HOMOCISTEÍNA PLASMÁTICA Y ATEROTROMBOSIS EN … Martinez... · acción de la TNF alpha converting...

GOLIMUMAB (Simponi®)

UN NUEVO ANTICUERPO MONOCLONAL

HUMANO ANTI-TNFα

Dr. Agustín Martínez Berriotxoa

Servicio de Medicina Interna – Hospital de Cruces

Universidad del País Vasco / Euskal Herriko Unibertsitatea

Grupo GEAS – Sociedad Española de Medicina Interna

BILBAO, 21 de Octubre de 2010

FACTOR DE NECROSIS TUMORAL ALFA

Golimumab (Simponi®)

http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/d/d0/TNF-alpha.png

• TNFα: Citoquina pleotrópica esencial para la inducción y mantenimiento de la

respuesta inflamatoria, estimulando la producción de otras citoquinas,

prostaglandinas, moléculas de adhesión, prostaglandinas

Induce la expresión de moléculas de adhesión: Selectina E, VCAM-1 (molécula de

adhesión endotelial 1), ICAM-1 (molécula de adhesión intercelular 1)

Induce la producción de interleucinas 6 y 8

Induce la producción de PGE2 (prostaglandina proinflamatoria)

Induce la producción de factor estimulante de las colonias de granulocitos-macrófagos

(GM-CSF)

• Primariamente producida como una proteína de transmembrana de 212

aminoácidos, de la cual se libera una forma soluble de 185 aminoácidos por la

acción de la TNF alpha converting enzyme (TACE, una metaloproteasa)

• Es producido principalmente por los macrófagos y fibroblastos activados (pero

también por linfocitos, mastocitos, células endoteliales, miocitos cardiacos,

tejido adiposo...) en respuesta a diferentes estímulos (lipopolisacáridos y otros

componentes bacterianos, IL-1)

• Dos tipos de receptores para TNF (tipo 1 [p55] y tipo 2 [p75]) de amplia

distribución (presentes en células del sistema inmune, endoteliales, sinoviales,

condrocitos...)



Linfocito

B

BAFF-R

CD20

CD22Linfocito

Th CD4CD28CD80/86

TCRMHC

BAFF (BLyS)

CD40 CD40L

IL-1

BCR

IL1-R

Ag

LFA-1

MHC

TCR

Macrófago

IL1-R

IL-1

TNF

IL2-R

IL-2

IL2-R

IL-6

IL6-R

CD80/86 CTLA4


• Actúa sobre varios órganos y sistemas, generalmente junto a IL-1 e IL-6:

HIPOTÁLAMO: Estimulación del eje hipotálamo-hipofisario-adrenal

mediante la producción de CRH, supresión del apetito, aparición de

fiebre

HÍGADO: Incremento de proteína C reactiva y otros mediadores

SISTEMA INMUNE: Activación y reclutamiento de macrófagos,

neutrófilos, linfocitos B

ENDOTELIO VASCULAR: Activa las células endoteliales, induce la

liberación de óxido nítrico con vasodilatación y aumento de la

permeabilidad vascular

PLAQUETAS: Activa y facilita la adhesión plaquetaria

TEJIDO ADIPOSO Y OTROS TEJIDOS: Induce la resistencia insulínica

• Concentraciones altas de TNFα causan síntomas similares al shock

• La exposición a concentraciones bajas pero persistentes causa caquexia

(pe. en pacientes neoplásicos caquectina)



PAPEL CENTRAL EN LA PATOGENIA DE

UNA VARIEDAD DE PROCESOS

AUTOINMUNES / AUTOINFLAMATORIOS



PAPEL CENTRAL EN LA PATOGENIA DE

UNA VARIEDAD DE PROCESOS

AUTOINMUNES / AUTOINFLAMATORIOS



DIANA

TERAPÉUTICA

Linfocito

B

BAFF-R

CD20

CD22Linfocito

Th CD4CD28CD80/86

TCRMHC

BAFF (BLyS)

CD40 CD40L

IL-1

BCR

IL1-R

Ag

LFA-1

MHC

TCR

Macrófago

IL1-R

IL-1

TNF

IL2-R

IL-2

IL2-R

IL-6

IL6-R

CD80/86 CTLA4


Linfocito

B

BAFF-R

CD20

CD22Linfocito

Th CD4CD28CD80/86

TCRMHC

BAFF (BLyS)

CD40 CD40L

IL-1

BCR

IL1-R

Ag

LFA-1

MHC

TCR

Macrófago

IL1-R

IL-1

TNF

IL2-R

IL-2

IL2-R

IL-6

IL6-ROCRELIZUMAB

RITUXIMAB

ANAKINRA

ANAKINRA

ABATACEPT

TOCILIZUMAB

BELIMUMAB

INFLIXIMAB

ETANERCEPT

ADALIMUMAB

GOLIMUMAB

CERTOLIZUMAB


Infliximab

Adalimumab

Golimumab

Etanercept Certolizumab pegol

FÁRMACOS ANTI-TNFα


MURINO QUIMÉRICO HUMANIZADO HUMANO

100%

Proteína de ratón

Sin proteína

de ratón

ESTRUCTURA MOLECULAR



- ZU MAB- XI MAB - (m) U MAB

HACA

(Human Anti-Chimeric Antibodies)





GOLIMUMAB: Anticuerpo monoclonal 100% humano


• Anticuerpo monoclonal IgG1κ 100% humano, producido en una

línea celular de hibridoma murino mediante tecnología de DNA

recombinante:

– Se inmuniza con TNFα humano a ratones transgénicos (Ig

humanas)

– Se obtienen linfocitos B del ratón y se fusionan con células

mielomatosas no productoras de inmunoglobulinas, dando lugar a

una línea celular híbrida denominada hibridoma

– Se testan los hibridomas resultantes, seleccionándose los

productores de anticuerpos con afinidad frente a TNFα humano

– Se clonan, secuencian y re-expresan en una línea celular

transfectada de mieloma múltiple, creando una línea inmortal

capaz de expresar el anticuerpo monoclonal



• Estudios preclínicos

– Seguridad de administración a largo plazo

– Macaco cangrejero (Macaca fascicularis)

– Se administran dos veces por semana:

• Suero salino

• Golimumab 10 mg/Kg

• Golimumab 50 mg/Kg

– No toxicidad a los 6 meses

– No alteraciones histopatológicas linfoides

– Ningún animal desarrolló infecciones

DESARROLLO CLÍNICO

Cynomolgus monkey

(Macaca fascicularis)



• Estudios de fase I: Comparación en pacientes con AR entre

placebo y diferentes dosis de Golimumab (dosis única IV, dosis

repetidas SC (0.1, 0.3, 1, 3, 6, 10 mg/Kg)

– No se encontraron problemas de seguridad significativos

– No hubo diferencias sustanciales en la incidencia de infecciones, reacciones

de infusión ni alteraciones en la analítica (hematológica y bioquímica),

constantes vitales ni ECG entre placebo/Golimumab

DESARROLLO CLÍNICO



• Estudios de fase I

• Estudios de fase II: En pacientes con AR, comparación entre:

– Placebo + Metotrexato

– Golimumab (50 ó 100 mg SC cada 2 ó 4 semanas) + Metotrexato

DESARROLLO CLÍNICO




• Estudios de fase II: En pacientes con AR, comparación entre:

– Placebo + Metotrexato

– Golimumab (50 ó 100 mg SC cada 2 ó 4 semanas) + Metotrexato

– ‘Golimumab plus MTX effectively reduces the signs and symptoms of RA and

is generally well tolerated in patients with an inadequate response to MTX.’

DESARROLLO CLÍNICO




• Estudios de fase II

• Estudios de fase III: Cinco estudios en con AR, EA y AP

DESARROLLO CLÍNICO


• Golimumab forma complejos estables de gran afinidad con las dos

formas bioactivas del TNF-α humano, la soluble y la transmembranosa,

impidiendo así la unión del TNF-α a sus receptores

• Golimumab neutraliza la expresión inducida por el TNF-α de la

molécula de adhesión selectina E, la molécula de adhesión endotelial 1

(VCAM-1) y la molécula de adhesión intercelular 1 (ICAM-1) de las

células endoteliales humanas

• In vitro inhibe la secreción inducida por el TNF de IL-6 e IL-8, del factor

estimulante de las colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF) por

parte de las células endoteliales humanas.

• Reducción importante de la concentración sérica de IL-6, ICAM-1,

matriz metaloproteinasa 3 (MMP-3) y factor de crecimiento endotelial

(VEGF)

• Se ha observado una mejoría de la concentración de la proteína C

reactiva (PCR) en comparación con los grupos placebo

• Se produjo una disminución del TNF-α en los pacientes con AR y EA y

de la IL-8 en los pacientes con APs

CARACTERÍSTICAS FARMACODINÁMICAS


• Análisis no compartimentales, monocompartimentales y de

farmacocinética clínica (farmacocinética de poblaciones), evaluados en

los estudios de fase I, II y III

• Farmacocinética aparentemente lineal en el rango de dosis analizadas

(prácticamente proporcional a la dosis)

• Variabilidad entre pacientes:

– En los niveles séricos alcanzados

– En la mediana del tiempo hasta alcanzar la concentración sérica máxima tras

la administración subcutánea (variable de 2 a 6 días)

• Concentraciones séricas estables (estado estacionario) hacia la semana

12 de tratamiento a dosis de 50 mg SC cada 4 semanas

• Factores que influyen en el aclaramiento de Golimumab: Se alcanzan

niveles séricos de Golimumab mayores en pacientes:

– En los que se administra metotrexato de forma concomitante (niveles séricos

inferiores en torno a un 30% en pacientes que no toman MTX)

– En los que no hay anticuerpos frente a Golimumab

– En pacientes de menor peso

– En pacientes con cifras basales de PCR menores

CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS


• Simponi 50 mg solución inyectable en pluma precargada

• Una pluma precargada de 0,5 ml contiene 50 mg de golimumab

• Posología recomendada: 50 mg SC cada 4 semanas

GOLIMUMAB: PRESENTACIÓN


GOLIMUMAB: PRESENTACIÓN


• La seguridad es comparable a otros fármacos anti-TNFα

– En los ensayos clínicos de fase III se comunicaron efectos adversos

graves de cualquier tipo en el 2,3-9,7% de los pacientes de todos los

brazos de tratamiento

• Riesgos propios de los fármacos anti-TNFα como grupo:

– INCREMENTO DEL RIESGO DE INFECCIONES

– INCREMENTO DEL RIESGO DE LINFOMA Y OTRAS NEOPLASIAS

– INDUCCIÓN DE ENFERMEDADES AUTOINMUNES

• Anticuerpos frente a Golimumab

• Efectos adversos locales propios de la administración

subcutánea

SEGURIDAD Y EFECTOS ADVERSOS



Tuberculosis

Sepsis y otras infecciones bacterianas graves

Infecciones oportunistas

Histoplasma capsulatum

Pneumocystis jiroveci

Candida albicans

Aspergillus sp.

Cryptococcus neoformans

Listeria monocytogenes

Legionella pneumophila

Micobacterias atípicas

CMV

INCREMENTO DEL RIESGO DE INFECCIONES


INCREMENTO DEL RIESGO DE INFECCIONES

ESTUDIOS DE FASE III: UN CASO DE TUBERCULOSIS

• TBC ósea en un paciente en tratamiento con GLM 50 mg + MTX del estudio GO-BEFORE (637 pacientes con AR)


TUBERCULOSIS

ESTUDIOS DE FASE III: UN CASO DE TUBERCULOSIS

• TBC ósea en un paciente en tratamiento con GLM 50 mg + MTX del estudio GO-BEFORE (637 pacientes con AR)

CRIBAJE PREVIO A TRATAMIENTO ANTI-TNF:

• Historia epidemiológica

• Anamnesis y exploración física

• Prueba intradérmica de tuberculina:

– Valorar como positiva induración >5 mm.

– En caso de anergia repetir en 1-2 semanas (booster)

• Radiografía de tórax

– Algunos autores recomiendan repetirla 3 meses después de iniciado el tratamiento

QUIMIOPROFILAXIS

– Isoniacida 300 mg + Vitamina B6 50 mg / 24 horas (9 meses)

– Iniciarla 1 mes antes

TRATAMIENTO ANTITUBERCULOSO

– Tratamiento antituberculoso estándar

– Suspender terapia anti-TNF


TUBERCULOSIS

RIESGO DE LINFOMA Y OTRAS NEOPLASIAS


ESTUDIOS DE FASE III:

• GO-BEFORE (637 pacientes con AR)

– 2 casos en el grupo PLACEBO + MTX

– 1 caso en el grupo GOLIMUMAB 50 mg + MTX


• GO-FORWARD (444 pacientes con AR)

– 1 caso en el grupo PLACEBO + MTX


• GO-REVEAL (405 pacientes con AP)

– 3 casos en el grupo GOLIMUMAB 100 mg

Mayor riesgo de LNH de célula B en pacientes con EAS y reumatológicas

Casos / Pacientes IncidenciaRiesgo de incidencia

estandarizado (CI 95%)

Artritis reumatoide 235 / 95104 0.2 % 3.9 (2.5 - 5.9)

LES 52 / 8700 0.6 % 7.4 (3.3 - 17.0)

Sd. Sjögren 1º 30 / 1300 2.3 % 18.8 (9.5 - 37.3)

RIESGO DE LINFOMA EN AR


RIESGO DE LINFOMA ANTI-TNFα EN AR


RIESGO DE LINFOMA Y OTRAS NEOPLASIAS


INDUCCIÓN DE ENFERMEDADES AUTOINMUNES


Terapia anti-TNFα:

- Vasculitis leucocitoclástica cutánea

- Lupus-like syndrome

- Lupus eritematoso sistémico

ANTICUERPOS ANTI-GOLIMUMAB


Estudio de fase II: Detección de anticuerpos frente a Golimumab:

– Semana 48 de tratamiento

– Se detectaron 7/107 pacientes (6,5%)

– Ninguno de los pacientes con anticuerpos presento eventos adversos graves ni reacción adversa grave en el punto de punción

– Ninguno de los pacientes con anticuerpos suspendió el tratamiento falta de eficacia

ANTICUERPOS ANTI-GOLIMUMAB


Estudios de fase III hasta la semana 24 (AR, APs y EA):

• Se detectaron anticuerpos frente a golimumab en el 4,3 % (57/1322) de

los pacientes tratados con golimumab

• La tasa fue similar en todas las indicaciones reumatológicas

• El tratamiento concomitante con MTX dio lugar a una menor proporción

de pacientes con anticuerpos (alrededor del 2 % [14/719] frente al 7 %

[43/603])

Estudios de fase III hasta la semana 52 (AR y APs):

• Anticuerpos anti-GLM en el 5,2 % (67/1294) de los pacientes tratados

con golimumab

• La incidencia en los pacientes que no recibieron tratamiento

concomitante con MTX fue del 8,9 % (37 de 417), frente al 3,4 % (30/877)

en los que recibieron GLM + MTX

Bajo número de pacientes desarrolla anticuerpos anti-GLM

Difícil extraer conclusiones, aparentemente poca repercusión clínica

EFECTOS ADVERSOS LOCALES


• Reacciones en el punto de punción en el 0-1,5% de los pacientes

– Frecuencia inferior a los de otros anti-TNF de administración subcutánea

– La mejor tolerabilidad debida probablemente a la formulación con un buffer de histidina en un pequeño volumen (50 mg de GLM en 0,5 mL)

EFECTOS ADVERSOS LOCALES


• Reacciones en el punto de punción en el 0-1,5% de los pacientes

– Frecuencia inferior a los de otros anti-TNF de administración subcutánea

– La mejor tolerabilidad debida probablemente a la formulación con un buffer de histidina en un pequeño volumen (50 mg de GLM en 0,5 mL)

– Alérgicos al látex

OTROS EFECTOS ADVERSOS


CONTRAINDICACIONES ABSOLUTAS

• Tuberculosis activa y otras infecciones graves

• Insuficiencia cardiaca moderada o grave (clase III-IV NYHA)

• Hipersensibilidad al fármaco o alguno de sus excipientes

No puede utilizarse en pacientes con intolerancia a la fructosa porque

contiene sorbitol como excipiente

GOLIMUMAB: CONTRAINDICACIONES


CONTRAINDICACIONES ABSOLUTAS

• Tuberculosis activa y otras infecciones graves

• Insuficiencia cardiaca moderada o grave (clase III-IV NYHA)

• Hipersensibilidad al fármaco o alguno de sus excipientes

CONTRAINDICACIONES RELATIVAS Y PRECAUCIONES DE USO

• Neoplasias

BIOGEAS: No se recomienda el uso de anti-TNF en pacientes con neoplasia; no

hay datos suficientes sobre uso de anti-TNF en pacientes con neoplasia curada

• Infección por VHB

Monitorización frecuente por riesgo de reactivación

• Enfermedades desmielinizantes del SNC preexistentes o de

reciente aparición

BIOGEAS: No se recomienda el uso de fármacos anti-TNF en pacientes con

enfermedades desmielinizantes u otros procesos similares como neuritis óptica;

precausión en caso de lesiones SNC no filiadas o de reciente inicio

GOLIMUMAB: CONTRAINDICACIONES


• No existen datos suficientes para valorar el uso de los fármacos anti-

TNF en general ni de golimumab en particular durante el embarazo

• No existen datos suficientes para decidir si continuar o suspender una

terapia anti-TNF en una paciente que se ha quedado embarazada

• Los estudios de farmacovigilancia no han relacionado el uso de

fármacos anti-TNF con diferencias respecto al porcentaje de partos

normales, pérdidas fetales o partos pretérmino frente a la población

general

• Los estudios en animales (Macaca fascicularis) no muestran efectos

dañinos directos o indirectos sobre el embarazo, desarrollo

embrional/fetal, parto o desarrollo posnatal

• El uso de anti-TNF en pacientes embarazadas o que planteen el

embarazo debe valorarse de forma individual; solamente se debe

administrar golimumab a una mujer embarazada si fuese estrictamente

necesario

• Los anti-TNF están clasificados como categoría B (toxicidad en

humanos no documentada) por la FDA

EMBARAZO


• No se conoce el grado en el que los anti-TNF en general y los anti-TNF

en particular se excretan en la leche materna o si se absorben

sistémicamente después de la ingestión

• Se ha observado que golimumab pasa a la leche materna en los

estudios animales (Macaca fascicularis)

• Dado que las inmunoglobulinas humanas se excretan en la leche, no

se recomienda la administración de golimumab a mujeres en periodo

de lactancia

LACTANCIA


• INTERACCIONES CON OTROS FÁRMACOS:– No se recomienda la asociación de antagonistas del TNF con anakinra o abatacept

dado que se incrementa el riesgo de infecciones sin mejorar el beneficio clínico

– No se han realizado estudios de interacciones

• VACUNAS: Evitar vacunas con virus vivos

• INSUFICIENCIA RENAL Y HEPÁTICA– No se han llevado a cabo ensayos específicos en pacientes con insuficiencia renal o

hepática

– Debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática

• INFECCIÓN POR VHC: Los antagonistas TNF no parecen modificar

carga viral en pacientes con hepatitis VHC

• INFECCIÓN VIH: Pocos datos, utilizar con precaución

• MAYORES DE 65 AÑOS: – No presentan mayor tasa de reacciones adversas

– Se recomienda especial atención a las infecciones

• PESO >100 KG: Dosis 100 mg/4 semanas

• DOSIS OLVIDADAS– Menos de dos semanas: Administrar y no modificar calendario

– Más de dos semanas: Administrar y modificar calendario

OTRAS CONSIDERACIONES


• INDICACIÓN EN FICHA TÉCNICA

¿CUÁNDO UTILIZAR GOLIMUMAB?


• INDICACIÓN EN FICHA TÉCNICA

• USO COMPASIVO (Off-label)

– Casos seleccionados graves/refractarios:

• Cumplimiento de los criterios clasificatorios vigentes de una EAS definida

• Falta de respuesta al tratamiento inmunosupresor estándar habitualmente indicado en la EAS correspondiente

• Intolerancia o efectos adversos mayores del tratamiento inmunosupresor estándar

– Consentimiento informado específico

– Solicitud y autorización por parte de Dirección Médica y del Servicio de Farmacia

– SIEMPRE DECISIÓN INDIVIDUALIZADA

¿CUÁNDO UTILIZAR GOLIMUMAB?


FIEBRE MEDITERRÁNEA FAMILIAR

TRAPS, HIDS, PAPA

SÍNDROME DE BLAU

ENFERMEDAD DE STILL DEL ADULTO

ENFERMEDAD DE CROHN Y COLITIS ULCEROSA

ARTERITIS DE TAKAYASU Y DE CÉLULAS GIGANTES

UVEÍTIS IDIOPÁTICAS

SÍNDROME DE VOGT-KOYANAGI-HARADA

HIDROSADENITIS SUPURATIVA

ERITEMA NODOSO

SARCOIDOSIS

ESPONDILITIS ANQUILOSANTE

ARTRITIS REACTIVAS

PSORIASIS Y ARTRITIS PSORIÁSICA

ENFERMEDAD DE BEHÇET

UVEÍTIS ASOCIADA A HLA B27

ARTRITIS REUMATOIDE

DERMATOMIOSITIS

POLIMIOSITIS

SÍNDROME DE GOODPASTURE

GRANULOMATOSIS DE WEGENER

POLIANGEÍTIS MICROSCÓPICA

SÍNDROME DE CHURG-STRAUSS

SÍNDROME DE SJÖGREN

LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO

ALPS, IPEX, APECED

IL-1 TNFα CD20 IL-6

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