ITP

eindelijk is er wat nieuws!

Mw V, 1971

• 1981 ITP, waarvoor prednison: korte CR

• 1982: splenectomie: korte CR• 1989: verbloedingsshock bij hypermenorrhoe• 1992: grote intracraniele bloeding

• Rituximab, mycofenolaat mofetil, dexamethason, ciclosporine, azathioprine, IVIG, vitamine C

Pathofysiologie

SymptomenNeylon et al, BJH 2003

• Geen symptomen: 29%

• Purpura: 59%

• Ernstige bloeding: 12%

Bleeding

Epidemiologie

Gernsheimer 2008

ITP naar geslacht

Gernsheimer 2008

Toch meer bij vrouwen?

Michel, Eur J Haematol 2009

Diagnose

• Per exclusionem

• Geïsoleerde trombopenie• Normale uitstrijk• Andere oorzaken uitgesloten (o.a. medicatie)

Specifieke diagnostiek?

• PIFT– Weinig sensitief, wel redelijk specifiek– Kan gebruikt worden om effect therapie te

beoordelen• Trombopoietine (TPO)

– Onderscheid tussen aanmaak- en afbraakstoornis

• ‘Reticulated platelets’– Jonge plaatjes, weinig zinvolle test in ITP

DD

• Verminderde aanmaak– Virale infecties (EBV,

CMV, HIV)– Amegakaryocytaire

trombopenie– Alcohol, vit B12

deficiëntie

• Verdunning• Pseudotrombopenie (EDTA)

• Zwangerschap

• Verhoogde afbraak– ITP– DIC– HITT, kinine, Depakine– Allo-immuun

trombopenie– TTP/HUS– HELLP– Anti-fosfolipiden

syndroom– HIV

Beenmergonderzoek?

• Kinderen:– Geen invloed op diagnose/beleid

• Volwassenen:– MDS?

• ASH: beenmerg bij ptn > 60 jr, pre-splenectomie en bij uitblijven respons

‘sterke’ trombo’s

Slichter Annu Rev Med 1980;31:509-40

Bloedingsrisico

• “Major bleeding”– < 10 · 109/L: 40%– > 10 · 109/L: <5%

• Jonger dan 40 → 0,4% per patiëntjaar• Ouder dan 60 → 10-13% per patiëntjaar

Bleeding risk

• “Major bleeding”– < 40 yr → 0,4% per patient year– > 60 yr → 10-13% per patient year

www.uptodate.com

Cohen et al. Arch Intern Med 2000;160:1630

Bloedingsrisico leeftijdsafhankelijk

Levensverwachting

Cohen et al. Arch Intern Med 2000;160:1630

Mortaliteit

Rhodegiero 2008

Impact op QoL

Michel, Eur J Haematol 2009

Behandelingsmodaliteiten ITP

Cines and Blanchette NEJM 2002;346:995-1008

’Veilige’ getallen

• Tandarts• Kiesextractie• Kleine chirurgie• Grote chirurgie• Vaginale bevalling• Sectio• Spinale/epidurale anesthesie

• Algemene behandelindicatie

10 · 109/l

30 · 109/l

50 · 109/l

80 · 109/l

50 · 109/l

80 · 109/l

80 · 109/l

30 · 109/l

Ernstige (intracraniële) bloeding

• IVIG 1 dd 1 g/kg, 2 dagen

• Methylprednisolon 1 dd 1000 mg, 3 dagen

• Trombocytentransfusies

• Tranexaminezuur 4 dd 1000 mg

• (Plasmaferese ?)

Treatment strategyCines and Bussel, Blood 2005;106:2244-51

Respons op 1e lijnstherapie

Rhodegiero 2008

Splenectomy (n = 402)Thrombocytopenia-free survival

Verschil corticosteroiden en splenectomie

Gernsheimer 2008

Respons en complicaties splenectomie

Rhodegiero 2008

Anti-D bij ITPScaradavou et al. Blood 1997;89:2689

• N = 272 (124 kinderen, 148 volwassenen, 105 HIV +)• Respons 72%

Responsduur

Chronische refractaire ITP

Vitamine C

• Brox et al. Brit J Haematol 1988– 2 gram vitamine C per dag– N = 11, 7 x CR, 2 x PR (bij 6 van de 7 monotherapie)– Toename t½– Toename megakaryocyten

0

50

100

150

200

250

300

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

maanden na start Vit C

pla

atje

s aa

nta

l

stop

herstart

Rituximab (MabThera®)

Werkingsmechanismen rituximab

CDCC ADCC

apoptose

Gallegos Ruiz et al. Ned Tijdschr Hematol 2005;2:185

Indicaties rituximab

• NHL

• CLL

• M. Waldenström

• Reumatoide arthritis

• HBV-geassocieerde polyneuropathie

• TTP

• B-ALL

• anti-fVIII antilichamen

bij hemofilie A

• Cryoglobulinemie• Chronische koude agglutininen• AIHA• EBV• SLE• Anti-fospholipiden syndroom• Multipele sclerosis• Myasthenia gravis• Pemphigus vulgaris

• ITP• enz enz enz … ?

Rituximab bij ITP

0

20

40

60

80

100

%

MR

PR

CR

n=12 n=25 n=20 n=57

splenectomy

n=12

Rituximab

Newland 2008

Stimulatie productie

• Bij sommige patiënten (30%?) is aanmaak trombocyten (ook) gestoord/niet verhoogd

• TPO-R stimulatie mogelijk effectief

Gernsheimer 2008

TPO-R agonisten

• Romiplostim– Wekelijks, subcutaan– Amgen– Geregistreerd in VS voor chronische therapie

• Eltrombopag– GSK– Dagelijks, oraal– Geregistreerd in VS voor kortdurende therapie

AMG531, peptibody

Bussel et al NEJM 2006;355:1672-84

AMG531, fase I

Bussel et al NEJM 2006;355:1672-84

Resultaten AMG531

• Stijging > 20 ∙ 109/l: 88%• “At least doubling”: 94%

• Stijging trombo’s gedurende 1-4 weken• Lijkt veilig• Werkt snel• Niet immuunsuppressief

• Lange-termijn effecten onbekend (1 x “myelofibrose”?)– Bij 1 patient in beenmerg enige toename reticuline gezien

Effect romiplostim (AMG531)Kuter et al. Lancet 2008

Rescue therapyKuter et al. Lancet 2008

Bijwerkingen, fase I onderzoek

Eltrombopag

Eltrombopag

Newland 2008

Mw van E., 1961

• 1997 ITP: prednison: tijdelijke remissie• 1998: laparosc. splenectomie: tijdelijke remissie• 2003: rituximab: geen respons

• Kliniek: geen ernstige bloedingsneiging

Mw V., 1971

• 1981 ITP

• 1982 splenectomie

• 1989 verbloedingsshock bij hypermenorrhoe

• 1992 intracraniele bloeding

• 2004 rituximab: CR gedurende 5-6 maanden

• Verder: MPNS, ciclosporine, azathioprine, mycofenolaat mofetil, IVIG

• Kliniek: natte diathese

Andere TPO-R agonisten

Geen getal behandelen

Stasi and Provan Mayo Clin Proc 2004

Conclusies

• Zeldzame ziekte, vaak chronisch beloop• Mortaliteit laag• Groot effect op QoL• Splenectomie meest effectieve therapie

– (maar door veel patienten vaak geweigerd)• Rituximab redelijk alternatief• Nieuwe middelen op komst