/kg × 14 日間

MET0240 4.2.2.4-02

血漿中代謝物 血漿中代謝物の検索 ラット (雌雄, 系統差比較) 単回 (p.o.), 5, 500 mg/kg MET0257 4.2.2.4-03 サル (雄) 単回 (p.o.), 10 mg/kg

単回 (i.v.), 1 mg/kg MET0171 4.2.2.4-04

サル (雄) 単回 (p.o.), 10 mg/kg

反復 (p.o.), 10 mg/kg × 14 日間 MET0242 4.2.2.4-05

ウサギ (雌) 単回 (p.o.), 10 mg/kg MET0239 4.2.2.4-06

マウス (雄) 単回 (p.o.), 10 mg/kg MET0231 4.2.2.4-07

尿中代謝物 ラット (雌雄, 系統差比較) 単回 (p.o.), 5, 500 mg/kg MET0257 4.2.2.4-03

尿中代謝物の検索 ウサギ (雌) 単回 (p.o.), 10 mg/kg MET0239 4.2.2.4-06

マウス (雄) 単回 (p.o.), 10 mg/kg MET0231 4.2.2.4-07 ラット (雄) 単回 (p.o.), 10 mg/kg

反復 (p.o.), 10 mg/kg × 14 日間 MET0241 4.2.2.4-08

ラット (雌雄) 単回 (p.o.), 10 mg/kg

単回 (i.v.), 1 mg/kg MET0169 4.2.2.4-09

サル (雄) 単回 (p.o.), 10 mg/kg

反復 (p.o.), 10 mg/kg × 14 日間 MET0243 4.2.2.4-10

サル (雄) 単回 (p.o.), 10 mg/kg

単回 (i.v.), 1 mg/kg MET0172 4.2.2.4-11

胆汁中代謝物 ラット (雌雄, 系統差比較) 単回 (p.o.), 5, 500 mg/kg MET0257 4.2.2.4-03 胆汁中代謝物の検索 ラット (雌雄) 単回 (p.o.), 10 mg/kg

単回 (i.v.), 1 mg/kg MET0170 4.2.2.4-12

サル (雄) 単回 (p.o.), 10 mg/kg

単回 (i.v.), 1 mg/kg MET0223 4.2.2.4-13

(続く)

2.6-135

2.6.5

薬物動態試験概要表

2.6.5.1 薬物動態試験： 一覧表 (続き)

試験の種類 試験系 投与方法 実施施設 試験番号 試験報告書 添付場所

胆汁中代謝物の検索 (続き) ラット (雌雄) 単回 (p.o.), 10 mg/kg EBI0042 4.2.2.5-06

ラット (雌雄) 単回 (i.v.), 1 mg/kg EBI0043 4.2.2.5-07 糞中代謝物

糞中代謝物の検索 ラット (雄) 単回 (p.o.), 10 mg/kg 反復 (p.o.), 10 mg/kg × 14 日間

MET0241 4.2.2.4-08

サル (雄) 単回 (p.o.), 10 mg/kg

反復 (p.o.), 10 mg/kg × 14 日間 MET0243 4.2.2.4-10

肝薬物代謝酵素系に対する作用 In vivo ラット (雌雄) 反復 (p.o.), 30, 70, 150 mg/kg ×

36 日間 TIN0027 4.2.2.4-14

サル (雌雄) 反復 (p.o.), 10, 30, 90 mg/kg × 30日間

TIN0028 4.2.2.4-15

In vitro ヒト (白人男女) In vitro 肝初代培養細胞 MIV0108 5.3.2.2-01 In vitro 代謝

チトクローム P4502C9 の関与 ヒト (白人男女) In vitro 肝ミクロソーム MIV0214 5.3.2.2-02

グルクロン酸抱合活性 ラット (雄)，サル (雄)，ヒト (白人男女) In vitro 肝ミクロソーム MIV0140 5.3.2.2-03

グルクロン酸抱合の種差 ラット (雄)，イヌ（雄），サル (雌雄)，ヒヒ（雌雄），ヒト (白人男女)

In vitro 肝ミクロソーム MIV0107 5.3.2.2-06

ヒト初代培養肝細胞における代

謝 ヒト (白人女性) In vitro 肝ミクロソーム In vitro 初代培養肝細胞

MIV0134 5.3.2.2-07

イルベサルタンとロサルタンの

ヒト肝における in vitro 代謝 ヒト (白人男女) In vitro 肝ミクロソーム In vitro 初代培養肝細胞

MIV0205 5.3.2.2-08

排 泄

尿糞排泄 ラット (雄) 単回 (p.o.), 30 mg/kg DIS0037 4.2.2.3-01

尿糞中放射能排泄 ラット (雌) 単回 (p.o.), 30 mg/kg DIS0143 4.2.2.3-02 ラット (雌雄) 単回 (p.o.), 10 mg/kg

単回 (i.v.), 1 mg/kg EBA0067 4.2.2.5-01

サル (雄) 単回 (p.o.), 10 mg/kg EBA0068 4.2.2.5-02

サル (雄) 単回 (i.v.), 1 mg/kg EBA0075 4.2.2.5-03 (続く)

2.6-136

2.6.5

薬物動態試験概要表

2.6.5.1 薬物動態試験： 一覧表 (続き)

試験の種類 試験系 投与方法 実施施設 試験番号 試験報告書 添付場所

胆汁排泄及び腸肝循環 胆汁中放射能排泄 ラット (雌雄) 単回 (p.o.), 10 mg/kg

単回 (i.v.), 1 mg/kg EBI0016 4.2.2.5-04

サル (雄) 単回 (p.o.), 10 mg/kg

単回 (i.v.), 1 mg/kg EBI0030 4.2.2.5-05

腸肝循環 ラット (雌雄) 単回 (p.o.), 10 mg/kg EBI0042 4.2.2.5-06

ラット (雌雄) 単回 (i.v.), 1 mg/kg EBI0043 4.2.2.5-07

乳汁移行 ラット (雌) 単回 (p.o.), 10 mg/kg AE-2600 4.2.2.2-01

薬物動態学的薬物相互作用

既存薬剤による代謝阻害 ヒト In vitro 肝ミクロソーム MIV0213 5.3.2.2-04

MIH0010 5.3.2.2-05 チトクローム P450 に対する阻害 ヒト In vitro 肝ミクロソーム

- 5.3.2.2-09

2.6-137

2.6.5

薬物動態試験概要表

2.6.5.2 分析方法及びバリデーション試験

2.6.5.2.1 14C-イルベサルタン及び 3H-イルベサルタンのロット番号，比放射能，放射化学的純度

被験物質：イルベサルタン (SR47436)

標識化合物 ロット番号 比放射能 放射化学的純度 試験番号 試験報告書

添付場所 14C-イルベサルタン CFQ8041 2.11 GBq/mmoL (57 mCi/mmoL) 98.8% SYN0439 4.2.2.1-01

CFQ10501 2.11 GBq/mmoL (57 mCi/mmoL) 99%

CFQ6897 1.89 GBq/mmoL (51 mCi/mmoL) 99.3%

CP-2458 2.13 GBq/mmoL 98.4% 3H-イルベサルタン SYN051 1.85 TBq/mmoL (50 Ci/mmoL) 98.6% SYN051 4.2.2.1-02

2.6-138

2.6.5

薬物動態試験概要表

2.6.5.2.2 HPLC 法における分析能一覧

被検物質：イルベサルタン (SR47436)

動物種 matrix 定量限界 (µg/mL) CV (%) Bias (%) 試験番号 試験報告書

添付場所

ラット 血漿 0.02 0.6～5.8 -3.3～7.4 DOS0154 4.2.2.1-03

サル 血漿 0.02 1.0～6.1 -1.3～2.2 DOS0085 4.2.2.1-04

ラット 血漿 0.005 4.6～12.0 2.0～7.0 MAP96-irb-02 4.2.2.1-05

2.6-139

2.6.5 薬物動態試験概要表

2.6.5.3 薬物動態試験： 吸収：単回経口投与

2.6.5.3.1 単回投与時の血漿中放射能濃度

被験物質：イルベサルタン (SR47436)

動物種 SD 系ラット 7 週齢

性別 (雄/雌)/動物数 雄/4，雌/4 給餌 非絶食 溶媒/投与形態 10% アラビアゴム水溶液/懸濁液 投与方法 単回経口投与 投与量 10 mg/kg 測定試料 血漿 定量物質 放射能 放射性核種 14C 14C-イルベサルタン Lot No. CFQ10501 比放射能 132.4 µCi/mg 定量法 液体シンチレーションカウンタ 解析方法 モデル非依存的解析 PK パラメータ： 雄 雌

Tmax (hr) 1 1 Cmax (µg eq./mL) a) 0.900 0.788 AUC0-∞ (µg eq.·hr/mL) a) 22.9 65.9 b)

t1/2, β (hr) 14 48 b)

試験番号 AE-2600 AE-2600 試験報告書添付場所 4.2.2.2-01 4.2.2.2-01

a) イルベサルタン換算，b) n=3

2.6-140

2.6.5 薬物動態試験概要表

2.6.5.3.2 単回経口及び静脈内投与時の血漿中未変化体濃度・サルにおける BA

被験物質：イルベサルタン (SR47436)

動物種 SD 系ラット 7 週齢

カニクイザル (成熟)

性別 (雄/雌)/動物数 雄/4 雌/4 雄/4 雄/4 給餌 非絶食 絶食

溶媒/投与形態 10% アラビアゴム水溶液/懸濁液 10% アラビアゴム水溶液/懸濁

液 アルギニン-0.9% 塩化ナトリウ

ム溶液/溶液 投与方法 単回経口投与 単回経口投与 単回静脈内投与 投与量 10 mg/kg 10 mg/kg 1 mg/kg 測定試料 血漿 定量物質 イルベサルタン 定量法 HPLC 解析方法 モデル非依存的解析

SD 系ラット カニクイザル

雄 雌 雄 雄 PK パラメータ

単回経口投与 単回経口投与 単回経口投与 単回静脈内投与 Tmax (hr) 1 24 3.1 - Cmax (µg/mL) 0.661 0.648 1.6 - C0 (µg/mL) - - - 7.7 AUC0-∞ (µg·hr/mL) 18.7 58.4 b) 38.8 5.8 b) t1/2, β (hr) 14 46 b) 19.4 22.8 b) CL0-∞/F a) (L/hr·kg) - - 0.42 0.18 b) Vd/F a) (L/kg) - - 11.3 5.8 b) MRT0-∞ (hr) - - 32.0 27.3 b) BA (%) - - 78.2 b) -

試験番号 AE-2600 AE-2600 MPK133 MPK133 試験報告書添付場所 4.2.2.2-01 4.2.2.2-01 4.2.2.2-02 4.2.2.2-02

- : 計算せず． a) : 静脈内投与時の F = 1 b) : n=3

2.6-141

2.6.5 薬物動態試験概要表

2.6.5.3.3 血漿中未変化体濃度の用量相関性・ラットにおけるバイオアベイラビリティ

被験物質：イルベサルタン (SR47436)

動物種

SD 系ラット 7 週齢

カニクイザル (成熟)

性別 (雄/雌)/動物数 雄/16 (n=4/dose) 雌/8 (n=4/dose) 雄/4 雌/4 雄/3 (n=3/dose) 給餌 絶食 溶媒/投与形態 10% アラビアゴム水溶液/懸濁液 イルベサルタン-L-アル

ギニン- 0.9%塩化ナトリ

ウム (0.6 mg/0.6 mg/mL) /溶液

10% アラビアゴム水溶液/懸濁液

投与方法 単回経口投与 単回静脈内投与 単回経口投与 投与量 3，5，10，30 mg/kg 3，10 mg/kg 3 mg/kg 10，30，90 mg/kg 測定試料 血漿 定量物質 イルベサルタン 定量法 HPLC 解析方法 モデル非依存的解析

SD 系ラット カニクイザル 単回経口投与 単回静脈内投与 単回経口投与

雄 雌 雄 雌 雄 PK パラメータ

3 mg/kg 5 mg/kg 10 mg/kg 30 mg/kg 3 mg/kg 10 mg/kg 3 mg/kg 3 mg/kg 10 mg/kg 30 mg/kg 90 mg/kg Tmax (hr) 3.0 2.5 1.8 3.5 7.8 4.0 - - 2.5 0.8 3.0 Cmax (µg/mL) 0.580 0.628 0.758 1.629 0.804 1.166 - - 1.3 4.4 3.5 C5 min (µg/mL) - - - - - - 3.21 2.24 - - - AUC0-72 hr (µg·hr/mL) 15.02 21.68 23.73 36.74 35.98 42.12 19.90 31.98 - - - AUC0-∞ (µg·hr/mL) 15.74 24.50 25.11 39.42 41.99 55.89 21.57 40.89 16.6 70.9 90.0 t1/2, β (hr) 15.5 20.7 15.4 16.9 23.6 33.5 19.2 31.4 18.8 13.6 15.7 BA (%) a) 73 68 35 18 103 41 - - - - -

試験番号 - - - ABS0100 試験報告書添付場所 4.2.2.2-05 4.2.2.2-05 4.2.2.2-05 4.2.2.2-06

a) : 経口投与及び静脈内投与時の AUC0-∞を用いて算出

2.6-142

2.6.5 薬物動態試験概要表

2.6.5.3.4 ラットにおける吸収部位

被験物質：イルベサルタン (SR47436) 試験報告書添付場所：4.2.2.2-01 試験番号：AE-2600

動物種 SD 系ラット 7 週齢

性別 (雄/雌)/動物数 雄/45 (n=3/group) 給餌 絶食 溶媒/投与形態 10% アラビアゴム水溶液/懸濁液 投与方法 消化管ループ内注入 投与量 10 mg/kg 測定試料 消化管内容物及び消化管 定量物質 放射能 放射性核種 14C 14C-イルベサルタン Lot No. CFQ10501

比放射能 132.4 µCi/mg 定量法 液体シンチレーションカウンタ

消化管吸収率 a)（%） 時 間 (hr)

胃 小腸上部（十二指腸） 小腸中部（空腸） 小腸下部（回腸） 結腸 0 0.5 0.0 0.8 1.5 0.0 0.5 4.9 18.0 23.8 6.9 1.5 2 5.4 52.9 55.9 34.7 13.1

a) 消化管吸収率（%）= 注入放射能量 - (消化管内容物中残存放射能量 + 消化管残存放射能量)／注入放射能量 × 100

2.6-143

2.6.5 薬物動態試験概要表

2.6.5.4 薬物動態試験： 吸収：反復経口投与

2.6.5.4.1 反復投与後の血漿中未変化体濃度及び放射能濃度

被験物質：イルベサルタン (SR47436)

動物種 SD 系ラット 7 週齢

カニクイザル (成熟)

性別 (雄/雌)/動物数 雄/4 雌/4 雄/4 給餌 非絶食 絶食 溶媒/投与形態 10% アラビアゴム水溶液/懸濁液 投与方法 1 日 1 回 7 日間反復経口投与 1 日 1 回 7 日間反復経口投与 1 日 1 回 29 日間反復経口投与 投与量 10 mg/kg/日 測定試料 血漿 定量物質 イルベサルタン 定量法 HPLC 解析方法 モデル非依存的解析

SD 系ラット カニクイザル 雄 雌 雄 PK パラメータ

1 日目 7 日目 1 日目 7 日目 1 日目 8 日目 29 日目 Tmax (hr) 3.5 3.0 19.0 9.0 4.0 1.4 3.5 Cmax (µg/mL) 0.782 0.651 1.093 0.862 0.42 1.04 0.77 C0 (µg/mL) - - - - 0 0.17 0.15 Cmean a) (µg/mL) - - - - 0.24 0.39 0.31 AUC0-24hr (µg·hr/mL) 13.15 11.24 20.06 16.67 5.75 9.24 7.51 CL0-24hr/F (L/hr·kg) - - - - - 1.22 1.52 t1/2, β (hr) - 15.1 - 41.5 d) - - 20.0 Vd/F (L/kg) - - - - - - 41.1 PTF b) - - - - - - 2.0 R c) - - - - - - 1.4

試験番号 - - TPK0008 試験報告書添付場所 4.2.2.2-03 4.2.2.2-03 4.2.2.2-04

- : 計算せず． a) : Cmean = AUC0-24hr/24 b) : PTF (Peak Trough Fluctuation) = (Cmax - Cmin)/Cmean c) : R = AUC0-24hr (29 日目)/AUC0-24hr (1 日目) d) : n=3

2.6-144

2.6.5

薬物動態試験概要表

2.6.5.5 薬物動態試験： 分布

2.6.5.5.1 雄性ラットにおける単回投与時の組織中放射能濃度

被験物質：イルベサルタン (SR47436) 試験報告書添付場所：4.2.2.3-01 試験番号：DIS0037

動物種 SD 系ラット 7-8 週齢

性別 (雄/雌)/動物数 雄/20 (各時点 3 例，但し 168 時間は 5 例，168 時間に使用した 5 例は尿糞排泄試験にも使用) 給餌 投与前 12 時間から投与後 4 時間までは絶食で水は自由摂取 溶媒/投与形態 10% アラビアゴム水溶液に懸濁 投与方法 単回経口投与 投与量 30 mg/kg 測定試料 各種臓器，組織，消化管内容物 定量物質 放射能 放射性核種 14C 14C-イルベサルタン Lot No. CFQ6897 比放射能 0.123 MBq/mg 定量法 液体シンチレーションカウンタ 試料採取時間 2，8，24，48，96，168 時間

(続く)

2.6-145

2.6.5

薬物動態試験概要表

2.6.5.5.1 雄性ラットにおける単回投与時の組織中放射能濃度 (続き)

濃度 (mg Eq./kg tissue)

組織・臓器 2 時間 8 時間 24 時間 48 時間 96 時間 168 時間 脳 0.59 ± 0.15 0.11 ± 0.02 - - - - 肺 1.8 ± 0.08 0.43 ± 0.08 0.10 ± 0.02 - - - 肝臓 55 ± 35 26 ± 4.5 3.5 ± 3.1 0.28 ± 0.08 0.20 ± 0.09 0.07 ± 0.07 心臓 1.5 ± 0.12 0.31 ± 0.06 0.06 ± 0.06 - - - 腎臓 5.4 ± 0.51 1.4 ± 0.27 0.18 ± 0.05 0.10 ± 0.01 0.05 ± 0.04 - 精巣 1.2 ± 0.26 0.33 ± 0.10 - - - - 胃 37 ± 40 1.5 ± 1.3 0.37 ± 0.16 0.12 ± 0.10 - - 小腸 126 ± 23 4.5 ± 0.69 0.34 ± 0.15 - - - 大腸 19 ± 14 86 ± 14 2.9 ± 1.6 0.22 ± 0.07 - - 唾液腺 1.4 ± 0.27 0.32 ± 0.01 - - - - 胸腺 1.2 ± 0.15 0.29 ± 0.09 - - - - 膵臓 1.5 ± 0.06 0.39 ± 0.08 0.13 ± 0.05 - - - 脾臓 1.7 ± 0.42 0.27 ± 0.06 0.06 ± 0.06 - - - 扁平骨 0.83 ± 0.07 - - - - - 前立腺 8.5 ± 9.7 2.0 ± 2.6 0.07 ± 0.03 0.03 ± 0.00 - - 膀胱 16 ± 7.3 4.0 ± 4.4 0.40 ± 0.46 - - - 眼 0.87 ± 0.26 0.65 ± 0.56 0.04 ± 0.01 - - - 甲状腺 1.9 ± 0.45 - - - - - 副腎 2.0 ± 0.20 0.43 ± 0.03 - - - - 骨髄 0.65 ± 0.15 0.16 ± 0.07 0.05 ± 0.04 - - - 下垂体 2.0 ± 0.86 - - - - - ハーダー腺 1.3 ± 0.23 0.39 ± 0.04 0.12 ± 0.03 0.05 ± 0.01 0.03 ± 0.00 - 筋肉 1.1 ± 0.21 0.33 ± 0.14 - - - - 白色脂肪 0.98 ± 0.24 0.50 ± 0.31 0.08 ± 0.02 - - - 褐色脂肪 1.2 ± 0.14 2.7 ± 3.9 0.10 ± 0.04 - - - 皮膚 1.4 ± 0.25 0.75 ± 0.34 0.17 ± 0.08 - - - 血漿 3.4 ± 0.66 1.0 ± 0.26 0.27 ± 0.02 0.11 ± 0.01 0.02 ± 0.02 - 血液 2.1 ± 0.37 0.61 ± 0.12 0.19 ± 0.07 - - - 胃内容物 13 ± 17 0.38 ± 0.07 0.12 ± 0.05 0.03 ± 0.02 - - 小腸内容物 283 ± 34 74 ± 92 1.6 ± 1.1 0.09 ± 0.03 0.02 ± 0.00 - 大腸内容物 46 ± 58 126 ± 99 7.8 ± 7.9 0.74 ± 0.52 0.03 ± 0.02 - 屍体 1.3 ± 0.37 10 ± 1.5 0.85 ± 0.35 0.07 ± 0.03 - -

n = 3 (168 時間は n = 5)，平均値 ± 標準偏差， - : 定量下限以下

2.6-146

2.6.5

薬物動態試験概要表

2.6.5.5.2 雌性ラットにおける単回投与時の組織中放射能濃度

被験物質：イルベサルタン (SR47436) 試験報告書添付場所：4.2.2.3-02 試験番号：DIS0143

動物種 SD 系ラット 9-10 週齢

性別 (雄/雌)/動物数 雌/20 (各時点 3 例，但し 168 時間は 5 例，168 時間に使用した 5 例は尿糞排泄試験にも使用) 給餌 投与前 12 時間から投与後 4 時間までは絶食で水は自由摂取 溶媒/投与形態 10% アラビアゴム水溶液に懸濁 投与方法 単回経口投与 投与量 30 mg/kg 測定試料 各種臓器，組織，消化管内容物 定量物質 放射能 放射性核種 14C 14C-イルベサルタン Lot No. CFQ6897

比放射能 0.123 MBq/mg 定量法 液体シンチレーションカウンタ 試料採取時間 2，8，24，48，96，168 時間

(続く)

2.6-147

2.6.5

薬物動態試験概要表

2.6.5.5.2 雌性ラットにおける単回投与時の組織中放射能濃度 (続き)

濃度 (mg Eq./kg tissue)

組織・臓器 2 時間 8 時間 24 時間 48 時間 96 時間 168 時間 脳 0.17 ± 0.02 - - - - - 肺 2.8 ± 0.69 0.36 ± 0.04 0.18 ± 0.06 0.13 ± 0.01 - - 肝臓 232 ± 91 53 ± 17 27 ± 17 6.0 ± 0.58 0.93 ± 0.51 0.08 ± 0.03 心臓 2.0 ± 0.53 0.24 ± 0.04 0.12 ± 0.04 0.08 ± 0.00 - - 腎臓 24 ± 5.7 1.9 ± 0.39 0.46 ± 0.13 0.20 ± 0.02 0.07 ± 0.01 - 卵巣 2.9 ± 0.41 - - - - - 胃 67 ± 46 1.8 ± 1.9 0.59 ± 0.22 0.31 ± 0.39 - - 小腸 62 ± 7.0 4.9 ± 2.7 1.2 ± 0.58 0.46 ± 0.17 - - 大腸 16 ± 17 70 ± 3.7 6.9 ± 2.0 0.62 ± 0.22 0.10 ± 0.04 - 唾液腺 1.5 ± 0.49 0.23 ± 0.03 0.10 ± 0.03 - - - 胸腺 0.70 ± 0.14 0.22 ± 0.15 - - - - 膵臓 3.2 ± 2.9 0.32 ± 0.09 0.13 ± 0.02 0.08 ± 0.01 - - 脾臓 2.2 ± 1.6 0.18 ± 0.06 0.10 ± 0.03 - - - 扁平骨 0.82 ± 0.23 - - - - - 膀胱 5.7 ± 4.3 0.73 ± 0.31 0.33 ± 0.20 0.15 ± 0.03 0.07 ± 0.01 - 眼 0.46 ± 0.10 0.14 ± 0.07 0.05 ± 0.01 0.03 ± 0.01 - - 甲状腺 2.1 ± 0.69 - - - - - 副腎 3.1 ± 1.8 0.31 ± 0.01 0.13 ± 0.04 - - - 骨髄 0.27 ± 0.12 0.15 ± 0.13 0.04 ± 0.01 0.02 ± 0.00 - - 下垂体 1.8 ± 0.86 - - - - - ハーダー腺 1.9 ± 0.64 0.32 ± 0.04 0.15 ± 0.04 0.10 ± 0.01 0.04 ± 0.00 - 筋肉 0.59 ± 0.14 0.29 ± 0.33 - - - - 白色脂肪 2.5 ± 0.38 0.28 ± 0.12 0.15 ± 0.05 0.11 ± 0.01 - - 褐色脂肪 1.6 ± 0.58 0.25 ± 0.05 0.10 ± 0.02 0.07 ± 0.01 - - 皮膚 1.7 ± 0.26 0.32 ± 0.07 0.16 ± 0.06 0.10 ± 0.02 - - 血漿 9.8 ± 2.3 1.3 ± 0.24 0.76 ± 0.22 0.60 ± 0.07 0.15 ± 0.01 0.04 ± 0.03 血液 5.6 ± 1.3 0.77 ± 0.18 0.39 ± 0.11 0.34 ± 0.03 0.09 ± 0.00 - 胃内容物 20 ± 20 0.26 ± 0.15 0.18 ± 0.13 2.2 ± 3.6 0.26 ± 0.43 - 小腸内容物 131 ± 10 23 ± 13 5.2 ± 0.99 1.4 ± 0.57 0.34 ± 0.42 - 大腸内容物 35 ± 31 152 ± 31 23 ± 11 2.4 ± 0.81 0.23 ± 0.21 - 屍体 1.4 ± 0.29 9.4 ± 1.1 2.4 ± 2.4 0.17 ± 0.08 0.04 ± 0.00 -

n = 3 (168 時間は n = 5)，平均値 ± 標準偏差， - : 定量下限以下

2.6-148

2.6.5

薬物動態試験概要表

2.6.5.5.3 雌雄ラットにおける単回投与時の全身オートラジオグラフィー

被験物質：イルベサルタン (SR47436) 試験報告書添付場所：4.2.2.3-03 試験番号：DIS0038

試験の種類：ラット単回投与後の全身オートラジオグラフィー 方法： SD 系雌雄ラットに 14C-イルベサルタンを 30 mg/kg の用量で単回経口投与し，投与後 1，4，8，24，96，168 時間にラットを麻酔死させ，ミクロトームにより切片を作成し，

イメージングプレートと密着させ，全身オートラジオグラムを得た．また，切片作製と並行して，組織を一部除去し，液体シンチレーションカウンタにより，集積放射能

を測定した． 結果： 1) 14C-イルベサルタンを単回投与後，放射能は広く分布し，代謝及び排泄に関与する組織及び臓器に主に存在していた． 2) 雌雄両方とも，採取したすべての組織に取り込まれた後，24 時間で顕著な減少を示した． 3) 雄性ラットにおいて，投与後 96 時間及び 168 時間後では，肝臓及び腎臓で痕跡量の放射能が検出された以外は，放射能は検出下限以下であった． 4) 雌性ラットにおいて，投与後 168 時間では，肝臓及び肺において痕跡量の放射能が検出された以外は，放射能は検出下限以下であった． 5) 雄性ラットに比較して雌性ラットでは，最初の 1 時間で脳を除く，すべての臓器で高い放射能分布が観察された． 6) 雌性ラットでは，96 時間以降も，肝臓，心筋，腎臓及び肺で高い放射能が検出された． 7) 雌雄ラットの両方において，投与 168 時間における血中放射能は，投与後 24 時間で観察された値と近かった．

動物種 SD 系ラット 雄性 40-48 日齢，雌性 40-44 日齢

性別 (雄/雌)/動物数 雄/6，雌/6 (各時点 1 例) 給餌 投与前 16 時間から投与後 4 時間までは絶食で水は自由摂取 溶媒/投与形態 10% アラビアゴム水溶液に懸濁 投与方法 単回経口投与 投与量 30 mg/kg 測定試料 各種臓器，組織 定量物質 放射能 放射性核種 14C 14C-イルベサルタン Lot No. CFQ6897 比放射能 0.123 MBq/mg 定量法 液体シンチレーションカウンタ 試料採取時間 1，4，8，24，96，168 時間

(続く)

2.6-149

2.6.5

薬物動態試験概要表

2.6.5.5.3 雌雄ラットにおける単回投与時の全身オートラジオグラフィー (続き)

雄性ラットにおける結果

濃度 (mg Eq./kg tissue) 組織・臓器 1 時間 4 時間 8 時間 24 時間 96 時間 168 時間

副腎 0.642 - - - - - 血液 1.615 0.971 0.640 0.233 - 0.275 骨髄 0.313 0.337 0.282 - - - 脳 0.068 0.242 0.153 - - - ハーダー腺 0.285 0.484 0.279 - - - 腎臓 1.730 1.813 2.546 0.150 0.056 0.046 肝臓 40.694 39.090 26.836 1.750 0.075 0.080 肺 1.311 0.995 0.796 0.169 - - 筋肉 0.171 0.366 0.265 - - - 心筋 0.532 0.601 0.444 0.077 - - 唾液腺 0.447 0.504 0.343 0.074 - - 脾臓 0.213 0.390 0.208 - - - 精巣 0.154 0.450 0.314 0.051 - - 胸腺 0.191 0.389 0.279 - - -

- : 定量下限以下 (続く)

2.6-150

2.6.5

薬物動態試験概要表

2.6.5.5.3 雌雄ラットにおける単回投与時の全身オートラジオグラフィー (続き)

雌性ラットにおける結果

濃度 (mg Eq./kg tissue) 組織・臓器 1 時間 4 時間 8 時間 24 時間 96 時間 168 時間

副腎 1.081 - - - - - 血液 2.313 0.912 0.757 0.293 0.378 0.213 骨髄 0.651 0.279 - - 0.128 - 脳 0.069 0.0489 - - - - ハーダー腺 0.542 0.203 0.195 - - - 腎臓 4.680 3.112 2.618 0.908 0.107 - 肝臓 71.327 63.546 42.995 12.711 1.238 0.083 肺 1.623 0.562 0.523 0.221 0.097 0.076 筋肉 0.191 0.112 0.099 - - - 心筋 0.947 0.425 0.524 - 0.141 - 唾液腺 0.799 0.255 0.194 0.055 - - 脾臓 0.728 1.500 0.136 - - - 卵巣 0.722 - / - - - 胸腺 0.256 0.134 0.097 - - -

- : 定量下限以下，/ : 測定せず

2.6-151

2.6.5

薬物動態試験概要表

2.6.5.6 薬物動態試験： たん白結合

2.6.5.6.1 各種動物における血漿又は血清たん白結合率

被験物質：イルベサルタン (SR47436)

試験系及び方法 In vitro，平衡透析法 測定試料 血清，血漿，透析液 定量物質 放射能 放射性核種 3H あるいは 14C 3H-イルベサルタン Lot No. SYN051 14C-イルベサルタン Lot No. CFQ8041 定量法 液体シンチレーションカウンタ

動物種 試料 試験濃度 (µg/mL) たん白結合率 (%) 試験番号 試験報告書添付場所 1 86.0 2.5 84.5 5 85.4

10 85.1 25 85.5 50 85.5 75 85.7

100 84.0 150 79.8

雄性 CD-1 マウス 血漿

1～150 84.60 ± 1.90 (n=9) a)

LPR0525 4.2.2.3-08

0.01 94, 95 0.1 96, 95 1 94, 94 5 94, 93

10 94, 93 25 93, 93 50 92, 92

100 91, 91 200 87, 86

雄性 SD ラット b) 血清

0.01～50 92～96

LPR0514 4.2.2.3-06

a) 平均値 ± 標準偏差． b) 表内の各濃度における数値は 2 回の実験値を示した (各 n=1)． (続く)

2.6-152

2.6.5

薬物動態試験概要表

2.6.5.6.1 各種動物における血漿又は血清たん白結合率 (続き)

動物種 試料 試験濃度 (µg/mL) たん白結合率 (%) 試験番号 試験報告書添付場所

1 68.3 2.5 65.4 5 65.5

10 67.2 25 69.4 50 68.6 75 71.9

100 68.3 150 71.4

雄性ニュージーランドウサギ 血漿

1～150 68.44 ± 2.26 (n=9) a)

LPR0525 4.2.2.3-08

0.01 93, 93 0.1 93, 93 1 93, 94 5 93, 92

10 91, 91 25 91, 91 50 90, 90

100 89, 88 200 84, 84

雄性カニクイザル b) 血清

0.01～50 90～94

LPR0514 4.2.2.3-06

5 97.2 ± 0.93 (n=13) a) 10 97.1 ± 0.41 (n=8) a) 25 96.1 ± 0.86 (n=24) a) ヒト (健常人) 血清

5～25 96.6 ± 1.0 (n=45) a)

LPR0848 5.3.2.1-01

a) 平均値 ± 標準偏差． b) 表内の各濃度における数値は 2 回の実験値を示した (各 n=1)．

2.6-153

2.6.5

薬物動態試験概要表

2.6.5.6.2 精製ヒト血清たん白に対する結合率

被験物質：イルベサルタン (SR47436) 試験報告書添付場所：4.2.2.3-07 試験番号：LPR0616

試験系及び方法 In vitro，平衡透析法 測定試料 たん白溶液，透析液 定量物質 放射能 放射性核種 3H 3H-イルベサルタン Lot No. SYN051 定量法 液体シンチレーションカウンタ

精製ヒト血清たん白 試験濃度 (µg/mL) HSA AAG HDL LDL γG VLDL

0.1 91 ± 0.5 87 ± 0.6 51 ± 1.1 37a) 14 ± 4 4 ± 3 0.5 - 87 ± 2.1 54 ± 1.5 - - - 1 92 ± 0 86 ± 1.0 50 ± 4.0 - - - 5 91 ± 0 59 ± 2.1 49 ± 2.1 41b) - -

10 91 ± 0.6 36 ± 2.5 49 ± 2.5 - - - 25 90 ± 0.6 16 ± 1.5 43 ± 1.1 44b) 4 ± 4 0 ± 0 50 90 ± 0.6 - - 33b) - -

100 90 ± 1.5 - - 29b) - - 200 84 ± 1.5 - - 21b) - - 250 79 ± 1.1 - - 15b) - - 300 78 ± 0 - - 13b) - - 400 69 ± 1.5 - - 12b) - -

たん白結合率 (%)

600 46 ± 5.1 - - - - -

n=3，平均値±標準偏差 a) n=1 b) n=2 －：測定せず． HSA：ヒト血清アルブミン，AAG：α1 酸性糖たん白，HDL：高密度リポたん白， LDL：低密度リポたん白，γG： ガンマグロブリン，VLDL：超低密度リポたん白

2.6-154

2.6.5

薬物動態試験概要表

2.6.5.7 薬物動態試験： 妊娠又は授乳動物における試験

2.6.5.7.1 妊娠ラットにおける単回投与時の全身オートラジオグラフィー

被験物質：イルベサルタン (SR47436) 試験報告書添付場所：4.2.2.3-04 試験番号：DIS0174

試験の種類：妊娠ラットにおける単回投与後の全身オートラジオグラフィー 方法： 妊娠 11 日目 (56-70 日齢)，妊娠 18 日 (56-70 日齢) の SD 系雌性ラットに，14C-イルベサルタンを 150 mg/kg の用量で単回経口投与し，投与後 2，8，24，48 時間後に麻酔

死させ，ミクロトームにより切片を作製し，イメージングプレートと密着させ全身 ARG を作製した．また，切片作製と並行して，組織を一部除去し，液体シンチレーショ

ンカウンタにより，集積放射能を測定した． 結果： 1) 妊娠の 2 つのステージ (器官形成期及び器官形成期後) で放射能の母動物組織内濃度及び血中濃度に大きな差は見られなかった． 2) 投与後 2 時間で組織内に最高濃度の放射能が検出されたが，投与後 24 時間で放射能は大きく減少し，投与後 48 時間では血漿，肝臓及び胎児の腸内にだけ放射能が検出

された． 3) 妊娠の 2 つのステージで胎盤中の放射能濃度は類似しており，胚又は胎児中より常に高かった．胚又は胎児には，わずかに放射能が移行していた． 4) 胚又は胎児への放射能移行が制限されるのは，胎盤が関門となっているためと考えられた．胚と胎児の放射能濃度は同等であった． 5) イルベサルタンは胎盤を受動拡散により通過し，その移行には胎盤が関門となっていると考えられた．

動物種 SD 系ラット 妊娠日数/動物数 妊娠 11 日目 (56-70 日齢)/12，妊娠 18 日 (56-70 日齢)/12，各時点/各妊娠日数において 3 例使用 給餌 投与前 16 時間から投与後 4 時間までは絶食で水は自由摂取 溶媒/投与形態 10% アラビアゴム水溶液に懸濁 投与方法 単回経口投与 投与量 150 mg/kg 測定試料 各種臓器，組織 定量物質 放射能 放射性核種 14C 14C-イルベサルタン Lot No. CFQ8041 比放射能 妊娠 11 日目の検討：31.42 kBq/mg，妊娠 18 日目の検討 22.79 kBq/mg 定量法 液体シンチレーションカウンタ 試料採取時間 2，8，24，48 時間

(続く)

2.6-155

2.6.5

薬物動態試験概要表

2.6.5.7.1 妊娠ラットにおける単回投与時の全身オートラジオグラフィー (続き)

胚領域における定性的な組織内分析 妊娠 11 日目 (n = 3) 時間 胚領域内の組織 2 時間 母親血液 ＞ 胎盤，子宮，胚付随物 ＞ 胚，羊水 8 時間 胎盤，子宮，胚付随物 ≡ 母親血液 ＞ 胚 24 時間 検出せず 48 時間 検出せず

追記：2 時間の放射能強度は 8 時間よりも高かった．

妊娠 18 日目 (n = 3) 時間 胎児領域内の組織 2 時間 胎盤，母親血液 ＞ 胎児 (胎児肝臓 ＞ 胎児脳) 8 時間 胎盤，子宮 ＞ 胎児 ＞ 羊水 24 時間 検出せず 48 時間 胎児腸

(続く)

2.6-156

2.6.5

薬物動態試験概要表

2.6.5.7.1 妊娠ラットにおける単回投与時の全身オートラジオグラフィー (続き)

定量的な組織分布

妊娠 11 日目 組織中薬物濃度 (mg Eq./kg tissue)

組織 Ct1 Ct2 Ct1/Cp Ct2/Cp

血漿 133.76 ± 18.10 10.46 ± 10.13 1.00 ± 0.00 1.00 ± 0.00 血液 78.46 ± 15.49 7.05 ± 5.82 0.59 ± 0.10 0.74 ± 0.15 脳 2.46 (n = 2) UDL 0.02 (n = 2) N.C. 腎臓 86.67 ± 1.58 23.91 ± 8.52 0.66 ± 0.08 3.32 ± 1.81 肝臓 179.81 ± 24.44 96.98 ± 16.09 1.35 ± 0.13 14.74 ± 8.89 筋肉 15.71 ± 3.04 2.56 (n = 2) 0.12 ± 0.01 0.32 (n = 2) 乳腺 30.28 ± 2.33 5.38 ± 2.46 0.23 ± 0.01 0.79 ± 0.66 卵巣 43.10 ± 1.74 6.30 ± 2.20 0.33 ± 0.04 0.91 ± 0.59 子宮 68.13 (n = 2) 9.26 (n = 2) 0.55 (n = 2) 0.68 (n = 2) 胎盤 51.80 ± 7.83 7.78 (n = 2) 0.39 ± 0.01 0.81 (n = 2) 胚 7.64 ± 3.21 3.74 (n = 2) 0.06 ± 0.02 0.53 (n = 2)

n = 3 / 試料採取時間, 平均値 ± 標準偏差， Ct1 = 投与後 2 時間，Ct2 = 投与後 8 時間，Cp = 母動物血漿中濃度 検出限界 : 1.91 mg Eq./kg，定量下限 : 6.36 mg Eq./kg UDL : 検出限界以下，N.C. : 計算せず 胚 (及び/又は羊水)/胎盤中濃度比 = 0.15 ± 0.06 (投与後 2 時間)，0.69 (投与後 8 時間，n = 2)

(続く)

2.6-157

2.6.5

薬物動態試験概要表

2.6.5.7.1 妊娠ラットにおける単回投与時の全身オートラジオグラフィー (続き)

定量的な組織分布

妊娠 18 日目 組織中薬物濃度 (mg Eq./kg tissue)

組織 Ct1 Ct2 Ct1/Cp Ct2/Cp

血漿 70.95 ± 16.59 17.91 ± 18.47 1.00 ± 0.00 1.00 ± 0.00 血液 48.82 ± 15.68 14.48 ± 11.93 0.68 ± 0.16 1.04 ± 0.39 脳 3.27 (n = 2) 2.76 (n = 1) 0.05 (n = 2) 0.07 (n = 1) 腎臓 62.66 ± 16.62 31.54 ± 16.06 0.88 ± 0.13 3.20 ± 2.59 肝臓 175.92 ± 29.91 134.46 ± 32.42 2.54 ± 0.57 15.97 ± 14.25 筋肉 12.06 ± 5.59 5.02 (n = 1) 0.16 ± 0.04 0.13 (n = 1) 乳腺 17.55 ± 4.30 7.22 (n = 1) 0.25 ± 0.00 0.19 (n = 1) 卵巣 30.23 ± 10.33 20.38 (n = 1) 0.42 ± 0.05 0.53 (n = 1) 子宮 46.97 ± 9.18 14.61 ± 7.11 0.67 ± 0.07 1.99 ± 2.43 羊水 2.88 (n = 2) UDL 0.04 (n = 2) N.C. 胎盤 34.47 ± 7.85 7.97 ± 5.23 0.49 ± 0.08 0.72 ± 0.51 胎児脳 3.19 (n = 1) UDL 0.05 (n = 1) N.C. 胎児肝臓 11.62 (n = 2) 6.89 (n = 2) 0.15 (n = 2) 0.32 (n = 2) 胎児 6.85 ± 1.60 5.39 ± 1.87 0.10 ± 0.01 0.61 ± 0.55

n = 3/試料採取時間，平均値 ± 標準偏差，Ct1 = 投与後 2 時間，Ct2 = 投与後 8 時間，Cp = 母動物血漿中濃度 検出限界 : 2.63 mg Eq./kg，定量下限 : 8.77 mg Eq./kg，UDL : 検出限界以下，N.C. : 計算せず 胎児/胎盤中濃度比 = 0.20 ± 0.01 (投与後 2 時間)，0.77 ± 0.21 (投与後 8 時間) 組織中濃度 (mg Eq./kg) = RAD x 1000 x 1/K・SA，

RAD: 組織中の放射能濃度 (dpm/g)，K: dpm を kBq に変換する変換係数 (6 x 104 dpm/kBq)，SA: 投与懸濁液の比放射能 (kBq/mg)

2.6-158

2.6.5

薬物動態試験概要表

2.6.5.7.2 妊娠ウサギにおける単回経口投与後の組織中放射能濃度

被験物質：イルベサルタン (SR47436) 試験報告書添付場所：4.2.2.3-05 試験番号：DIS0175

組織中放射能濃度 動物種 ニュージーランドウサギ，妊娠 28 日齢 性別 (雄/雌)/動物数 雌/12，1 群 3 例 給餌 投与前 16 時間から投与後 1 時間まで絶食，水は自由摂取 溶媒/投与形態 10% アラビアゴム水溶液に懸濁 投与方法 単回経口投与 投与量 10 mg/kg 測定試料 各種臓器，組織，消化管内容物 定量物質 放射能 放射性核種 14C 14C-イルベサルタン Lot No. CFQ8041 比放射能 414 kBq/mg 定量法 液体シンチレーションカウンタ サンプル及び試料採取時間 母動物の血液及び胎児組織：妊娠 28 日の投与後 2，8，24，48 時間

濃度 (mg Eq./kg tissue) 組織/臓器

2 時間 8 時間 24 時間 48 時間 血漿 3.62 ± 0.91 1.27 ± 0.13 0.09 ± 0.06 0.04 ± 0.01 血液 2.15 ± 0.58 0.86 ± 0.17 0.15 ± 0.06 0.08 ± 0.00 血球 0.88 ± 0.12 0.59 ± 0.25 0.51 ± 0.11 0.37 ± 0.16 子宮 2.44 (n = 2) 0.79 ± 0.11 - - 胎盤 1.77 ± 0.60 0.82 ± 0.29 < < 絨毛膜 1.79 (n = 2) 1.48 ± 0.40 0.47 (n = 1) - 胎児全体 0.37 (n = 1) 0.40 (n = 2) 0.32 (n = 1) < 胎児脳 < < < < 胎児胆嚢 - 5.33 (n = 1) 17.21 ± 6.78 43.53 ± 16.37 胎児胃内容物 < 0.94 ± 0.38 0.86 ± 0.23 0.54 (n = 2) 胎児腸内容物 - 2.67 ± 1.97 4.03 (n = 2) 1.26 ± 0.96 胎児肝臓 0.40 ± 0.04 0.50 ± 0.05 0.42 ± 0.02 < 胎児肺 < < < <

n = 3/試料採取時間，平均値 ± 標準偏差，-: 検出せず，<: 検出限界 (0.30 mg Eq./kg) 未満 (続く)

2.6-159

2.6.5

薬物動態試験概要表

2.6.5.7.2 妊娠ウサギにおける単回経口投与後の組織中放射能濃度 (続き)

母動物の血漿に対する胎児組織の放射能濃度比

組織 2 時間 8 時間 24 時間 48 時間 胎児全体 0.10 (n = 1) 0.30 (n = 2) 5.71 (n = 1) / 肝臓 0.12 ± 0.02 0.39 ± 0.01 6.27 ± 3.19 / 胃内容物 / 0.74 ± 0.33 11.54 ± 3.84 17.67 (n = 2) 腸内容物 / 2.01 ± 1.26 40.90 (n=2) 36.91 ± 32.43 胆嚢 / 4.43 (n = 1) 225 ± 84 1310 ± 780 胎盤* 0.50 ± 0.13 0.63 ± 0.16 / /

* 母動物の血漿に対する胎盤の放射能濃度比，/: 組織内濃度を検出せず又は検出限界未満なので濃度比は 0 又はほとんど 0 である．

全身オートラジオグラフィー

試験の種類：妊娠ニュージーランドウサギ単回経口投与時の全身オートラジオグラフィー 方法：妊娠ニュージーランドウサギ (妊娠 28 日齢) に 14C-イルベサルタンを 10 mg/kg の用量で単回経口投与し，投与後 2，8，24 及び 48 時間の全身オートラジオグラムを

作製した． 結果： 投与後 2 時間：胃・腸内容物＞胆汁＞肝臓＞心筋＞肺＞腎臓＞副腎＞血液＞唾液腺＞骨髄・乳腺＞胎盤＞胎児＞脳 投与後 8 時間：腸内容物＞胃内容物＞胆汁＞肝臓＞腎臓＞血液＞肺＞胎盤＞心筋＞乳腺＞胎児＞脳 投与後 24 時間：胃・腸内容物＞胆汁＞腎臓＞肝臓＞肺＞血液＞胎児 投与後 48 時間：胃・腸内容物＞胆汁＞肝臓＞胎児

2.6-160

2.6.5

薬物動態試験概要表

2.6.5.7.3 ラットにおける単回投与時の乳汁移行性

被験物質：イルベサルタン (SR47436) 試験報告書添付場所：4.2.2.2-01 試験番号：AE-2600

動物種 SD 系哺乳ラット，交配時 9 週齢 授乳期間/動物数 分娩後 9 日目/4 給餌 非絶食 溶媒/投与形態 10% アラビアゴム水溶液に懸濁 投与方法 単回経口投与 投与量 10 mg/kg 測定試料 乳汁，血漿 定量物質 放射能 放射性核種 14C 14C-イルベサルタン Lot No. CFQ10501 比放射能 132.4 µCi/mg 定量法 液体シンチレーションカウンタ

1 時間 4 時間 8 時間 24 時間 乳汁中濃度 (µg eq./mL)a) 0.26 ± 0.05 0.47 ± 0.36 0.59 ± 0.37 0.56 ± 0.28 血漿中濃度 (µg eq./mL)a) 1.79 ± 0.67 1.80 ± 0.86 1.92 ± 0.59 2.49 ± 0.78 乳汁/血漿比 0.15 ± 0.03 0.24 ± 0.07 0.29 ± 0.08 0.21 ± 0.04

平均値 ± 標準偏差 (n=4)，a) イルベサルタン換算

2.6-161

2.6.5

薬物動態試験概要表

2.6.5.8 薬物動態試験： その他の分布試験

2.6.5.8.1 各種動物における血球への放射能分布

被験物質：イルベサルタン (SR47436)

測定試料 血液，血漿（in vitro） 定量物質 放射能 放射性核種 3H 3H-イルベサルタン Lot No. SYN051 定量法 液体シンチレーションカウンタ

血球への分布率（%） 試験濃度 (µg/mL)

雄性 SD ラット 雄性カニクイザル ヒト (健常人男性) 0.01 - - 96 0.02 87 90 - 0.1 - - 95 0.2 92 88 - 1 - - 95 2 88 86 - 5 - - 91

10 89 82 93 20 85 81 -

試験番号 LPR0114 LPR0217 試験報告書添付場所 4.2.2.3-09 5.3.2.3-01

n=1 － ： 測定せず

2.6-162

2.6.5

薬物動態試験概要表

2.6.5.8.2 放射能の血中分布

被験物質：イルベサルタン (SR47436)

動物種/系統 SD 系ラット ニュージーランドウサギ カニクイザル 性別 (雄/雌)/動物数 雄/3 (各時点) 雌/3 (各時点) 雄/3 給餌 絶食

溶媒/投与形態 10% アラビアゴム水溶液 (4% エタノール含む)/懸濁液 10% アラビアゴム水溶液/懸濁

液 アルギニン-0.9% 塩化ナトリウ

ム溶液/溶液 投与方法 単回経口投与 単回静脈内投与 投与量 10.5 mg/kg 10.9 mg/kg 10 mg/kg 1 mg/kg 測定試料 血液，血漿 定量物質 放射能 放射性核種 14C 14C-イルベサルタン Lot No. CFQ8041 CFQ6897 比放射能 1116.8 kBq/mg 1880 kBq/mg 1110 kBq/mg 1110 kBq/mg 定量法 液体シンチレーションカウンタ

血漿中放射能の割合 (%)

単回経口投与 単回静脈内投与 試料採取時間 (hr)

ラット ウサギ サル サル 0.17 - - - 95.1 0.5 - - - 125.4 1 98.8 85.0 97.7 93.9 2 94.6 98.6 92.6 89.6 4 87.2 96.6 94.6 93.2 8 84.4 95.1 93.4 94.5

24 106.0 92.6 99.5 111.5 試験番号 RDS0003 LPR0066 LPR0031 LPR0031 試験報告書添付場所 4.2.2.3-10 4.2.2.3-11 4.2.2.3-12 4.2.2.3-12

－ ： 測定せず

2.6-163

2.6.5

薬物動態試験概要表

2.6.5.8.3 ヒト血清アルブミン結合サイト

被験物質：イルベサルタン (SR47436)

試験系及び方法 In vitro，平衡透析法 ヒト血清アルブミン濃度 0.5% 被験物質濃度 2.25 µmol/L (1 µg/mL) 測定試料 アルブミン溶液，透析液 定量物質 放射能 放射性核種 14C 14C-イルベサルタン Lot No. CP-2458 比放射能 134.1 µCi/mg 定量法 液体シンチレーションカウンタ

対照物質 (結合阻害剤) 対照物質名 対照物質濃度 (µmol/L)

たん白結合率 (%) 試験番号 試験報告書添付場所

- - 80.6 ± 0.4 15 80.0 ± 0.2 75 79.2 ± 0.5 ジアゼパム

150 80.1 ± 0.7 15 81.0 ± 0.2 75 80.9 ± 0.4 ジギトキシン

150 80.0 ± 0.4 15 78.8 ± 0.6 75 74.9 ± 0.3 ワルファリン

150 70.4 ± 0.8

AE-3020 4.2.2.3-13

平均値 ± 標準偏差 (n=3)， - : 対照物質無添加 (コントロール)

2.6-164