Influenza, een literatuurstudie

1 Bram Hengeveld, juni 2009

Influenza Een literatuurstudie

(met voorliefde voor de geriatrische zorg)

Bram Hengeveld Saxion Hogescholen Enschede [email protected]

Influenza, een literatuurstudie (met voorliefde voor de geriatrische zorg) 3

Inhoudsopgave

Inleiding .......................................................................................... 5

Zoekmethode .................................................................................. 7

Samenvattingen .............................................................................. 9

1. Influenza ................................................................................... 11

1.1 Kernvragen ................................................................................................................. 11

1.2 Beschrijving van het ziektebeeld................................................................................ 11

1.3 Virussen ..................................................................................................................... 11

1.4 Oorzaak van influenza: het influenzavirus ................................................................. 12

1.5 Afweer en immuniteit ................................................................................................ 15

1.6 Epidemiologie ............................................................................................................ 16

2. Preventie & behandeling ........................................................... 21

2.1 Kernvragen ................................................................................................................. 21

2.2 Non‐farmacologische maatregelen ............................................................................ 21

2.3 Vaccins ....................................................................................................................... 22

2.4 Behandeling van influenza ......................................................................................... 27

2.5 Alternatieve interventies ........................................................................................... 28

3. Organisatie & ethiek ................................................................. 31

3.1 Kernvragen ................................................................................................................. 31

3.2 Overheidsbeleid ......................................................................................................... 31

3.3 Verbetering van de influenzavaccinatiegraad onder medewerkers van een zorginstelling .................................................................................................................... 32

3.4 Ethiek ......................................................................................................................... 37

Afsluitend ..................................................................................... 40

Bronnen ........................................................................................ 41

Literatuur ......................................................................................................................... 41

Internetpagina’s over influenza en de influenzavaccinatie: ............................................ 46

Afbeeldingen .................................................................................................................... 46

4 Bram Hengeveld, oktober 2009


Inleiding

In de jaren negentig van de vorige eeuw slaagden wetenschappers erin om een belangrijke oorzaak van een massale sterfte onder de wereldbevolking rond 1918 te bepalen. Een drietal veranderde genen zorgden ervoor dat de menselijke long ineens veel toegankelijker werd voor wat een killer bleek te zijn. Miljoenen mensen overleden. In die tijd was over de oorzaak van de sterfte echter nog vrij weinig bekend, alhoewel het aanwezige ziektebeeld al zeer lang bekend was. Pas in 1933 werd de oorzaak van de massasterfte voor het eerst geïsoleerd in varkens: het influenzavirus. In 1937 volgende de isolatie van het humane influenzavirus. Op het moment van schrijven zijn regeringen over de gehele wereld bijzonder bedacht op de ontwikkeling van een soortgelijk, pandemisch virus als in 1918: Nieuwe Influenza A/H1N1

Influenza, wellicht beter bekend als ‘de griep’, is een complex probleem, dat zich manifesteert op verschillende vlakken. Want zowel op het wetenschappelijk‐methodologisch, epidemiologisch, medisch, (medisch)ethisch, sociaal als ook het organisatorisch vlak staat de Nederlandse maatschappij jaarlijks steevast voor een uitdaging: de epidemie van influenza. Veel van die problemen spelen zich ‘achter de schermen’ af. Want alhoewel influenza kan zorgen voor veel ziekte en sterfte, is het voor een grote groep mensen doorgaans geen ziekte die een hoge mortaliteit of morbiditeit kent. Voor een aantal groepen echter, ligt dat anders. Onder bijvoorbeeld de oudere burger en met name de kwetsbare (frail) ouderen zijn ernstige gevolgen van influenza geen ‘ver van het bed show’. In dergelijke kringen is de influenzadiscussie een realiteit die bijzonder veel personen, waaronder een grote groep zorgverleners, aangaat.

In dit literatuurverslag is een samenvatting te vinden van een aantal belangrijke aspecten van influenza en het influenzavirus. Om een mening of zelfs organisatorische beslissingen binnen een instelling te kunnen baseren op deugdelijke informatie, is het belangrijk om daar een overzicht van te vinden. Ondergetekende hoopt daarin te voorzien met dit document. Deze literatuurstudie behandelt de verschillende aspecten van het vraagstuk van influenza en de influenzavaccinatie in de (geriatrische) gezondheidszorg in verschillende hoofdstukken die een aansluitend geheel vormen, maar ook afzonderlijk gelezen kunnen worden.

Bram Hengeveld,

Enschede, juni 2009


Zoekmethode

PUBMED en de Cochrane Database of Systematic reviews werden doorzocht op relevante publicaties m.b.t. influenza, influenzavaccinatie en influenzavaccinatie bij zorgverleners en ouderen. Een eerste (indicatieve) PUBMED zoekopdracht met de termen “influenza, human”{MeSH terms] leverde een overweldigende hoeveelheid van 20464 hits op, waarvan 2029 reviews. Vanwege de jaarlijkse aandacht voor influenza werd besloten om PubMed te doorzoeken op publicaties van het laatste jaar en alleen Randomized Controlled Trials (RCT), behandelings‐ richtlijnen en systematische reviews (in het Engels en Nederland) op te laten nemen, die verwijzingen boden naar links met online fulltext publicaties. Ook werden de begrippen ‘pandemic’ en ‘H5N1’ uitgesloten:

("influenza, human"[MeSH Terms] AND ("2008/01/01"[PDAT] : "2009/05/25"[PDAT])) NOT H5N1[All Fields] AND ("loattrfull text"[sb] AND (English[lang] OR Dutch[lang]) AND (Meta-Analysis[ptyp] OR Practice Guideline[ptyp] OR Randomized Controlled Trial[ptyp] OR Review[ptyp]))

(de hier getoonde zoekopdracht is een herhaling ten tijde van de afronding van deze literatuurstudie, de eerste zoekopdracht (31 dec. 2008) leverde 96 hits op) De getoonde zoekopdracht leverde 114 reviews op, waarvan op basis van titel en abstract 54 publicaties werden uitgesloten i.v.m. irrelevante onderwerpen. (aandacht voor één ras, onderzoek naar preventieve methoden voor vliegvelden, experimentele vaccin designs, logistiek van vaccinproductie, ander virus dan influenza, geen abstract of link naar fulltext, fulltext in andere taal dan Engels of Nederlands, alleen onderzoek op kinderen, onderzoek naar evolutie van het virus, pandemische influenza, wiskundige modellen, aviaire influenza, gebruik van antibiotica, onderzoek naar zangers, focus op één geografische regio) Uiteindelijk bleven 46 raadpleegbare publicaties over (niet alle fulltext publicaties konden via

de databanken van Saxion worden geraadpleegd, of de abstract duidde op afwezigheid van relevante informatie), die door de auteur werden gelezen en een basis vormden voor verdere studie. Publicaties werden doorgelezen op verwijzingen en waar mogelijk en relevant werden deze geraadpleegd. (n=55)

Ter verfijning van de focus op de geriatrische zorg werd een tweede zoekopdracht uitgevoerd, maar deze leverde geen nieuwe publicaties op:

("2008/01/01"[PDAT] : "3000"[PDAT]) AND (("influenza, human"[MeSH Terms] AND "aged"[MeSH Terms])) AND (Meta-Analysis[ptyp] OR Practice Guideline[ptyp] OR Randomized Controlled Trial[ptyp] OR Review[ptyp])

De Cochrane Database of Systematic Reviews werd doorzocht m.b.v. de zoekopdracht ‘influenza’ en ‘influenza’ en ‘prevention’(in de abstracts), welke resp 31 en 22 hits opleverde. Exclusie van publicatie gebeurde op basis van het onderwerp kinderen (children). Na exclusie bleven 15 publicaties over, die door de auteur werden gelezen. Waar relevant en toegankelijk werden referenties ook geraadpleegd ter verduidelijking van de gegevens. Op basis van de Cochrane Review werd tevens 1 publicatie uit de PubMed zoekopdracht uitgesloten, vanwege uitsluiting in de Cochrane meta‐analyse.

In oktober 2009 is er één nieuw artikel toegevoegd (Opstelten, Rimmelzwaan, van Essen en Bijlsma, 2009) over de werking van vaccinatie bij personen met een verminderde afweer.

Ook werd materiaal in eigen bezit gebruikt (voor het eerste hoofdstuk) en zijn enkele publicaties verkregen via derden. (een advies van de Gezondheidsraad, een publicatie over de effecten van een vaccinatiecampagne en een aantal reviews met een duidelijke opiniëring en pro‐vaccinatie betoog) Deze leverden echter geen nieuwe referenties op. Tevens werd informatie aangaande influenza op de websites van het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu1 (RIVM), European Influenza Surveillance Scheme (EISS), de World Health Organisation2 (WHO) en

1 http://www.rivm.nl 2 http://www.who.org


Centers for Disease Control and Prevention3 (CDC) geraadpleegd. In September 2009 is het EISS overgegaan in het European Influenza Surveillance Network4 (EISN)

Op basis van de eerste zoekopdrachten (in Cochrane en PubMed), het bestuderen van de gevonden literatuur en overleggen met het management van de zorginstelling waar ik stage loop werden drie aandachtsgebieden vastgesteld: 1. Influenza (het ziektebeeld, oorzaak, epidemiologie); 2. Preventie en behandeling (non‐farmacologisch en farmacologisch); 3. Organisatie en ethiek (overheidsbeleid, instellingsbeleid en ethische aspecten van influenza en vaccinatie voor zorgverleners). Per aandachtsgebied zijn kernvragen bepaald (zie begin van de verschillende hoofdstukken), waarna deze worden beantwoord in de verschillende paragrafen. Een groot deel van de gebruikte literatuur werd gevonden via referenties van artikelen en additionele kleine zoekacties, ter verduidelijking van een bepaald onderwerp. Uiteindelijk zijn de bevindingen van 148 publicaties opgenomen in dit verslag, van uiteenlopend bewijsniveau. (A t/m D) Methodologische tekortkomingen van de verschillende studies worden in het verslag genoemd.

Discussie Deze zoekmethode kent duidelijke beperkingen, maar leverde een goede start voor een studie naar influenza. De gebruikte ‘sneeuwbalmethode’5 heeft veel leeswerk gegenereerd, waaronder op enkele voor de auteur vrij onbekende gebieden, hetgeen mogelijk implicaties heeft voor de uiteindelijke conclusies. Een andere beperking werd gevormd door de beperkte toegang tot online publicaties via Saxion Hogescholen. De databanken van ScienceDirect, Springerlink en Cochrane kennen (beperkte) toegangsmogelijkheden. De hoeveelheid publicaties op het gebied van influenza is immens, maar de publicaties uit het laatste jaar (PubMed) en de Cochrane library gaven een duidelijk beeld en terugkerende vraagstukken, waardoor ik meen een vrij duidelijk inzicht te hebben gekregen van beschikbaar onderzoeksmateriaal, binnen de grenzen van de mij beschikbare tijd en kennis. Naast de huidige mate van bewijs is er ook ruimte voor kritische kanttekeningen bij dat bewijs en een schets van een aantal gevonden tegenstellingen.

3 http://www.cdc.gov/ 4 http://www.ecdc.europa.eu/en/activities/surveillance/EISN/Pages/home.aspx 5 Driesen, F. (1992). Het gebruik van vakliteratuur. Dwingeloo: Kavanah


Samenvattingen

1. Influenza Influenza is een respiratoire infectieziekte die wordt veroorzaakt door de A & B typen van het influenzavirus, waarbij met name influenza A verantwoordelijk is voor morbiditeit en mortaliteit t.g.v. influenza. Het ziektebeeld wordt gekenmerkt door snel optredende koorts, rillingen, hoesten en bedlegerigheid. Algeheel herstel kan tot 2 a 3 weken duren, de koorts zakt meestal na 3‐5 dagen. Na deze periode is er immuniteit opgetreden, die doorgaans van korte duur is, vanwege mutatie van het influenza virus. Influenza komt in gematigde regio’s van de wereld epidemisch voor in de winter en veroorzaakt dan grote ziektelast, sterfte en economische belasting. In Nederland is de indicidentie van influenza sinds 1979 trendmatig gedaald. Per jaar bezoeken ong. 163.000 personen de huisarts i.v.m. influenza. Incidentie en prevalentiecijfers kunnen echter een vertekend beeld geven vanwege de veelheid aan pathogenen die een InfluenzaAchtig Ziektebeeld (IAZ) veroorzaken. Voor gezonde volwassenen is influenza doorgaans een ziekte die niet gepaard gaat met verhoogde co‐morbiditeit of mortaliteit, maar voor met name ouderen (en personen met een chronische ziekte zoals diabetes, hartafwijkingen, nierpatiënten en immunogesuppresseerde personen) geldt dit wel: 90% van de sterfte t.g.v. influenza komt voor in de groep van 65+jaar. Een uitzondering hierop wordt gevormd door de mogelijkheid van een zgn. pandemisch, sterk gemuteerd influenza A virus. Gedurende de pandemie van 1918 (de ‘Spaanse griep) was de ziekte met name gevaarlijk voor (doorgaans gezonde) volwassen. In de afgelopen 100 jaar heeft de wereld drie influenzapandemieën gekend, waarbij sprake was van (zeer) hoge sterfte. Wereldwijd is er een grote alertheid op de verspreiding en gevolgen van een nieuw pandemisch virus, vanwege de enorme maatschappelijke, persoonlijke en financiële gevolgen die een pandemie zou kunnen hebben.

2. Preventie & Behandeling

Bij de preventie en behandeling zijn er op basis van de literatuur een aantal aandachtsgebieden te bepalen: ALGEMENE PREVENTIEVE MAATREGELEN: goede hand‐ en hoesthygiëne, goede screening op incidentie van influenza. Ten tijde van influenzauitbraken (een plotselinge uitbraak van influenza op één, bijv. een verpleegafdeling) kan er gebruik worden gemaakt van handschoenen, schorten en professionele maskers en clusterverpleging. VACCINATIE: Vaccinatie is een voor gezonde volwassenen effectief middel om sterfte en morbiditeit te voorkomen. Voor ouderen lijkt dit effect ook aanwezig (met name algehele sterfte), al is de mate van effect onderwerp van wetenschappelijke discussie. Vaccinatie van risicogroepen, gezonden

volwassenen en ouderen is kosteneffectief en in enkele gevallen kostenbesparend. Vaccins zijn er in verschillende soorten, maar in Nederland is het (intramusculair geïnjecteerde) trivalente geïnactiveerde vaccin het enige gebruikte vaccin. Ook is hier het meeste onderzoek naar verricht. Er blijft echter behoefte aan meer en beter onderzoek, omdat onderzoek naar influenza te lijden heeft onder methodologische problemen bij onderzoek naar het effect van vaccinatie. BEHANDELING VAN INFLUENZA. Eenmaal ontstane influenza kan behandeld worden met twee typen antivirale middelen (neuraminidaseinhibitoren en M2‐inhibitoren), waarvan er hoofdzakelijk één een aanbevolen gebruik kent: oseltamivir (Tamiflu®). M2‐inhibitoren (amantadine en rimantadine) kennen een toenemende mate van onwerkzaamheid vanwege resistentievorming van influenza‐virussen tegen amantadine en rimantadine (influenza A H3N2: ong. 99%). Ook zijn M2‐inhibitoren niet bruikbaar tegen influenza B. Oseltamivir is een neuraminidaseinhibitor en voorkomt het vrijkomen van reeds gevormde nieuwe virusdeeltjes in het lichaam. Er is een significante, zij het beperkte bekorting van de ziektelast, waardoor antivirale middelen met name geschikt zijn bij de behandeling van uitbraken en profylaxe bij gezonde personen die niet gevaccineerd zijn of bij wie het vaccin niet of niet goed werkt (door mismatch of verminderde immunogeniciteit) Oseltamivir kent ook een (toenemende) mate van onwerkzaamheid vanwege resistentievorming.

3. Organisatie en ethiek

Ouderen en risicogroepen komen in Nederland via het RVP (RijksVaccinatieProgramma) in aanmerking voor een jaarlijkse influenzavaccinatie. Van de groep ouderen laat zich een groot deel vaccineren (ongeveer 75%). Alhoewel aanbevolen door de Gezondheidsraad is vaccinatie van zorgverleners geen onderdeel van het RVP, maar zijn zorgorganisaties hier zelf verantwoordelijk voor. De vaccinatiegraad onder zorgverleners is, enkele uitzonderingen daargelaten, doorgaans laag. Succesvolle campagnes hebben aangetoond dat een verhoging van de vaccinatiegraad onder zorgverleners instellingsbreed verbeterd kan worden. Dit vergt een organisatie die het hele jaar door actief is, maar piekt vlak voor en tijdens het influenzaseizoen. ‘On site’ vaccinatie, duidelijk door leidinggevenden uitgedragen doelstellingen en postercampagnes zijn effectief in het verhogen van de vaccinatiegraad, evenals herinneringssystemen om personen te attenderen op het toegediend krijgen van een vaccin. Een aantal barrières worden gevormd door mythen over het vaccin, het virus en de ziekte, die door voorlichting ontkracht kunnen worden. Bij de besluitvorming rondom de organisatie van een vaccinatiecampagne zijn er een aantal ethische vraagstukken die een rol spelen en aandacht behoeven binnen de organisatie. Deze vraagstukken hebben te maken met de professionele identiteit en zelfbeschikking van zorgverlenend personeel: wat kan en mag men van een zorgverlener verwachten?


Influenza

In dit hoofdstuk staan de ziekte influenza en de veroorzaker ervan centraal. Inzicht in de kwestie rond de influenza vaccinatie in de (geriatrische) gezondheidszorg vereist enige basiskennis van het ziektebeeld en de eigenschappen van de oorzaak.

1.1 Kernvragen 1. Wat is het ziektebeeld en verloop van influenza? 2. Wat is de oorzaak van influenza? 3. Wat zijn de epidemiologische gegevens omtrent influenza?

1.2 Beschrijving van het ziektebeeld Influenza (‘griep’) is een infectueuze aandoening van de (bovenste) luchtwegen. De belangrijkste symptomen die wijzen op de aanwezigheid van influenza: koorts (pyrus) en rillingen t.g.v. de koorts en zweten. Een zere keel, spierpijn (myalgie), botpijn (arthralgie), hoesten, moeheid en hoofdpijn zijn andere symptomen die wijzen op influenza, zei het met minder overtuiging (Ebell, White & Causal, 2004). De koorts kan in een aantal uren oplopen tot 39 graden en hoger en zakt dan doorgaans binnen 3 – 5 dagen weer. Algeheel herstel kan tot 3 weken op zich laten wachten. In ongeveer de helft van de gevallen verloopt het ziekteproces subklinisch. Met name wanneer zich secundaire klachten (veroorzaakt door influenza) voordoen, wordt een arts ingeschakeld. De meest voorkomende

complicaties zijn otitis media (middenooronsteking), longontsteking (pneumonie), acute bronchitis, myocarditis en primaire virale pneumonie. (Landelijke Coördinatie Infectieziekten, 2008) Met name risicogroepen zijn gevoelig voor dergelijke complicaties. Het ziektebeeld wordt vaak verward met een zware verkoudheid, of 'buikgriep' (gastroenteritis). In het Coëlho Zakwoordenboek der geneeskunde (Deen, 2003 p.424) wordt influenza als volgt omschreven:

“[...]Acute, vaak epi‐ of pandemisch verlopende, sterk besmettelijke infectieziekte, hoofdzakelijke gekenmerkt door buikpijn en braken (vooral bij kinderen), ontsteking (catarre) van het slijmvlies van de bovenste luchtwegen (hoesten!), hoofdpijn, slapeloosheid, koorts, spierpijn, lichtschuwheid en pijn achter de ogen”

De World Health Organisation heeft influenza geclassificeerd in hoofdstuk 10 van de ICD‐10, onder ’diseases of the respiratory system’, J08‐J11. (WHO, 2007)

1.3 Virussen Influenza wordt veroorzaakt door een virus, waarover in deze paragraaf ter volledigheid enigszins wordt uitgewijd. In hun zuiverste vorm zijn virussen enkel pakketjes genetische informatie (RNA of DNA), die in een eiwitkapsel (capside) zijn ingepakt. RNA of DNA + capside vormen het ‘virion’. (Bij sommige virussen ‐ zoals het virus dat influenza veroorzaakt ‐ is het genetische materiaal gesegmenteerd aanwezig, i.p.v. in één lange keten) Van een cel (zoals bij een bacterie) is geen sprake. Wel kan het virion een ‘mantel’ (coating of envelope) van lipiden hebben. Deze worden voor het virus door de gastcel gevormd (natuurlijk in ‘opdracht van’ het virus). Ook dient opgemerkt te worden dat het virus en het virion (virusdeeltje) verschillend zijn: met het virion wordt het systeem bedoeld dat een cel infecteert. Zodra dit gebeurt is spreekt men van een virus. (Regenmortel, 2000) Een virus heeft nl. eigenschappen die pas na infectie naar buiten komen. Ook dient een virus te worden gezien als een geheel van de verschillende virions, die alle een niet geheel identieke kopie van elkaar vormen; het is een dynamisch systeem dat constant in interactie met de omgeving is. Het is moeilijk te bepalen of virussen nu eigenlijk ‘leven’, in de gebruikelijke zin van het woord. Wel vertonen ze activiteit en reageren ze op hun omgeving, vindt er replicatie plaats en zijn ze onderhevig aan evolutie De verscheidenheid aan virussen is enorm, evenals de aantallen waarin ze voorkomen. Binnen de virusklasse treffen we verschillende genera aan, die kunnen


worden ingedeeld in acht groepen op basis van aanwezigheid van een ‘coating’, opslag van genetische informatie in RNA of DNA en het al dan niet dubbelstrengs aanwezig zijn van deze genetische informatie (Riede & Werner, 2004, pp. 238‐251)

Tabel 1 Indeling van virussen (Riede & Werner, 2004, pp. 238-251)

Coating RNA of DNA

Enkel‐ of dubbelstrengs

Enkele families

Veroorzaken o.a.

Uncoated

RNA

Enkelstrengs Picornaviridae PoliomyelitisHepatitis A

Dubbelstrengs Reoviridae Diarree bij kinderen

DNA

Enkelstrengs Parvoviridae Hemolytische anemie

Dubbelstrengs

AdenoviridaePapovaviridae Miopapovaviridae

Gastroenteritis

Coated RNA

Enkelstrengs

TagoviridaeFlaviviridae OrthomoxyviridaeParamyxoviridae Arenaviridae Rhabdoviridae Retroviridae

Rubella Influenza Mazelen Rabies AIDS

Dubbelstrengs PoxviridaeHerpesviridae

PokkenHerpes Zoster

DNA Enkelstrengs Hepadnaviridae Hepatitis B

Deze indeling is zeker niet uitputtend: er zijn veel andere en meer precieze methoden om virussen in te delen, waarvan de ‘Baltimore classificatie’ een bekende, maar vrij ingewikkelde is.6 De mate waarin een virus in staat is een ziekte of symptomen daarvan te veroorzaken wordt de virulentie van een virus genoemd. Hoe groter de virulentie, hoe schadelijker het virus. Sommige virussen zijn zelfs zo virulent, dat ze hun eigen verspreiding bemoeilijken, zoals het Ebola virus. Het virus demobiliseert het slachtoffer zo snel (en dood het), dat besmetting van andere

6 Zie bijv.: http://tinyurl.com/baltimoreclass

personen bemoeilijkt wordt. Een organisme kan op verschillende manieren geïnfecteerd zijn door een virus:

Tabel 2 Typen infecties en gevolgen (Riede & Werner, 2004)

Type infectie Gevolgen voor virus en gastcel

Latent geen replicatie van virus in de gastheercel, of verandering van de gastcel.

Non‐cytocidaal vorming van nieuwe virusdeeltjes, zonder dat de normale celfunctie verstoord wordt

Lytisch Virusreproductie leidt tot dood van de cel

Transformerend Resulteert in ongecontroleerde celgroei

1.4 Oorzaak van influenza: het influenzavirus Griep wordt veroorzaakt door infectie met het influenzavirus. Van het virus zijn drie genera (Influenza A, B en C)7 bekend, waarvan influenza A en B verantwoordelijk zijn voor influenza die jaarlijks vele mensen aan hun bed kluistert in Nederland en vele andere delen van de wereld. Influenza C veroorzaakt een onschuldig ziektebeeld, dat op verkoudheid lijkt. Influenza A is verantwoordelijk voor de drie grote pandemieën van de 20e eeuw. Naast de mens is het enige andere organisme dat (zover bekend) gevoelig is voor influenza B de zeehond. (Osterhaus, Rimmelzwaan, Martina, Bestebroer, & Fouchier, 2000) Het virus is in 1933 voor het eerst geïsoleerd door de Amerikaan Wilson Smith en zijn team. Het influenzavirus (Figuur 1) behoort tot de familie van orthomyxoviridae, welke behoren tot de togaviridae, de groep ‘gecoate’ virussen met een enkele streng RNA (Tabel 1). Scheiding van de verschillende subtypen A, B en C gebeurt op basis van de verschillende nucleuseiwitten. Influenza A en B bevatten acht afzonderlijke RNA segmenten die alle voor verschillende eiwitten coderen (waarvan er in totaal 11 ontdekt zijn). Influenza C bevat zeven afzonderlijke RNA segmenten. (Earn, Dushoff & Levin, 2002)

7 Zie bijv.: http://tinyurl.com/orthomyxo of http://tinyurl.com/lifecatalogue


Figuur 1 Influenzavirus door Tunneling Electron Microscope (TEM)

Aanduiding van influenza A soorten geschiedt via de HxNx notatie, waarbij de H en N staan voor resp. hemaglutinine (HA) en neuraminidase (NA). HA en NA zijn eiwitten die zich (deels) aan de buitenzijde van het virus bevinden en waaraan de verschillende subtypen van het influenza A virus te herkennen zijn. Van de HA en NA eiwitten zijn een aantal varianten bekend: 15 HA en 19 NA. De verschillende hemaglutinine en neuraminidase zijn genummerd waardoor een classificatie ontstaat. Bekende varianten zijn het H1N1 en H5N1 virus, die veel in de media zijn geweest en beter bekend zijn als resp Nieuwe Influenza A/H1N1 (ook wel: de Mexicaanse‐ of varkensgriep) en ‘de vogelgriep’. (aviaire influenza)

Om onderscheid te maken tussen de vele verschillende influenzavirussen, gebruikt men het notatie systeem waarvan in Figuur 2 een voorbeeld wordt getoond. Een uitzondering hierop vormt het eerste virus dat geïsoleerd werd, dat is vernoemd naar de ontdekker Wilson Smith: A/Wilson‐Smith/1933 (H1N1). Door op deze

manier de virussubtypen te definiëren is men in staat om de evolutie van het virus in kaart te brengen (zie ook Figuur 4)

Figuur 2 schema voor naamgeving van influenzavirussen

1.4.1 Besmetting De overdracht van humane influenza verloopt via drie wegen: 1. via droplets (kleine druppels) die direct op de slijmvliezen van de luchtwegen worden geniest of gehoest, 2. via aerogene druppels (droplet nuclei), zeer kleine druppeltjes die vrij traag dalen en zo worden overgedragen van persoon tot persoon (Figuur 3) en tenslotte 3. besmetting via fysiek contact kan direct of indirect plaatsvinden (via een tussenkomend object). Welke van deze besmettingswijzen verantwoordelijk is voor de meeste besmettingen wordt is onderwerp van onderzoek. (Weber & Stilianakis, 2008) De minimale besmettingsdosis is zeer laag: één tot enkele virusdeeltjes volstaan voor een ‘geslaagde’ infectie. Ter vergelijking: voor het experimenteel besmetten via neusdruppels zijn honderdmaal meer virusdeeltjes nodig. Het lijkt daarom waarschijnlijk dat overdracht via bijvoorbeeld toetsenborden een veel kleinere bijdrage levert dan verspreiding via de lucht. De grootste kans op besmetting is aanwezig in besloten ruimtes. (Landelijke Coördinatie Infectieziekten, 2008) Als de virussen overgedragen wordt van de ene naar de andere persoon, dringt het virus het lichaam binnen via cellen van het respiratoir epitheel in de neus, pharynx, larynx, trachea en bronchiën. Hiervoor gebruikt het speciale receptor cellen waarmee het virus zich hecht aan bovengenoemde weefsels. Wanneer besmetting is opgetreden, stijgt het aantal door de besmette persoon geproduceerde virusdeeltjes scherp binnen een dag en is men gemiddeld 5 – 7 dagen besmettelijk.


Figuur 3 druppelvorming tijdens niezen

Onderzoek aan de Mayo Clinic heeft echteraangetoond dat bij een groep van 41 met influenza A besmette personen (vnl. ouderen) meer dan de helft op of na dag 7 virusdeeltjes verspreidden. (Leekha et al. 2007) Symptomen komen bij gemiddeld 67% van de infecties voor, waarbij influenza A virulenter is. (Carrat et al., 2008). Een andere vorm van besmetting met influenza verloopt via contact tussen mens en dier. Dit komt sporadisch voor (bijv. bij veeartsen), maar biedt dan wel de mogelijkheid tot het ontstaan van een kruising tussen humane en niet‐humane influenza. Dit kan leiden tot een influenza pandemie en wordt daarom nauwlettend in de gaten gehouden. In Nederland is het Nationaal Influenza Centrum (NIC) hier verantwoordelijk voor. (zie ook de paragraaf ‘epidemiologie’ op pag. 16)

1.4.2 Replicatie van het virus in het lichaam Als het virus het lichaam is binnengedrongen, begint het zich te vermenigvuldigen in de bovenste luchtwegen. Het virus zet het lichaam aan tot het maken van kopieën van zichzelf. Dit verloopt in een aantal fasen, waarbij allereerst een virus de cel dient binnen te dringen, kopieën van zichzelf te laten maken en deze vervolgens weer uit de cel, het lichaam in te sturen. De verschillende RNA segmenten (en daarbij behorende eiwitten) hebben hierin verschillende rollen:

binding aan gastcel, replicatie van RNA in gastcel, virulentiefactoren (beïnvloeden bijv. celdood (apoptosis) of ontwijking van immuunsysteem van gastorganisme) en het vormen van nieuwe virions. (Earn, Dushoff & Levin, 2002) Deze virusdeeltjes kunnen weer andere cellen infecteren, kopieën van zichzelf laten maken, enz. Regulatie van autofagie blijkt een belangrijke rol te spelen bij influenza. (Zhou et al. 2009) Voor iemand die behandeld wordt voor influenza zijn echter een tweetal fasen belangrijk, nl. de fase waarin het virus diens mantel dient te verliezen en de fase waarin het virus uit de cel moet worden ‘geloodst’. (Grant, 2003) Waarom dit zo is, zal worden toegelicht in de paragraaf ‘behandeling van influenza in het hoofdstuk Preventie en Behandeling (pag. 21). Gedurende het verblijf in een gastheer worden er van het virus geen perfecte kopieën gemaakt; er kunnen kleinere en grotere veranderingen optreden in de genetische samenstelling – en daarmee in de bouw van het virus – die zorgen voor een diversiteit in zowel influenza A als in influenza B virussen.

1.4.3 Antigene shift & antigene drift Virussen zijn bijzonder goed in staat om zich aan te passen aan hun omgeving. Het veroorzaken van epidemieën en pandemieën berust er in deze op dat de genetische informatie in het virus aan mutatie onderhevig is in de vorm vanantigene shift en antigene drift. Bij antigene shift is er sprake van een vrij grote verandering in de genetische code van het virus, door vervanging van bestaande HA en/of NA door nieuwe versies. Bij het ontstaan van een virulent virus kan dit bijzonder dodelijke gevolgen hebben, zoals de epidemie van de Spaanse griep (H1N1), die tussen de 50 en 100 miljoen doden heeft veroorzaakt. Alleen influenza A heeft tot dusver antigene shift vertoond en de humane variant heeft dat de afgelopen honderd jaar, drie keer gedaan, hetgeen resulteerde in een pandemie, een wereldwijde uitbraak van influenza.

Een belangrijk proces dat aan de basis van antigene shift ligt, is het recombineren van genetische informatie, waarbij genetische informatie wordt uitgewisseld tussen twee verschillende influenza A of B subtypen die één gastheer hebben geïnfecteerd. Dit is mogelijk omdat er in een jaar meerdere typen van het virus rondwaren. Een andere oorzaak van antigene shift wordt gevormd door de infectie van één organisme door twee of meerdere virustypen (Figuur 8, pag 20) die normaal twee verschillende soorten organismen besmetten, maar niet beide organismen, dus een directe besmetting van dier op mens. (Carrat & Flahault, 2007) Dit een de grote angst wat betreft influenza A (H5N1) en meer recent ook


H1N1. De kans dat op deze manier een bijzonder virulent subtype ontstaat dat van mens op mens overdraagbaar is, is aanwezig. Wanneer variatie in de HA en NA eiwitten optreedt in kleine (opeenvolgende) stappen, spreekt men van genetische drift. Zowel influenza A als B vertonen genetische drift. De kleine mutaties van punten op HA en NA waaraan antilichamen zich kunnen binden zijn frequent maar doorgaans neutraal. Een klein deel van deze mutaties belemmert echter de binding van antilichamen aan het virus, waardoor het virus niet meer voor het lichaam ‘herkenbaar’ is. Er zullen geen, of minder antilichamen aan kunnen binden. De verschillende genera en typen influenza vertonen op verschillende wijze antigene drift: influenza A/H1Nx en influenza B komen in verschillende subtypen naast elkaar voor (zie ook Figuur 4). Influenza A/H3 vertoont meer antigene drift waarbij oude subtypen worden verdrongen door nieuwe subtypen. (Hay, Gregory, Douglas, & Lin, 2001) Over de precieze kenmerken van antigene drift in influenza A is vrij weinig bekend en bekende gegevens (mate van drift gedurende een bepaalde tijd, mate van evolutionaire selectiedruk door gastimmuniteit of vaccinatie) kennen veel verschillen tussen verschillende virussen, plaatsen en/of tijden. (Boni, 2008; Russell et al. 2008) Ook is er onderzoek dat duidt op een verschillende wijze van muteren van influenza A en B. (Guan‐Zhu Han, Liu & Li, 2008) en de mogelijkheid van verschillende influenza B virussen om samen te ‘combineren’ tot een nieuw virus. (Matsuzaki, et al., 2004)

1.5 Afweer en immuniteit Bij de bestrijding van influenza door het lichaam zijn een aantal afweermechanismen actief in een scala aan elkaar opvolgende processen. (Poland, Ovsyannikova & Jacobson, 2008) Voor en direct na de infectie met het virus is de aspecifieke afweer actief, het mechanisme dat het lichaam dient te beschermen tegen in feite iedere binnendringing door niet‐lichaamseigen stoffen, m.b.v. fagocytose en productie van histamine. Na infectie treedt ook de specifieke afweer in werking: het lichaam kan zich met behulp van dit systeem immuun maken voor het influenzavirus, door het vormen van antistoffen tegen het virus. Het lichaam vormt B‐ en T‐geheugencellen (m.n. HA levert een immunogene reactie op), waarna bij hernieuwde infectie het virus snel herkend en onschadelijk gemaakt wordt. De opgebouwde immuniteit voor influenza is echter meestal maar van korte duur: antigene shift en drift zorgen ervoor dat de eiwitten waar het virus aan herkend wordt aan verandering onderhevig zijn: een gemuteerd virus is niet meer

herkenbaar. Wel is er vaak sprake van kruisimmuniteit: wanneer het lichaam immuun is geworden na influenzainfectie geldt dit ook (in verminderde mate) voor andere virussen dan die de infectie hebben veroorzaakt. (Grebe, Yewdell & Bennink, 2008)

Figuur 4: Fylogenetische verwantschap van de eiwitten (a) Hemaglutinine (HA) en (b) Neuraminidase (NA) van influenza B virussen. De relatieve afstand geeft aan hoeveel nucleotiden de verschillende virussen van elkaar verschillen in de genen die coderen voor HA(linker kolom) en NA (rechterkolom). (Hay, Gregory, Douglas, & Lin, 2001, p. 1867)


1.6 Epidemiologie Het tegelijkertijd voorkomen op grote schaal van verschillende virusstammen en subtypen (Finkelman et al. 2007), de wisselende virulentie (die ook samenhangt met eerdere infecties bij één en dezelfde persoon) en aanwezigheid van genetische drift maken dat de verspreiding en evolutie van het influenzavirus zeer lastig te onderzoeken is. De standaardmodellen die gebruikt worden voor onderzoek naar de epidemiologie van infectieuze ziekten zijn bij influenza niet of nauwelijks te gebruiken, gezien de zeer snel groeiende complexiteit en omvang van de berekeningen. (Earn, Dushoff, & Levin, 2002). De veel gebruikte methode waarbij ‘excess mortality’ t.g.v. influenza en pneumonie de belangrijkste informatie bron vormt is al sinds lange tijd in gebruik (Langmuir, 1964) Een onderzoek naar de verspreiding door de tijd tijdens een epidemie van influenza A H1N1, A H3N2 en influenza B gedurende het tijdsvak 1997‐2005 in gematigde delen van het noordelijk en zuidelijk halfrond heeft echter een aantal eigenschappen van de epidemiologie van influenza blootgelegd. Zo blijkt het voorkomen van influenza A H3N2 in een synchroon verband plaats vinden tussen de twee hemisferen en is er een verband tussen de tijd van het jaar van het opkomen van het influenza A virus en de lengtegraad (afstand tot de evenaar). Hoe verder een land van de evenaar verwijderd is, hoe later de opkomst van influenza A. En alhoewel een groot deel van de influenza‐activiteit in de wintermaanden plaatsvindt, is er gedurende de andere delen van het jaar ook vrij veel influenza‐activiteit, waarbij deze overlap toont in de verschillende (sub)type en verspreiding over de twee halfronden. Influenza B komt significant later voor dan influenza A, waarbij influenza A H3N2 significant meer voorkomt dan influenza A H1N1 en influenza B, zowel gedurende epidemische perioden als niet‐epidemische perioden. Ook is de verspreiding van influenza A H3N2 over de wereld groter dan die van influenza A H1N1 en influenza B (Finkelman et al. 2007). Alhoewel in de meer gematigde klimaten influenza epidemisch voorkomt, komt het in andere, meer warme klimaten endemisch voor en veroorzaakt ook daar aanzienlijke ziektelast en sterfte (Monto, 2008)

1.6.1 Incidentie & Prevalentie Voor het meten van de incidentie en prevalentie van influenza in Nederland heeft NIVEL sinds 1970 een netwerk opgezet de CMR peilstations. Momenteel telt het netwerk 65 huisartsen in 44 huisartsenpraktijken, die aan ongeveer 1% van de

totale bevolking zorg verlenen: De gegevens die deze praktijken leveren vormen de Continue Morbiditeits Registratie. (Donkers, 2007) De gegevens van deze CMR peilstation worden wekelijks geüpdate en zijn via internet te raadplegen (figuur 5). Er dient te worden vermeld dat naar schatting 30% van de IAZ gevallen bij de huisarts daadwerkelijk is veroorzaakt door influenza en dat ongeveer 30% van de gevallen wordt gemeld bij de huisarts. Gegevens over incidentie van Influenza worden doorgaans per seizoen aangegeven en niet per jaar. Op deze manier wordt voorkomen dat twee epidemieën die in hetzelfde jaar vallen een vertekend beeld geven van de werkelijkheid. (Gijsen & Poos, 2005) Op basis van cijfers van de seizoenen 2002‐2003 en 2003‐2004 stelt het RIVM vast dat per seizoen ongeveer 10 op de 1000 mensen zich met een IAZ melden bij de huisarts. In Tabel 3 is de incidentie te zien van het seizoen 2002/2003, waaruit blijkt dat met name kinderen in de leeftijd van 0‐4 jaar met IAZ vatbaar zijn voor infectie met influenza. Influenza wordt buiten de wintermaanden praktisch nooit geïsoleerd in Nederland: de prevalentie ervan is gedurende de rest van het jaar dus erg laag. Het RIVM verwacht op basis van demografische gegevens dat het aantal gevallen van influenza tussen 2005 en 2025 met 2,8% zal toenemen. (van der Plas & Wilbrink, 2005)

1.6.2 Epidemieën Tijdens een epidemie is er sprake van een sterk verhoogde activiteit van influenza. Men spreekt van een epidemie wanneer er sprake is van meer dan 51 IAZ per 100.000 inwoners, gemeten door CMR peilstations. De eerste beschrijvingen van influenza epidemieën dateren uit de 12e eeuw, maar waarschijnlijk gaf Hippocrates reeds een beschrijving van een influenzaepidemie. In de winter van 1173‐1174 komen volgens de beschrijvingen veel respiratoire infecties voor. Influenza komt in

Tabel 3 Gemiddelde incidentie per 1.000 personen in de periode 2002/03 t/m 2003/04 (van der Plas & Wilbrink, 2005)

Leeftijd Incidentie 0 23,67

1‐4 19,20 5‐9 10,33

10‐14 10,42 15‐19 9,25 20‐24 8,45 25‐29 8,81 30‐34 9,14 35‐39 10,10 40‐44 9,25 45‐49 8,87 50‐54 10,07 55‐59 9,68 60‐64 8,66 65‐69 10,37 70‐74 10,63 75‐79 7,98 80‐84 7,33 85+ 8,12


Nederland ieder jaar epidemisch voor in de wintermaanden (Figuur 5), waarbij op de wereldniveau gezien verschillende virus(sub)typen naast elkaar circuleren. Er zijn aanwijzingen dat de jaarlijkse epidemieën in de gematigde regio’s van de wereld sinds 2002 veroorzaakt door influenza A H3N2 vanuit (Zuid Oost) Azië optrekken, die daar gedurende het jaar plaatselijke epidemieën voorzaakt. (Russell et al. 2008)

Figuur 5 Incidentie van influenza-achtig ziektebeeld van het seizoen 1970/1971 tot en met het seizoen 2003/2004 (van der Plas & Wilbrink, 2005)

Op landelijk niveau domineert er hoofdzakelijk één influenza A virussubtype. Influenza A speelt m.b.t. mortaliteit en morbiditeit een (veel) grotere rol dan influenza B. De epidemieën verschillen per jaar in omvang, maar de gemiddelde incidentie van IAZ is sinds 1970 trendmatig gedaald in Nederland. (Figuur 6).

Figuur 6 Grafiek van gemelde IAZ per 100.000 inwoners.

In de periode tussen 1979 en 2004 heeft Nederland vijf influenza‐epidemieën gekend die een grote sterfte hebben veroorzaakt, te weten in 1985/86, 1989/90, 1993/94, 1995/96 en 1999/2000. In deze periode was er sprake van respectievelijk 3000, 4000, 3000 en 2000 meer sterfgevallen dan verwacht. (van der Plas & Wilbrink, 2005). In figuur 7 is een overzicht te zien van de influenza‐activiteit in Nederland van 1996 – 2008/09.

Figuur 7 overzicht influenza-activiteit in Nederland sinds 1996 (EISS, 2008)

1.6.3 Pandemieën In de 20e eeuw heeft de mensheid drie grote influenzapandemieën gekend, nl. in 1918 (H1N1), 1957 (H2N2) en in 1968 (H3N2). Deze zijn vernoemd naar de (vermoedelijke) plaats van ontstaan, resp. de Spaanse, de Aziatische en de Hong Kong griep. Het gaat in alle gevallen om een bepaald subtype van influenza A, veroorzaakt door antigene shift. Er bleek sprake te zijn van grote verschillen in de hemagglutinine en neuraminidase eiwitten. (Kilbourne, 2006) Deze pandemieën hebben aan miljoenen mensen het leven gekost. Wetenschappers zijn voor de komende pandemie over de hele wereld actief om mogelijke verklaringen te testen en voorspellingen over een volgende pandemie te kunnen doen. Wereldwijd zijn grote projecten opgericht om een uitbraak te kunnen pareren. Overigens wil een pandemie niet zeggen dat er per definitie sprake is van een zeer hoge mortaliteit. Zo zijn er epidemieën bekend die dodelijk waren dan de mildere pandemieën.

1.6.4 Nieuwe Influenza A/H1N1 Gezien de op het moment van schrijven grote aandacht voor Nieuwe Influenza A/H1N1 (‘Mexicaanse‐‘of ‘varkensgriep’) is het interessant om hier een paragraaf aan te wijden. De waarschijnlijke origine van het virus dat de Mexicaanse griep is een varken. (vandaar ook de term ‘varkensgriep’ of ‘swine flu’). Onderzoek uit 1991 heeft bewijs geleverd voor de theorie dat varkensgriep is ontstaan t.g.v. de besmetting van varkens met het influenza H1N1 virus dat de Spaanse griep


veroorzaakte. Dit virus heeft een verwachte oorsprong in vogels, van waaruit tevens alle andere influenza A subtypen zijn geëvolueerd. De H1, N1 en PB1 genen van de Spaanse griep stammen af van aviaire influenzavirussen. (Gorman et al, 1991) Het grote gevaar dat in een dergelijk virus schuilt is de mogelijkheid van co‐infectie van één organisme met verschillende subtypen influenza A die samen een nieuw virus kunnen vormen (Figuur 8). In het geval van influenza A H5N1 (de aviaire influenza) zou dat een virus kunnen opleveren dat makkelijk van mens op mens overdraagbaar is. Naast de reeds bestaande virulentie en de onbekendheid van het menselijk immuunsysteem met het Hemagglutinine 5 eiwit van het H5N1 virus zou dat een pandemie kunnen opleveren met desastreuze gevolgen. Op dit moment zijn besmettingen van mens op mens zeldzaam, maar er is wel sprake van een uitbraak van aviaire influenza onder gevogelte in Azië, Europa en Afrika. (CDC, 2009) Recent onderzoek heeft nieuwe aanwijzingen gegeven voor de ontwikkeling van een mogelijk pandemisch virus: het blijkt dat aviaire influenzavirussen niet goed gedijen in de temperatuur van de luchtwegen van de mens. Waar deze

temperatuur bij vogels rond de 40°C ligt, is deze bij de mens ongeveer 37°C (Scull et al. 2009). Grootste risicogebieden voor het ontstaan van een pandemisch influenza virus zijn gebieden waar gevogelte en mensen in nauw contact verblijven. Tot op heden zijn er over de gehele wereld 423 gevallen van H5N1 besmetting bij mensen bekend, waarvan er 258 fataal waren. (WHO, 2009) De mogelijke dreiging van een pandemisch ‘varkensgriep’virus heeft echter ook de aandacht op andere gebieden gericht. Hiernaast (Figuur 8) is een afbeelding opgenomen waarin is weergegeven hoe een combinatie van verschillende influenzavirussen kan resulteren in een nieuw, pandemisch virus.

1.6.5 Morbiditeit & mortaliteit

(co)morbiditeit Onder de bevolking zijn er een aantal groepen die een verhoogde kans hebben op een ernstig verloop van influenza (zie ook Tabel 4). Het gaat hierbij met name om ouderen (in Nederland vanaf 60 jaar), mensen met een chronische aandoening (diabetes, COPD, nierpatiënten, mensen met hart‐ en vaatziekten etc.) en mensen met een om welke reden dan ook verlaagde weerstand. Secundaire longinfecties zijn het meest voorkomend, maar ook een afwijkend ECG (gevaarlijk voor chronische hartpatiënten) en hersenaandoeningen komen voor t.g.v. influenza. (van der Plas & Wilbrink, 2005) Er is een duidelijk verband beschreven

tussen het voorkomen van een verhoogde sterfte t.g.v. hartafwijkingen ten tijde van een influenza epidemie (Mamas, Fraser & Neyses, 2008) Ook voor zwangere vrouwen (met en zonder onderliggende aandoeningen) geldt dat wordt aangenomen dat ze een hoger risico hebben op complicaties t.g.v. influenza. (Monto, 2008) Onderzoek naar de gemiddelde ziektelast uitgedrukt in gemiste werkdagen per persoon toont aan dat deze voor serologisch bevestigde influenza tussen de 1,5 en 4,9 dagen bedraagt. (Keech & Beardsworth, 2008).

Influenza als doodsoorzaak Influenza als doodsoorzaak is lastig vast te stellen. Volgens het RIVM zijn de geleverde cijfers waarschijnlijk veel te laag, aangezien niet alle door influenza veroorzaakte en fatale complicaties als overlijden ten gevolge van influenza worden geregistreerd. (van der Plas & Wilbrink, 2005) De piek van IAZ die ieder jaar optreedt valt samen met de jaarlijkse piek van sterfte aan hart‐, long‐ en vaatziekten. Uit de gegevens van het CBS blijkt duidelijk dat influenza vooral bij ouderen een fatale afloop kan hebben, met name in de groep 85+. Om de omvang van de sterfte door influenza vast te stellen gebruikt men de bovenmatige sterfte die zich gedurende een influenza‐epidemie duidelijk laat zien, in vergelijking met de rest van het jaar. (Simonsen et al. 2007; Langmuir 1964) In de periode tussen 1979 en 2004 heeft Nederland vijf influenza‐epidemieën gekend die een hoge mortaliteit kenden, te weten in 1985/86, 1989/90, 1993/94, 1995/96 en 1999/2000. In deze periode was er sprake van respectievelijk 3000, 4000, 3000 en 2000 meer sterfgevallen dan verwacht. (van der Plas & Wilbrink, 2005) In de cijfers van het CBS is te zien dat de doodsoorzaak influenza (ICD‐10; J10 & J11) in combinatie met een daadwerkelijke vaststelling van infectie(ICD‐10; J10) met influenza relatief vrij weinig voorkomt; Van de 491 gevallen tussen 2005 en 2007 waarbij influenza als doodsoorzaak is vastgesteld, is in 25 gevallen (5%) het virus ook geïdentificeerd. (CBS, 2008) Onderzoek naar de effecten van influenza in de VS hebben schattingen gegeven van meer dan 600.000 verloren levensjaren. (Molinari, 2007) Mortaliteit t.g.v. influenza op wereldschaal wordt op 250.000‐500.000 sterfgevallen per jaar geschat (WHO, 2003 ).

Ziekenhuisopname Ziekenhuisopnamen ten gevolge van influenza vormen een groot probleem, zeker gedurende een heftige epidemie. Met name ouderen zijn hierbij slachtoffer; het aantal hospitalisaties t.g.v. influenza in deze groep is vele malen hoger dan in andere groepen (Nichol, 2005). Een onderzoek in Spanje gaf aan dat met name


pneumonie en chronische bronchitis verantwoordelijk waren voor hospitalisatie (Lenglet et al. 2007) Molinari et al. (2007) berekenden 3,1 miljoen gehospitaliseerde dagen t.g.v. influenza in de VS

1.6.6 Financiële gevolgen van influenza De financiële gevolgen van influenza zijn moeilijk te bepalen, gezien het probleem van definiëring van gevolgen van influenza. Naar schatting liggen in Nederland de kosten van het ziekteverzuim door influenza tussen de 150 en 500 miljoen euro per jaar (Blijleven & van der Geest, 2002). Meer gegevens werden niet gevonden over de financiële gevolgen van influenza in Nederland. Molinari et al. (2007) schatten de totale kosten van influenza in de VS op 87 miljard dollar per jaar.

Tabel 4 Sterfte per 100.000 personen aan influenza (primaire doodsoorzaak) in 2003 (van der Plas & Wilbrink, 2005) Leeftijd Mannen Vrouwen

0 0,00 0,001‐4 0,00 0,005‐9 0,00 0,00

10‐14 0,00 0,2015‐19 0,00 0,0020‐24 0,00 0,0025‐29 0,00 0,0030‐34 0,00 0,1635‐39 0,00 0,0040‐44 0,00 0,1645‐49 0,17 0,0050‐54 0,18 0,1855‐59 0,74 0,3860‐64 0,51 0,7765‐69 0,95 1,4770‐74 1,93 0,9575‐79 5,95 2,9680‐84 6,26 6,7885+ 34,40 41,87


Figuur 8 Mechanismen voor het ontstaan van een pandemisch influenzavirus


Preventie & behandeling

In dit hoofdstuk wordt ingegaan op preventie en (medische) behandeling van influenza. Hierbij worden non-farmacologische, farmacologische (vaccinatie en anti-virale middelen) en alternatieve interventies besproken.

2.1 Kernvragen 1. Op welke wijze is een influenzainfectie te voorkomen? 2. Op welke wijze is verspreiding van het virus te voorkomen of

beperken? 3. Wat zijn evidence based behandelingen van influenza?

2.2 Non-farmacologische maatregelen Het CDC omschrijft de ‘algemene preventieve maatregelen’ als belangrijkste factor in de strijd tegen influenza (CDC, 2003). Ook het RIVM wijst op de noodzaak van goede algemene maatregelen tegen de verspreiding van infectieziekten zoals influenza, getuige bijvoorbeeld de campagne ‘Niezen? Zakdoek kiezen!’ Goede

handhygiëne en met afgedekte neus en mond niezen zijn daarbij de belangrijkste interventies. De Cochrane database of systematic reviews bevat een meta‐analyse (Jefferson et al. 2007b) waaruit blijkt dat het bewijs voor interventies die verspreiding van respiratoire virussen moeten verminderen of stoppen niet van erg hoge kwaliteit is vanwege methodologische tekortkomingen in de uitgevoerde studies. Uit de meta‐analyse is er echter wel enig bewijs voor de volgende interventies:

• Frequent wassen van de handen

• Gebruik van schorten, handschoenen en maskers. (standaard mond‐maskers blijken tekort te schieten in voorkoming van transmissie, er is bewijs dat zgn. N95 maskers beter werken)

• Isolatie van verdachte gevallen (‘clusterzorgen’)

Met name interventies bij kinderen lijken effectief, aangezien kinderen een belangrijke bron van influenzabesmettingen zijn. Echter, in onderzoek naar het gebruik van maskers door van der Sande, Teunis & Sabel (2008) bleek dat gezichtsmaskers bij kinderen minder effectief zijn dan bij volwassenen. Alle typen maskers verminderden de overdracht, maar professionele maskers beter dan chirurgische maskers en chirurgische maskers beter dan zelfgemaakt maskers. Het gebruik van schorten, handschoenen en maskers is gezien de praktische beperkingen waarschijnlijk meer geschikt wanneer er een serieuze dreiging van een epidemie of pandemie heerst of er sprake is van een uitbraak. Uit de aanbevelingen van het CDC en het RIVM (CDC, 2004; RIVM, 2004; Fiore et al. 2008):

• Gebruik een zakdoek voor het niezen en gebruik deze éénmalig

• Zorg voor afsluitbare afvalbakken die niet aangeraakt hoeven te worden tijdens gebruik

• Licht patiënten voor over goede nies‐ en hoesthygiëne

• Zorg voor voldoende toegankelijke alcoholdispensers voor handenhygiëne

• Zorg voor gescheiden opvang van (mogelijk) geïnfecteerde personen, bijvoorbeeld ook in wachtkamers (minimaal 1 meter verwijderd van andere personen)

Het RIVM vermeldt daarbij tevens dat het effect van dergelijke maatregelen, m.u.v. het dragen van een masker, waarschijnlijk beperkt is. Cowling et al (2008)


bevestigen die kanttekening in de voorlopige gegevens van een RCT naar de effecten van non‐farmacologische interventies. Ineffectiviteit is met name ook het gevolg van slecht opvolgen van aanbevelingen.

2.3 Vaccins Bij een vaccinatie brengt men het lichaam opzettelijk in contact met een (verzwakte) ziekteverwekker of een deel daarvan. Het vaccin zet vervolgens het immuunsysteem aan tot reactie, waarbij antistoffen worden gevormd: het lichaam wordt immuun voor de ziekteverwekker. Bij sommige vaccins is er sprake van een zeer lange werking (tot levenslange immunisatie), waar andere vaccins een minder lange werking kennen. In Tabel 5 is een overzicht opgenomen van de verschillende productiemethoden van vaccins. Influenzavaccinaties zijn er als ‘live attenuated vaccin’ (verzwakt) of ‘inactivated’ (gedood/geinactiveerd) vaccin. Voor de toediening van het vaccin zijn twee opties: d.m.v. injectie van het (Trivalent) Inactivated Vaccin (TIV) of een neusspray met Live Attenuated Vaccin (LAV). De in Nederland meest gebruikte vaccinatie is het Trivalent Inactived Vaccin (TIV) dat middels een intramusculaire injectie wordt toegediend en waarin 15 microgram van het HA‐eiwit per influezastam aanwezig is in het vaccin. (Couch, 2008) Maar ook een ‘live’ (component) vaccin is mogelijk. De LAV en IV bevatten doorgaans antigenen van drie typen influenzavirussen (1 maal influenza A H1N1, 1 maal influenza A H3N2 en 1 maal influenza B) in het vaccin: het Live Attenuated Trivalent Vaccin (LATV) en het Trivalent Inactivated Vaccin (TIV). Monovalente (één virustype) ‘live’, ‘whole’ of ‘component’ (levende) vaccins zijn naar verwachting het aangewezen middel tijdens een pandemie. (Jefferson et al. 2007). Dit vanwege de spanning tussen vraag naar vaccins en productiecapaciteit: voor de productie van een effectief monovalent levend vaccin is een veel geringere hoeveelheid grondstof nodig. Door toevoeging van een adjuvans (een stof die de immuunreactie versterkt) kan de effectiviteit van het vaccin vergroot worden. (Hehme et al. 2004; Bae et al. 2009)

2.3.1 Virologische samenstelling van het vaccin Door de in het vorige hoofdstuk beschreven constante verandering van zowel influenza A als B virussen is productie van een effectief vaccin een ingewikkelde zaak: de WHO heeft hiertoe een wereldwijd netwerk (WHO GISN) van meer dan

120 laboratoria in 90 landen (Russell et al. 2008)) opgezet dat onderzoek doet naar circulerende virussen, op basis waarvan de aanbevolen samenstelling van het vaccin wordt bepaald. Voor het seizoen 2009/10 is de voorlopige aanbevolen samenstelling:

1. A/Solomon Islands/3/2006 (H1N1) 2. A/Wisconsin/67/2005 (H3N2) 3. B/Malaysia/2506/2004

In september 2009 zal de aanbeveling geüpdate worden (WHO, 2009b).

Tabel 5 Vaccinproductiemethoden, (naar Bae, Choi, Jang, Ahn & Hur, 2009)

Type Subtypen Kenmerk Voorbeeld

Whole organism Gedood Geinactiveerd

Influenzavaccin

Gezuiverde macromoleculen

EiwitRecombinant eiwit Toxiode Polysaccharide antigeen

Influenzavaccin

Gecombineerde vaccins

Bevat een combinatie van vaccins

DKTP

Recombinante vectoren

Het DNA van een ziekteverwekker wordt ingebracht in een ander virus of bacteria. Deze kunnen gezonde cellen infecteren en het DNA in de cellen.

Experimenteel influenzavaccin

Synthetische peptides

DNA


2.3.2 Nieuwe ontwikkelingen Sinds in 1937 voor het eerst een influenzavaccin werd ontwikkeld heeft de ontwikkeling van influenza vaccins niet stilgestaan. Waar het in de jaren ‘ 40 ging om een monovalente vaccin (H1N1), kwam er in de jaren ’60 het bivalente vaccin (H1N1 & influenza B) en in de jaren ’70 het trivalente vaccin op de markt. Een aspect hebben ze alle gemeen: het gaat om een productieproces waarbij de virussen worden gekweekt in kippeneieren.

Nieuwe technieken op het gebied van productie van vaccins behelzen o.a. ontwikkelingen op het gebied van het kweken van virussen. Het kweken op eieren is veilig, maar de miljoenen eieren die nodig zijn voor de productie vormen een logistiek gevaar. Verschillende bedrijven doen daarom onderzoek naar de kweek van virussen in verschillende zoogdiercellijnen, met namen als MDCK, Vero of PER.C6©. Voordelen van deze productiemethoden zijn een hogere productie, de afwezigheid van afhankelijkheid van kippeneieren en het afwezig zijn van kippeneiwitten in het vaccin, die allergische reacties kunnen veroorzaken, waardoor het vaccin door meer mensen is te gebruiken. (Bae, Choi, Jang, Ahn & Hur, 2009).

Ontwikkelingen op het gebied van vaccins voor ouderen bevinden zich o.a. op het gebied van gebruikt adjuvans en toedieningsmethoden. (Banzhoff, Nacci & Podda, 2003; Holland et al. 2008; Palache, 2008)

Ook is men al geruime tijd op zoek naar een vaccin dat een meer langdurige en algemene bescherming biedt tegen verschillende influenza A virus(sub)typen. Een van de in experimentele fase verkerende methoden zijn vaccins op basis van eiwitten in de virusmantel die minder aan mutatie onderhevig zijn dan de HA (en NA) eiwitten, zoals het M2 eiwit. Wanneer een vaccin ontwikkeld kan worden dat werkt op basis van dat eiwit, is een sterke uitbreiding van de werkzaamheid van vaccinatie te verwachten, aangezien het M2 eiwit nagenoeg identiek voorkomt in de verschillende influenza A virussen. Het M2 eiwit induceert echter nauwelijks een immunogene reactie. Door echter (een deel van) het M2 eiwit te binden aan deeltjes van het Hepatitis B virus, ontstaat er een zeer immunogene combinatie. Experimentele studies lijken veelbelovend. (De Filette et al. 2005)

2.3.3 Effectiviteit, doeltreffendheid en veiligheid van influenzavaccinatie.

Onderzoek naar influenzavaccinatie Om te bepalen hoe effectief een vaccin is zijn er verschillende wetenschappelijk benaderingen, waarvan het dubbelblind gerandomiseerde en (placebo) gecontroleerde onderzoek en meta‐analyses daarvan de grootste bewijskracht hebben. Echter, er dient bij dergelijk onderzoek rekening te worden gehouden met een breed scala aan factoren om de effectiviteit en doeltreffendheid van het vaccin vast te stellen. Aangezien een IAZ door verschillende virussen veroorzaakt kan worden, zal vaccinatie slechts in een deel van deze IAZ effect hebben, nl. alleen het deel dat is veroorzaakt door een infectie met influenza. (Demicheli, Jefferson, Rivetti & Deeks, 2000) Onderzoeken op basis van laboratorisch bevestigde influenza zijn daarom het meest precies in het weergeven van de effectiviteit van influenzavaccinatie. Onderzoek op meer algemene gronden, zoals totale sterfte, zonder laboratorium bevestigde influenzainfectie, geven een ander, meer algemeen beeld van de doeltreffendheid. (Nichol & Treanor, 2006) Gezien de heterogeniteit van veel onderzoek naar de influenzavaccinatie is het lastig om onderzoeken met elkaar te vergelijken. Ook is potentiële bias in de onderzoeken een groot probleem dat aandacht behoeft om beter onderzoek te kunnen doen naar vaccinatie tegen influenza. (Nelson, Jackson, Weiss, & Jackson, 2009; Mori, Oura, Ohnishi, Washio, 2008; Ozasa, 2008; Jiri & Devaster, 2009) Evidence Based Medicine en vaccins staan op gespannen voet, gezien de eigenschappen van de verschillende velden en hun huidige incompatibiliteit. Er is duidelijk behoefte aan meer en beter onderzoek en onderzoeksmethoden. (Demicheli, Jefferson, Rivetti & Deeks, 2000; Jacobson, Targonski & Poland, 2007a & 2007b; Hirota, Fukushima, Fujieda, Ohfuji & Madea, 2008; ) Ook blijkt uit onderzoek dat publicatie in prestigieuze wetenschappelijke bladen positief correleert met financiering door de farmaceutische industrie. (Jefferson, di Pietrantonj, Debalini & Rivetti, 2009)

Gezonde volwassenen De effectiviteit in het voorkomen van een influenzainfectie is voor gezonde volwassenen onderzocht in een cochrane systematische review. (Jefferson, Rivetti, Di Pietrantonj, Rivetti, & Demicheli, 2007) Als het vaccin goed is afgestemd op de circulerende virusstam(men), is de effectiviteit van het parenterale geinactiveerde


vaccin tot 80% (95%BI 56‐91%) in het voorkomen van een influenzainfectie en tot maximaal 30% (95%BI: 27‐41%) in het voorkomen van IAZ. Mutatie van het virus gedurende de productie van het vaccin is een potentieel groot probleem: er zijn sterke aanwijzingen dat de effectiviteit bij een mismatch sterk afneemt, tot 50%. (95%BI: 27‐65%) Monovalente whole virion (gehele virusdeeltjes) vaccins hebben in de pandemie van 1968/69 een goede werkzaamheid laten zien: 65% tegen IAZ en 93% tegen influenza. (het verschil is te wijden aan het grote aandeel influenzabesmettingen in het totale aantal IAZ tijdens de pandemie in vergelijking met een epidemie) Problemen bij deze meta‐analyse zijn beperkte methodologische kwaliteit van enkele studies en een aantal gedateerde studies. De laatste jaren is het productieproces van influenzavaccins sterk verbeterd, hetgeen ook een incorrect beeld zou kunnen opleveren. Vaccinatie vertoonde ook een significante afname van dagen die ziek thuis werden doorgebracht, alhoewel het effect niet groot was. Nichol (2008) noteert een reductie van de ziekteduur met 0,48 dagen (95%BI 0,34‐0,62dagen) en een reductie van gemiste werkdagen van 0,21 dagen per gevaccineerde werknemer. De NVAB hanteert een waarde van 0,19 dagen gezondheidswinst per gevaccineerde werknemer. (NVAB, 2007)

Vaccinatie van personen met een (chronische) aandoening In Nederland geldt het algemene advies om mensen met bepaalde chronische aandoeningen te laten vaccineren tegen influenza. In Tabel 5 is hiervan een overzicht opgenomen. Onderzoek naar vaccinatie bij mensen met een chronische aandoening laat een positief beeld zien, al zijn de onderzoeksgroepen doorgaans klein, waardoor een effect op mortaliteit niet altijd goed onderzocht kan worden. Poole, Chacko, Wood‐Bake en Cates (2006) vonden in een Cochrane systematische review een significante (p = .006) vermindering van excacerbaties bij COPD t.o.v. controlegroepen (‐0,37 95%BI ‐0,64 ‐ ‐0,11), die met name na drie tot vier weken optrad (‐0,39 95%BI ‐0,61‐ ‐0,18 p=.0004) De incidentie van (lokale) bijwerkingen was wel significant gecorreleerd met het krijgen van een vaccin t.o.v. placebo, maar deze reacties waren mild en van voorbijgaande aard. Een Cochrane Review (Cates, Jefferson & Rowe, 2008) naar de effecten van vaccinatie op mensen met asthma concludeert dat huidig onderzoek teveel te wensen over laat, maar dat er geen aanwijzingen zijn dat vaccinatie exacerbaties veroorzaakt. Een positief effect wordt niet gemeld. Een andere Cochrane Review (Chang, Morris & Chang, 2007) vond geen studies die voldeden aan de criteria voor opname in een meta‐analyse

van de effecten van vaccinatie bij kinderen en volwassenen met bronchiectasis (verwijding van de luchtpijp) Onderzoek naar het effect van vaccinatie op overlijden t.g.v. een hartafwijking of hartziekte heeft ook te lijden onder kleine onderzoekspopulaties, waardoor de studies power missen. (Keller, Weeda, van Dongen & Levi, 2008) Een cohort onderzoek door de Diego et al. (2009) onder 1340 Spaanse ouderen (>65jr) met een hartaandoening liet een significante reductie van 37% zien in de (RR 0,63 95%BI 0,44‐0,91 p=0,013) in de periode 2002‐2005, die niet in de zomer aanwezig was. Dergelijk hoge reducties dienen echter met gepaste argwaan te worden benaderd (Simonsen, Taylor, Viboud, Miller & Jackson, 2007). Een publicatie uit 2008 over een RCT (dubbelblind, placebo) onder 658 patiënten met een coronaire aandoening geeft aan dat er geen effect op overlijden t.g.v. cardiovasculaire aandoening (HR 1,06 95%BI0,15‐7,56 p=.95) werd gevonden bij een follow‐up met een mediaan van 295 dagen. (Ciszewski et al. 2008) Met betrekking tot personen met een verminderde afweer is bekend dat deze doorgaans minder goed reageren op het vaccin, maar gezien het hoge absolute risico dat ze lopen op complicaties, is vaccinatie toch raadzaam. (Opstelten, Rimmelzwaan, van Essen & Bijlsma, 2009)

Tabel 5: Risicogroepen die in aanmerking komen voor influenzavaccinatie (Heinen & Bovendeur, 2008)

Dringend aanbevolen voor: • Patiënten met afwijkingen en functiestoornissen van de luchtwegen en

longen • Patiënten met een chronische stoornis van de hartfunctie • Patiënten met diabetes mellitus • Patiënten met chronische nierinsufficiëntie

Aanbevolen voor:

• Patiënten die recent een beenmergtransplantatie hebben ondergaan • Kinderen en adolescenten (6 mnd ‐ 17 jr) die langdurig salicylaten gebruiken • 60‐plussers • Verstandelijk gehandicapten in intramurale voorzieningen

Overwegen bij:

• Personen met verminderde weerstand tegen infecties • Verpleeghuisbewoners die niet onder eerder genoemde categorieën vallen


Vaccinatie van ouderen Sinds 2008 geldt in Nederland het advies om personen van 60 jaar en ouder te vaccineren tegen influenzan (Galama, 2008). Op wetenschappelijk vlak is deze aanbeveling een punt van debat. De in de paragraaf ‘Onderzoek naar vaccinatie’ (p. 23) beschreven problemen komen bij ouderen duidelijk naar voren. Tevens is het waarschijnlijk dat, gezien de huidige algemene aanname dat vaccinatie van ouderen een effectief en doeltreffend middel is in de strijd tegen (de gevolgen van) influenza, goed opgezette dubbelblind gerandomiseerde onderzoeken niet door een ethische beoordeling zullen komen. (Kelly & Newall 2008) In een Cochrane review naar effectiviteit en doeltreffendheid van vaccinatie van ouderen die in een instelling verbleven is een sterk gereduceerde mortaliteit tot 42%. (Rivetti, et al. 2006) aangetoond. De auteurs waarschuwen echter voor een mogelijk probleem in de (baseline) allocatie, de wijze waarop onderzoeksgroepen zijn ingedeeld. Er werd geen bewijs gevonden voor een bescherming tegen influenza en IAZ door vaccinatie van ouderen.

Een goed dubbelblind gerandomiseerd en gecontroleerd onderzoek dat in de Cochrane Review wordt geanalyseerd is uitgevoerd door Govaerts et al. (1994) onder vijftien Nederlandse huisartsenpraktijken gedurende het influenzaseizoen 1991‐1992 vond dat effect wel. Zij vonden een significant effect in het voorkomen van serologisch8 bevestigde influenza (RR 0,50; 95%BI, 0,35‐0,61) en klinisch9 bevestigde influenza door vaccinatie (TIV) van zelfstandig wonende ouderen. (RR 0,53; 95%BI 0,39‐0,73). De sterkste reductie vonden de onderzoekers in het voorkomen van de combinatie van klinische en serologische influenza. In de Cochrane Review door Rivetti et al (2006) is de RCT door Govaert et al. samen met een andere RCT van vergelijkbare kwaliteit geanalyseerd, waarbij men een reductie van 43% (95%BI 21‐58%) vond in het voorkomen van IAZ. Een meta‐analyse uit 2002 (Vu, Farish, Jenkins & Kelly, 2002) vond een reductie van 25‐62% van sterfte volgend op hospitalisatie t.g.v. influenza of een pneumonie. Een studie door Voordouw et al (2004, 2008) naar de effecten van vaccinatie van ouderen die niet in een instelling verbleven (community dwelling) liet een significante daling van 28% op algehele mortaliteit zien voor gevaccineerde ouderen tijdens een (milde)

8 Serologisch: door onderzoek zonder noodzaak van verdenking van IAZ 9 Klinisch: onderzoek bij IAZ (Thijs et al. 2008)

epidemie (RR 0,72 95%BI 0,59‐0,89). In vrijwel alle hier genoemde onderzoek wordt een reductie van de effectiviteit van het vaccin gemeten met het stijgen van de leeftijd, al is de mate van daling onderwerp van discussie (Thijs et al. 2008). Een systematische review van onderzoeksgegevens over deze (vermeende) daling levert echter geen bevestiging voor een daling beneden de grenswaarden zoals deze gehanteerd worden door o.a. de EMEA voor bepaling van vaccineffectiviteit. Tot vier maanden na vaccinatie werden deze waarden behaald in gevaccineerde ouderen voor met name influenza A H3N2. (Skowronsku, Tweed & De Serres, 2008). Er zijn volgens een aantal onderzoeken geen aanwijzingen dat vaccinatie van ouderen die buiten de risicogroepen vallen een vermindering van het aantal gevallen van pneumonie tot gevolg zal hebben (Rivetti et al. 2006; Jackson et al 2008), maar een onderzoek door Nichol et al (2007) onder 713.872 persoonsseizoenen gedurende 10 jaar vond wel een significante vermindering van hospitalisatie t.g.v. pneumonie of influenza (RR 0,73; 95%BI 0,68‐0,77), evenals een reductie van 48% van algemene sterfte. Een systematische review door Jefferson et al (2005) vond voor bewoners van verpleeg‐ en verzorgingshuizen een significante daling van IAZ (23%; 95%BI 6‐36%), pneumonie (46%; 30‐58), hospitalisatie (45%; 16‐64%), sterfte t.g.v. influenza of pneumonie (42%; 17‐59%), en algehele sterfte (60%; 23‐79%). Vaccinatie van zelfstandig wonende ouderen verminderde hospitalisatie t.g.v. influenza of pneumonie (26% 12‐38%) en algehele sterfte (42%; 24‐55%). Zij vonden tevens een toegenomen effect wanneer er werd gecorrigeerd voor confounding factors. Kritiek op de positieve onderzoeksresultaten wordt verwoord door o.a. Simonsen et al. (2007) (zie ook: Jefferson & di Pietratonj, 2007), die bezorgdheid uiten over de methodiek en bias van de verschillende onderzoeken en vraagtekens stellen bij reducties van 50% in het voorkomen van algemene sterfte. Zij stellen dat dergelijke cijfers niet reëel zijn, aangezien de geschatte sterfte t.g.v. influenza ver onder de 50% blijft van de totale sterfte die het vaccin lijkt te voorkomen. Thijs et al (2008) hebben daarop hun gegevens opnieuw gestratificeerd en ontdekten dat hervaccinatie een positief effect had op bescherming tegen influenza. Ook Jackson et al. (2006) stellen dat bias in onderzoek naar vaccinatie van ouderen een probleem is waardoor het effect van vaccinatie overschat kan worden. Door de afwezigheid van algehele wetenschappelijke consensus op het gebied van vaccinatie bij ouderen tegen influenza rijst de vraag of andere vaccinatiestrategieën wenselijk zijn (in het geval van een pandemie). Onderzoek hiernaar is echter zeer moeilijk, gezien de al eerder


genoemde algemene aanname dat ouderen gevaccineerd dienen te worden en de eveneens reeds beschreven complexiteit van incidentie, prevalentie en mortaliteit en morbiditeit van influenza, waardoor computermodellen een grote mate van onzekerheid kennen. Onderzoek dat op dat vlak aan de orde is geweest (Dushoff et al. 2007) geeft aan dat vaccinatie van kinderen (die waarschijnlijk een belangrijke infectiebron vormen) i.p.v. ouderen tot op zekere hoogte een positief effect zal hebben, maar bij een te kleine hoeveelheid gevaccineerde ouderen dat effect zal afnemen, al dienen dergelijk computermodellen zéér voorzichtig benaderd dienen te worden. Gebruik van interferon‐alpha kan bij ouderen zorgen voor een verminderde immunologische respons op vaccinatie. (Launay et al. 2008)

Vaccineren van zorgverleners

Vaccinatie van zorgverleners wordt aanbevolen ter preventie van influenza onder zorgvragers, maar valt onder de verantwoordelijkheid van werkgevers. (Gezondheidsraad, 2007; Heijnen, 2008) In deze paragraaf zal onderzoek naar vaccinatie van zorgverleners worden besproken, in hoofdstuk 3 zal de organisatie van een vaccinatiecampagne en de ethische vraagstukken omtrent vaccinatie worden besproken.

Vaccinatie van zorgverleners zorgde in een onderzoek (Chan, 2007) gedurende het influenzaseizoen van 2005/05 in een significante (p=.034) daling van ziekmelding t.g.v. IAZ onder zorgverleners op de SEH in vergelijking met de niet gevaccineerde groep (55% vs. 30,3%) Een cohort onderzoek naar het (kosten)effect van vaccinatie op absenteïsme in het Clermont‐Ferrand University hospital gedurende 3 jaar (2003‐2005) geeft aan dat de vaccinatie van zorgverleners kostenbesparend en effectief is in het verlagen van frequentie van absenteïsme en duur van absenteïsme. (Dutheil et al. 2008)

Over de effectiviteit van vaccinatie van zorgverleners ter bescherming van zorgvragers is een Cochrane Review gepubliceerd die geen duidelijk bewijs vond voor de hypothese dat vaccinatie van zorgverleners influenza of infectie van de bovenste luchtwegen voorkomt bij zorgvragers. (Thomas, Jefferson, Demicheli & Rivetti, 2006) Een belangrijk gegeven daarbij wordt gevormd door de vaccinatiegraad onder zorgvragers. In een niet‐gevaccineerde zorgvragerspopulatie levert vaccinatie van zorgverleners geen significante vermindering op van IAZ, maar

in een gevaccineerde populatie werd een vermindering van IAZ van 86% (95%BI 40‐97%) gemeten, evenals effectiviteit tegen sterfte t.g.v. pneumonie (39% 95%BI 2‐62%) en algehele sterfte (40% 95%BI 27‐50%). Data voor deze review kwam echter van slechts twee onderzoeken en heeft mogelijk te lijden onder selectiebias.

Een cluster RCT door Hayward et al. (2006) onder in totaal 1703 zorgverleners en 2604 zorgvrager in 22 verpleeghuizen leverde een positiever beeld op: vaccinatie van zorgverleners was gedurende de influenza epidemie van 2003/04 (milde epidemie) effectief in het voorkomen van algehele sterfte (RR 0,95 95%BI‐0,93‐0,97 p=.002), sterfte i.c.m. IAZ (RR 0,91; 95%BI 0,88‐0,97 p=.004), artsenbezoek t.g.v. IAZ (RR 0,93 95%BI 0,88‐0,98 p=.002) en hospitalisatie t.g.v. IAZ (RR 0,98 95%BI 0,97‐1,00 p=.009). Number needed to treat (NNT) voor voorkoming van 1 geval van sterfte, IAZ, artsbezoek voor IAZ of hospitalisatie onder zorgvragers waren resp. 8,5,6 en 20. Het op basis van wetenschappelijke gronden vaccineren van zorgverleners ter bescherming van zorgvragers staat gezien de tot op heden matige omvang en/of kwaliteit van onderzoek ook onder kritiek, hetgeen overigens niet wil zeggen dat het vaccin niet werkzaam is. (Chan, 2008)

2.3.4 Veiligheid van het vaccin Jefferson et al. (2007) concluderen dat het vaccin goed wordt verdragen. Ook Burls et al (2006) trekken die conclusie. Roodheid en zwelling op de plek van injectie zijn de enige significant aanwezige bijwerkingen zijn van het vaccin. Hopstaken en Cals (2008) stellen wel dat aandacht voor en registratie van mogelijke bijwerkingen (bij het Nederlands Bijwerkingen Centrum LAREB) verscherping behoeft onder huisartsen, met name onder de groep kwetsbare ouderen. Er zijn aanwijzingen dat vrouwen meer last hebben van (lokale) bijwerkingen dan mannen. (Beyer, Palache, Kerstens & Masurel, 1996)

2.3.5 Kosteneffectiviteit van vaccinatie Uit een aantal studies blijkt dat vaccinatie van een aantal groepen kosteneffectief en kostenbesparend is. Met name bij hoogrisicopatiënten, ouderen en zorgverleners is vaccineren kosteneffectief, of kostenbesparend (Turner et al. 2006; Burls et al. 2006; Heijnen & Bovendeur, 2008), alhoewel ook hierbij de reeds genoemde methodologische problematiek van diverse onderzoeken een rol speelt.


2.4 Behandeling van influenza Voor de behandeling van influenza met medicijnen (chemotherapie) zijn er twee opties: De zgn. neuraminidaseinhibitoren (oseltamivir en zanamivir) en M2 inhibitoren (amantadine en rimantadine). (Memoli, Morens & Taubenberger, 2008) Beide typen middelen zorgen ervoor dat de replicatie van het virus in de lichaamscellen geremd wordt (Figuur 9), maar doen dat op verschillende wijzen. Amantadine en rimantadine blokkeren het zgn. M2 eiwit, dat een rol speelt bij de ontmanteling van het virusdeeltje wanneer deze eenmaal een cel heeft geïnfecteerd. De dalende pH t.g.v. endocytose (opname van virusdeeltje in de cel) zorgt ervoor dat het M2 eiwit als ionenkanaal fungeert, waardoor H+ ionen het virion in kunnen en zorgen voor een daling van de pH in het virusdeeltje, een belangrijke voorwaarde voor ontmanteling van het virus. Doordat amantadine het M2 eiwit blokkeert, zorgt het voor een reductie van virusreplicatie.

Daar influenza B virussen geen M2 eiwit kennen zijn amantadine en rimantadine niet geschikt voor behandeling van een influenza B infectie.

Neuraminidaseinhibitoren op hun beurt voorkomen dat nieuwgevormde virussen zich door het lichaam kunnen verspreiden door de NA eiwitten op de mantel van het virus te bezetten. Neuraminidase (NA) kent een aantal functies in het replicatieproces van influenza; het zorgt ervoor dat gemaakte verbindingen tussen de gastcel en hemagglutinine (HA) worden verbroken en het zorgt er tevens voor dat de verschillende (nieuwe) virusdeeltjes niet aan elkaar vast blijven zitten. Ook zorgt NA ervoor dat HA dat voorkomt in het slijmvlies in de luchtwegen wordt verteerd, hetgeen een verdere verspreiding van het virus bespoedigd. (Stiver, 2003) Er zijn een aantal indicaties voor het starten van het gebruik van antivirale middelen ter bestrijding van influenza (Tabel 7).

2.4.1 Neuraminidaseinhibitoren Naar het gebruik van NA‐inhibitoren is het nodige aan onderzoek verricht, die, alhoewel gering, een algemene werkzaamheid en redelijke verdraging van het medicijn (Tamiflu of Relenza) aangeven. Tamiflu® (werkzame stof: oseltamivir) wordt in tabletvorm ingenomen, Relenza® (zanamivir) dient te worden geïnhaleerd.

Een Cochrane Review (Jefferson, Demicheli, di Pietrantonj & Rivetti, 2006) geeft aan dat NA‐inhibitoren geen effect hebben in het voorkomen van IAZ: oseltamivir dagelijks 75mg: RR 1,28; 95%BI 0,45‐3,66; zanamivir dagelijks 15 mg: RR 1.51; 95% BI 0,77‐2,95. Het effect op symptomatische influenza van oseltamivir 75 mg dagelijks is 61% (RR 0.39, 95%BI 0,18‐0,85), en van 150 mg dagelijks 71% (RR 0,27; 95%BI 0,11‐0,67). Oseltamivir voorkwam ook infectie van de lage luchtwegen (OR 0,32; 95%BI 0,18‐0,57). Beide middelen zorgden voor een significante verlaging van de hoeveelheid virusdeeltjes in neusswabs van onderzochte personen. Oseltamivir en zanamivir veroorzaken regelmatig bijwerkingen, zoals misselijkheid, overgeven (oseltamivir) en diarree (zanamivir). Stiver (2005) meldt als bijwerkingen voor oseltamivir misselijkheid en braken, voor Amantadine misselijkheid, duizeligheid en slapeloosheid en voor Zanamivir ademhalingsproblemen en excacerbatie van asthma. Een meta‐analyse door Cooper et al. (2003) geeft aan dat de gemiddelde gewonnen ziektedagen bij gezonde volwassenen voor Zanamivir 1,0 is (95%BI 0,5‐1,5) en 2,0 dagen (0,9‐3,1) voor hoogrisicopatiënten en voor oseltamivir 0,9 (95%BI ‐0,1‐1,9) dagen. In deze meta‐analyse werd ook een effect gevonden van NA‐inhibitoren op het ontstaan van laboratorium bevestigde klinische influenza, al zijn sommige betrouwbaarheidsintervallen vrij wijd (tot 16‐92%), met name in de analyse van onderzoek onder ouderen. Ook vonden ze een reductie van

Tabel 5 indicaties voor starten van gebruik van antivirale middelen, naar: Stiver (2003)

Indicatie Klinische omstandigheden

Vaccin veroorzaakt te weinig immunologische respons

Voorkomen van IAZ bij: Immunogesuppreseerde patient Niet‐gevaccineerde huisgenoot van immunogesuppreseerde patient Geriatrische zorgvrager in verpleeghuis

Niet gevaccineerde hoogrisicopatiënt

Plotselinge influenza epidemie met IAZ in hoogrisiscopopulatie Complicaties en verhoogde mortaliteit t.g.v. influenza

Vaccin komt niet goed overeen met circulerende influenzastammen

Voorkomen van IAZ bij patiënt die is gevaccineeerd of gevaccineerd zou moeten zijn.


hospitalisatie t.g.v. pneumonie. Beide meta‐analyses concluderen dat NA‐inhibitoren met name nut hebben bij de bestrijding van influenza ten tijde van een influenza uitbraak (bijv. binnen een verpleeghuisafdeling) of ten tijde van sterke genetische drift van het virus, of een genetische shift, waardoor vaccins niet of nauwelijks werkzaam zijn. Het is belangrijk om, wanneer daar reden toe is (Tabel 7) zo snel mogelijk na het ontstaan van een IAZ met de toediening van NA‐inhibitoren te starten (Stiver, 2003), waarbij Zanamivir een gemelde meerwaarde heeft in de bestrijding van influenza B t.o.v. oseltamivir. (Kawai et al 2008) Uit deze publicatie blijken wel aspecten van het onderzoek (niet geblindeerd, niet gerandomiseerd) die afbreuk doen aan de methodologische kwaliteit. Alhoewel minder frequent dan bij amantadine is resistentie tegen oseltamivir een steeds vaker voorkomend fenomeen, ook in H5N1. (Memoli, Morens & Taubenberger, 2008; Aoki & Boivin, 2009) Oseltamivir is wel effectief in het verminderen van uitgescheiden virusdeeltjes.

2.4.2 Amantadine Amantadine en diens analoog rimantadine zijn voor gebruik door volwassenen onderzocht in een meta‐analyse (Jefferson, Demicheli, Rivetti, Jones, Di Pietrantonj, & Rivetti, 2006b) Amantadine voorkomt volgens deze gegevens 61% van influenza A gevallen (95%BI 35‐76%) en 25% van IAZ (95%BI 13‐36%). Er werd geen effect gevonden op uitgescheiden hoeveelheid virusdeeltjes. Genoemde bijwerkingen: misselijkheid (OR2.56; 95%BI1.37‐4.79), slapeloosheid en hallucinaties (OR 2.54; 95%BI 1.50‐4.31), en stoppen van de behandeling vanwege bijwerkingen (OR 2.54; 95%BI 1.60‐4.06). Het gebruik van amantadine en rimantadine wordt op basis van deze gegevens afgeraden door de auteurs van de publicatie. Een Cochrane Review komt tot eenzelfde conclusie en stelt dat amantadine en rimantadine alleen gebruikt zouden moeten worden als alle andere opties hebben gefaald. (Jefferson, Demicheli, Di Pietrantonj & Rivetti, 2006a)

Een groot probleem bij amantadine is het ontstaan van resistente virussen. (Aoki & Boivin, 2009) Uitscheiding van resistente virusdeeltjes gedurende behandeling met amantadine kan tot in een derde van de behandelde personen voorkomen, met name na 5‐7 dagen. (Suzuki, Saito, Masuda, Oshitani, Sato & Sato. 2003; Shobugawa et al. 2008) In onderzoek onder 50 kinderen die met amantadine werden behandeld bleek ontwikkeling van resistentie (n=15) gedurende de

behandeling significant te correleren met een verhoogde temperatuur op dag 4

(37,9 ±0,9°C, axillair gemeten) in vergelijking met. amantadine gevoelige virussen

(37,1±0,9°C p<.01), behandeling met oseltamivir (36,7±0,6°C p<.01) of geen behandeling met antivirale middelen (37,1±0,9°C p<.001). Op dag vijf was het verschil alleen significant in vergelijking met behandeling met oseltamivir. Op dag 6 was er geen significant verschil meer aanwezig. (Shobugawa et al. 2008) Een wereldwijde screening toonde aan dat in 1994/95 0,4% van influenza A H3N2 virussen resistent was voor M2‐inhibitoren. In het seizoen 2003‐2004 was dat 12,3% en tegenwoordig is ongeveer 99% van de H3N2 virussen resistent. (Aoki & Boivin, 2009) Het gebruik van amantadine en rimantadine door ouderen is onderzocht in een Cochrane Review (Alves, Galvao, Rocha Crispino Santos & Rivetti, 2008), die door een gebrek aan goede studies niet tot een conclusie over het gebruik onder ouderen konden komen.

2.4.3 Kosteneffectiviteit van antivirale middelen Een meta‐analyse naar de kosteneffectiviteit van het gebruik van antivirale middelen komt tot conclusie dat oseltamivir kosteneffectiever is dan zanamivir of amantadine in gezonde volwasennen, volwassenen uit een risicogroep, gezonde ouderen en ouderen die tot een risicogroep behoren. De kosteneffectiviteit stijgt met het stijgen van de leeftijd en is groter voor gevaccineerde ouderen. (Tappenden et al. 2009)

2.5 Alternatieve interventies Er werden twee systematische reviews gevonden over het gebruik van alternatieve interventies (Traditionele Chinese therapieën & homeopathie), die beide een tekort kenden aan goede studies om tot een conclusie te komen (Chen et al. 2007 & Linde, Hondras, Vickers, ter Riet & Melchart, 2001). Er is geen wetenschappelijk bewijs dat alternatieve interventies effect hebben op het ontstaan of verloop van influenza.


Figuur 9 Werking van amantadine en neuraminidaseinhibitoren.


Organisatie & ethiek

In dit hoofdstuk zullen vraagstukken die betrekking hebben op organisatie van vaccinatiecampagnes op landelijk- en instellingsniveau worden behandeld. Ook is er aandacht voor de ethische vraagstukken rondom vaccinatie, die nauw samenhangen met organisatorische beslissingen.

3.1 Kernvragen • Wie is er verantwoordelijk voor distributie van influenzavaccins?

• Hoe dient een vaccinatiecampagne te worden opgezet?

• Wat zijn redenen voor zorgverleners om zich wel of niet te laten vaccineren?

• Op welke wijzen is de vaccinatiegraad binnen een instelling te verhogen?

• Welke ethische vraagstukken zijn belangrijk in een vaccinatiecampagne?

3.2 Overheidsbeleid Op landelijk niveau heeft de overheid een beleid dat gericht is op vaccinatie van (hoog)risicopopulatie voor influenza. Dit betekent dat personen die in deze groep vallen, via hun huisarts een jaarlijkse ‘griepprik’ kunnen krijgen die door hun verzekering wordt vergoed. Nederland staat hierin niet alleen: praktisch alle Westerse landen kennen een dergelijk overheidsbeleid, al is er een verschil tussen de leeftijd waarop men in de verschillende landen in aanmerking komt voor een (vergoede) influenzavaccinatie. Sinds 2008 is deze leeftijd in Nederland verlaagd van 65 naar 60 jaar. (Galama, 2008)

Sinds 1997 coördineert de Stichting Nationaal Programma Grieppreventie (SNPG) de uitvoering van het zgn. Nationaal Programma Grieppreventie (NGP), waarbij bepaalde onderdelen, zoals distributie van vaccins, uitbesteedt zijn aan het Nederlands Vaccin Instituut (NVI). Het RIVM is verantwoordelijk voor de uitvoering van het SNPG en stelt kaders voor de uitvoering van het programma. (Heijnen, 2008)

Uit onderzoek naar de dekkingsgraad van vaccinatie onder de risicogroepen blijkt dat de Nederlandse oudere een koppositie heeft in Europa en als een van de weinige landen het WHO streefgetal van 75% gevaccineerden haalt, of daar zeer dicht in de buurt komt. Onderzoek in 2007 liet zien dat gedurende het tijdsvak 2002‐2007 het percentage gevaccineerde hoogrisicopersonen vrij stabiel is en zich rond de 75% bevindt. Binnen de groep hoogrisicopatiënten is wel duidelijk te zien dat de groep >65jr zich meer laat vaccineren dan de groep <65jr (resp. 82,8% en 64,7%) De groep hoogrisicopatiënten is de afgelopen jaren gegroeid tot 25,3%. Van de totale Nederlandse populatie laat zich ongeveer 25% vaccineren tegen influenza. Motivatie binnen de hoogrisicogroep om deel te nemen aan de vaccinatie komt met name voort het het behoren tot een risicogroep. Motivatie om niet deel te nemen komt vooral voort uit de mening genoeg weerstand te hebben tegen influenza. (Kroneman & Verweij, 2003; Tacken et al. 2007) Binnen de Nederlandse en internationale gezondheidszorg wordt vanuit verschillende personen en organisatie gepassioneerd campagne gevoerd om vaccinatiegraden te verhogen (Orr, 2000; van den Hoven & Verweij, 2003; de Jong, 2007; Jordan & Hawker, 2006 & 2008; McLellan, Gillet & Celi, 2008; van der Geest‐Blanker, 2009; Westendorp & Hak, 2009) Binnen Europa lijkt er behoefte te zijn aan een betere


harmonisatie van vaccinatiebeleid tussen de verschillende landen. (Michel, Lang & Baeyens, 2009; Hak, 2008)

Vaccinatie van zorgverleners is ook een algemeen geldend advies vanuit gezondheidszorgorganisatie, zowel in Nederland als in andere landen, alhoewel dit binnen Nederland niet wordt gezien als verantwoordelijkheid van de overheid, maar van instellingen zelf. Algemeen bekend probleem bij vaccinatie van zorgverleners is een lage vaccinatiegraad, die doorgaans (ver) onder de 20% blijft. Dit probleem doet zich voor in praktisch de gehele Westerse wereld, zo blijkt uit verschillende onderzoeken en publicaties. (Poland, Tosh & Jacobson, 2005; Blank, Schwenkglenks & Szucs, 2008; Opstelten, van Essen, Ballieux & Goudswaard, 2008; Maltezou, 2009; Westendorp & Hak, 2009) Omdat zorginstellingen zelf verantwoordelijk zijn voor de vaccinatie van hun medewerkers is het belangrijk om te weten hoe deze de vaccinatiegraad omhoog kunnen krijgen en ieder jaar kunnen zorgen voor een goed verlopende vaccinatiecampagne. In de volgende paragrafen wordt onderzoek op dit gebied besproken.

3.3 Verbetering van de influenzavaccinatiegraad onder medewerkers van een zorginstelling

3.3.1 Inleiding Vaccinatie tegen influenza is een jaarlijks terugkerend fenomeen binnen zorginstellingen. Vele gezondheidszorgorganisaties over de hele wereld bevelen deze vaccinatie aan voor medewerkers in de gezondheidszorg. Ieder jaar echter blijkt de vaccinatiegraad onder medewerkers laag uit te vallen, waarbij vaccinatiegraden tussen de 10% en 30% worden genoemd in onderzoeken. (van den Dool et al., 2008) Voor de instellingen is dit geen bevredigend resultaat, temeer omdat vaccinatie van medewerkers van belang is voor de zorginhoudelijke indicatoren waar zorginstellingen in toenemende mate op worden afgerekend. Voor zorginstellingen is het ook daarom belangrijk om te zorgen voor een optimale vaccinatiegraad onder medewerkers. In de volgende paragrafen zal meestal

gebruik worden gemaakt van het woord ‘medewerker’, omdat het aan de instelling is om te bepalen wie in aanmerking komen voor een vaccinatie. In ieder geval wordt er ‘zorgverlener’ bedoeld, waarmee personen bedoeld worden die in direct (fysiek) contact staan met zorgvragers. Onderzoek onder verschillende zorginstellingenen heeft aangetoond dat er vrij grote verschillen bestaan tussen verschillende soorten zorginstelling in hun vaccinatiebeleid en de aanwezigheid van bijvoorbeeld een schriftelijk vaccinatiebeleid. (Goldstein, Kincade, Gamble & Bearman, 2004)

3.3.2 Redenen voor vaccinatie van medewerkers Vaccinatie van medewerkers kent een tweetal redenen:

1. Bescherming van zorgvragers (verlagen morbiditeit & mortaliteit) 2. Bescherming van medewerkers (voorkomen van ziekte, verlagen van

absenteïsme)

Beide redenen vinden hun geldigheid in verschillende oorzaken. De bescherming van zorgvragers stamt uit de ethische gronden die horen bij de zorgverlenende beroepen. De bescherming van medewerkers vindt redenen in bestendigen van de continuïteit van zorg, voorkomen van overbelasting bij medewerkers en het terugbrengen van ziektekosten voor de instelling. (van Delden et al., 2008) Dat deze redenen onder zorgverleners weinig impact hebben op de vaccinatiegraad wordt duidelijk uit de vaccinatiegraad onder zorgverleners, die in onderzoeken steevast als laag te bestempelen is, waarbij medici zich overigens vaker lijken te laten vaccineren dan verpleegkundigen. (Maltezou et al. 2007; Opstelten, van Essen, Ballieux & Goudswaard, 2008; Abramson & Levi, 2008; van der Graaf‐Blankert, 2009) Er zijn tevens onderzochte interventies om de vaccinatiegraad te verhogen die ook aan bod zullen komen.

3.3.3 Barrières en oplossingen daarvan bij vaccinatie van medewerkers Vaccinatie onder medewerkers kent een aantal barrières. Dit blijkt uit onderzoek naar motivatie voor zorgverleners om zich wel of niet te laten vaccineren, die hieronder worden toegelicht.


Kennis over influenza en vaccinatie Kennis over influenza wordt steevast in publicaties aangeduid als een barrière bij het nemen van de influenzavaccinatie, hoewel niet altijd als significant onderdeel in het keuzeproces (Martinello, Jones, & Topal, 2003; Quershi et al. 2004; Burls et al. 2006; Maltezou et al. 2007; Abramson & Levi, 2008). Er heersen een aantal ‘mythes’ over de vaccinatie, waaronder betwijfeling van werkzaamheid, schadelijkheid voor de eigen gezondheid (bijwerkingen, schadelijk stoffen in vaccinatie), nut van vaccinatie, overschatting eigen immuunsysteem en afwezigheid kennis over ziekteverloop influenza. Burls et al. (2006) melden de volgende redenen voor het afzien van vaccinatie, na evaluatie van tien onderzoeken naar redenen om vaccinatie te accepteren of te weigeren:

• Angst voor bijwerkingen (8%–51%)

• Vaccinatie veroorzaakt influenza (21%–45%)

• Houd niet van injecties (5%–27%)

• Niet op de hoogte zijn dat het vaccin beschikbaar of nuttig was (3%–53%)

• Vergeten/te weinig tijd (5%–60%)

• Weinig kans op influenza‐infectie (5%–29%)

Voorlichting is een basisonderdeel voor de oplossing van het kennisprobleem omtrent influenza en vaccinatie. Zorginstellingen dienen daarbij in te spelen op de huidige communicatiemiddelen. Te denken valt aan poster, folders, instellingsperiodieken, e‐mail, SMS, Hyves, internetpagina’s, etc. Qureshi et al. (2004) vonden een significant effect van het gebruik van visueel materiaal op de verhoging van de vaccinatiegraad. Poland, Tosh en Jacobson (2005) presenteren ‘seven truths’ (zeven waarheden) die belangrijk zijn bij organisatorische beslissingen omtrent vaccinatiecampagnes.

1. Influenza is een ernstige infectieziekte die jaarlijks zorgt voor grote morbiditeit en mortaliteit en een negatief effect heeft op de maatschappij

2. Zorgverleners kunnen influenza overdragen op zorgvragers 3. Vaccinatie tegen influenza bespaart kosten 4. Verplichte vaccinaties (zoals tegen hepatitis B) zijn effectief om de

vaccinatiegraad te verhogen 5. Vaccinatie van zorgverleners wordt aangeraden door de gezondheidsraad:

het is een ‘standard of care’.

6. Zorgverleners en zorgorganisaties hebben de morele plicht om overdracht van infectieziekten op zorgvragers te voorkomen

7. Het gezondheidszorgsysteem zal of gevolgd worden, of totaal genegeerd: duidelijke hantering van richtlijnen is nodig.

Deze waarheden stellen paal en perk aan de wijze waarop instellingen met vaccinatie tegen influenza om dienen te gaan; de tot op heden gebruikte persoonlijke keuze van zorgverleners lijkt te kort te schieten, waardoor meer sturing vanuit instellingen noodzakelijk is.

Een onderzoek gehouden in 2002 in zeventig instellingen (verdeeld over 4 groepen: educatiecampagne, vaccinatedag, vaccinatiedag + campagne en controle groep) voor langdurige zorg heeft aangetoond dat een ‘vaccinatiedag’ een positief effect heeft op de vaccinatiegraad. (Kimura, Nguyen, Huga, Hurwitz & Vugia, 2007). Tijdens een vaccinatiedag worden binnen de gehele instelling gratis vaccins beschikbaar gesteld. Combinatie van de vaccinatiedag en een educatiecampagne resulteerde in een vaccinatiegraad van 53% (t.o.v. controlegroep met een vaccinatiegraad van 23%: PR10= 1,45; 95%BI 1,24‐1,71). Ook voor de vaccinatiedag alleen werd een positief effect gevonden (vaccinatiegraad 46%; PR= 1.41; 95% BI 1.17, 1.71) Alleen een educatieve campagne bleek niet succesvol (vaccinatiegraad: 34%; PR=1.18; 95% BI 0.93, 1.50).

Attitude jegens vaccinatie: De aanwezigheid van mythes, danwel afwezigheid van kennis over de gevolgen van influenza en het nut van vaccinatie lijden tot een negatieve attitude jegens de jaarlijkse influenzavaccinatie. Er spelen echter meer factoren mee dan alleen kennis, zoals de houding van het management en unithoofden jegens de vaccinatie. Bij de vaccinatiecampagne moet het gaan om een bedrijfsbrede aanpak, waarbij opzet van een stuurgroep van belang is. De influenzavaccinatie dient een vast onderdeel te zijn van de bedrijfspolitiek dat jaarlijks terugkeert en iedere mogelijkheid dient aan te grijpen om de boodschap uit te dragen. Ook wordt geadviseerd om personen binnen de verschillende lagen van de organisatie verantwoordelijkheid te geven voor het verloop van de vaccinatieperiode (CDC,

10 PR = Prevalentie Ratio


2008). De sociale invloed van unithoofden en managers moet ook optimaal benut worden: ‘they roll up their sleeves first’. ‘Bandwagoning’, oftewel het ‘doen omdat de groep het doet’ is een ander aspect van vaccinatie van medewerkers; posters met persoonlijke boodschappen van collega’s kunnen wellicht dit effect geven.

Qureshi et al. (2004) vonden een significant verschil in vaccinatiegraad tussen mannen en vrouwen, alhoewel hierbij een vertekening zou kunnen optreden, aangezien er zich binnen de groep vrouwen veel meer verpleegkundigen dan artsen bevinden dan vice versa. Artsen lieten zich nl. significant vaker vaccineren dan verpleegkundigen. Hier wordt echter niet op ingegaan. Voorzichtigheid is volgens Chan (2008) overigens geboden bij het ingaan op redenen om niet te vaccineren:

“It may not be entirely worthwhile to continue to perform surveys on HCWs and then simply remark that their opinions regarding lack of benefits of vaccination are incorrect and that their attitudes and knowledge are poor.”

Ook Ammon (2005) laat zien dat een verkeerde benadering problematisch is: beroeping op de professionaliteit en bijkomende morele waarden leverden verzet tegen de vaccinatie op onder Zwitserse zorgverleners. Attitude jegens vaccinatie kan ook een voet hebben in maatschappelijke sentimenten. De recente HPV vaccinatie in Nederland kent lage opkomstcijfers, waarvan een deel aan het verspreiden van foutieve informatie wordt toegerekend. Onder hoogopgeleide ouders en zorgverleners lijkt er een neergaande beweging te zien in de positieve attitude jegens kindervaccinatieprogramma’s, alhoewel deze licht is te noemen (Hak, Schonbeck, Melker, Essen & Sanders, 2005)

Attitude jegens vaccinatie kampt ook met een ander probleem: de zgn. anti‐vaccinatiebeweging. Hoewel niet specifiek onderzocht voor de influenzavaccinatie is het duidelijk dat de anti‐vaccinatielobby, die zich kenmerkt door het verspreiden van bijzonder gekleurde en regelmatige onjuiste informatie omtrent vaccins. Ter illustratie: het opkomen van anti‐vaccinatie sentimenten in o.a. massamedia over de MBR vaccinatie heeft in Groot‐Brittanië een waarneembaar effect gehad op de vaccinatiegraad en gezorgd voor het terugkeren van succesvol bestreden infectieziekten. Reden was angst voor het ontstaan van autisme ten gevolge van vaccinatie. Alhoewel er geen enkel bewijs is dat de verbinding tussen het ontstaan van autisme en vaccinatie terecht is (in tegendeel), blijven dergelijke ideeën lang

actief en worden deze tot op heden uitgedragen op verschillende fronten. In Nederland is de anti‐vaccinatie lobby actief vanuit organisaties als bijvoorbeeld de NVKP, de Nederlands Vereniging voor Kritisch Prikken. De ontwikkeling van massamedia zoals internet hebben een geweldige invloed gehad op de maatschappelijke visie op vaccinaties, waarbij sentimenten (i.t.t. wetenschappelijke fundering) een belangrijke rol spelen. (Poland, Jacobson & Ovsyannikova, 2009)

Een andere mogelijk belangrijke factor is angst voor naalden (Goldstein, Kincade, Gamble & Bearman, 2004). Aangezien de meest gebruikte wijze van vaccinatie het instramusculair toegediende trivalente geïnactiveerde vaccin is, is het de vraag of deze angst goed bestreden kan worden. Openheid over dergelijke angsten biedt wellicht mogelijkheid, alhoewel hiervoor in de literatuur geen bewijs werd gevonden.

Beschikbaarheid van vaccinatie: de logistiek van de verspreiding van de vaccinatie is een andere factor; beschikbaarheid dient optimaal te zijn, gratis en ‘on‐site’, d.w.z. op de afdeling. Hierbij dient rekening te worden gehouden met de aanwezigheid van een arts; in de extramurale zorg zal dit een andere situatie opleveren dan in de intramurale zorg. In andere woorden: het moet medewerkers geen geld, tijd of moeite kosten. (CDC, 2008; Maltezou et al. 2007) Op de materialen die gebruikt worden bij de voorlichting en tijdens mondelinge voorlichting dient duidelijk aangegeven te worden waar en wanneer vaccinaties worden toegediend. Een slecht logistiek proces heeft een negatief effect op de vaccinategraad. (van den Dool et al. 2008) Tevens dient zorg te worden besteed aan de kleine kans dat een vaccinatie resulteert in bijv. een anafylactische shock; wie is verantwoordelijk voor de schade die hierdoor wordt berokkend aan de gevaccineerde persoon? De vaccinatie dient bij voorkeur in week 43/44 te starten (Donkers & Gravestein, 2007) Onderzoek naar herinneringssystemen voor vaccinatie laten een positief effect zien op de vaccinatiegraad in een Cochrane Review (Jacobson & Szilagyi, 2005). Alhoewel de verschillende wijzen (bijv. telefoneren) een wisselend succes kenden, is het een een overweging die gemaakt kan worden. Een goed werkend registratiesysteem is daarbij een vereiste. Het reeds beschreven onderzoek door Kimura, Nguyen, Huga, Hurwitz en Vugia (2007) toonde aan dat een vaccinatiedag een effectief middel is


om de vaccinatiegraad te verhogen. Voor instellingsbrede vaccinatie raadt het CDC (CDC, 2003) zelfs een vaccinatieweek aan.

3.3.4 Vaccinatiekalender Op basis van een stappenplan dat is ontwikkeld door Brigham and Women’s Hospital te Boston, MA (VS) heeft het CDC een ‘kalender’ uitgebracht waarop wordt uitgelegd welke acties wanneer dienen te worden ondernomen voor een optimale vaccinatiecampagne. De NVAB onderschrijft het leveren van een actieve bijdrage aan verhoging van de vaccinatiegraad door de instelling ook. (NVAB, 2007) De vaccinatiekalender geeft hierbij een planning die rekening houdt met de verschillende facetten van een vaccinatiecampagne, zoals logistiek, financiën, management en promotiemateriaal. Ook de NVVA heeft een kalender samengesteld, die sterk overeenkomt met die van het CDC (Cools, Herngreen, Lichtenbelt, Rothbart & van Essen, 2004). De kalender begint in Februari/Maart en eindigt in Februari/Maart het jaar daarop. De eerste vermelding van de activiteiten die in Februari/Maart dienen te geschieden, zijn op basis van een op dat moment afwezig vaccinatiebeleid. Het jaar erop wordt het ingestelde beleid voortgezet. Waar nodig zijn de gegevens aangepast aan de Nederlandse situatie.

Februari/Maart

Bestellen van juiste hoeveelheid vaccinaties

April/Mei/Juni

Ontwikkelen van budget voor vaccinatieprogramma van medewerkers Budget laten keuren door management en fondsen zeker stellen Contact onderhouden over levering van vaccinatie met betreffende organisatie (GGD)

Materiële voorbereiding met betrekking tot educatief materiaal over influenza Bijhouden van updates op het gebied van influenza (RIVM, LCI, EISS, WHO)

Juli/Augustus

Eerste bijeenkomst van ‘stuurgroep’ influenzavaccinatie Thema selecteren voor de vaccinatiecampagne Ontwerpen van voorlopig plan voor promotie en logistiek van de vaccinatiecampagne

Contact onderhouden over levering van vaccinatie met betreffende organisatie (GGD)

Bijhouden van updates op het gebied van influenza (RIVM, LCI, EISS, WHO)

September

Houden van stuurgroep bijeenkomst Verfijning van plan voor promotie en logistiek van de vaccinatiecampagne Bestellen/produceren van promotiemateriaal Bepalen van aanwezigheid van medewerkers per dag gedurende de ‘vaccinatieweek’ (doorgaans 1e week van November)

Beginnen met promoten van vaccinatiecampagne door middel van gedrukte en elektronische media

Begin ontvangst van vaccins Bijhouden van updates op het gebied van influenza (RIVM, LCI, EISS, WHO)

Oktober

Houden van stuurgroep bijeenkomst Voorlichting van medewerkers die deelnemen aan de vaccinatiecampagne Voortzetting van promotie van vaccinatiecampagne door middel van gedrukte en elektronische media

Vaststellen uiteindelijk logistiek plan en personeelsbezetting voor vaccinatiecampagne

Alle vaccins dienen binnen te zijn Voorbereiden op vroege uitbraak van influenzaepidemie

November

Toedienen van vaccinatie gedurende de ‘vaccinatieweek’ Monitoren van dagelijkse voortgang gedurende de vaccinatieweek, oplossen van problemen en het bepalen van mogelijkheden voor verbetering

Verzorgen van extra voorlichting/workshops over influenza Monitoren van IAZ onder medewerkers en cliënten Voortzetting van verspreiding van informatie over vaccinatie onder medewerkers

Bijhouden van updates op het gebied van influenza (RIVM, LCI, EISS, WHO) Zodra opname/vaststelling van cliënten met IAZ begint, de nosocomiale infecties van influenza vaststellen en vaccinatiegraad onder de betreffende werknemers bepalen. Zo nodig vaccinatie opnieuw aanbieden op werkvloer.


December

Voortzetting van verspreiding van informatie over vaccinatie onder medewerkers

Aanbieden van vaccinatie aan medewerkers, waar mogelijk en wanneer mogelijk

Mogelijkheid aanbieden tot ‘walk‐in’ vaccinatie Aanbieden van vaccinatie aan alle medewerkers die in aanraking zijn gekomen met cliënten met IAZ

Kritische beschouwing van vaccinatieweek; bepaling van mogelijkheden tot verbetering voor volgende seizoen


Januari



Kritische beschouwing van vaccinatiecampagne; bepaling van mogelijkheden tot verbetering voor volgende seizoen

Bepalen van benodigde hoeveelheid vaccins voor komend seizoen Bijhouden van updates op het gebied van influenza (RIVM, LCI, EISS, WHO)

Februari/Maart



Uiteindelijke vaststelling van benodigde hoeveelheid vaccins voor komend seizoen


3.3.5 conclusie Verhoging van de vaccinatiegraad onder medewerkers is een uitdaging die vraagt om een instellingsbrede aanpak, die door alle lagen van de organisatie wordt uitgedragen. Vorming van een vaccinatie stuurgroep is daarbij een genoemde

mogelijkheid. Vaccinaties dienen kostenloos en on‐site te worden aangeboden vanaf het moment dat de vaccinatie beschikbaar is, tot in Februari/Maart. Een ‘vaccinatie‐week’, waarin het streven is om in een week zoveel mogelijk werknemers te vaccineren behoort daarbij tot de beschreven mogelijkheden. Een competetief element tussen teams gedurende die week is een optie, maar wellicht een beter optie voor latere jaren van een vaccinatiecampagne. Dat een campagne nl. ook een kwestie is van volhouden, valt te lezen in van der Geest‐Blankert (2009). Na twee jaar actieve campagne hebben ze daar de 50% vaccinatiegraad behaald onder werknemers. Voorlichting over de vaccinatie dient zich te richten het belang van vaccinatie voor medewerkers en op het ontkrachten van mythes over de vaccinatie, waarbij duidelijke aandacht is voor veiligheid van het vaccin. Het vaccinatieprogramma is een jaarlijks terugkerend fenomeen dat ook het gehele jaar door om voorbereiding en planning vraagt.

Een ander onderdeel van de vaccinatiecampagne dat nog niet genoemd is en ook niet in de gevonden literatuur naar voren is gekomen, behelst aandacht voor groepen buiten of perifeer aan de zorginstelling, zoals mantelzorgers, vrijwilligers en stagiaires. Naast dat dit onderdeel een ethische factor kent ‐ zorgverleners zijn bijv. niet per definitie vergelijkbaar met familie wat betreft ethische verplichtingen (van Delden et al., 2008) ‐ is accent op deze groepen een mogelijk gunstige stap: het totaal aantal gevaccineerde personen dat binnen de instelling actief is zal toenemen als deze groepen zich laten vaccineren. Vrij vanzelfsprekend is vaccinatie van bijv. mantelzorgers en familie niet voor rekening van de zorginstelling. Tevens kan een zorginstelling in overleg gaan met opleidingen om leerlingen en stagiaires te motiveren om zich te laten vaccineren. Zorginstellingen kunnen personen uit bijv. de cliëntenraad en de opleidingen in de stuurgroep uitnodigen. Samenwerking tussen Saxion Hogescholen en werkveld heeft bij de hepatitis B vaccinatie geleid tot gratis vaccinaties voor studenten en een vaccinatiegraad van 99%. (Nijhuis, 2009) Alhoewel dergelijke cijfers zeer uitmuntend zijn, is dit wel het streven. Realistische targets zijn echter lastig te geven. Boven het landelijk gemiddelde uitkomen wil niet zeggen dat het resultaat bevredigend zal zijn. Daarvoor is de huidige vaccinatiegraad te laag.


3.4 Ethiek

Noot van de auteur: het nu volgende is, in een gewijzigde vorm, als bericht op het weblog Ars GeriatriCare11 verschenen en is als zodanig anders van toon dan voorgaande paragrafen. Aan de hand van een artikel door van Delden et al. (2008), dat verhandelt over verplichting van influenzavaccinatie voor zorgverleners worden een aantal ethische kanten van vaccinatie van zorgverleners bekeken. Het hoofdstuk heeft niet als eerste doel om antwoorden te geven, maar juist de goede vragen te stellen. Verschillende vragen zullen in verschillende contexten meer gewicht hebben dan andere. Een ander doel van dit deel is het verbreden van de ‘scope’ van het literatuurverslag.

De griepvaccinatie wil nog niet echt een jaarlijkse topper worden onder zorgverlenend Nederland. Bij het doorspitten van artikelen over vaccinatie onder zorgverleners las ik onlangs een artikel door van Delden et al. (2008): The ethics of mandatory vaccination against influenza for health care workers. ”Ethiek van verplichte influenzavaccinatie voor zorgverleners dus”. Heeft het ‘primum non nocere‘ zeggingskracht als het op de griepvaccinatie aankomt?

Zoals altijd, begint een artikel over influenza en de vaccinatie over de mate waarin influenza onderschat wordt. Dit geldt ook voor het artikel door van Delden et al. Niet dat dit een onwaarheid is, integendeel. Maar je zou verwachten dat de gemiddelde persoon die dergelijke zaken leest dit weet. Niettemin blijft herhaling kracht: influenza is een ernstige infectieziekte. Wereldwijd eisen epidemieën vele duizenden doden en lopen de kosten van influenza voor landen als de VS in de miljarden. Tijdens een stevige epidemie, zoals in 2005, zijn de cijfers voor Nederland minder dramatisch dan die van de VS, dat moet gezegd worden, maar nog steeds was het dodental ten gevolge van influenza in 2005 ongeveer de helft van het aantal verkeersdoden. (en meer het grootste deel van die doden komen voor in één leeftijdscategorie) Verschillende studies hebben echter aangetoond dat vaccinatie tegen influenza een probaat middel is in de strijd tegen mortaliteit en morbiditeit, zowel onder zorgverleners als onder zorgvragers.

11 http://tinyurl.com/primum (weblog van auteur)

Huidig onderzoek lijkt een verminderde werking voor ouderen aan het daglicht te stellen, maar ook de benodigde wijze van onderzoeken is op dat punt onderwerp van discussie. (Jacobson, Targonski, & Poland, 2007). In de tijd tussen vaststelling van circulerend type en beschikbaarheid van vaccin kan het virus zodanig veranderen dat er een ‘mismatch’ optreedt: virus en vaccin komen niet voldoende overeen voor een optimale immunisatie. Dit is al een paar keer voorgekomen in de afgelopen decennia, zoals in het seizoen van 1997/98, waarin het griepvaccin verminderd werkzaam was. (Carrat & Flahault, 2007) Bij een goede match echter, is het voor volwassenen een zeer adequaat middel om influenza te voorkomen. (Jefferson, Rivetti, Di Pietrantonj, Rivetti & Demicheli, 2007) Over de wijze waarop de vaccinatie van zorgverleners werkzaam is op het gebied van voorkomen van influenza en de complicaties daarvan is de literatuur niet zeer eenduidig, al wordt de optie van vaccinatie van zorgverleners steevast als gunstig bestempeld, ook in de Cochrane review ‘Influenza vaccination for healthcare workers who work with the elderly’, die op basis van een meta‐analyse de werkzaamheid van vaccinatie van zorgverleners ter voorkoming van influenza bij zorgvragers in twijfel trekt. . Voorts kan van de in de Cochrane review gebruikte onderzoeken (n=3) worden gezegd dat deze niet goed van opzet waren, of beperkt in hun omvang als hun opzet goed was. ‘no credible evidence’ wil wat dat betreft zeggen dat er meer goed onderzoek nodig is. Hayward et al. (2006) noteren bijv. wél een significant effect van vaccinatie van zorgverleners gedurende een RCT, maar deze komt niet voor in de literatuurlijst van de Cochrane review.

De zaken staan er echter niet zo best voor als het gaat om vaccinatie van zorgverleners. Ondanks de bewezen effectiviteit en veiligheid van de vaccins zijn er nog steeds erg weinig zorgverleners die zich laten inenten tegen influenza. De percentages liggen op de verschillende plekken nogal uit elkaar, maar van Delden et al. noemen een percentage van net iets meer dan 10% voor zorgverleners. Van Opstelten, van Essen, Ballieux en Goudswaard (2008) onderzochten de stand van zaken bij Nederlandse huisartsen in het seizoen 2007/08: 36% van hen (n=698) was gevaccineerd, waarvan 5% op basis van medische gronden. Van den Dool et al. (2008) onderzochten de attitude van Nederlandse ziekenhuispersoneel naar influenza. Een te beginnen lage respons (nog geen 51%) bracht hier aan het licht dat een derde van de zorgverleners van plan was om zich te laten vaccineren. Cijfers uit 2006 wijzen daarbij uit dat dergelijke voornemens geen voorspellende


waarde lijken te hebben: waar het vaccin niet werd aangeboden, bleef van de goede voornemens weinig over, ze halveerden op z’n minst. Een algemeen geldend advies is dan ook om er voor te zorgen dat de vaccinatie makkelijk bereikbaar en kosteloos is voor zorgverleners. De ouderen van Nederland hebben overigens een Europese koppositie. In 2008 publiceerde eurosurveillance.org Europese cijfers aangaande vaccinatie van ouderen: alleen de Nederlandse ouderen behaalden de gestelde target van 75%, op de voet gevolgd door de Engelse elderly. (Mereckiene et al. 2008)

Ergens zit er dus een kink in de kabel; we weten wat ‘goed’ is, danwel aanbevolen door zo’n beetje iedere gezondheidszorgorganisatie ter wereld, maar handelen niet zo. Niet goedschiks, dan kwaadschiks? Moeten zorgverleners gedwongen worden zich te laten vaccineren? Dat is geen vraag die door wetenschap beantwoord kan worden, maar vraagt om een beschouwing van de ethische vraagstukken, zoals bijvoorbeeld een beschouwing door van Delden et al., die de ethische kant van het verplichten van een jaarlijkse vaccinatie bekijken. Met een dergelijke verplichting bedoelen zij nadrukkelijk niet het onder dwang toedienen van een vaccinatie aan zorgverleners, maar het stellen van vaccinatie als een eis voor het krijgen van een baan als, noem eens wat geks, een verpleegkundige. Wat pleit voor en wat pleit tegen?

3.4.1 Voor:

Primum non nocere; (ten eerste, doe geen kwaad) Een regel uit de eed van Hippocrates, die sinds jaar en dag bevestigd wordt door kersverse artsen. Van Delden et al. bekijken deze regel in een groter perspectief; ze stellen het als morele plicht om kwaad te voorkomen als we dat kunnen. Wanneer we immers moedwillig kiezen dit kwaad niet te voorkomen, wat meer doen we dan, dan kwaad? Net zoals we door het wassen van onze handen overdracht van micro‐organismen (en alle gevolgen van dien) kunnen voorkomen, kunnen we dat door vaccinatie ook. Een moeilijkheid bij dit argument is dat er een mogelijk probleem ontstaat van ‘over‐demandingness’ (Verweij, 2005): waar trek je de grens? Moet een persoon met een (mogelijk) infectieuze ziekte zich maar helemaal opsluiten?

Eisen aan zorgverleners De morele plicht om anderen niet te schaden geldt volgens van Delden et al. onverminderd, zo niet vermeerderd voor zorgverleners. Cliënten en patiënten moeten er op kunnen vertrouwen dat zorgverleners geen kwaad doen, maar ook dat ze zich vergewissen van hun morele plicht tot het verlenen van zorg. Stelt het competentieprofiel van de verpleegkundige (Pool & Pool‐Tromp, 2002) niet dat deze zorg draagt voor de continuïteit van zorg? De influenzavaccinatie is bewezen effectief in het tegengaan van ziekteverzuim tijdens het griepseizoen, waardoor continuïteit van zorg beter gewaarborgd kan blijven in een periode waarin zorgzwaarte makkelijk toeneemt. Mogelijke schade die toe wordt gebracht t.g.v. vaccinaties is een probleem voor dit argument: hoe kunnen we verwachten dat zorgverleners zichzelf mogelijk schaden om anderen te beschermen? En, als de schade dan niet werkelijk aanwezig is (wat zéér aannemelijk is), hoe te denken over personen die vanuit een levensbeschouwelijke visie de vaccinatie als schade aan hun persoon ervaren?

Consistentie Personen uit risicogroepen voor influenza, zoals bijvoorbeeld de categorie 60+ in Nederland, worden nogal eens door zorgverleners overgehaald om de vaccinatie te nemen. ‘Is het niet voor henzelf, dan wel voor hun omgeving.’ Dergelijke uitlatingen zijn inconsistent met het niet nemen van de vaccinatie door zorgverleners zelf. Dit argument geldt natuurlijk niet voor personen die ouderen de vaccinatie niet aanraden, of zelfs afraden. In het geheel van de gezondheidszorg genomen is dit echter ‘tegen de richting van het verkeer in lopen’.

3.4.2 Tegen:

Keuzevrijheid van zorgverleners Een verplichting tot het nemen van een influenzavaccinatie is hoe dan ook een inbreuk op de autonomie van zorgverleners, ook al zal de zorgverlener zich niet zo druk maken om het nemen van een vaccinatie. Er zou dus op z’n minst een duidelijke reden moeten zijn voor het verplichten van een vaccinatie. Het voorkomen van schade aan anderen is in veel gevallen een goede reden om persoonlijke autonomie te beperken. Maar is het niet nemen van een vaccinatie nu hetzelfde als het toebrengen van schade? Van Delden et al. citeren Verweij


(2001) die stelt dat niet vaccineren alleen gelijk te stellen is aan het toebrengen van schade als er sprake is van de aanwezigheid van grote risico’s die door vaccinatie significant verlaagd worden. In het geval van ouderen lijken die risico’s duidelijk aanwezig, en is er sterke grond om aan te nemen dat die risico’s door vaccinatie (significant) verlaagd worden.

Alternatieven voor verplichte vaccinatie Een ander argument tegen verplichte influenzavaccinatie is de mogelijkheid van een alternatieve bestrijdingsmethode: hygiëneverbetering. Dit is echter nog een hypothese die wetenschappelijk getoetst dient te worden, alvorens deze zeggingskracht zal kunnen hebben.

Verplichting kan leiden tot extra kosten Instellingen die de influenzavaccinatie verplichten zouden te maken kunnen krijgen met extra kosten voor het opsporen van personen die zich niet voegen naar het programma. Dergelijke kosten zouden een beperking kunnen opleveren voor de uitgaven aan opleiding en gratis vaccins. Aan de andere kant lijkt dat argument ook ten faveure van verplichte vaccinaties te gebruiken: als men verplicht wordt gevaccineerd, kan men in feite geld uitsparen op onderwijs of influenza en vaccinaties.

Vaccinatie is alleen in het belang van de werkgever In Nederland hebben bezuinigingen op het zorgbudget er toe geleid dat er zorgverlenend personeel van de afdelingen is verdwenen; de patiënt:zorgverlener ratio is omhoog gegaan. De gevolgen van afwezigheid (bijv. door ziekte) is binnen de verkleinde teams een (groot) probleem, waardoor werkgevers genoodzaakt zijn om programma’s op te stellen voor het terugdringen van ziekteverzuim. Verplichte vaccinatie zou in die context kunnen worden gezien als ’slechts en alleen in het belang van de werkgever’, die hierdoor de gaten in het budget verkleind. Dit argument is echter wel beperkt: het gaat niet uit van de bescherming die vaccinatie biedt aan anderen dan de gevaccineerden zelf. Vaccinatie heeft echter directe weerslag op de gezondheid van patiënten en ook indirect door het verlagen van ziekteverzuim. Tevens heeft het verlagen van ziekteverzuim een gunstige uitwerking op werkdruk en collega‐zorgverleners.

Levensbeschouwelijke weigeraars Van Delden et al. besteden een aparte paragraaf een de ‘conscentious objector’, die vanuit levensbeschouwelijke visie de vaccinatie verwerpt. De auteurs stellen dat dergelijke gronden reden moeten zijn om van een verplichte vaccinatie af te kunnen zien, zonder dat dit consequenties heeft voor de weigeraar. Al zou een reden in dergelijke gevallen genoemd moeten worden, er kan geen onderscheid gemaakt worden tussen legitieme en illegitieme argumenten. Van Delden et al. gaan er van uit dat de hoeveelheid levensbeschouwelijke weigeraars laag zal zijn, waardoor het effect op de vaccinatiegraad gering zal zijn.


Afsluitend

De doelen van deze literatuurstudie waren:

• Ervaring opdoen met het systematisch raadplegen van literatuur

• Vergroten van kennis op het gebied van influenza

Beide doelen zijn behaald en hebben een interessante leerweg opgeleverd. Het systematisch omgaan met literatuur vraagt oefening en deze literatuurstudie was geen uitzondering. De initiële zoekacties waren weinig succesvol en brachten teveel publicaties op. Daar ik deze publicaties alleen moest doorlezen, was het duidelijk dat ik anders te werk moest gaan. De hernieuwde zoekactie, leverde een bewerkbare hoeveelheid publicaties op. Tijd en middelen waren duidelijk beperkend. Een opvallend aspect dat gaandeweg ontdekt werd: ondanks de enorme hoeveelheid (wetenschappelijke) publicaties over influenza en de influenzavaccinatie, er vrij weinig bewijs is dat voldoet aan de hoogste kwaliteitseisen, zeker in groepen waarbij influenza jaarlijks een belangrijke bijdrage levert aan verhoogde morbiditeit en mortaliteit. Het is een onderzoeksgebied dat vanwege een aantal aspecten van influenza en de wijze waarop evidence based medicine zoekt naar onderbouwing van preventie en behandeling de nodige problemen kent. Deze zijn op sommige punten bijzonder lastig te pareren o.a. vanwege de onbekendheid over de evolutie van influenzavirussen, hun verspreiding over de wereld gedurende epidemieën, pandemieën en de perioden daar tussenin. Wel is duidelijk dat ‘de griep’ geen onschuldige ziekte is, alhoewel dat voor een groot deel van de bevolking op persoonlijk gebied wel het geval is. De maatschappelijke en financiële gevolgen zijn echter, zeker op wereldschaal immens en in het geval van een pandemie moeilijk te overzien. Waar de wetenschap moeite heeft met het influenzavirus, geldt dit voor een maatschappij ook zeker.

Dat influenza jaarlijks zorgt voor snijpunten van (medisch)ethische discussie en met name in de gezondheidzorg organisatorische vraagstukken is een feit. Er doen zich, ten goede en ten kwade van de vaccinatiegraad verschillende mythes over influenza en de vaccinatie de ronde, waarbij de media ook ten goede en ten kwade een belangrijke rol spelen. Het is aan de ene kant fascinerend dat de mensheid als geheel op bepaalde punten vrij machteloos staat tegen een ziekteverwekker van enkele honderden nanometers en dat de dreiging ervan reden is voor globale samenwerking en constante monitoring. Aan de andere kant gaat achter de kille zakelijkheid van wetenschappelijke en kwantitatieve analyse een wereld schuil waarin veel ziekte en sterfte voorkomt, een bij wijlen huiveringwekkende gedachte.


Bronnen

Waar relevant, zijn URL’s afgekort m.b.v. de TinyURL service (www.tinyurl.com) om de leesbaarheid te vergroten, of om URL’s intact te houden. Bij het gebruik van deze URL’s wordt automatisch de originele (lange) URL geladen. Literatuurverwijzingen zijn tevens te raadplegen via: http://www.citeulike.org/user/bhengeveld/tag/influenza. Daar zijn ook links naar digitaal beschikbare fulltext bestanden te vinden.

Literatuur

Abramson, Z. & Levi, O. (2008). Influenza vaccination among primary healthcare workers. Vaccine, 26(20):2482‐2489.

Alves Galvão, M. G., Rocha Crispino Santos, M. A., & Alves da Cunha, A. J. (2008). Amantadine and rimantadine for influenza a in children and the elderly. Cochrane database of systematic reviews (Online), (1).

Ammon, C. A. (2005). Public health approach to improve the vaccination coverage against influenza amongst healthcare workers. (abstract). Second European Influenza Conference 2005, S4‐2

Aoki, F. Y. & Boivin, G. (2009). Influenza virus shedding—excretion patterns and effects of antiviral treatment. Journal of Clinical Virology, 44(4):255‐261.

Bae, K., Choi, J., Jang, Y., Ahn, S., & Hur, B. (2009). Innovative vaccine production technologies: The evolution and value of vaccine production technologies. Archives of Pharmacal Research, 32(4):465‐480.

Banzhoff, A., Nacci, P., & Podda, A. (2003). A new mf59‐adjuvanted influenza vaccine

enhances the immune response in the elderly with chronic diseases: results from an immunogenicity meta‐analysis. Gerontology, 49(3):177‐184.

Beyer, W.E., Palache, A.M., Kerstens, R., & Masurel, N. (1996). Gender differences in local and systemic reactions to inactivated influenza vaccine, established by a meta‐analysis of fourteen independent studies. European journal of clinical microbiology & infectious diseases : official publication of the European Society of Clinical Microbiology, 15(1):65‐70. [abstract]

Blank, P.R., Schwenkglenks, M., & Szucs, T.D. (2008). Influenza vaccination coverage rates in five european countries during season 2006/07 and trends over six consecutive seasons. BMC Public Health, 8:272+.

Blijleven, E. & van der Geest, L. (2002). Door griep getroffen. Kosten van ziekteverzuim door griep. Breukelen: NYFER.

Boni, M.F. (2008). Vaccination and antigenic drift in influenza. Vaccine, 26 Suppl 3.

Bonten, M.J., Hak, E., Heijne, J C., Wallinga, J., & van den Dool, C. (2008, Oktober). The Effects of Influenza Vaccination of Health Care Workers in Nursing Homes: Insights from a Mathematical Model. PLoS Medicine , 1453‐1460.

Bourgeois, F.T., Simons, W.W., Olson, K., Brownstein, J.S., & Mandl, K.D. (2008). Evaluation of influenza prevention in the workplace using a personally controlled health record: randomized controlled trial. Journal of medical Internet research, 10(1).

Carrat, F. & Flahault, A. (2007). Influenza vaccine: the challenge of antigenic drift. Vaccine, 25(39‐40):6852–6862.

Carrat, F., Vergu, E., Ferguson, N.M., Lemaitre, M., Cauchemez, S., Leach, S., & Valleron, A.J. (2008). Time lines of infection and disease in human influenza: a review of volunteer challenge studies. American journal of epidemiology, 167(7):775–785.

Cates, C.J., Jefferson, T.O., & Rowe, B.H. (2008). Vaccines for preventing influenza in people with asthma. Cochrane database of systematic reviews (Online), (2).

CBS. (2008, juli 23). Doodsoorzaken. Opgeroepen op november 25, 2008, van Statline databank: http://tinyurl.com/p2lku6

CDC. (2003). Improving Influenza Vaccination Rates in Health Care Workers. Strategies to Increase Protection for workers and patients. Opgehaald op 29‐01‐2009 van http://tinyurl.com/owdy9p

CDC. (2009). Avian Influenza: Current H5N1 Situation. Gedownload op 14‐5‐2009 van: http://tinyurl.com/kzbyz

Chan, S.S. (2007). Does vaccinating ed health care workers against influenza reduce sickness absenteeism? The American Journal of Emergency Medicine, 25(7):808–811.

Chan, S.S. (2008). Influenza vaccination for healthcare workers: Is it really as effective as we claim? Vaccine, 26(26):3189.

Chang, C.C., Morris, P.S., and Chang, A.B. (2007). Influenza vaccine for children and adults with bronchiectasis. Cochrane database of systematic reviews (Online), (3).

Chen, J. & Deng, Y.‐M. (2009). Influenza viral antigen variation, host antibody production


and new approach to control epidemics. Virology Journal, 6:30+.

Chen, X.Y., Wu, T.X., Liu, G.J., Wang, Q., Zheng, J., Wei, J., Ni, J., Zhou, L. K., Duan, X., and Qiao, J. Q. (2007). Chinese medicinal herbs for influenza. Cochrane database of systematic reviews (Online), (4).

Ciszewski, A., Bilinska, Z. T., Brydak, L. B., Kepka, C., Kruk, M., Romanowska, M., Ksiezycka, E., Przyluski, J., Piotrowski, W., Maczynska, R., and Ruzyllo, W. (2008). Influenza vaccination in secondary prevention from coronary ischaemic events in coronary artery disease: Flucad study. European heart journal, 29(11):1350‐1358.

Cools, H.J.M., Herngreen, J,J., Lichtenbelt, M.F., Rothbart, P.H. & van Essen, G.A. (2004). NVVA Richtlijn influenza preventie in verpleeghuizen en verzorgingshuizen Utrecht: Werkgroep Influenza in Verpleeg‐en verzorgingshuizen

Cooper, N. ., Sutton, A.J., Abrams, K.R., Wailoo, A., Turner, D., and Nicholson, K. G. (2003). Effectiveness of neuraminidase inhibitors in treatment and prevention of influenza a and b: systematic review and meta‐analyses of randomised controlled trials. BMJ (Clinical research ed.), 326(7401).

Cowling, B.J., Fung, R.O., Cheng, C.K., Fang, V.J., Chan, K.H., Seto, W.H., Yung, R., Chiu, B., Lee, P., Uyeki, T.M., Houck, P.M., Peiris, J.S., & Leung, G.M. (2008). Preliminary findings of a randomized trial of non‐pharmaceutical interventions to prevent influenza transmission in households. PLoS ONE, 3(5).

Dutheil, F., Delaire, P., Boudet, G., Rouffiac, K., Djeriri, K., Souweine, B., and Chamoux, A. (2008). [cost/effectiveness comparison of the vaccine campaign and reduction of sick leave, after vaccination against influenza among the clermont‐ferrand university hospital staff.]. Médecine et maladies infectieuses, 38(11):567–573. [abstract]

de Diego, C., Vila‐Corcoles, A., Ochoa, O., Rodriguez‐Blanco, T., Salsench, E., Hospital, I., Bejarano, F., Del, Fortin, M., Canals, M., & Group, E.S. (2009). Effects of annual influenza vaccination on winter mortality in elderly people with chronic heart disease. Eur Heart J, 30(2):209‐216.

Deen (2004). Coëlho zakwoordenboek der Geneeskunde. Doetinchem: Elsevier Gezondheidszorg

De Filette, M., Min Jou, W., Birkett, A., Lyons, K., Schultz, B., Tonkyro, A., Resch, S., and Fiers, W. (2005). Universal influenza a vaccine: optimization of m2‐based constructs. Virology, 337(1):149‐161.

Demicheli, V., Jefferson, T., Rivetti, D., & Deeks, J. (2000). Prevention and early treatment of influenza in healthy adults. Vaccine, 18(11‐12):957‐1030.

de Jong, J. C. (2007). Influenzavaccinatie van gezondheidswerkers: effectieve methode om de gevolgen van influenza bij zorggebruikers te verminderen. NTvG, 151(39):2143‐2146.

Donker, G. (2007). Continue Morbiditeits Registratie Peilstations Nederland 2007. Utrecht: NIVEL. Gedownload op 15‐4‐2009 van: http://www.nivel.nl/pdf/Rapport‐peilstations‐nederland‐jaarverslag‐2007.pdf

Dushoff, J., Plotkin, J. B., Viboud, C., Simonsen, L., Miller, M., Loeb, M., and Earn, D. J. (2007). Vaccinating to protect a vulnerable subpopulation. PLoS Medicine, 4(5):e174+.

Earn, D. J., Dushoff, J., and Levin, S. A. (2002). Ecology and evolution of the flu. TRENDS in Ecology & Evolution, 17(7):334‐340.

Ebell, M. H., White, L. L., & Casault, T. (2004). A systematic review of the history and physical examination to diagnose influenza. The Journal of the American Board of Family Practice / American Board of Family Practice, 17(1):1–5.

EISS. (2008). Griep in Nederland, alle leeftijdsgroepen seizoen 1996 ‐ 2008. Opgeroepen op november 25, 2008, van European Influenza Surveillance Scheme: http://tinyurl.com/rxpeh5

Finkelman, B.S., Viboud, C., Koelle, K., Ferrari, M.J., Bharti, N., & Grenfell, B.T. (2007). Global patterns in seasonal activity of influenza a/h3n2, a/h1n1, & b from 1997 to 2005: Viral coexistence and latitudinal gradients. PLoS ONE, 2(12):e1296+.

Galama, J.M. (2008). [influenza vaccination now from 60 years of age onwards]. Nederlands

tijdschrift voor geneeskunde, 152(42):2302–2304.

Galvani, A.P., Reluga, T.C., & Chapman, G.B. (2007). Long‐standing influenza vaccination policy is in accord with individual self‐interest but not with the utilitarian optimum. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 104(13):5692‐5697.

Gezondheidsraad (2007). Griepvaccinatie: herziening van de indicatiestelling. Gedownload op 15‐4‐2009 van http://tinyurl.com/prrpgw

Gijsen, R., & Poos, M. J. (2005). Beschrijving van de gebruikte bronnen. Opgeroepen op november 25, 2008, van Nationaal Kompas Volksgezondheid: http://tinyurl.com/ogz6ow

Goldstein, A.O., Kincade, J. E., Gamble, G., & Bearman, R.S. (2004). Policies and practices for improving influenza immunization rates among healthcare workers. Infection control and hospital epidemiology : the official journal of the Society of Hospital Epidemiologists of America, 25(11):908‐911.

Gorman, O.T., Bean, W. J., Kawaoka, Y., Donatelli, I., Guo, Y. J., & Webster, R. G. (1991). Evolution of influenza a virus nucleoprotein genes: implications for the origins of h1n1 human and classical swine viruses. J. Virol., 65(7):3704‐3714.

Govaert, T.M., Thijs, C. T., Masurel, N., Sprenger, M.J., Dinant, G.J., and Knottnerus, J. A. (1994). The efficacy of influenza vaccination in elderly individuals. a randomized double‐blind placebo‐controlled trial. JAMA : the journal of the American Medical Association, 272(21):1661‐1665.

Grebe, K. M., Yewdell, J. W., & Bennink, J.R. (2008). Heterosubtypic immunity to influenza a virus: where do we stand? Microbes and infection / Institut Pasteur, 10(9):1024‐1029.

Guan‐Zhu Han, G.‐Z., Liu, X.‐P., & Li, S.‐S. (2008). Homologous recombination is very rare or absent in influenza b virus. Virology Journal, 5:65+.

Hak, E., Schonbeck, Y., Melker, H., Essen, G., & Sanders, E. (2005). Negative attitude of highly educated parents and health care workers towards future vaccinations in the dutch

childhood vaccination program. Vaccine, 23(24):3103‐3107.

Hak, E. (2008). Collaborative efforts are needed to improve use of influenza immunisation in europe. Euro surveillance : bulletin européen sur les maladies transmissibles = European communicable disease bulletin, 13(43).

Hay, A.J., Gregory, V., Douglas, A.R., & Lin, Y.P. (2001). The evolution of human influenza viruses. Philosophical Transactions of the royal society of London , 1861‐1870.

Hayward, A.C., Harling, R., Wetten, S., Johnson, A.M., Munro, S., Smedley, J., Murad, S., & Watson, J.M. (2006). Effectiveness of an influenza vaccine programme for care home staff to prevent death, morbidity, and health service use among residents: cluster randomised controlled trial. BMJ, 333(7581):1241+.

Hehme, N., Engelmann, H., Kuenzel, W., Neumeier, E., & Saenger, R. (2004). Immunogenicity of a monovalent, aluminum‐adjuvanted influenza whole virus vaccine for pandemic use. Virus research, 103(1‐2):163‐171.

Heijnen, M.L. (2008). Wie doet wat? In: Volksgezondheid Toekomst Verkenning, Nationaal Kompas Volksgezondheid. Bilthoven: RIVM,

Heijnen, M.L., Bovendeur, I. (2008). Wat is de effectiviteit en wat weten we over de kosteneffectiviteit? In: Volksgezondheid Toekomst Verkenning, Nationaal Kompas Volksgezondheid. Bilthoven: RIVM. gedownload op 15‐05‐2009 van: http://tinyurl.com/pmk8oy

Heijnen, M.L . & Bovendeur, I (2008) Wat wordt er met preventie van influenza beoogd? In: Volksgezondheid Toekomst Verkenning, Nationaal Kompas Volksgezondheid. Bilthoven: RIVM. Opgehaald op 15‐4‐2009 van http://www.nationaalkompas.nl> Preventie\ Van ziekten en aandoeningen\ Influenza, 12 december 2008.

Hirota, Y., Fukushima, W., Fujieda, M., Ohfuji, S., and Maeda, A. (2008). Essential tools for assessing influenza vaccine efficacy in improperly conducted studies: a japanese perspective. Vaccine, 26(50):6455‐6458.


Holland, D., Booy, R., Looze, F. D., Eizenberg, P., Mcdonald, J., Karrasch, J., Mckeirnan, M., Salem, H., Mills, G., Reid, J., Weber, F., & Saville, M. (2008). Intradermal influenza vaccine administered using a new microinjection system produces superior immunogenicity in elderly adults: A randomized controlled trial. The Journal of Infectious Diseases, 198(5):650‐658.

Hopstaken, R.M. & Cals, J.W.L. (2008). De standaard 'Influenza en influenzavaccinatie' (eerste herziening) van het Nederlands Huisartsen Genootschap; reactie vanuit de huisartsgeneeskunde. Ned Tijdschr Geneeskd. 2008;152:2108‐10

Jackson, M. L., Nelson, J. C., Weiss, N. S., Neuzil, K. M., Barlow, W., & Jackson, L. A. (2008). Influenza vaccination and risk of community‐acquired pneumonia in immunocompetent elderly people: a population‐based, nested case‐control study. Lancet, 372(9636):398‐405.

Jackson LA, Nelson JC, Benson P, et al. Functional status is a confounder of the association of infl uenza vaccine and risk of all cause mortality in seniors. Int J Epidemiol 2006; 35: 345–52.

Jacobson, V. J. & Szilagyi, P. (2005). Patient reminder and patient recall systems to improve immunization rates. Cochrane database of systematic reviews (Online), (3).

Jacobson, R. M., Targonski, P. V., & Poland, G. A. (2007a). Meta‐analyses in vaccinology. Vaccine, 25(16):3153‐3159.

Jacobson, R. M., Targonski, P. V., & Poland, G. A. (2007b). Why is evidence‐based medicine so harsh on vaccines? an exploration of the method and its natural biases. Vaccine, 25(16):3165–3169.

Jefferson, T., Rivetti, D., Rivetti, A., Rudin, M., Di Pietrantonj, C., & Demicheli, V. (2005). Efficacy and effectiveness of influenza vaccines in elderly people: a systematic review. Lancet, 366(9492):1165–1174.

Jefferson, T., Demicheli, V., Di Pietrantonj, C., & Rivetti, D. (2006a). Amantadine and rimantadine for influenza a in adults. Cochrane database of systematic reviews (Online), (2).

Jefferson, T. O., Demicheli, V., Di Pietrantonj, C., Jones, M., & Rivetti, D. (2006). Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in healthy adults. Cochrane Database Syst Rev, 3.

Jefferson, T., Demicheli, V., Rivetti, D., Jones, M., Di Pietrantonj, C., & Rivetti, A. (2006b). Antivirals for influenza in healthy adults: systematic review. Lancet, 367(9507):303–313.

Jefferson, T. & Di Pietrantonj, C. (2007). Inactivated influenza vaccines in the elderly‐are you sure? Lancet, 370(9594):1199‐1200.

Jefferson, T., Foxlee, R., Del Mar, C., Dooley, L., Ferroni, E., Hewak, B., Prabhala, A., Nair, S., and Rivetti, A. (2007b). Interventions for the interruption or reduction of the spread of respiratory viruses. Cochrane database of systematic reviews (Online), (4).

Jefferson, T. O., Rivetti, D., Di Pietrantonj, C., Rivetti, A., & Demicheli, V. (2007). Vaccines for preventing influenza in healthy adults. Cochrane database of systematic reviews (Online), (2).

Jefferson, T., Di Pietrantonj, C., Debalini, M. G., Rivetti, A., & Demicheli, V. (2009). Relation of study quality, concordance, take home message, funding, and impact in studies of influenza vaccines: systematic review. BMJ (Clinical research ed.), 338.

Jiri & Devaster, J.‐M. (2009). Challenge of conducting a placebo‐controlled randomized efficacy study for influenza vaccine in a season with low attack rate and a mismatched vaccine b strain: a concrete example. BMC Infectious Diseases, 9:2+.

Jordan, R. E. & Hawker, J. I. (2006). Influenza in elderly people in care homes. BMJ (Clinical research ed.), 333(7581):1229‐1230.

Jordan, R. E., Hawker, J. I., Ayres, J. G., Tunnicliffe, W., Adab, P., Olowokure, B., Kai, J., Mcmanus, R. J., Salter, R., & Cheng, K. K. (2007a). A case‐control study of elderly patients with acute respiratory illness: Effect of influenza vaccination on admission to hospital in winter 2003‐2004. Vaccine, 25(46):7909–7913.

Jordan, R. E. & Hawker, J. I. (2008). Influenza vaccine in the over 65s. BMJ (Clinical research ed.), 337.

Keech, M. & Beardsworth, P. (2008). The impact of influenza on working days lost: a review of the literature. PharmacoEconomics, 26(11):911‐924.

Keller, T., Weeda, V. B., van Dongen, C. J., & Levi, M. (2008). Influenza vaccines for preventing coronary heart disease. Cochrane database of systematic reviews (Online), (3).

Kelly, H. & Newall, A. T. (2008). Mortality benefits of influenza vaccination in elderly people. The Lancet infectious diseases, 8(8).

Kilbourne, E. D. (2006). Influenza Pandemics of the 20th century. Emerging Infectious Diseases , 9‐14.

Kimura, A. C., Nguyen, C. N., Higa, J. I., Hurwitz, E. L., & Vugia, D. J. (2007). The effectiveness of vaccine day and educational interventions on influenza vaccine coverage among health care workers at long‐term care facilities. Am J Public Health, 97(4):684–690.

Kroneman, M. W., & Verheij, R. (2003). De griepprik in Nederland: motivatie voor deelname en distributiekanalen. Utrecht: NIVEL.

Landelijke Coördinatie Infectieziekten. (2008). LCI Influenza Richtlijn. Opgeroepen op november 25, 2008, van Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu: http://tinyurl.com/qpzapw

Langmuir, A. D., Henderson, D. A., & Serfling, R. E. (1964). The epidemiological basis for the control of influenza. American journal of public health and the nation's health, 54:563‐571.

Launay, O., Grabar, S., Bloch, F., Desaint, C., Jegou, D., Lallemand, C., Erickson, R., Lebon, P., & Tovey, M. G. (2008). Effect of sublingual administration of interferon‐alpha on the immune response to influenza vaccination in institutionalized elderly individuals. Vaccine, 26(32):4073‐4079.

Lee, V. J. & Chen, M. I. (2007). Effectiveness of neuraminidase inhibitors for preventing staff absenteeism during pandemic influenza. Emerging infectious diseases, 13(3):449–457.

Leekha, S., Zitterkopf, N., Espy, M., Smith, T., Thompson, R., and Sampathkumar, P. (2007). Duration of influenza a virus shedding in hospitalized patients and . implications for infection control • Infection Control and Hospital Epidemiology, 28(9):1071‐1076.

Lenglet, A. D., Hernando, V., Rodrigo, P., Larrauri, A., Donado, J. D. M., & de Mateo, S. (2007). Impact of flu on hospital admissions during 4 flu seasons in spain, 2000‐2004. BMC Public Health, 7:197+.

Linde, K., Hondras, M., Vickers, A., ter Riet, G., & Melchart, D. (2001). Systematic reviews of complementary therapies ‐ an annotated bibliography. part 3: homeopathy. BMC complementary and alternative medicine, 1.

Lugo, N. R. (2007). Will carrots or sticks raise influenza immunization rates of health care personnel? American journal of infection control, 35(1):1–6.

Maltezou, H.C., Maragos, A., Halharapi, T., Karagiannis, I., Karageorgou, K., Remoudaki, H., Papadimitriou, T., & Pierroutsakos, I.N. (2007). Factors influencing influenza vaccination rates among healthcare workers in greek hospitals. Journal of Hospital Infection, 66(2):156–159.

Maltezou, H. (2009). Nosocomial influenza: Need to vaccinate health‐care workers. Vaccine, 27:177–178.

Mamas, M.A., Fraser, D., & Neyses, L. (2008). Cardiovascular manifestations associated with influenza virus infection. International journal of cardiology, 130(3):304‐309.

Martinello, R A., Jones, L., & Topal, J.E. (2003). Correlation between healthcare workers’ knowledge of influenza vaccine and vaccine receipt. Infection control and hospital epidemiology : the official journal of the Society of Hospital Epidemiologists of America, 24(11):845–847.

Matsuzaki, Y., Sugawara, K., Takashita, E., Muraki, Y., Hongo, S., Katsushima, N., et al. (2004). Genetic diversity of influenza B virus: The frequent reassortment and cocirculation of the genetically distinct reassortant viruses in a community. Journal of Medical Virology , 132‐140.


McLennan, S., Gillett, G., and Celi, L. A. (2008). Healer, heal thyself: health care workers and the influenza vaccination. American journal of infection control, 36(1):1‐4.

Memoli, M. J., Morens, D.M., & Taubenberger, J. K. (2008). Pandemic and seasonal influenza: therapeutic challenges. Drug discovery today, 13(13‐14):590‐595.

Mereckiene, J., Cotter, S., Weber, J.T., Nicoll, A., Lévy‐Bruhl, D., Ferro, A., Tridente, G., Zanoni, G., Berra, P., Salmaso, S., & O’Flanagan, D. a. (2008). Low coverage of seasonal influenza vaccination in the elderly in many european countries. Euro surveillance : bulletin européen sur les maladies transmissibles = European communicable disease bulletin, 13(41).

Michel, J., Lang, P., & Baeyens, J. (2009). Flu vaccination policy in old adults: Need for harmonization of national public health recommendations throughout europe. Vaccine, 27(2):182‐183.

Molinari, N. A., Ortega‐Sanchez, I. R., Messonnier, M. L., Thompson, W. W., Wortley, P. M., Weintraub, E., and Bridges, C. B. (2007). The annual impact of seasonal influenza in the us: measuring disease burden and costs. Vaccine, 25(27):5086‐5096.

Monto, A.S. (2008). Epidemiology of influenza. Vaccine, 26 Suppl 4.

Mori, M., Oura, A., Ohnishi, H., & Washio, M. (2008). Confounding in evaluating the effectiveness of influenza vaccine. Vaccine, 26(50):6459‐6461.

Nelson, J., Jackson, M., Weiss, N., & Jackson, L. (2009). New strategies are needed to improve the accuracy of influenza vaccine effectiveness estimates among seniors. Journal of Clinical Epidemiology.

Nichol, K. L. (2005). Influenza vaccination in the elderly: impact on hospitalisation and mortality. Drugs & aging, 22(6):495–515

Nichol, K. L. (2008). Efficacy and effectiveness of influenza vaccination. Vaccine, 26 Suppl 4.

Nichol, K. L. & Treanor, J. J. (2006). Vaccines for seasonal and pandemic influenza. The Journal of infectious diseases, 194 Suppl 2.

Nichol, K.L., Nordin, J.D., Nelson, D.B., Mullooly, J.P., & Hak, E. (2007). Effectiveness of influenza vaccine in the community‐dwelling elderly. N Engl J Med, 357(14):1373‐1381.

Nijhuis, E. (2009). Persoonlijke correspondentie.

NVAB. (2007). Richtlijn influenza. Preventie en begeleiding door de bedrijfsarts. Utrecht: NVAB

Ohmit, S. E., Gross, J., Victor, J. C., & Monto, A. S. (2009). Reduced reaction frequencies with repeated inactivated or live‐attenuated influenza vaccination. Vaccine, 27(7):1050‐1054.

Opstelten, W., van Essen, G.A., Ballieux, M.J., & Goudswaard, A.N. (2008). Influenza immunization of dutch general practitioners: Vaccination rate and attitudes towards vaccination. Vaccine, 26(47):5918–5921.

Opstelten, W., Rimmelzwaan, G. F., van Essen, G. A., and Bijlsma, J. W. J. (2009). influenzavaccinatie van patiënten met verminderde afweer. Ned Tijdschr Geneesk, 153:A902+.

Orr, P. (2000). Influenza vaccination for health care workers: A duty of care. The Canadian journal of infectious diseases = Journal canadien des maladies infectieuses, 11(5):225–226.

Ozasa, K. (2008). The effect of misclassification on evaluating the effectiveness of influenza vaccines. Vaccine, 26(50):6462‐6465.

Osterhaus, A.D., Rimmelzwaan, G.F., Martina, B.E., Bestebroer, T.M., & Fouchier, R.A. (2000). Influenza B Virus in Seals . Science , 1051 ‐ 1053.

Poland, G.A., Tosh, P., & Jacobson, R.M. (2005). Requiring influenza vaccination for health care workers: seven truths we must accept. Vaccine, 23(17‐18):2251‐2255.

Poland, G. A., Ovsyannikova, I. G., & Jacobson, R. M. (2008). Immunogenetics of seasonal influenza vaccine response. Vaccine, 26 Suppl 4.

Poland, G. A., Jacobson, R. M., & Ovsyannikova, I. G. (2009). Trends affecting the future of vaccine development and delivery: The role of demographics, regulatory science, the anti‐

vaccine movement, and vaccinomics. Vaccine, 27(25‐26):3240‐3244.

Poole, P.J., Chacko, E., Wood‐Baker, R.W., & Cates, C.J. (2006). Influenza vaccine for patients with chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane database of systematic reviews (Online), (1).

Qureshi, A.M., Hughes, N.J., Murphy, E., & Primrose, W.R. (2004). Factors influencing uptake of influenza vaccination among hospital‐based health care workers. Occupational medicine (Oxford, England), 54(3):197‐201.

Regenmortel, v. M. (2000). Introduction (what is a virus?). Opgeroepen op november 22, 2008, van The Virus Species Concept: http://tinyurl.com/qcg8oz

Riede, U.‐N., & Werner, M. (2004). Color Atlas of Pathology. Stuttgart, Duitsland: Georg Thieme Verlag.

Rivetti, D., Jefferson, T., Thomas, R., Rudin, M., Rivetti, A., Di Pietrantonj, C., & Demicheli, V. (2006). Vaccines for preventing influenza in the elderly. Cochrane database of systematic reviews (Online), 3.

RIVM. (2004).Infectieziekten: Influenza. Gedownload op 14‐5‐2009 van: http://tinyurl.com/qpzapw

Russell, C. A., Jones, T. C., Barr, I. G., Cox, N. J., Garten, R. J., Gregory, V., Gust, I. D., Hampson, A. W., Hay, A. J., Hurt, A. C., de Jong, J. C., Kielso, A., Klimov, A. I., Kageyama, T., Komadina, N., Lapedes, A. S., Lin, Y. P., Mosterin, A., Obuchi, M., Odagiri, T., Osterhaus, A. D., Rimmelzwaan, G. F., Shaw, M. W., Skepner, E., Stohr, K., Tashiro, M., Fouchier, R. A., & Smith, D. J. (2008). Influenza vaccine strain selection and recent studies on the global migration of seasonal influenza viruses. Vaccine, 26 Suppl 4.

Scull, M. ., Gillim‐Ross, L., Santos, C., Roberts, K.L., Bordonali, E., Subbarao, K., Barclay, W.S., & Pickles, R. J. (2009). Avian influenza virus glycoproteins restrict virus replication and spread through human airway epithelium at temperatures of the proximal airways. PLoS Pathog, 5(5):e1000424+.

Shobugawa, Y., Saito, R., Sato, I., Li, D., Suzuki, Y., Sasaki, A., Sato, M., & Suzuki, H. (2008).

Recurrence and persistence of fever in children who developed amantadine‐resistant influenza viruses after treatment. The Tohoku journal of experimental medicine, 214(2):129‐138.

Simonsen, L., Taylor, R.J., Viboud, C., Miller, M.A., & Jackson, L A. (2007). Mortality benefits of influenza vaccination in elderly people: an ongoing controversy. The Lancet infectious diseases, 7(10):658‐666.

Skowronski, D.M., Tweed, S.A., and De Serres, G. (2008). Rapid decline of influenza vaccine‐induced antibody in the elderly: is it real, or is it relevant? The Journal of infectious diseases, 197(4):490‐502.

Suzuki, H., Saito, R., Masuda, H., Oshitani, H., Sato, M., & Sato, I. (2003). Emergence of amantadine‐resistant influenza a viruses: epidemiological study. Journal of infection and chemotherapy : official journal of the Japan Society of Chemotherapy, 9(3):195‐200.

Tacken, M., Mulder, J., van den Hoogen, H., Tiersma, W., Braspenning, J. (2007). Monitoring Nationaal Programma Grieppreventie 2007. Nijmegen: LINH

Tappenden, P., Jackson, R., Cooper, K., Rees, A., Simpson, E., Read, R., & Nicholson, K. (2009). Amantadine, oseltamivir and zanamivir for the prophylaxis of influenza (including a review of existing guidance no. 67): a systematic review and economic evaluation. Health technology assessment (Winchester, England), 13(11).

Thomas, R.E., Jefferson, T., Demicheli, V., & Rivetti, D. (2006). Influenza vaccination for healthcare workers who work with the elderly. Cochrane database of systematic reviews (Online), 3.

Turner, D., Wailoo, A., Nicholson, K., Cooper, N., Sutton, A., & Abrams, K. (2003). Systematic review and economic decision modelling for the prevention and treatment of influenza a and b. Health technology assessment (Winchester, England), 7(35).

van Delden, J.J., Ashcroft, R., Dawson, A., Marckmann, G., Upshur, R., & Verweij, M. F. (2008). The ethics of mandatory vaccination against influenza for health care workers. Vaccine, 26(44):5562–5566.


van den Dool, C., van Strien, A. M., den Akker, I.L., Bonten, M.J., Sanders, E.A., & Hak, E. (2008b). Attitude of dutch hospital personnel towards influenza vaccination. Vaccine, 26(10):1297–1302.

van den Dool, C., Bonten, M. J., Hak, E., Heijne, J.C., & Wallinga, J. (2008). The effects of influenza vaccination of health care workers in nursing homes: insights from a mathematical model. PLoS medicine, 5(10).

van den Hoven, M.A. and Verweij, M.F. (2003). Should we promote influenza vaccination of health care workers in nursing homes? some ethical arguments in favour of immunization. Age and ageing, 32(5):487‐489.

van der Geest‐Blankert, A.D.J. (2009). Succesvolle campagne voor griepvaccinatie umc st radboud. Tijdschrift voor Bedrijfs en Verzekeringsgeneeskunde, 17(12):76‐78.

van der Plas, S.M., & Wilbrink, B. (2005). Influenza; Omvang van het probleem. Opgeroepen op november 25, 2008, van Nationaal Kompas Volksgezondheid: van: http://tinyurl.com/qpzapw

van der Sande, M., Teunis, P., & Sabel, R. (2008). Professional and home‐made face masks reduce exposure to respiratory infections among the general population. PLoS ONE, 3(7):e2618+.

Voordouw, A.C., Sturkenboom, M.C., Dieleman, J.P., Stijnen, T., Smith, D.J., van der Lei, J., & Stricker, B. H. (2004). Annual revaccination against influenza and mortality risk in community‐dwelling elderly persons. JAMA : the journal of the American Medical Association, 292(17):2089‐2095.

Vu, T., Farish, S., Jenkins, M., and Kelly, H. (2002). A meta‐analysis of effectiveness of influenza vaccine in persons aged 65 years and over living in the community. Vaccine, 20(13‐14):1831‐1836.

Voordouw, B. C., Sturkenboom, M.C., Dieleman, J. P., & Stricker, B. H. (2008). Mortality benefits of influenza vaccination in elderly people. The Lancet infectious diseases, 8(8).

Weber, T.P. & Stilianakis, N.I. (2008). Inactivation of influenza a viruses in the environment and modes of transmission: a critical review. The Journal of infection, 57(5):361‐373.

Westendorp, R. & Hak, E. (2009). Cordon sanitaire. Medisch Contact, 64(13):556‐558.

WHO. (2003). Fact sheet no. 211. Influenza. Gedownload op 15‐5‐2009 van: http://tinyurl.com/whofacts2003

WHO (2007). ICD 10. Version 2007. Gedownload op 6‐5‐2009 van: http://tinyurl.com/qtss7z

WHO. (2009). Cumulative Number of Confirmed Human Cases of Avian Influenza A/(H5N1) Reported to WHO. Gedownload op 14‐5‐2009 van: http://tinyurl.com/delsns

WHO (2009b). Recommended composition of influenza virus vaccines for use in the 2009‐2010 influenza season (northern hemisphere winter). Relevé épidémiologique hebdomadaire / Section d’hygiène du Secrétariat de la Société des Nations = Weekly epidemiological record / Health Section of the Secretariat of the League of Nations, 84(9):65–72.

Zhou, Z., Jiang, X., Liu, D., Fan, Z., Hu, X., Yan, J., Wang, M., & Gao, G.F. (2009). Autophagy is involved in influenza a virus replication. Autophagy, 5(3)


Internetpagina’s over influenza en de influenzavaccinatie:

Nederlands: http://www.nvavg.nl/bestanden/nvavg‐advies/richtlijn‐nvavg‐INFLUENZA.pdf http://www.kiza.nl/kiza/index.php?aid=4254&sid=568&tid=86 http://www.rivm.nl/vtv/object_document/o2464n19764.html http://www.rivm.nl/vtv/object_document/o1731n18081.html http://www.rivm.nl/griepprik/voor_wie/ http://www.rivm.nl/vtv/object_class/kom_previnfluenza.html http://www.rivm.nl/cib/infectieziekten‐A‐Z/infectieziekten/Influenza/index.jsp http://rivm.openrepository.com/rivm/bitstream/10029/10029/1/431501007.pdf http://www.nivel.nl/pdf/invloed‐van‐griepvaccinatie‐op‐de‐medische‐consumptie‐van‐hoogrisicopatienten‐in‐de‐huisartspraktijk.pdf http://www.nivel.nl/oc2/page.asp?PageID=510 http://nhg.artsennet.nl/upload/104/standaarden/M35/svk.htm http://mens‐en‐gezondheid.infoyo.nl/ziekten/9285‐de‐griepprik.html http://www.nursing.nl/home/article/1420/40000‐doden‐door‐griep‐in‐eu/6 http://www.nursing.nl/home/article/1988/vvn‐griepprik‐voor‐lle‐verpleegkundigen/6 http://www.tvvonline.nl/nieuws/id309‐Alle_verzorgenden_moeten_griepprik_krijgen.html http://venvn.nl/Actueel/tabid/1454/ctl/Details/mid/2969/ArticleID/759/Src/Org/Default.aspx http://www.gelderlander.nl/voorpagina/nijmegen/4168799/Griepprikcampagnes‐in‐de‐Nijmeegse‐ziekenhuizen‐succesvol.ece http://binnenland.nieuws.nl/529357/campagne_griepprik_succesvol

Internationaal: http://www.eiss.org/html/faq_vaccination_nl.html http://www.medscape.com/viewarticle/555019_1 http://www.zorg‐en‐gezondheid.be/defaultSubsite.aspx?id=9766 http://www.who.int/classifications/apps/icd/icd10online/?gj09.htm+j10 http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/000080.htm http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/news/fullstory_73361.html http://www.cdc.gov/flu/protect/keyfacts.htm http://www.cdc.gov/flu/professionals/infectioncontrol/resphygiene.htm http://www.nfid.org/pdf/publications/fluhealthcarecta08.pdf

http://www.nfid.org/pdf/publications/hcwmonograph.pdf http://www.hhs.gov/ophs/programs/initiatives/vacctoolkit/index.html http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs211/en/index.html http://en.wikipedia.org/wiki/Influenza http://www.newfluwiki2.com/upload/usg_who.jpg http://www.slate.com/id/2091774/

Internet pagina’s van derden: http://scienceblogs.com/effectmeasure/2008/12/another_flu_paper_that_unlocks.php http://scienceblogs.com/effectmeasure/2006/10/influenza_virus_science_backgr.php http://scienceblogs.com/denialism/2008/03/more_flu_woo_from_mercola.php http://scienceblogs.com/denialism/2008/03/so_much_antivaccine_crankery_s.php http://scienceblogs.com/effectmeasure/2008/01/encouraging_critical_employees.php http://scienceblogs.com/effectmeasure/2008/03/fox_news_an_excremental_contri.php http://scienceblogs.com/aetiology/2007/10/a_perfect_winter_storm_develop.php

Afbeeldingen

1. (en titelpagina): CDC/ Dr. Erskine. L. Palmer; Dr. M. L. Martin gedownload van: Public Health Image Library (PHIL) ID10073. http://phil.cdc.gov/phil/

2. door auteur 3. CDC/ Brian Judd

http://phil.cdc.gov/phil/download.asp 4. Hay, Gregory, Douglas, & Lin, 2001, p. 1867 5. gedownload van: http://www.nivel.nl/griep 6. gedownload van: http://www.rivm.nl/vtv/object_binary/o1969.gif 7. gedownload van: http://www.eiss.org/cgi‐

files/grapher_cs_v1.cgi?region=Netherlands&lang=nl 8. National Institute of Allergy and Infectious Diseases:

http://www3.niaid.nih.gov/NR/rdonlyres/3D377A8B‐747F‐480A‐832E‐02A8ED9D1B3C/0/AntigenicShift_HiRes.jpg

9. Door Myra Rudakewich, uit: Stiver (2005).

Influenza, een literatuurstudie

Documents

Transcript of Influenza, een literatuurstudie