HET LICHAAM HET LICHAAM UIT BALANSUIT BALANS Van ‘onverklaarde’ Van ‘onverklaarde’ lichamelijke klachten, naar een lichamelijke klachten, naar een ‘nieuw evenwicht’‘nieuw evenwicht’ B. Van Houdenhove

K.U.Leuven

Lichamelijke klachten en syndromen Lichamelijke klachten en syndromen

waarvoor bij medisch onderzoek waarvoor bij medisch onderzoek geen geen

duidelijke somatische verklaring duidelijke somatische verklaring wordt wordt

gevonden, komen frequent voor gevonden, komen frequent voor

in alle medische settings in alle medische settings

Daaronder zijn er heel wat mensen Daaronder zijn er heel wat mensen die lijden aandie lijden aan “onverklaarde” “onverklaarde”

chronische uitputting én snelle chronische uitputting én snelle vermoeibaarheidvermoeibaarheid

- - meestal gepaard met meestal gepaard met verspreide verspreide pijn en pijn / prikkel-pijn en pijn / prikkel-

overgevoeligheidovergevoeligheid

OUTLINEOUTLINE

1. Relevantie van het 1. Relevantie van het stress-adaptatiestress-adaptatiemodel model voor de voor de diagnostiek diagnostiek van uitputtings- en van uitputtings- en pijnsyndromen (CVS / fibromyalgie)pijnsyndromen (CVS / fibromyalgie)

2. Relevantie van het 2. Relevantie van het stress-adaptatiestress-adaptatiemodel model voor het onderzoek naar de voor het onderzoek naar de oorzakenoorzaken van CVS van CVS

3. Relevantie van het 3. Relevantie van het stress-adaptatiestress-adaptatiemodel model

concept voor de concept voor de behandelingbehandeling van CVS van CVS

1. Relevantie van 1. Relevantie van het stress-adaptatiemodel het stress-adaptatiemodel voor de voor de diagnostiekdiagnostiek van uitputtings- en van uitputtings- en pijnsyndromen pijnsyndromen

Zijn deze klachten wel Zijn deze klachten wel “ “onverklaardonverklaard” ” ??????

–JaJa, bij , bij categorialecategoriale klinische klinische diagnostiek diagnostiek

–Nee,Nee, in een dynamisch- in een dynamisch- diagnostische visie waarin het diagnostische visie waarin het stress-concept stress-concept centraal staat centraal staat

• Categoriale Categoriale diagnostiekdiagnostiek

CVS- diagnose CVS- diagnose (CDC, 1994)(CDC, 1994)

abnormale abnormale vermoeidheidvermoeidheid,, > 6 maanden, > 6 maanden,

niet organisch of psychiatrisch verklaardniet organisch of psychiatrisch verklaard minstens 4 minstens 4 bijkomendebijkomende klachten: klachten:

– verspreide spier- of gewrichtspijnen verspreide spier- of gewrichtspijnen fibromyalgiefibromyalgie– hoofdpijnhoofdpijn

– keelpijn / klierzwellingenkeelpijn / klierzwellingen

– concentratie en geheugenstoornissenconcentratie en geheugenstoornissen

– niet-uitrustende slaapniet-uitrustende slaap

– vertraagd herstel na inspanning vertraagd herstel na inspanning

KritiekKritiek op deze criteria… op deze criteria…

“ “ Herziene diagnostische criteria van CVS zouden Herziene diagnostische criteria van CVS zouden

inspannings- en stress-intolerantieinspannings- en stress-intolerantie als hoofdcriterium als hoofdcriterium moeten opnemen ” !moeten opnemen ” !

B. Van Houdenhove et al. B. Van Houdenhove et al. Rehabilitation of decreased motor performance in patients Rehabilitation of decreased motor performance in patients with chronic fatigue syndrome: should we treat low effort capacity or with chronic fatigue syndrome: should we treat low effort capacity or reduced effort tolerance? reduced effort tolerance? Clin RehabilClin Rehabil 2007;21: 1121-42. 2007;21: 1121-42.

•

Recent voorstelRecent voorstelbetreffende herziene betreffende herziene

‘‘ME-criteria’ ME-criteria’ Carruthers BM et al. Carruthers BM et al.

Myalgische Encefalomyelitis:Myalgische Encefalomyelitis: Internationale Consensus CriteriaInternationale Consensus Criteria J Intern Med.J Intern Med. 2011. 2011. Oct;270(4):327-38. Oct;270(4):327-38.

doi: 10.1111/j.1365-2796.2011.02428.xdoi: 10.1111/j.1365-2796.2011.02428.x

1.1. Post-inspannings uitputting/malaisePost-inspannings uitputting/malaise (verplicht criterium)(verplicht criterium)

• Snelle fysieke en/of kognitieve vermoeidheid en ander symptomen Snelle fysieke en/of kognitieve vermoeidheid en ander symptomen (bijv. griepachtige verschijnselen en pijn) na een (minieme) inspanning. (bijv. griepachtige verschijnselen en pijn) na een (minieme) inspanning.

• De toename van klachten kan direct na de inspanning intreden, De toename van klachten kan direct na de inspanning intreden, maar ook verlaat. maar ook verlaat.

• De "herstelperiode" neemt 24 uur of meer in beslag.De "herstelperiode" neemt 24 uur of meer in beslag.

• De lage drempel voor fysieke en mentale vermoeidheidDe lage drempel voor fysieke en mentale vermoeidheid resulteert in een substantiële afname van het activiteitennivo.resulteert in een substantiële afname van het activiteitennivo.

• Dynamisch- Dynamisch- diagnostische visiediagnostische visie

Deze patiënten Deze patiënten hebben een hebben een fundamentele fundamentele en persisterende verstoring en persisterende verstoring

van hun van hun fysiek / mentaal fysiek / mentaal aanpassingsvermogen aanpassingsvermogen

inclusiefinclusief abnormale abnormale prikkel / pijn-verwerking prikkel / pijn-verwerking

Vanwaar deze Vanwaar deze

sterk sterk gedaalde gedaalde

fysieke en mentale fysieke en mentale

““belastbaarheid” ?belastbaarheid” ?

2. Relevantie van 2. Relevantie van het stress-adaptatiemodel het stress-adaptatiemodel voor het onderzoek naar voor het onderzoek naar de de oorzakenoorzaken van CVS van CVS

Veel misverstanden over Veel misverstanden over “de oorzaak” “de oorzaak” van CVS van CVS ontstaan omdat ontstaan omdat etiologisch etiologisch en en pathofysiologisch onderzoek pathofysiologisch onderzoek

niet voldoende niet voldoende

woden onderscheiden !woden onderscheiden !

WaardoorWaardoor krijgt men CVS krijgt men CVS

en worden de klachten eventueel en worden de klachten eventueel

in stand gehouden ?in stand gehouden ?

etiologieetiologie

Wat zijn de Wat zijn de ziektemechanismen ?ziektemechanismen ?

pathogenese pathogenese

/ pathofysiologie/ pathofysiologie

• EtiologieEtiologie

Etiologische dimensiesEtiologische dimensies

kwetsbaarheidkwetsbaarheid-bio-bio-psycho-psycho-socio-socio uitlokkende uitlokkende factorenfactoren -bio-bio -psycho-psycho -socio-socio onderhoudende onderhoudende factorenfactoren -bio-bio -psycho-psycho -socio-socio

Diverse fysiekeDiverse fysieke en psychosociale en psychosociale “ “stressoren” stressoren” spelen bij CVS een spelen bij CVS een cruciale rol cruciale rol … …als als uitlokkende, uitlokkende, kwetsbaarheidsverhogende kwetsbaarheidsverhogende en/of in stand houdenden/of in stand houdende factorene factoren

1) Uitlokkende factoren1) Uitlokkende factoren

virale infectiesvirale infecties fysieke traumatafysieke traumata operatieve ingrepenoperatieve ingrepen slaapstoornissenslaapstoornissen zwangerschap zwangerschap …. ….

en / ofen / of

negatieve levensgebeurtenissennegatieve levensgebeurtenissen, , chronische psychosociale stress, chronische psychosociale stress, en (soms) en (soms) acute acute psychische traumatapsychische traumata

2) Kwetsbaarheid2) Kwetsbaarheid genetischgenetisch negatieve affectiviteit, perfectionismenegatieve affectiviteit, perfectionisme voorafgaande depressievoorafgaande depressie

overactieve levensstijloveractieve levensstijl (‘roofbouw plegen’, overdreven perfectionisme, (‘roofbouw plegen’, overdreven perfectionisme,

aaltijd (moeten) zorgen voor anderen, geen ‘nee’ kunnen zeggen’…)ltijd (moeten) zorgen voor anderen, geen ‘nee’ kunnen zeggen’…)

‘‘slechte start’ in het levenslechte start’ in het leven (ervaringen van verwaarlozing, geweld (ervaringen van verwaarlozing, geweld en misbruik)en misbruik)

2) Onderhoudende 2) Onderhoudende (herstelbelemmerende) factoren(herstelbelemmerende) factoren

fysieke deconditioneringfysieke deconditionering bijkomende depressie / angstbijkomende depressie / angst slaapstoornissenslaapstoornissen onvruchtbare attributiesonvruchtbare attributies periodische overactiviteitperiodische overactiviteit gebrek aan sociale steungebrek aan sociale steun iatrogene factoreniatrogene factoren chronische virale / bacteriële infectieschronische virale / bacteriële infecties ? ?

Het relatieve aandeel van Het relatieve aandeel van psychosociale / fysieke ‘stressoren’ psychosociale / fysieke ‘stressoren’ is bij elke CVS-patiënt is bij elke CVS-patiënt verschillend… verschillend…

maar vaak maar vaak combinaties !combinaties !

Juffr.C.Juffr.C.

20-jarige, ongehuwde 20-jarige, ongehuwde kinderverzorgsterkinderverzorgster

typische CVS/FM -klachten met veel pijn en typische CVS/FM -klachten met veel pijn en griepachtig gevoel na inspanninggriepachtig gevoel na inspanning

reeds reeds als kindals kind ‘ ‘sneller moesneller moe dan anderen’, dan anderen’, maar ‘bleef ertegen maar ‘bleef ertegen vechtenvechten’ (o.m. fanatiek sporten)’ (o.m. fanatiek sporten)

had vroeger meerdere had vroeger meerdere depressiesdepressies

klachten begonnen na aanslepend klachten begonnen na aanslepend conflictconflict met diensthoofd (pesterijen)met diensthoofd (pesterijen)

vertelt (na lang aarzelen) vertelt (na lang aarzelen) geschiedenis van geschiedenis van fysiek en seksueel misbruik in de kinderjarenfysiek en seksueel misbruik in de kinderjaren

Blijft sinds ze ziek is Blijft sinds ze ziek is ‘met pieken’ actief‘met pieken’ actief en en moet het nadien telkens moet het nadien telkens ‘zwaar bekopen’ ‘zwaar bekopen’

• Patho-Patho-fysiologiefysiologie

HYPOTHESE: HYPOTHESE: primaireprimaire ontregelingen ontregelingen

van het van het stress-systeemstress-systeem,,

metmet secundairesecundaire verstoringenverstoringen

in in immuunimmuunsysteem systeem

en en pijnpijnmechanismenmechanismen

Wat is het stress- Wat is het stress-

systeem ? systeem ?

Focus op Focus op neurobiologie neurobiologie van stressvan stress

Onze Onze evolutevolutiionaire onaire

geschiedenisgeschiedenisheeft ons voorzien van heeft ons voorzien van

een een stress-systeemstress-systeem

… …

… …dat helpt onsdat helpt ons

om in om in evenwichtevenwicht te blijven te blijven

ondanks steeds ondanks steeds wisselende wisselende fysieke en psychische fysieke en psychische omstandigheden omstandigheden

‘‘allostasis’allostasis’

‘‘stability through (B.S. McEwen) stability through (B.S. McEwen)

continuous change’continuous change’

Het stress-systeemHet stress-systeem Prefrontale cortexPrefrontale cortex Amygdala / Amygdala / HippocampusHippocampus CRFCRF

HPA-asHPA-as Sympathische asSympathische as Para- Para- CRF CRF ACTH ACTH sympathisch sympathisch negatieve negatieve feedbackfeedback

CortisolCortisol Adrenaline Adrenaline / Noradrenaline / Noradrenaline target organen (o.a. immuunsysteem)target organen (o.a. immuunsysteem)

Het stress-systeem ondersteunt Het stress-systeem ondersteunt en beschermt… en beschermt… maar kan ook beschadigen… maar kan ook beschadigen…

bij fysieke of mentale druk of belastingbij fysieke of mentale druk of belasting… … helpthelpt het stress-systeemhet stress-systeem ons evenwicht ons evenwicht te vrijwarente vrijwaren, maar…, maar…

datzelfde systeem datzelfde systeem kkanan zich zich in bepaalde omstandigheden in bepaalde omstandigheden tegen ons kerentegen ons keren … …..en ons en ons ziekziek maken maken

vooral vooral wanneer de stress wanneer de stress te te intensintens is is

en/of en/of te langte lang duurt duurt

en we er en we er niet goed mee omgaan niet goed mee omgaan (b.v. erop reageren met negatieve levensttijl)(b.v. erop reageren met negatieve levensttijl)

raakt het stress-systeem – door langdurige raakt het stress-systeem – door langdurige hyperhyperfunctie – functie – uit balans uit balans en... en...

kunnen er psychische en lichamelijke stoornissenkunnen er psychische en lichamelijke stoornissen ontstaan (=ontstaan (=stressgebonden aandoeningenstressgebonden aandoeningen))

• ““Allostasis” Allostasis” kan omslaan kan omslaan naar naar ““allostatische allostatische (over)belasting”(over)belasting”……

waardoor het waardoor het risico op ziekte risico op ziekte toeneemttoeneemt

BijvoorbeeldBijvoorbeeld effecten van effecten van cortisolcortisol op op hippocampus: tweesnijdend zwaard hippocampus: tweesnijdend zwaard

CortisolCortisol– helpt stressvolle helpt stressvolle herinneringen herinneringen opslaanopslaan– helpt stressrespons helpt stressrespons afsluitenafsluiten

maar maar teveelteveel cortisol cortisol kan hippocampus kan hippocampus

beschadigen !beschadigen !

Effect van chronisch verhoogd cortisol bij langdurig gestresste apen

pre post

Kortere en minder vertakte dentrieten

meer lezen meer lezen over het over het

stress- stress- systeem… systeem…

terug naar de terug naar de pathofysiologie van pathofysiologie van CVS…CVS…

Er is Er is vrij veel evidentie vrij veel evidentie gevonden voor gevonden voor de hypothese dat bij chronische de hypothese dat bij chronische uitputtings- en pijn syndromen uitputtings- en pijn syndromen

……het het stress-systeem onvoldoende stress-systeem onvoldoende reageert op belasting reageert op belasting

HPA-as disfunctie in CVSHPA-as disfunctie in CVSCortisol respons na ontwaken

Roberts e.a. (2004)

Kan Kan overdriveoverdrive van het stress-systeem van het stress-systeem ‘overslaan’ in ‘overslaan’ in underdriveunderdrive ? ? G. Miller e.a. Psychol Bull 2007.

When it goes up, must it go down ?

Chronische stress / depressieHyper-cortisolisme

somatische trigger???niet luisteren naar het lichaam???

Hypo-cortisolisme

Chronische pijn- en uitputtingssyndromen (CVS / fibromyalgie)

Hypothese...Hypothese...

allostasisallostasis

allostatic loadallostatic load

« « allostatic crash » ???allostatic crash » ??? Van Houdenhove B, Van Den Eede F, Luyten P. Does hypothalamic-pituitary-adrenal axis Van Houdenhove B, Van Den Eede F, Luyten P. Does hypothalamic-pituitary-adrenal axis

hypofunction in chronic fatigue syndrome reflect a 'crash' in the stress system? hypofunction in chronic fatigue syndrome reflect a 'crash' in the stress system? Med Med Hypotheses. 2009 ;72(6):701-5. Hypotheses. 2009 ;72(6):701-5.

Secundaire verstoring van Secundaire verstoring van immuunsysteemimmuunsysteem

Cortisol Cortisol is een belangrijke is een belangrijke ‘regulator’ ‘regulator’ van van het immuunsysteemhet immuunsysteem

• TeveelTeveel cortisol (HPA-as overdrive) leidt tot cortisol (HPA-as overdrive) leidt tot immuunimmuunsuppressiesuppressie

• Te weinig Te weinig cortisol (HPA-as underdrive)cortisol (HPA-as underdrive) – – zoals in CVS/FM – zoals in CVS/FM – leidt tot leidt tot immuunactivatie/ inflammatie immuunactivatie/ inflammatie

Veel CVS- patiënten rapporterenVeel CVS- patiënten rapporteren dat hun lichaam dat hun lichaam op ‘belasting’ reageertop ‘belasting’ reageert

… …met griepachtige symptomenmet griepachtige symptomen die hun ‘dwingen’ de activiteit die hun ‘dwingen’ de activiteit

stop te zetten stop te zetten

abnormale prikkel- en abnormale prikkel- en pijnpijngevoeligheid gevoeligheid (hyperalgesie, (hyperalgesie, mechanische allodynie), mechanische allodynie), bij CVSbij CVS berust op berust op centralecentrale sensitisatiesensitisatie……

– Via verhoogde Via verhoogde cytokine-productie cytokine-productie met betrokkenheid van met betrokkenheid van microgliamicroglia

– Via verstoring van Via verstoring van centrale pijninhiberende systemencentrale pijninhiberende systemen

Samenvattend…Samenvattend…

Bij CVS Bij CVS lijkt hlijkt het stress-systeem et stress-systeem door te langdurige door te langdurige oof intense belasting…f intense belasting…

(bij (bij kwetsbare kwetsbare personenpersonen

die geneigd zijn ‘die geneigd zijn ‘door te gaandoor te gaan’ ?)’ ?)

zijn adaptatief (‘allostatisch’) vermogen zijn adaptatief (‘allostatisch’) vermogen te zijn kwijgeraakt…te zijn kwijgeraakt…

......waardoor het waardoor het nietniet meer meer in staat isin staat is

(ook na het wegvallen van de (ook na het wegvallen van de

voorafgaande chronische belasting)voorafgaande chronische belasting)

zijn normale zijn normale regelende en adaptieve regelende en adaptieve functiesfuncties te vervullen te vervullen

Goertzel B et al. Goertzel B et al. Allostatic load is associated with symptoms in chronic fatigue Allostatic load is associated with symptoms in chronic fatigue syndrome patients.syndrome patients. PharmacogenomicsPharmacogenomics 2006; 7: 2006; 7:485-494485-494

Kortom…Kortom…

“ “Chronic fatigue syndrome reflects Chronic fatigue syndrome reflects loss of adaptability loss of adaptability (editorial)”. (editorial)”.

B Van Houdenhove & P Luyten. B Van Houdenhove & P Luyten.

J Intern Med J Intern Med 2010; 268 :249-51 2010; 268 :249-51

Ontregeling van het stress-systeem bij CVSOntregeling van het stress-systeem bij CVS

na chronische na chronische hyperhyper-functie van stress-systeem-functie van stress-systeem somatische somatische trigger (infectie…)trigger (infectie…)

HPA-as HPA-as hypohypo-functie / sympathische -functie / sympathische hyperhyper-functie-functie immuun-activatie immuun-activatie

inspanningsintolerantieinspanningsintolerantie versterkende en versterkende en onderhoudende factoren onderhoudende factoren abnormaleabnormale pijn/prikkelgevoeligheid pijn/prikkelgevoeligheid

Continuum van Continuum van stressgerelateerdestressgerelateerde uitputtingsuitputtings- en pijn- en pijnsyndromensyndromen

spanning overspanning spanning overspanning

burnout burnout

ddepressie/angstepressie/angst somatische triggersomatische trigger

CVS / fibromyalgieCVS / fibromyalgie ? ?

3. Relevantie van 3. Relevantie van het stress-adaptatiemodel het stress-adaptatiemodel voor de voor de behandelingbehandeling van CVS van CVS

geen snelle, curatieve therapiegeen snelle, curatieve therapiebeschikbaarbeschikbaar

wel kunnen wel kunnen symptomensymptomen verlichtverlicht worden worden

– analgeticaanalgetica– hypnoticahypnotica– antidepressiva…antidepressiva…

maar…maar…

De De symptomensymptomen, , de de levenskwaliteitlevenskwaliteit, , en het en het functioneren functioneren van CVS -patiënten van CVS -patiënten kunnen kunnen aanzienlijk verbeteren…aanzienlijk verbeteren…

……en bovendienen bovendien

hebben patiënten hebben patiënten kans kans dat er een dat er een progressief herstel progressief herstel van belastbaarheid en van belastbaarheid en pijn/prikkelgevoeligheid pijn/prikkelgevoeligheid optreedt… optreedt…

……op voorwaarde dat op voorwaarde dat ze ze goed met hun ziekte goed met hun ziekte leren omgaanleren omgaan

Goed mee omgaan betekent…Goed mee omgaan betekent…

De ziekte en beperkingen De ziekte en beperkingen accepterenaccepteren Activiteiten zorgvuldig Activiteiten zorgvuldig doserendoseren Belastbaarheid geleidelijk verhogen door Belastbaarheid geleidelijk verhogen door

voorzichtig opgebouwde voorzichtig opgebouwde oefeningenoefeningen Levensstijl en levensdoelen Levensstijl en levensdoelen

op lange termijn op lange termijn aanpassen aanpassen

Het Het doeldoel van de therapie bij CVS van de therapie bij CVS

is streven naar is streven naar

een een ‘nieuw evenwicht’‘nieuw evenwicht’waarbij waarbij de de allostatische adaptatie- allostatische adaptatie- mechanismen mechanismen weer normaler gaan weer normaler gaan functioneren functioneren

Kan cognitieve gedragstherapie Kan cognitieve gedragstherapie (CGT) daarbij helpen ? (CGT) daarbij helpen ?

Ja, op voorwaarde dat ze op Ja, op voorwaarde dat ze op niet-dogmatische, flexibele, niet-dogmatische, flexibele, en gepersonaliseerde wijze en gepersonaliseerde wijze (‘op maat van de patiënt’)(‘op maat van de patiënt’)wordt toegepastwordt toegepast

Wat oefentherapie (GET) Wat oefentherapie (GET) betreft… betreft…

……dient voldoende rekening gehouden dient voldoende rekening gehouden met de met de falende stressmechanismen falende stressmechanismen van CVS patiënten van CVS patiënten

Nijs J, Paul L, Wallman K. Chronic fatigue syndrome: Nijs J, Paul L, Wallman K. Chronic fatigue syndrome: an approach combining self-management an approach combining self-management with graded exercise with graded exercise to avoid exacerbations.to avoid exacerbations.J Rehabil MedJ Rehabil Med. 2008; 40: 241-7. . 2008; 40: 241-7.

Meer lezen Meer lezen

over CVS over CVS

en fibromyalgie…en fibromyalgie…

Maar hoe de Maar hoe de CVS- patiënt CVS- patiënt motiveren?motiveren?

CVS -patiënten zullen maar bereid zijn tot CVS -patiënten zullen maar bereid zijn tot zelfwerkzaamheid zelfwerkzaamheid als ze hun als ze hun klachtenpatroon kunnen klachtenpatroon kunnen ‘kaderen’‘kaderen’

belang van plausible belang van plausible werkhypothese werkhypothese of ziektetheorie, of ziektetheorie, waarop het therapeutisch waarop het therapeutisch project kan worden gebaseerdproject kan worden gebaseerd

• HetHet stress-adaptatie-stress-adaptatie-modelmodel kan uitstekend fungeren als kan uitstekend fungeren als

‘‘common ground’common ground’ voor arts en patiëntvoor arts en patiënt

… … en ‘therapeutisch en ‘therapeutisch uitgangspunt’uitgangspunt’

• Dit ziektemodel is Dit ziektemodel is voor de CVS-patiënt voor de CVS-patiënt

• plausibel:plausibel: sluit aan bij ‘evidence’ sluit aan bij ‘evidence’

• acceptabel:acceptabel: want brug met het lichaam want brug met het lichaam

• werkbaar:werkbaar: nodigt uit tot aanpassing nodigt uit tot aanpassing en verandering…en verandering…

… …op weg naar een nieuw op weg naar een nieuw evenwicht…evenwicht…

Take home…Take home…

Door een adaptieve visie Door een adaptieve visie op “stress” , gekaderd op “stress” , gekaderd in een biopsychosociaal in een biopsychosociaal model, en gebaseerd model, en gebaseerd op de moderne op de moderne neurobiologie… neurobiologie…

Take home…Take home…

… …zullen veel zullen veel “onverklaarde” “onverklaarde” lichamelijke klachten lichamelijke klachten in de toekomst in de toekomst beter begrepen en beter begrepen en behandeld worden.behandeld worden.

Meer lezen Meer lezen

over moderneover moderne

psychosomatiek…psychosomatiek…(aan symposium-(aan symposium-

prijs !) prijs !)

73