Het beperken van onnodige ACTH...

Het beperken van onnodige ACTH stimulatietesten;

een beoordeling van basaal cortisol afkapwaarden

en andere voorspellende variabelen.

Frank Perton

s1700294

begeleider: dr. G.S. Mijnhout

Interne Geneeskunde, Isala Klinieken, Zwolle

3

Abstract

Nederlands

Doel: Het vinden van nieuwe richtlijnen voor de diagnostiek naar bijnierschorsinsufficiëntie

waarmee het aantal overbodige poliklinische low dose short Synacthen testen (LD-SST’s)

gereduceerd kan worden, door het bepalen van de optimale afkapwaarden van het screenend

basaal cortisol onderzoek en door verschillende variabelen te analyseren op hun voorspellende

waarde voor een afwijkende LD-SST.

Materiaal en methoden: Van 145 poliklinische LD-SST’s afgenomen in de Isala Klinieken te

Zwolle, werden optimale basaal cortisol afkapwaarden geanalyseerd middels een ROC curve.

Daarnaast werden er van te voren bepaalde variabelen geanalyseerd op hun voorspellende

waarde door middel van univariate en multivariabele logistische regressies. In een tweede

studie werden de voorspellende variabelen geanalyseerd in een groep van 329 poliklinische

LD-SST’s, waarin ook testen zonder een bekend basaal cortisol werden geïncludeerd.

Resultaten: Voor het basaal cortisol werd een nieuwe ondergrens van 145 nmol/L

(specificiteit 89.9%, positief voorspellende waarde 90.0%) en een nieuwe bovengrens van 375

nmol/L (sensitiviteit 100%, negatief voorspellende waarde 100%) gevonden. Chronische

vermoeidheidsklachten, hypotensie- of orthostaseklachten en auto-immuun afwijkingen

geassocieerd met auto-immuun polyglandulair syndroom (APS) voorspelden een niet

afwijkende test, glucocorticosteroïdgebruik voorspelde een afwijkende test.

Conclusies: Door de basaal cortisol afkapwaarden van 145 nmol/L en 375 nmol/L te

gebruiken kan het aantal aangevraagde LD-SST’s met 12% worden gereduceerd, met behoud

van een hoge sensitiviteit en specificiteit. De indicaties vermoeidheidsklachten en hypotensie-

/orthostaseklachten, glucocorticosteroïdgebruik en de aanwezigheid van met APS

geassocieerde auto-immuunaandoeningen zijn voorspellende variabelen voor de uitslag van

de LD-SST. Specifiek bij de verdenking op centrale bijnierschorsinsufficiëntie, zijn met name

oraal, nasaal en inhalatiegebruik van glucocorticosteroïden en de verdenking op hypofyse

pathologie voorspellende variabelen.

English

Objective: to find new guidelines for diagnosing adrenal insufficiency in order to reduce the

number of low dose short Synacthen tests (LD-SST’s) performed in an outpatient setting. This

was done firstly by determining optimal cutoff values for screening basal cortisol tests and

secondly by analysing the role of several variables in predicting the outcome of the LD-SST.

Materials and methods: Optimal basal cortisol cut-off values were determined by ROC

analysis of 145 outpatient LD-SST’s. Subsequently the predictive value of several variables

were analysed using univariate and multivariable logistic regression analyses. In a second

study the predictive variables were analysed in a group consisting of 329 outpatient LD-

SST’s, in which also tests without a known basal cortisol value were included.

Results: A basal cortisol lower cut-off value of 145 nmol/L (specificity 89.9%, positive

predictive value 90.0%) and an upper cut-off value of 375 nmol/L (sensitivity 100%, negative

predictive value 100%) were found. A normal LD-SST was predicted by chronic fatigue

symptoms, hypotension/ orthostasis symptoms and also autoimmune diseases associated with

4

auto-immune polyglandular syndrome (APS). The use of glucocorticosteroids predicted an

abnormal test.

Conclusions: By using the basal cortisol cut-off values of 145 nmol/L and 375 nmol/L, the

number of performed outpatient LD-SST’s can be reduced by 12%, maintaining high

sensitivity and specificity. The outcome of the LD-SST was predicted by chronic fatigue

symptoms, hypotension/ orthostasis symptoms, the use of glucocorticosteroids and APS-

associated autoimmune diseases. When central adrenal insufficiency is suspected, the use of

inhaled, oral and nasal glucocorticosteroids and also suspected hypopituitary pathology are

predictive variables.

5

Inhoudsopgave

Titelpagina ................................................................................................................... 1

Abstract (Engels en Nederlands) ..................................................................................... 3

Inhoudsopgave .............................................................................................................. 3

Introductie .................................................................................................................... 6

Studie 1: analyse van uitgevoerde LD-SST’s 2003-2015 ................................................. 17

Materiaal en methoden .............................................................................................. 17

Resultaten ............................................................................................................... 19

Discussie ................................................................................................................. 22

Studie 2: analyse van alle uitgevoerde LD-SST’s 2010-2015 ........................................... 23

Materiaal en methoden .............................................................................................. 23

Resultaten ............................................................................................................... 23

Discussie ................................................................................................................. 26

Algemene discussie ..................................................................................................... 27

Conclusies .................................................................................................................. 29

Referenties ................................................................................................................. 30

6

Introductie

Het idee voor dit onderzoek kwam tot stand na de observatie dat een groot deel van de

uitgevoerde Synacthen testen in de Isala Klinieken niet afwijkend zijn. Gezien het grote

aandeel niet afwijkende testen wordt de indicatie voor het uitvoeren wellicht te snel gesteld en

wordt mogelijk een een deel van de testen onnodig aangevraagd.

Vanuit dit oogpunt zijn enkele hypotheses geformuleerd, welke aan het eind van deze

introductie zullen worden beschreven. In dit verslag zal eerst globaal de etiologie en

symptomatologie van bijnierschorsinsufficiëntie worden beschreven. Vervolgens zal er dieper

worden ingegaan op de diagnostiek van bijnierschorsinsufficiëntie en de rol van de Synacthen

test hierin.

De hypothalamus-hypofyse-bijnier as

De hypothalamus-hypofyse-bijnier as, bekend onder de Engelse afkorting HPA as

(hypothalamic pituitary adrenal axis) is een hormonaal systeem dat deel uitmaakt van de

stressrespons. Hierdoor wordt het lichaam in staat gesteld om te reageren op verschillende

stimuli, zoals psychologische stress, fysieke inspanning, infectie, trauma, chirurgie,

hypotensie en veranderingen in het metabolisme. De HPA as speelt een belangrijke rol in de

homeostase van fysiologische systemen waaronder het metabole systeem, het cardiovasculaire

systeem, immuunsysteem, voortplantingssysteem en het centrale zenuwstelsel.

De HPA as wordt gereguleerd op drie verschillende niveaus, namelijk in de paraventriculaire

nucleus in de hypothalamus, in de adenohypofyse en in de bijnierschors. In de hypothalamus

wordt corticotropin-releasing hormone (CRH) afgescheiden als respons op de hierboven

genoemde stimuli. In de adenohypofyse wordt onder invloed van CRH het adrenocorticotroop

hormoon (ACTH) afgegeven aan het bloed. Dit hormoon stimuleert in de bijnierschors de

productie van met name het glucocorticosteroïd cortisol in de zona fasciculata en in mindere

mate het mineralocorticosteroïd aldosteron in de zona glomerulosa. Cortisol reguleert door

middel van negatieve feedback de HPA as op de twee hoger gelegen niveaus. Het inhibeert

zowel de productie van CRH als de productie van ACTH. De binnenste anatomische laag van

de bijnierschors, de zona reticularis, speelt een rol bij de (adrenale) productie van androgenen,

welke geen deel uitmaken van de HPA as.

ACTH wordt pulsatiel afgegeven in het bloed met scherpe pieken en dalen. De respons van

cortisol is gelijkmatiger, omdat het minder snel wordt afgebroken. Beide hormonen worden

gesecerneerd in een circadiaan ritme, waarbij er een piek in de afgifte is een uur vóór en een

uur na het ontwaken en waarbij er een nadir is na ongeveer twee uur slaap, oftewel rond

middernacht. Rond ontwaken is er dus een piek in het serum cortisol, maar er zijn ook

episodes van verhoogde ACTH en cortisol concentraties in het bloed tijdens de lunch en op

andere momenten van de dag (1).

Primaire, secundaire en tertiaire bijnierschorsinsufficiëntie

Bijnierschorsinsufficiëntie of hypocortisolisme is een aandoening waarbij er onvoldoende

corticosteroïden worden geproduceerd in de bijnier. Bij primaire bijnierschorsinsufficiëntie

komt dit door destructie van de bijnierschors. Bij secundaire bijnierschorsinsufficiëntie ligt

het probleem op een ander niveau van de HPA as, namelijk in de hypofyse. Er wordt bij deze

aandoening te weinig ACTH geproduceerd. Tertiaire bijnierschorsinsufficiëntie ontstaat door

onvoldoende productie van CRH in de hypothalamus. De locatie van de oorzaak bij

secundaire en tertiaire bijnierschorsinsufficiëntie ligt centraal in de HPA as, deze varianten

worden samen daarom ook wel centrale bijnierschorsinsufficiëntie genoemd.

Hieronder volgt een beknopte samenvatting van oorzaken van bijnierschorsinsufficiëntie,

7

Tabel 1 Oorzaken van bijnierschorsinsufficiëntie

Primaire

bijnierschorsinsufficiëntie

Secundaire


Tertiaire


Auto-immuun Auto-immuun Auto-immuun

Ziekte van Addison

APS type 1

APS type 2

APS type 4

Auto-immuun geïsoleerde ACTH

deficiëntie

Infectieus/inflammatoir Infectieus/inflammatoir Infectieus/inflammatoir

Tuberculose (adrenalitis)

HIV (opportunistische infecties, CMV)

Schimmelinfecties

(opportunistisch/systemisch)

Langerhanscelhistiocytose

Lymfocytische hypofysitis

Tuberculose

Meningitis

Sarcoïdose

Actinomycose

Granulomatose met polyangiitis

Sarcoïdose

Congenitaal Congenitaal Congenitaal

Adrenoleukodystrofie

Primaire hypoplasie bijnieren

Adrenogenitaal syndroom

Familiaire glucocorticosteroïd

deficiëntie

IMAGe syndroom

Ziekte van Allgrove

Syndroom van Kearns-Sayre

Syndroom van Smith-Lemli-Opitz

Empty sella syndrome

Geïsoleerde ACTH deficiëntie door gen

mutaties

Syndroom van Prader-Willi

Neoplasma Neoplasma Neoplasma

Lymfoom

Metastase (long, maag, mamma, nier,

colon)

Hypofysetumor

Metastase hypofyse

Craniofaryngioom

Hypothalamus tumor

Metastase hypothalamus

Vasculair Vasculair Vasculair

Bloeding (meningokokken sepsis/

Waterhouse Friderichsen,

anticoagulantia heparine,

acenocoumarol sunitinib)

Infarcering (antifosfolipidesyndroom)

Syndroom van Sheehan

Hypofyse apoplexie

Iatrogeen Iatrogeen Iatrogeen

Medicatie (aminoglutethimide,

trilostane, ketoconazol, fluconazol,

etomidaat, fenobarbital, fenytoïne,

rifampicine, troglitazon, mitotaan)

Bilaterale adrenalectomie

Medicatie (chronisch

glucocorticosteroïd gebruik,

ipilimumab)

Hersenchirurgie

Radiotherapie

Medicatie (chronisch

glucocorticosteroïd gebruik,

mifepriston, chloorpromazine,

imipramine)

Hersenchirurgie

Radiotherapie

Overig Overig Overig

Amyloïdose

Hemochromatose

Hoofdtrauma

Hemochromatose

Hoofdtrauma

Na behandeling syndroom van

Cushing

APS: auto-immuun polyglandulair syndroom

deze oorzaken zijn tevens samengevat in Tabel 1. De meest voorkomende oorzaak van

primaire bijnierschorsinsufficiëntie in de Westerse wereld bij volwassenen is auto-immuun,

oftewel de ziekte van Addison (2). Dit kan voorkomen in geïsoleerde vorm of als onderdeel

van het auto-immuun polyglandulair syndroom type 1 en type 2 (APS1 en APS2). Bij deze

syndromen kan de ziekte van Addison samen voorkomen met hypoparathyreoïdie en

8

mucocutane candidiasis bij APS type 1 en hypothyreoïdie, morbus Graves, diabetes mellitus

type 1 of andere auto-immuun aandoeningen bij APS type 2 (3). De ziekte van Addison kan

ook voorkomen in associatie met andere auto-immuun aandoeningen dan de kenmerkende

aandoeningen voor type 1 en type 2 APS. In deze gevallen spreekt men van APS type 4 (4).

De destructie van de bijnierschors in primaire bijnierschorsinsufficiëntie kan ook worden

veroorzaakt door infectie zoals bij CMV adrenalitis, (opportunistische) schimmelinfecties en

tuberculose. Congenitale oorzaken zijn adrenoleukodystrofie, familiaire glucocorticosteroïd

deficiëntie en syndromale aandoeningen zoals het adrenogenitaal syndroom, primaire

hypoplasie van de bijnieren, het IMAGe syndroom, de ziekte van Allgrove, het syndroom van

Smith-Lemli-Opitz en het syndroom van Kearns-Sayre (5). Bij volwassenen in de Westerse

wereld is de meest voorkomende etiologie van primaire bijnierschorsinsufficiëntie de ziekte

van Addison (80%), de post-tuberculose variant komt voor bij 10-15%, de overige 5% van de

gevallen komt door onder andere infectieuze, congenitale, neoplastische en vasculaire

oorzaken (2). Verder komt de ziekte van Addison in de Westerse wereld in 40% van de

gevallen geïsoleerd voor en in 60% van de gevallen als deel van het APS (5).

Secundaire bijnierschorsinsufficiëntie kan worden veroorzaakt door een ruimte innemend

proces in de hypofyse, door iatrogene schade na chirurgische ingrepen of door bestraling. In

deze gevallen zijn er vaak naast de HPA as ook andere hormonale assen uitgevallen en

kunnen er ook oftalmologische of neurologische klachten ontstaan naast

bijnierschorsinsufficiëntie. Er is sprake van geïsoleerde secundaire bijnierschorsinsufficiëntie

bij patiënten met ACTH-deficiëntie (5).

Het chronische gebruik van glucocorticosteroïden is de meest voorkomende oorzaak van

tertiaire bijnierschorsinsufficiëntie in de Westerse wereld. Exogene glucocorticosteroïden

hebben dezelfde negatieve feedback op de productie van CRH en ACTH als cortisol.

Chronisch gebruik van glucocorticosteroïd kan uiteindelijk zorgen voor een verlaagde afgifte

van CRH en lagere hoeveelheden aanwezig ACTH in de hypofyse (6). Ook overstimulatie

door hoge endogene cortisolwaarden zoals bij het syndroom van Cushing zorgt voor een

verminderde productie van CRH en ACTH. Wanneer de cortisolwaarden in het bloed worden

verlaagd ten gevolge van de behandeling van het syndroom van Cushing kan dit resulteren in

tertiaire bijnierschorsinsufficiëntie. De overige oorzaken van tertiaire

bijnierschorsinsufficiëntie komen grotendeels overeen met die van secundaire

bijnierschorsinsufficiëntie (zie Tabel 1).

Symptomen

Er zijn een aantal symptomen waarbij de diagnose bijnierschorsinsufficiëntie kan worden

overwogen, zoals vermoeidheid, gewichtsverlies, verlies van libido, myalgie, artralgie en

gastrointestinale klachten zoals buikpijn, misselijkheid, overgeven en diarree. Al deze

symptomen kunnen passen bij zowel primaire als centrale bijnierschorsinsufficiëntie. De

meeste van deze klachten worden veroorzaakt door hypocortisolisme.

Verlies van libido komt vooral voor bij vrouwen en ontstaat door een deficiëntie van

androgenen, in het bijzonder dehydroepiandosteron (DHEA) en dehydroepiandosteron-sulfaat

(DHEA-S). DHEA is een precursor voor onder andere testosteron en wordt geproduceerd in

de bijnieren, de gonaden, vetweefsel en in de huid. DHEA-S is ook een precursor van

testosteron en wordt alleen in de bijnieren en lever aangemaakt. DHEA en vooral DHEA-S

zijn verlaagd bij primaire bijnierschorsinsufficiëntie. DHEA en DHEA-S worden immers

beide geproduceerd in de zona reticularis van de bijnier, welke ook beschadigd kan raken bij

primaire bijnierschorsinsufficiëntie. Androgeendeficiëntie draagt ook bij aan klachten zoals

vermoeidheid, krachtsverlies, een droge jeukende huid, het verlies van beharing in de

schaamstreek en oksels en het uitblijven van de pubarche bij kinderen.

9

Orthostatische hypotensie, duizeligheid en een lage bloeddruk zijn ook veel voorkomende

symptomen en passen beter bij primaire dan bij centrale bijnierschorsinsufficiëntie. Dit komt

omdat er bij corticale destructie bij primaire bijnierschorsinsufficiëntie ook te weinig

aldosteron wordt aangemaakt. Hypoaldosteronisme resulteert in verhoogde natriumsecretie in

de distale tubuli en veroorzaakt uiteindelijk volumedepletie. Dit verlies van natrium in de

urine door aldosteron kan ook zorgen voor een typische zucht naar zout (“zouthonger”) bij

primaire bijnierschorsinsufficiëntie.

Ook hyperpigmentatie van huid, haar en slijmvliezen past bij primaire

bijnierschorsinsufficiëntie. De hyperpigmentatie wordt veroorzaakt doordat er met de

verhoogde productie van ACTH ook meer MSH (melanocyt stimulerend hormoon) wordt

aangemaakt. ACTH en MSH worden door de hypofyse voorkwab tezamen geproduceerd door

splitsing van een groter molecuul, het precursoreiwit proopiomelanocortine (POMc). MSH

stimuleert de productie en afgifte van melanine door melanocyten in de huid waardoor

pigmentatie optreedt. (1).

Meestal zijn de symptomen van bijnierschorsinsufficiëntie subtiel bij de eerste klinische

presentatie, tenzij er sprake is van een Addisonse crisis. Hierbij is er sprake van

levensbedreigende dehydratie en circulatoire shock naast de symptomen die hierboven

genoemd zijn. Deze crises worden uitgelokt door stress stimuli zoals infecties. Dit onderzoek

richt zich voornamelijk op de poliklinische diagnostiek van bijnierschorsinsufficiëntie en om

deze reden wordt de diagnostiek bij ernstig zieke patiënten niet verder beschreven.

Aanvullende diagnostiek

Wanneer de diagnose bijnierschorsinsufficiëntie overwogen wordt, is aanvullend

bloedonderzoek geïndiceerd. Naast de serumwaarden van hormonen uit de HPA as zijn er

andere bevindingen die kunnen helpen in de diagnostiek. De belangrijkste van deze

ondersteunende laboratoriumuitslagen zijn hyponatriëmie, hyperkaliëmie, licht verhoogde

plasma creatinine, normocytaire anemie, eosinofilie, lymfocytose, hypoglykemie en

hypercalciëmie (zeldzaam). In Tabel 2 is een overzicht weergegeven van deze

laboratoriumuitslagen met een korte beschrijving van de achterliggende etiologie en de

prevalentie van de bevindingen. Indien er geen prevalentie weergegeven is, is er geen

informatie over gevonden in de literatuur.

Hyponatriëmie komt vaak voor bij primaire en minder vaak bij centrale

bijnierschorsinsufficiëntie en heeft bij de twee aandoeningen een verschillende etiologie. Bij

primaire bijnierschorsinsufficiëntie is hypoaldosteronisme en een resulterende verhoogde

natriumsecretie de belangrijkste oorzaak van de hyponatriëmie. Bij centrale

bijnierschorsinsufficiëntie is de productie van aldosteron vaak adequaat en ontstaat de

hyponatriëmie waarschijnlijk door hypocortisolisme. Naast de negatieve feedback op CRH

heeft cortisol namelijk ook een inhiberende werking op ADH. Ernstig hypocortisolisme heeft

een verhoogde afgifte van ADH en uiteindelijk vochtretentie en hyponatriëmie tot gevolg (7).

Bij secundaire bijnierschorsinsufficiëntie is er sprake van euvolemische hyponatriëmie, bij

primaire bijnierschorsinsufficiëntie is er sprake van hypovolemische hyponatriëmie. Om deze

reden passen klachten gerelateerd aan een te lage bloeddruk beter bij een primaire

bijnierschorsinsufficiëntie.

Normocytaire anemie, eosinofilie, lymfocytose en hypoglykemie ontstaan ten gevolge van

hypocortisolisme. Hyperkaliëmie en licht verhoogd serum creatinine komen alleen voor bij

primaire bijnierschorsinsufficiëntie vanwege het hypoaldosteronisme. Belangrijk is wel dat er

bij hevig braken ook juist een hypokaliëmie gecombineerd met een metabole alkalose kan

ontstaan. Hypercalciëmie is zeldzaam en komt met name voor bij Addisonse crises.

Verhoogde botafbraak, ondervulling en verhoogde tubulaire calciumreabsorptie spelen

waarschijnlijk een rol hierbij (8).

10

Tabel 2 Etiologie van laboratoriumuitslagen

Primaire bijnierschorsinsufficiëntie Centrale bijnierschorsinsufficiëntie

laboratoriumuitslagen etiologie prevalentie etiologie prevalentie

Hyponatriëmie Hypoaldosteronisme

88 Hypocortisolisme

en verlaagd ADH

Lager dan bij primaire


Hyperkaliëmie hypoaldosteronisme 64 - Niet aanwezig

Verhoogd creatinine hypoaldosteronisme - Niet aanwezig

Normocytaire anemie hypocortisolisme 40 Hypocortisolisme

Eosinofilie hypocortisolisme 17 Hypocortisolisme

Lymfocytose hypocortisolisme Hypocortisolisme

Hypoglykemie hypocortisolisme Hypocortisolisme Hoger dan bij primaire


Hypercalciëmie Hypocortisolisme,

hyperthyreoïdie

6 - Niet aanwezig

Naast deze laboratoriumuitslagen zijn er een aantal testen die gericht de aanwezigheid van

bijnierschorsinsufficiëntie onderzoeken. Al deze testen richten zich op het aantonen van een

deficiëntie van de serum totale cortisol waarden. Het serum totale cortisol bestaat uit de som

van het biologisch actieve vrije cortisol, het cortisol dat gebonden is aan corticosteroïd

bindend globuline (CBG) en het gedeelte dat is gebonden aan albumine (9,10). Het is

belangrijk om er rekening mee te houden dat oestrogeen therapieën zoals orale anticonceptiva

het corticosteroïd-bindend globuline (CBG) in het plasma kunnen verhogen en dat

leveraandoeningen zoals cirrose de CBG en albumine concentratie juist kunnen verlagen

(11,12). Oestrogeentherapie en levercirrose kunnen dus de gemeten totale cortisol

concentratie beïnvloeden, maar niet de hoeveelheid biologisch actief serum vrij cortisol,

welke wordt gereguleerd door de HPA as. De hoeveelheid vrij cortisol kan worden berekend

door het totale serum cortisol en de concentratie CBG te bepalen (9). Andere mogelijke

bepalingen van het vrije cortisol zijn het speeksel cortisol en het vrije cortisol in de 24-uurs

urine. Er zijn methoden om direct het serum vrije cortisol te bepalen, maar deze methoden

zijn duur en onpraktisch en worden weinig in de praktijk gebruikt. Het speeksel cortisol wordt

beschouwd als een goede afspiegeling van het vrije cortisol in het serum (13). Hoewel het

speeksel cortisol gebruikt kan worden voor de diagnostiek van bijnierschorsinsufficiëntie, is

deze methode onvoldoende gevalideerd om als diagnosticum op zich toegepast te worden. Het

urine vrije cortisol kan worden overschat bij hypocortisolisme en kan beter worden toegepast

bij de diagnostiek van hypercortisolisme (syndroom van Cushing) (14). De meest praktische

methode om het cortisol te bepalen blijft vooralsnog de serum cortisol bepaling, waarbij er

dus rekening gehouden dient te worden met CBG verhogende of verlagende factoren.

Voor het uitsluiten van hypocortisolisme wordt in eerste instantie de serum totale cortisol

waarde tussen 08:00 en 09:00 bepaald, ook wel ochtendcortisol of basaal cortisol genoemd.

De normale concentraties van het basaal cortisol ligt tussen 275nmol/L en 555 nmol/L (1).

Waarden onder de 100 nmol/L bevestigen de diagnose zonder dat aanvullend (dynamisch)

onderzoek noodzakelijk is. Waarden boven de 500 nmol/L voorspellen een goede HPA as

functie bij aanvullend onderzoek en sluiten dus de diagnose uit (5).

Differentiatie tussen primaire en secundaire bijnierschorsinsufficiëntie kan worden gedaan

door de plasma ACTH concentratie te bepalen tussen 08:00 en 09:00. Deze concentratie ligt

normaal tussen de 4.5 pmol/L en 12 pmol/L. Een plasma ACTH concentratie boven de 22

pmol/L in combinatie met hypocortisolisme toont met zekerheid primaire

bijnierschorsinsufficiëntie aan, meestal worden er zelfs waarden boven de 45pmol/L

gevonden (15). Een te lage ACTH concentratie in combinatie met hypocortisolisme wijst op

11

secundaire bijnierschorsinsufficiëntie. Echter bij een normale ACTH concentratie kan er

alsnog sprake zijn van een milde of beginnende secundaire bijnierschorsinsufficiëntie.

Dynamisch onderzoek

Serum cortisol concentraties tussen de 100 nmol/L en 500-550 nmol/L zijn laag tot normaal

en zijn een indicatie voor nader onderzoek, oftewel dynamisch onderzoek. Hierbij kan de

HPA as op verschillende niveaus worden gestimuleerd en de resulterende productie van

cortisol worden gemeten. Beschikbare stimulatietesten zijn de ACTH stimulatietest, de

insuline tolerantie test (ITT), de metyrapon test en de CRH test. Meestal wordt eerst een

ACTH stimulatietest uitgevoerd. Hierbij wordt een bepaalde dosis synthetisch ACTH

(tetracosactide of cosyntropine) intraveneus of intramusculair toegediend.

Bijnierschorsinsufficiëntie wordt aangetoond bij een te lage concentratie gestimuleerd serum

cortisol. Er kan dan gedifferentieerd worden tussen primaire en secundaire

bijnierschorsinsufficiëntie met de bepaling van het basale plasma ACTH zoals hierboven is

beschreven.

De ITT wordt beschouwd als de gouden standaard voor dynamisch onderzoek omdat het ook

goed verschillende gradaties van centrale bijnierschorsinsufficiëntie kan detecteren. Door

intraveneuze toediening van insuline (0.10-0.15 U/kg) wordt hypoglykemie geïnduceerd.

Hypoglykemie is een directe stress stimulus en zorgt voor de afgifte van CRH. Als

uitkomstmaat wordt serum cortisol gemeten en daarnaast de concentratie glucose om de mate

van hypoglykemie te kwantificeren. De integriteit van de volledige HPA as wordt op deze

manier getest, gezien de hypothalamus, hypofyse en de bijnierschors allemaal goed moeten

functioneren voor een adequate cortisolproductie. De ITT is echter wel een dure test en voor

de patiënt belastend omdat hij/zij in een hypoglycemie wordt gebracht. De test is gecontra-

indiceerd bij patiënten met coronairvatlijden, cerebrale aandoeningen en bij epilepsie of

insulten in de voorgeschiedenis. Ook is er strikte supervisie noodzakelijk bij het uitvoeren van

de test. Om deze redenen wordt de eenvoudigere ACTH stimulatietest vaker gebruikt als

eerste dynamische test bij de diagnostiek van bijnierschorsinsufficiëntie.

Bij de metyrapon test wordt de 11-hydroxylase remmer metyrapon oraal (30mg/kg)

toegediend om 0:00, tegelijk met een snack. Metyrapon remt de omzetting van 11-

desoxycortisol naar cortisol door het enzym 11-hydroxylase in bijnierschors. Hierdoor stijgt

bij stimulatie door ACTH de concentratie 11-desoxycortisol in het plasma. Tegelijkertijd met

de concentratie van 11-desoxycortisol wordt de concentratie van cortisol gemeten. Deze

meting wordt om 8:00 ’s ochtends verricht, wanneer de bijnierschors maximaal wordt

gestimuleerd door ACTH. De hoogte van de concentratie 11-desoxycortisol in het plasma is

een weergave van de mate van bijnierschorsdeficiëntie. Deze methode kan gebruikt worden

om de cortisolproductie gedurende 1 nacht en ochtend te meten. Een driedaagse opzet wordt

ook wel gebruikt bij de diagnostiek van bijnierschorsinsufficiëntie. Hierbij wordt metyrapon

in 6 doses van 750mg oraal toegediend waarbij 1-desoxycortisol in de urine 24 uur vóór de

toediening van metyrapon en 48 uur vanaf de eerste dosis wordt gemeten. Bij deze driedaagse

test kan ook het serum cortisol en plasma ACTH worden bepaald. De metyrapon test is

geschikt om verschillende gradaties secundaire bijnierschorsdeficiëntie te meten.

De CRH test bestaat uit het toedienen van CRH (1µg/kg, maximaal 100µg) en vervolgens de

meting van de concentratie van plasma ACTH en serum cortisol op vaste tijdstippen tot 2 uur

na de stimulatie. Deze test kan differentiëren tussen secundaire en tertiaire

bijnierschorsinsufficiëntie. De cortisolrespons op CRH bij deze test is minder groot dan bij de

ITT of de metyrapon test.

Ondanks de verscheidenheid aan testen blijft de classificatie van bijnierschorsinsufficiëntie

lastig en kan met name milde of beginnende secundaire bijnierschorsinsufficiëntie moeilijk te

diagnosticeren zijn. Samengevat kan de aanwezigheid van bijnierschorsinsufficiëntie in de

12

meeste gevallen worden aangetoond of uitgesloten met een basaal serum cortisol bepaling en

eventueel een aanvullende ACTH stimulatietest. Wordt hiermee de diagnose bevestigd, dan

kan er worden gedifferentieerd tussen primaire en centrale bijnierschorsinsufficiëntie met

behulp van een basale plasma ACTH bepaling. Te hoge ACTH waarden wijzen op primaire

bijnierschorsinsufficiëntie, lage of normale ACTH waarden en zijn suggestief voor centrale

bijnierschorsinsufficiëntie. De ITT of de metyrapon test zijn geschikte testen om de mate van

centrale bijnierschorsinsufficiëntie te bepalen. De CRH test kan worden uitgevoerd om te

differentiëren tussen secundaire en tertiaire bijnierschorsinsufficiëntie en er kan worden

gekozen voor een CRH test wanneer een ITT gecontraïndiceerd is.

De short synacthen test

ACTH stimulatietesten zijn eenvoudige en praktische aanvullende testen indien de basale

serum cortisol waarden onvoldoende afwijkend zijn om met zekerheid

bijnierschorsinsufficiëntie aan te tonen of uit te sluiten. De meest gebruikte synthetische

derivaten van ACTH die voor deze test gebruikt worden zijn cosyntropin en tetracosactide.

Tetracosactide is geregistreerd onder de merknaam Synacthen®. Het serum cortisol wordt

gemeten vòòr en 30 minuten na toediening van Synacthen®. Om deze reden wordt er vaak

naar de ACTH stimulatietest gerefereerd als de short synacthen test (SST). Ook in de Isala

klinieken wordt de SST gebruikt.

De conventionele dosis van de SST is 250 µg tetracosactide. Een cortisol waarde hoger dan

500 nmol/L 30 minuten na stimulatie wordt beschouwd als een adequate respons. Dezelfde

afkapwaarde geldt voor cosyntropin stimulatietesten. De dosis van 250µg is veel hoger dan

nodig om de bijnierschors maximaal te stimuleren. Bij primaire bijnierschorsinsufficiëntie is

dat geen probleem omdat bij deze patiënten op de meetmomenten al maximaal gestimuleerd

wordt met endogeen ACTH. Ongeacht de dosis van toegediend exogeen ACTH, zal de

bijnierschors geen of weinig extra cortisol kunnen aanmaken. Bij centrale

bijnierschorsinsufficiëntie ligt dat ingewikkelder. Bij ernstige gevallen vindt er atrofie plaats

van de bijnierschors, waardoor ook hier de cortisolwaarden niet veel zullen stijgen bij grote

overstimulatie. Bij milde of beginnende centrale bijnierschorsinsufficiëntie heeft de

bijnierschors nog steeds het vermogen om te reageren op exogeen ACTH.

Om de sensitiviteit van de SST voor deze gradaties van de aandoening te verhogen, helpt het

om de dosis van exogeen ACTH te verlagen. Daarom wordt tegenwoordig meestal een lagere

dosis van 1µg gebruikt, de zogeheten low dose ACTH stimulatietest of low dose SST (16,17).

Uit onderzoek is gebleken dat bij gezonde proefpersonen deze lage dosis vergelijkbare ACTH

waarden in het bloed veroorzaakt als de gouden standaard, de ITT (18). Er is veel onderzoek

gedaan naar de verschillen tussen de low dose SST (LD-SST) en de high dose SST (HD-SST)

en hun correlatie met de ITT. (19-30). De meeste studies tonen aan dat de 1 µg dosis

sensitiever is voor centrale bijnierschorsinsufficiëntie dan de 250 µg dosis. Mayenknecht et al.

vonden een vergelijkbare sensitiviteit tussen de twee testen, hoewel er in hun studie

onduidelijk is hoe lang en in welke gradatie de patiënten secundaire bijnierschorsinsufficiëntie

hadden (25). De theorie is dat juist bij beginnende en milde secundaire

bijnierschorsinsufficiëntie de LD-SST sensitiever is. Ook bij milde vormen van primaire

bijnierschorsinsufficiëntie is de de LD-SST een goede test (31), maar is deze niet sensitiever

dan de HD-SST (32). Als afkapwaarde voor een adequate respons bij de LD-SST wordt 500

nmol/L aangehouden.

Sensitiviteit, specificiteit, negatief en positief voorspellende waarde

Hierboven werd beschreven dat de LD-SST sensitiever is voor secundaire

bijnierschorsinsufficiëntie dan de HD-SST. Sensitiviteit zegt iets over het aantal afwijkende

testen bij zieke patiënten. Bij de berekening van de sensitiviteit wordt gekeken naar de

13

hoeveelheid zieken waarbij de test terecht afwijkend is (waar positieve uitslagen) en de

hoeveelheid zieken die ten onrechte geen afwijkende testuitslag hebben (vals negatieve

uitslagen). De formule voor sensitiviteit is het aantal waar positieve uitslagen gedeeld door

het totaal aantal patiënten met de aandoening, oftewel de som van waar positieve en vals

negatieve uitslagen. Een hoge sensitiviteit is nodig om een ziekte met zekerheid te kunnen

uitsluiten. Een hoge sensitiviteit is dus belangrijk voor stimulatietesten, maar met name ook

voor screenende testen zoals het ochtend serum cortisol.

Specificiteit zegt iets over het aantal niet afwijkende testen bij gezonde personen. Het wordt

berekend door het aantal waar negatieve uitslagen te delen het aantal ‘gezonde’ patiënten,

oftewel de som van waar negatieve en vals positieve uitslagen. Des te hoger de specificiteit

van een test, des te kleiner de kans dat iemand die de ziekte niet heeft toch een positieve

uitslag heeft.

Met betrekking tot de afkapwaarden van het serum cortisol zijn er twee belangrijke conclusies

die er uit de testuitslag moeten komen. Ten eerste is er de ondergrens van het serum cortisol,

waarbij alle waarden die lager zijn dan deze grens met grote zekerheid hypocortisolisme

aantonen. Idealiter hebben alle patiënten met uitslagen onder deze grens bij aanvullend

onderzoek een afwijkende functie van de HPA as en is aanvullend onderzoek dus niet nodig.

Deze afkapwaarde moet vooral een hoge specificiteit hebben om te voorkomen dat mensen

onterecht behandeld zullen worden. Ten tweede is er de bovengrens van het serum cortisol,

waarboven er met grote zekerheid geconcludeerd kan worden dat er geen sprake van

hypocortisolisme kan zijn. Iedereen met waarden boven deze grens zouden dus een normale

functie van de HPA as bij dynamisch onderzoek moeten hebben. Deze afkapwaarde moet

vooral een hoge sensitiviteit hebben om te voorkomen dat de diagnose onterecht verworpen

wordt.

Naast de sensitiviteit en specificiteit zijn er de positief voorspellende waarde (positive

predictive value, PPV) en de negatief voorspellende waarde (negative predictive value, NPV)

die iets zeggen over de bruikbaarheid van een test. De PPV wordt berekend door het aantal

waar positieve uitslagen te delen door alle gemeten positieve uitslagen, oftewel de som van

waar positieve en vals positieve uitslagen. De PPV zegt dus iets over hoe vaak een positief

voorspelde uitslag correct is. De NPV wordt berekend door het aantal waar negatieve

uitslagen te delen door het totaal aantal negatieve uitslagen, oftewel de som van waar

negatieve en vals negatieve uitslagen. De NPV zegt iets over hoe vaak een negatief

voorspelde uitslag correct is. Voor een onderste afkapwaarde is een hoge PPV belangrijk,

zodat er zo min mogelijk patiënten ten onrechte behandeld zullen worden. Voor een bovenste

afkapwaarde is een hoge NPV belangrijk, zodat er bij zo min mogelijk patiënten ten onrechte

de diagnose verworpen wordt.

Samenvattend zijn voor een screenende test een hoge sensitiviteit en een hoge negatief

voorspellende waarde belangrijk. Deze waarden zijn het meest relevant voor het bepalen van

de beste bovenste afkapwaarde voor het basaal cortisol. De onderste afkapwaarde, een

maatstaaf waarmee de diagnose met zekerheid gesteld kan worden zonder aanvullend

onderzoek, moet een hoge specificiteit en een hoge positief voorspellende waarde hebben.

Afkapwaarden basaal cortisol

Zoals hierboven beschreven is de meest gebruikte ondergrens voor het ochtend serum cortisol

bij de diagnostiek van bijnierschorsinsufficiëntie is 100nmol/L. De meest gebruikte

bovengrens is 500nmol/L. Een basale cortisol waarde <100nmol/L bevestigt hypocortisolisme

en een waarde van >500 nmol/L sluit primaire en centrale bijnierschorsinsufficiëntie uit (5).

In de literatuur worden echter verschillende afkapwaarden genoemd.

In 1987 stelden Hagg et al. voor dat de bepaling van de 8:00 serum cortisolconcentratie een

goede eerste stap is in de diagnostiek van hypocortisolisme en zij beschreven een onderste

14

Tabel 3 In de literatuur beschreven afkapwaarden van basaal cortisol

Studie Bovengrens basaal cortisol Ondergrens basaal cortisol Diagnose gesteld met: soort cortisol n=

Waarde

nmol/L

Sens

(%)

Spec

(%)

Waarde

nmol/L

Sens

(%)

Spec

(%)

test grens

nmol/L

1987, Hagg et al. >300 67 94 <100 - - ITT 500 OSC 68

1988, Watts et al. >250 - - <80 - - ITT 500 6:00 SC 35 1992, Pavord et al. >400 - - <100 - - ITT 500 9:00 SC 232 1993, de Lange et al. - - - <160 64 91 ITT 500 OSC 58 1994, Jones et al. >500 - - <100 - - ITT 500 9:00 SC 135 1998, Erturk et al. >470 100 ~23* <110 ~32* 100 ITT 500 8:00-9:00 SC 193 2002, Le Roux et al. >500 <100 SST ** 550 9:00 SC 2002, Lee et al. ≥300 53 100 <110 100 34 HD-SST 550 Mean OSC 106 2003, Schmidt et al. >285 100 62 <98 50 100 ITT 500 8:00 SC 41 2009, Deutschbein et al. >382 - - <103 - - HD-SST, ITT 500 8:00-9:00 SC 55 2009, Jayasena et al. >392 100 46 <111 47 100 ITT 500 9:00 SC 36 2010, Karaca et al. ≥496 47 100 <165 38.2 100 ITT 550 8:00-9:00 SC 64 2010, Kadiyala et al. >420 100 54 <142 35 100 ACTH* 550 Random SC 166 2013, Yip et al. >243 21.3 100 <52 100 7.69 HD-ACTH 500 8:00-9:00 SC 106 >266 19.1 100 <128 100 27.91 HD-ACTH 550

2014, Yo et al. >236 84 71 <100 22 99 HD-SST im 550 8:00-10:00SC 505 2010, Hana et al. >370 - - <82 - 100 HD-SST, ITT 500 7:00 SC 94

ITT: insuline tolerantie test, SST: short synacthen test, LD-SST: low dose short synacthen test, HD-SST: high

dose short synacthen test, ACTH: ACTH stimulatietest, HD-ACTH: high dose ACTH stimulatietest, OSC:

ochtend serum cortisol, SC: serum cortisol

*: er werden geen getallen genoemd, deze waarden zijn uit een grafiek gehaald

**: in het artikel werd niet duidelijk de dosis van de SST vermeld

- : sensitiviteit en/of specificiteit werden niet vermeld

afkapwaarde van 100 nmol/L om de diagnose zonder aanvullend onderzoek te kunnen stellen

(33). Met deze afkapwaarde konden zij bij 9 van de 10 patiënten een afwijkende ITT

voorspellen. De sensitiviteit en specificiteit van deze ondergrens werden niet beschreven.

Sindsdien werd in meerdere onderzoeken de optimale ondergrens van basaal serum cortisol

getoetst. In de literatuur worden waarden variërend van 80 nmol/L tot 165 nmol/L beschreven

(34-48)

Voor de bovengrens van basaal serum cortisol werden door Hagg en collega’s. een waarde

van 300 nmol/L berekend, met een sensitiviteit en specificiteit van respectievelijk 67% en

94% (33). Sindsdien zijn waarden voorgesteld tussen de 236 nmol/L en 500 nmol/L(34-48).

In Tabel 3 is een overzicht weergegeven van de in de literatuur voorgestelde afkapwaarden

van het basale serum cortisol.

Uit literatuuronderzoek blijkt dat er geen universele afkapwaarden voor basaal cortisol zijn en

dat er veel diversiteit is in de voorgestelde afkapwaarden. Verder is opvallend dat er relatief

weinig bekend is over de afkapwaarden van basaal cortisol ten opzichte van de SST. De

meeste onderzoeken richten zich op het voorspellen van de uitslag van de gouden standaard,

de ITT. Van de onderzoeken die de relatie tussen basaal cortisol en de SST beschrijven, is de

dosis is altijd 250µg ACTH. Juist de dosis van 1 µg is interessant omdat deze sensitiever is

voor centrale bijnierschorsinsufficiëntie. Kortom, er is niets te vinden in de literatuur over de

afkapwaarden van het basaal cortisol specifiek met betrekking tot de LD-SST.

Onderzoeksvraag

In de Isala Klinieken te Zwolle wordt de LD-SST uitgevoerd bij alle poliklinische patiënten

met verdenking op bijnierschorsinsufficiëntie en bij wie de basale cortisolwaarde tussen de

100 en 500 nmol/L ligt. Ook wordt de LD-SST uitgevoerd bij bijvoorbeeld klachten van

vermoeidheid zonder dat vooraf de basale cortisolwaarde is bepaald. Het blijkt echter dat in

de praktijk de LD-SST vaak niet afwijkend is. Vermoedelijk valt er veel winst te behalen in

het efficiënt uitsluiten van bijnierschors-insufficiëntie bij poliklinische patiënten met klachten

zoals vermoeidheid en gewichtsverlies.

15

Uit literatuuronderzoek blijkt dat er geen universele afkapwaarden bestaan van het basaal

cortisol bij de eerste stap in de diagnostiek naar bijnierschorsinsufficiëntie. Met name over de

afkapwaarden van basaal cortisol in relatie tot de LD-SST is weinig bekend. Eén van de

doelen van dit onderzoek is het vinden van betere referentiewaarden van het basale cortisol

waarmee een afwijkende LD-SST voorspeld kan worden.

Een geschikte manier om afkapwaarden te analyseren is een ROC curve. ROC staat voor

receiver-operator-curve. De curve is een grafische weergave van de sensitiviteit en de

specificiteit bij elke specifieke waarde van een voorspellende test. De voorspeller is in dit

onderzoek de concentratie van het basaal cortisol en de uitkomstvariabele is in dit geval de

uitkomst van de LD-SST, de testuitslag die we willen voorspellen. Het oppervlak onder de

curve (area under the curve, AUC) die bij deze grafische weergave ontstaat is een

weerspiegeling van de kwaliteit van de voorspellende test. Des te groter dit oppervlak, des te

groter de sensitivitieit en specificiteit van de voorspellende test, des te hoger de voorspellende

waarde.

Naast het basaal cortisol worden in dit onderzoek een aantal andere factoren geanalyseerd op

hun voorspellende waarde voor een afwijkende LD-SST. Deze variabelen zijn de

aanwezigheid van bijnierschorsantistoffen, glucocorticosteroïd gebruik, auto-immuun

aandoeningen in de voorgeschiedenis, de indicatie voor de test,het gebruik van met

bijnierschorsinsufficiëntie geassocieerde medicijnen, zwangerschap, oestrogeen therapie en

leveraandoeningen in de voorgeschiedenis.

Deze variabelen zullen worden geanalyseerd door middel van een univariate logistische

regressies en multivariabele logistische regressie modellen. Door middel van deze toetsen

kunnen van de variabelen odds ratio’s worden berekend. Een odds ratio is een verhouding

tussen twee wedverhouding. De wedverhouding waar het in dit onderzoek om gaat is het wel

of niet hebben van een afwijkende test en wordt berekend door het aantal afwijkende testen te

delen door het aantal niet afwijkende testen. De odds ratio is de wedverhouding bij conditie 1

gedeeld door de wedverhouding bij conditie 2. Het is belangrijk om te beseffen dat odds

ratio’s niet hetzelfde zijn als relatieve risico’s. Bij relatieve risico’s gaat het om de verhouding

tussen twee absolute risico’s. Het absolute risico zou in dit geval het aantal afwijkende testen

zijn gedeeld door het totaal aantal afgenomen testen.

Het relatieve risico zegt meer over de kans op een afwijkende test ten opzichte van de totale

populatie en is makkelijker te interpreteren. In een retrospectieve opzet zoals in deze studie,

waarbij het tevens niet bekend is wat het risico is op een afwijkende test in de gehele

populatie, kan er echter geen relatief risico worden berekend. Er kan dus alleen een odds ratio

beschreven worden. Echter, wanneer de kans op een afwijkende test kleiner is dan 10%, is de

odds ratio een dichte benadering van het relatieve risico (49). Wanneer naar verhouding het

aantal afwijkende testen toeneemt is de odds ratio een overschatting van het relatieve risico.

Hiermee moet rekening worden gehouden bij het interpreteren van de resultaten van dit

onderzoek.

Hypotheses

De eerste hypothese is dat de afkapwaarden van basaal cortisol als indicatie voor de LD-SST

strenger kunnen worden gelegd met behoud van een goede sensitiviteit en specificiteit. De

tweede hypothese is dat er naast het basaal cortisol een aantal andere factoren zijn die een

afwijkende LD-SST waarschijnlijker kunnen maken. Deze factoren zijn auto-immuun

aandoeningen die geassocieerd zijn met APS, het gebruik van medicatie die geassocieerd is

met bijnierschorsinsufficiëntie, het gebruik van glucocorticosteroïden en de aanwezigheid van

bijnierschorsantistoffen. De derde hypothese is dat een afwijkende LD-SST juist minder

waarschijnlijk is wanneer de LD-SST wordt uitgevoerd op basis van enkel chronische

vermoeidheidsklachten en eventueel een te laag basaal cortisol.

16

De laatste hypothese is dat zwangerschap, leveraandoeningen en oestrogeentherapie zoals

oraal anticonceptiva (OAC) gebruik de gemeten serum cortisol concentratie beïnvloeden en

daardoor in de patiëntengroep interfereren met de uitslag van de LD-SST.

Samengevat zijn de doelen van het onderzoek:

- Bepalen van optimale afkapwaarden van het basaal cortisol als indicatie voor de LD-SST

- Het identificeren van factoren naast de waarde van het basaal cortisol die een afwijkende

LD-SST waarschijnlijker maken

- Het identificeren van factoren die een afwijkende LD-SST minder waarschijnlijker

maken

Al deze doelen zijn opgesteld teneinde het aantal poliklinisch uitgevoerde LD-SST’s te

verminderen.

17

herhaalde testen

n=114

eerst bekende

LD-SST

n=908

geen basaal cortisol

07:00-09:00 bekend

n=692

klinische LD-SST’s n=71

poliklinische LD-

SST’s met 07:00-

09:00 basaal cortisol

bekend n=145

afgenomen testen

2003-2015

n=1022

07:00-09:00 basaal

cortisol bekend

n=216

Studie 1: analyse van uitgevoerde LD-SST’s 2003-2015 met vooraf bepaalde

basale cortisol concentratie

Materiaal en methoden

Gebruikte diagnostische testen

De concentratie van het basaal serum cortisol werd gemeten middels een vaste fase

chemiluminescent essay, uitgevoerd met de Immulite 2000. Bloedmonsters die zijn

afgenomen tussen 07:00 en 09:00 ’s ochtends werden beschouwd als representatief voor de

cortisol ochtendpiek. Alleen bepalingen maximaal 3 maanden vooraf aan de LD-SST werden

gebruikt als geschikte en recente voorspellers van de test.

Bij de LD-SST werd bij de patiënten op t=0 5mL veneus bloed afgenomen voor de bepaling

van het basaal serum cortisol tijdens de test. Ook deze serum cortisol concentratie werd

bepaald middels de Immulite 2000. Vervolgens werd 1 µg Synacthen® intraveneus

toegediend. Het infuus werd nagespoeld met 3ml NaCL 0.9%. Op t=30 minuten werd

opnieuw 5 mL veneus bloed afgenomen. Piek cortisol waarden op t=0 en/of t=30 onder 500

nmol/L werden in deze analyse beschouwd als afwijkend.

Inclusie en exclusie Figuur 1 Inclusie- en exclusiestappen 2003-2015

Voor dit onderzoek werd retrospectief data

verzameld van alle opeenvolgende patiënten

die een SST ondergaan hebben in de Isala

klinieken in de periode van 1 januari 2003 tot

en met de start van deze studie, 9 maart 2015.

In totaal zijn er in deze periode 1022 SST’s

afgenomen. Een aantal van deze testen zijn

bij dezelfde patiënt afgenomen. Gecorrigeerd

voor deze dubbele testen blijven er 908

unieke testen over. Voor alle patiënten werd

alleen de eerst uitgevoerde SST binnen deze

periode geïncludeerd.

Alleen SST’s waarbij er maximaal 3 maanden

vooraf aan de test tussen 07:00 en 09:00 een

basaal cortisol bepaling was uitgevoerd

werden meegenomen in de analyse. Slechts

bij 216 testen bleek vooraf een basaal cortisol

bepaling te zijn uitgevoerd die voldeed aan de

criteria. Al deze testen waren uitgevoerd met

een low dose Synacthen. Van deze 216 LD-

SST’s bleken 71 testen klinisch te zijn

uitgevoerd. Omdat dit onderzoek zich richt op

diagnostiek bij poliklinische patiënten werden

deze klinische uitgevoerde testen

geëxcludeerd. In de uiteindelijke analyse

bleven er 145 testen over, welke allemaal zijn

uitgevoerd bij patiënten ouder dan 18 jaar.

De basaal cortisol waarde die vooraf aan deze

145 testen is gemeten werd gebruikt voor de

analyse van de beste afkapwaarden.

18

Daarnaast werden van deze patiënten gegevens verzameld van enkele mogelijk voorspellende

variabelen.

Voorspellende variabelen

De variabelen die in deze studie zijn geanalyseerd op hun voorspellende waarde voor een

afwijkende LD-SST kunnen worden onderverdeeld in twee groepen. Enerzijds zijn er de

variabelen waarvan bekend is dat ze invloed hebben op het gemeten serum cortisol. Deze

variabelen hebben invloed op de uitslag van de LD-SST en kunnen dus een afwijkende test

voorspellen, maar hebben geen voorspellende waarde voor de diagnose

bijnierschorsinsufficiëntie. Anderzijds zijn er de variabelen waarvan verwacht wordt dat ze de

diagnose bijnierschorsinsucfficiëntie kunnen voorspellen en daarmee dus ook een afwijkende

LD-SST.

Variabelen met een invloed op het gemeten serum cortisol werden beoordeeld omdat ze

mogelijk een verstoring geven van de voorspellende waarde van variabelen die daadwerkelijk

de diagnose voorspellen. De variabelen met een mogelijke invloed op het gemeten serum

cortisol zijn zwangerschap, oestrogeen therapie en leveraandoeningen in de voorgeschiedenis.

Alleen vrouwen waarbij met zekerheid door middel van de correspondentie was vast te stellen

dat ze zwanger waren tijdens de test werden als positief beschouwd. Wanneer er onzekerheid

was of de zwangerschap tegelijkertijd met de LD-SST bestond werd de patiënte als niet

zwanger beschouwd voor de analyse.

Bij de variabele oestrogeen therapie gaat het om actueel gebruik van oestrogeen bij het

afnemen van de test. Deze variabele werd in eerste instantie geclassificeerd als gebruik van

orale anticonceptiva, ander oestrogeen gebruik, onbekend gebruik en geen gebruik. Voor de

analyse werd de variabele geconverteerd naar een dichotome variabele, waarbij oraal

anticonceptiva gebruik en ander oestrogeen gebruik in dezelfde groep vallen. Patiënten

waarbij er niet zeker is of het gebruik van de orale anticonceptiva tegelijkertijd met de LD-

SST is geweest werden niet beschouwd als positief. Bij de variable leveraandoening werden

patiënten waarbij er een leveraandoening vermeld werd in de correspondentie vóór het

afnemen van de test als positief gescoord.

De variabelen met verwachte voorspellende waarde voor de diagnose

bijnierschorsinufficiëntie en daarmee een afwijkende LD-SST zijn: het basaal serum cortisol,

de aanwezigheid van bijnierschorsantistoffen, glucocorticosteroïd gebruik, auto-immuun

aandoeningen in de voorgeschiedenis, de indicatie voor de test en het gebruik van bepaalde

medicijnen.

De basaal cortisol waarde werd in deze studieopzet gebruikt als continue variabele. De criteria

voor de basaal cortisol bepaling zijn hierboven beschreven. Het gebruik van medicijnen is

opgenomen als een dichotome variabele met wel of geen gebruik van medicijnen in een

bepaalde groep. Tot deze groep behoren medicijnen waarvan in de literatuur is beschreven dat

er een associatie bestaat met bijnierschorsinsufficiëntie: heparine, acenocoumarol, sunitinib,

mitotaan, ipilimumab, aminoglutethimide, trilostane, ketoconazol, fluconazol, etomidaat,

fenobarbital, fenytoïne, rifampicine, troglitazon, mifepriston, chloorpromazine en imipramine.

De variabele glucocorticosteroïdgebruik is meegenomen met 5 categorieën gebaseerd op

vorm van toediening; oraal, cutaan, inhalatie, nasaal of geen gebruik van corticosteroïden. Dit

gebruik van glucocorticosteroïden werd alleen meegenomen in de analyse wanneer het actueel

is gebruikt vóór het uitvoeren van de test. Bijvoorbeeld, voorgeschreven hydrocortison dat

werd gestaakt vooraf aan de test om de bijnierfunctie te beoordelen werd niet beschouwd als

actueel gebruik.

Auto-immuun aandoeningen werden net als medicatiegebruik geanalyseerd als dichotome

variabele, waarbij er bij de patiënt wel of niet sprake is van een al bestaande auto-immuun

aandoening in een bepaalde groep. Deze groep bestaat uit aandoeningen die zijn geassocieerd

19

met primaire bijnierschorsinsufficiëntie of het auto-immuun polyglandulair syndroom. De

aandoeningen die in deze groep vallen zijn diabetes mellitus type 1, hypoparathyreoïdie,

mucocutane candidiasis, pernicieuze anemie, hypothyreoïdie, morbus Graves, Hashimoto’s

thryreoïditis, coeliakie, primair hypogonadisme, alopecia, vitiligo, auto-immuun hepatitis en

chronische gastritis.

Bij het classificeren van de indicatie voor de test werd gekeken naar de belangrijkste

aanleiding voor de test, naast de te lage basaal cortisol waarde. Hierbij werden de redenen

voor het aanvragen van de LD-SST onderverdeeld in vijf categorieën: (chronische)

vermoeidheid, vermoeidheid in combinatie met een bestaande schildklieraandoening,

orthostatische- en hypotensieklachten, de verdenking op hypofysaire pathologie en overige

indicaties. Bij de categorie verdenking op een hypofysaire pathologie horen bijvoorbeeld

controle van de hypofysefunctie drie maanden na transsphenoïdale hersenchirurgie, Sheehan

syndroom, een empty sella beeld op MRI scan, uitval van andere hypofysaire assen en

hyperprolactinemie. Per categorie werd een variabele gemaakt, om zo de specifieke indicatie

te vergelijken met alle andere redenen voor het uitvoeren van de LD-SST.

Uitkomstmaat voor de voorspellende variabelen

Naast de uitslag van de LD-SST werd ook de in de correspondentie vermelde definitieve

diagnose meegenomen in de analyse. Deze diagnose is in de meeste gevallen gebaseerd op de

LD-SST. Echter in enkele gevallen werd de diagnose toch op basis van het klinische beeld

verworpen bij een afwijkende LD-SST. Soms werd de LD-SST later herhaald en was de test

bij herhaling niet afwijkend. Bij een minderheid van de patiënten was de gouden standaard

beschikbaar (CRH of ITT test). In de meeste gevallen werd de definitieve diagnose gebaseerd

op de door de behandelend arts gestelde diagnose, het feit of patiënt wel of niet werd

behandeld voor bijnierinsufficiëntie en/of klinische follow-up.

Statistische analyse

De analyse werd uitgevoerd met SPSS versie 22 voor Windows. Er werd een Receiver

Operator Curve (ROC) gebruikt om afkapwaarden van het basaal serum cortisol te bepalen.

De voorspellende variabelen werden geanalyseerd middels univariate logistische regressies en

multipele logistische regressie modellen.

Resultaten

Demografische en klinische gegevens

In Tabel 4 zijn de demografische en klinische gegevens van de patiëntengroep weergegeven.

De leeftijd van de patiënten is gemiddeld 46.32 jaar en heeft een spreiding van 22 tot 85 jaar.

De leeftijd bij een afwijkende test en de leeftijd bij een normale test waren beide niet normaal

verdeeld. Een Mann-Whitney toets toonde aan dat er geen significant verschil was (p=.222)

tussen de groep met een afwijkende LD-SST (mediaan 48 jaar) en de groep met een normale

LD-SST (mediaan 44 jaar). Een univariate logistische regressie toonde tevens geen significant

voorspellende waarde van de leeftijd (p=.160).

Ook voor het geslacht van de patiënt bleek er geen voorspellende waarde voor de testuitslag

bij het uitvoeren van een univariate logistische regressie (p=.539). Leeftijd en geslacht werden

niet als voorspellende variabelen meegenomen in een multivariabele logistisch regressiemodel

omdat in de hypothesen geen voorspellende waarde voor deze variabelen verwacht werd.

20

Tabel 4 Demografische en klinische gegevens patiëntengroep

n %

n %

totaal 145

glucocorticosteroïdgebruik 19 11.0

leeftijd (gemiddelde ±SD) 46.32 ±12.109

oraal 8 5.5

geslacht

inhalatie 8 5.5

man 69 47.6

nasaal 2 1.4

vrouw 76 52.4

cutaan 1 0.7

zwanger 1 0.7

oestrogeentherapie 4 2.8

afwijkende synacthen test 53 36.6

orale anticonceptiva 2 1.4

antistoffen bijnierschors bepaald 9 6.2

anders 2 1.4

totaal 9 6.2

onbekend 7 4.8

negatief 8 5.5

overige medicatie

positief 1 0.7

geassocieerd met bijnierschors- 4 2.8

diagnose insufficiëntie

geen bijnierschorsinsufficiëntie 105 72.4

niet geassocieerd met bijnierschors- 111 76.6

primaire bijnierschorsinsufficiëntie 7 4.8 insufficiëntie

centrale bijnierschorsinsufficiëntie 33 22.8

auto-immuun aandoening 22 15.2

indicatie test

geassocieerd met 20 13.8

chronische vermoeidheid 32 22.1


vermoeidheid en schildklieraandoening 21 14.5 niet geassocieerd met 2 1.4

hypotensie/orthostase klachten 13 9.0


verdenking hypofyse pathologie 61 42.1 leveraandoening 3 2.1

overig 18 12.4

De weergegeven leeftijd is op het moment van uitvoeren van de LD-SST

Figuur 2 ROC curve voor een t=0 of t=30 serum

cortisol waarde >500nmol/L bij de low dose

Synacthen test. De basale serum cortisol concentratie

is de voorspeller. AUC= area under the curve

Afkapwaarden basaal serum cortisol

De ROC curve (zie Figuur 2) had een “area under the curve” (AUC) van 0.749 (95% BI:

0.667-0.832, p=.000), wat de basaal serum cortisol concentratie een matige tot goede

voorspeller maakt voor een afwijkende LD-SST. Door middel van coördinaten van de ROC

curve werden de meest nauwkeurige onderste en bovenste afkapwaarden van het basaal serum

cortisol geïdentificeerd. In Tabel 5 zijn de sensitiveit, specificiteit, NPV en PPV van de

onderste, bovenste en optimale afkapwaarde weergegeven. De gevonden bovenste

afkapwaarde van 375 nmol/L had een sensitiviteit van 100% en een NPV van 100%. De

gevonden onderste afkapwaarde van 145 nmol/L had een specificiteit van 89.9% en een PPV

van 90%. Uit de ROC curve bleek dat de afkapwaarde 0 nmol/L een specificiteit en PPV van

21

100% 0 nmol/L had. Dit komt doordat er bij één patiënt een onmeetbaar laag cortisol was

gemeten en desondanks de LD-SST toch niet afwijkend was. Mogelijk is deze basaal serum

cortisol een meetfout geweest. Ook gebruikte deze patiënt bij zowel de basaal cortisol

bepaling als de LD-SST cutaan hydrocortison, maar niet op een groot huidoppervlak. Het

excluderen van deze patiënt zou leiden tot een specificiteit van 100.0%.

Het toepassen van de nieuwe afkapwaarden in de gebruikte patiënten-populatie zou 116 van

de 145 uitgevoerde testen rechtvaardigen (80.0%). De huidige afkapwaarden rechtvaardigen

134 van de 145 testen (92.4%). Het gebruik van de gevonden afkapwaarden zou dus het aantal

aangevraagde testen reduceren met 12.4%.

Tabel 5 Onderste, optimale en bovenste afkapwaarde basaal serum cortisol

Basaal serum

cortisol (nmol/L)

Correct

positief

Correct

negatief

Vals

positief

Vals

negatief

Sensitiviteit

(%)

Specificiteit

(%)

NPV

(%)

PPV

(%)

145 9 91 1 44 17.0 89.9 67.4 90.0

375 53 19 73 0 100 20.7 100.0 42.0

Een afwijkende LD-SST wordt beschouwd als positief, een niet afwijkende LD-SST als negatief. NPV: Negative

predictive value, PPV: positive predictive value.

Variabelen met mogelijk invloed op de gemeten cortisolwaarden

Om de voorspellende waarde van deze variabelen te analyseren werden univariate logistische

regressies uitgevoerd met de uitslag van de LD-SST als uitkomstvariabele. Hieruit bleek dat

de aanwezigheid van een leveraandoening in de voorgeschiedenis geen voorspeller voor de

LD-SST is (p=.907) en het gebruik van oestrogeen therapie ten tijde van de test evenmin

(p=.999). Zwangerschap werd niet beoordeeld als variabele omdat slechts één vrouw uit de

patiëntengroep zwanger was tijdens het uitvoeren van de LD-SST.

Voorspellende variabelen voor de LD-SST

De aanwezigheid van bijnierschorsantistoffen werd niet meegenomen in de analyse omdat er

slechts bij één patiënt aanwezigheid van antistoffen was aangetoond. Met de overige

variabelen in deze groep werd eerst een univariate logistische regressie uitgevoerd met de

uitslag van de LD-SST als uitkomstvariabele. Hieruit bleek dat de basaal cortisol waarde

zoals verwacht voorspellend is voor de uitslag van de test met een odds ratio van 0 (p=.000).

Deze odds ratio was nagenoeg 0 omdat de concentratie is geanalyseerd met als eenheid µg/L.

Een theoretische toename van 0 naar 1 (in deze variabele van 0 nmol/L naar 1000 nmol/L)

zou resulteren in een zeer sterk verlaagd risico op een afwijkende testuitslag.

Tevens was er een significant voorspellende waarde van glucocorticosteroïdgebruik als

dichotome variabele, met een odds ratio van 5.10 (p=.002). Bij beoordeling per

toedieningsvorm was de variabele op zichzelf niet voorspellend (p=.216). Dit komt

waarschijnlijk door de kleine aantallen patiënten die nasaal en cutaan gebruik van

glucocorticosteroïden hadden. De verdenking op hypofyse pathologie als indicatie was

voorspellend met een odds ratio van 2.00 (p=.048).

Niet significant voorspellend waren auto-immuun aandoeningen in de voorgeschiedenis

(p=.107), medicatiegebruik (p=.539) en de indicaties vermoeidheid (p=.129), vermoeidheid in

combinatie met schildklier pathologie (p=.081) en orthostase-/hypotensieklachten (p=.881).

Voorspellend model voor de LDSST

Uiteindelijk is een multivariabele logistische regressie uitgevoerd. Alle variabelen met een p-

waarde >.200 bij de univariate logistische regressie werden initieel aan het model toegevoegd.

Dit waren de variabelen basaal cortisol, glucocorticosteroïdgebruik als dichotome variabele,

auto-immuun aandoeningen en de indicaties vermoeidheid, vermoeidheid in combinatie met

22

schildklier pathologie en de verdenking op hypofyse pathologie. In het model werden

stapsgewijs alle variabelen geëxcludeerd met een p-waarde <.05. Hierbij werden de variabele

met de hoogste p-waarde steeds geëxcludeerd tot er alleen nog significante voorspellers in het

model opgenomen waren. Zie Tabel 6 voor het definitieve model met de bijbehorende odds

ratio’s en p-waarden.

Opnieuw had basaal cortisol een odds ratio die 0 naderde. Naast het basaal cortisol waren ook

glucocorticosteroïdgebruik en auto-immuun aandoeningen significante voorspellers voor een

afwijkende LD-SST. De odds ratio voor het gebruik van corticosteroïden was 4.99, met een

95% BI van 1.37-18.16. De aanwezigheid van auto-immuun aandoeningen had een odds ratio

van 0.16 (95%BI 0.02-0.85). Dit betekent dat de waarschijnlijkheid op een afwijkende test

aanzienlijk lager is bij de aanwezigheid van een auto-immuun aandoening. De hypothese was

dat met APS geassocieerde auto-immuun aandoeningen juist een hogere risico geven op een

afwijkende test. Dit resultaat wordt verder besproken in de algemene discussie.

Tabel 6 Model voorspellende variabelen voor een afwijkende LD-SST

95% BI van de odds ratio

Variabele

b

p

Onder-

grens

Odds

ratio

Boven-

grens

Basaal cortisol -11.68 .000 0.00 0.00 0.002

glucocorticosteroïdgebruik 1.61 .015 1.37 4.99 18.16

Auto-immuun aandoening -2.03 .033 0.02 0.16 0.85

Constant 2.61 .001 13.56

p-waarde in de tabel hoort bij de Wald statistic. b= logistische regressiecoëfficiënt. Nagelkerke R2=0.356.,

χ2=39.903, p=.000. Hosmer and Lemeshow p=.161

Discussie

In deze studie zijn nieuwe afkapwaarden voor het basaal cortisol gevonden waarmee een

afwijkende LD-SST voorspeld kan worden. Deze waarden zijn 145 nmol/L als bovengrens en

375 nmol/L als ondergrens. Daarnaast zijn ook glucocorticosteroïdgebruik en auto-immuun

aandoeningen in de voorgeschiedenis voorspellend gebleken voor de uitslag van de LD-SST.

Oestrogeentherapie en leveraandoeningen, beide factoren die een invloed hebben op het CBG

en die dus een invloed kunnen hebben op de uitslag van de LD-SST, bleken niet voorspellend

voor de uitslag te zijn. Deze variabelen hebben in deze patiëntengroep niet geinterfereerd met

de uistlag van de LD-SST.

Waarschijnlijk is er te weinig data meegenomen in de analyse, waardoor andere voorspellende

variabelen niet konden worden aangetoond als significant. Omdat er verwacht werd dat het

includeren van meer testdata zou leiden tot lagere p-waarden van de overige variabelen werd

besloten om een tweede studie op te zetten met analyse van een groter aantal LD-SST’s. Er

werd een nieuwe patiëntengroep samengesteld uit alle beschikbare gegevens van de

afgenomen LD-SST’s in de Isala Klinieken, waarbij er minder strenge exclusiecriteria werden

opgesteld.

23

herhaalde testen en

HD-SST’s

n=52

klinische testen n=79

Poliklinische LD-

testen n=329

Afgenomen testen

2010-2015

n=460

eerst bekende LD-

SST’s

n=408

Studie 2: analyse van alle uitgevoerde LD-SST’s 2010-2015

Materiaal en methoden

Inclusie en exclusie: Figuur 3 Inclusie en exclusiestappen 2010-2015

Een tweede patiëntengroep werd geselecteerd

uit de populatie van patiënten die een short

synacthen test hebben ondergaan in de Isala

Klinieken. In deze groep werden alle

opeenvolgende testen geïncludeerd die zijn

uitgevoerd in de periode 1 januari 2010 tot en

met 9 maart 2015. In deze groep werden de

patiënten waarbij vooraf géén geschikte

basaal cortisol bepaling is uitgevoerd niet

geëxcludeerd.

In totaal zijn er 460 SST’s uitgevoerd in deze

periode van 2010 tot en met 2015.

Gecorrigeerd voor HD-SST’s en dubbele

testen die bij dezelfde patiënt zijn uitgevoerd

bleven er 408 testen over. 79 klinische testen

werden geëxcludeerd. Voor deze studie zijn

er uiteindelijk 329 poliklinische testen

geanalyseerd, welke allemaal zijn uitgevoerd

bij patiënten ouder dan 18 jaar.

Deze inclusie- en exclusiestappen leidden tot

en dataverzameling van LD-SST’s over een

kleiner tijdvlak, maar met een groter aantal

geïncludeerde testen wegens een minder

strenge selectie.

Studieopzet

Behalve de nieuwe inclusie en exclusiestappen was de opzet van deze tweede studie identiek

aan de eerste studie. Dezelfde diagnostische testen werden gebruikt en de testen werden op

dezelfde manier geïnterpreteerd. De gebruikte variabelen zijn hetzelfde en de statistische

analyse werd op dezelfde manier uitgevoerd.

Resultaten

Demografische en klinische gegevens

Zie Tabel 7 voor de demografische en klinische gegevens. De leeftijd ten tijde van de LD-

SST is gemiddeld 47.10 jaar met een spreiding van 19 tot 85 jaar. De leeftijd bleek niet

normaal verdeeld voor de groep patiënten met een afwijkende test. Een Mann-Whitney toets

liet geen significant verschil (p=.154) in leeftijd zien tussen een afwijkende test (mediaan 50.5

jaar) en

een niet afwijkende test (mediaan 46 jaar). Een univariate logistische regressie liet geen

voorspellende waarde van de leeftijd op de uitslag van de LD-SST zien (p=.136). Ook voor

geslacht bleek uit een univariate logistische regressie geen voorspellende waarde (p=.225).

Ook in deze studie werden beide variabelen niet meegenomen in de multivariabele logistisch

regressie, omdat er vooraf geen voorspellende waarde verwacht werd.

24

Tabel 7 Demografische en klinische gegevens patiëntengroep

n %

n %

totaal 329

glucocorticosteroïdgebruik 38 11.6

leeftijd (gemiddelde ±SD) 47.10±14.650

oraal 8 2.4

geslacht

inhalatie 12 3.6

man 115 35.0

nasaal 9 2.7

vrouw 214 65.0

cutaan 9 2.7

zwanger 2 0.6

oestrogeentherapie 26 7.9

afwijkende synacthen test 76 23.1

orale anticonceptiva 19 5.8

cortisol bepaling

anders 7 2.1

bepaling uitgevoerd 204 62.0

onbekend 56 17.0

bepaling uitgevoerd 07:00-09:00 80 24.3

overige medicatie 258 78.4

antistoffen bijnierschors bepaald 12 6.1

geassocieerd met bijnierschors- 15 4.6

negatief 9 4.6 insufficiëntie

positief 3 1.5

niet geassocieerd met bijnierschors- 243 73.9

diagnose insufficiëntie

geen bijnierschorsinsufficiëntie 276 83.9

auto-immuun aandoening 67 20.4

primaire bijnierschorsinsufficiëntie 12 3.6

geassocieerd met primaire 58 17.6

centrale bijnierschorsinsufficiëntie 41 12.5


indicatie test

niet geassocieerd met 9 2.7

chronische vermoeidheid 91 27.7 bijnierschorsinsufficiëntie

vermoeidheid en schildklieraandoening 52 15.8

leveraandoening 12 3.7

hypotensie/orthostase klachten 38 11.6 Levercirrose 1 0.3

verdenking hypofyse pathologie 79 24.0

anders 11 3.3

overig 69 21.0

De weergegeven leeftijd is op het moment van uitvoeren van de LD-SST.

Variabelen met mogelijk invloed op de gemeten cortisolwaarden

Slechts twee vrouwen uit de patiëntengroep waren zwanger tijdens het uitvoeren van de LD-

SST, waardoor wederom deze variabele niet geanalyseerd kon worden. Univariate logistische

regressies toonden geen voorspellende waarde voor leveraandoening in de voorgeschiedenis

(p=.593) en een marginaal significante voorspellende waarde van oestrogeentherapie met een

odds ratio van 0.258 (p=.070). Oestrogeentherapie werd daarom initieel meegenomen in het

multivariabele regressie model.

Voorspellende variabelen

In deze patiëntengroep is bij slechts 80 LD-SST’s (24.3%) een geschikte basaal serum cortisol

bepaling uitgevoerd. Bij deze variabele bestaat dus 75.7% van de data uit missende waarden.

De univariate regressie toonde een odds ratio van 0.00 (p=.001).

De variabele auto-immuun aandoeningen in de voorgeschiedenis was voorspellend met een

odds ratio van 0.27 (p=.007). Glucocorticosteroïdgebruik als dichotome variabele was

voorspellend met een odds ratio van 2.459 (p=.013). De p-waarde werd hoger wanneer de

variabele werd beoordeeld per toedieningsvorm (p=.094). Er werd besloten om

glucocorticosteroïden als dichotome variabele mee te nemen in het multivariabele logistische

regressie model. Medicatiegebruik was univariaat niet significant voorspellend (p=.771).

Chronische vermoeidheidsklachten als indicatie voor de test had een odds ratio van 0.57

(p=.081). De indicatie vermoeidheidsklachten in combinatie met schildklierpathologie had

een odds ratio van 0.47 (p=.078), de indicatie hypotensie- en orthostaseklachten een odds

ratio van 0.26 (p=.027) en de indicatie verdenking hypofyse pathologie een odds ratio van

2.715 (p=.000).

25

Voorspellend model voor de LD-SST

Identiek aan het multivariate logistische regressie model in de vorige studie werden initieel

alle variabelen toegevoegd met een p-waarde <.200 in de univariate logistische regressie.

Daarna werden stapsgewijs de variabelen met een p-waarde >.05 verwijderd uit het model. De

variabelen die in eerste instantie werden toegevoegd in het model waren oestrogeentherapie,

auto-immuun aandoeningen, glucocorticosteroïdgebruik als dichotome variabele en de

indicaties vermoeidheidsklachten, vermoeidheid in combinatie met schildklierpathologie,

orthostase-/hypotensieklachten en verdenking op hypofyse pathologie. Basaal cortisol kon

niet worden meegenomen vanwege het grote aantal missende waarden. Het toevoegen van de

variabele zorgde voor een sterke toename van de p-waarden van alle andere variabelen. Zie

Tabel 8 voor het definitieve model met de bijbehorende odds ratio’s en p-waarden.

De variabele auto-immuun aandoeningen had een odds ratio van 0.24 met een 95% BI van

0.09-0.62. Glucocorticosteroïdgebruik had een odds ratio van 2.69 met een 95% BI van 1.25-

5.75. Van de indicaties voor de test zijn chronische vermoeidheid en hypotensie- of

orthostaseklachten significant voorspellend in het model gebleken. Voor beide indicaties was

de waarschijnlijkheid op een afwijkende test in verhouding tot de andere indicaties verlaagd.

De odds ratio bij chronische vermoeidheidsklachten is 0.42 (95%BI 0.22-0.81) en bij

hypotensie-/ortostaseklachten 0.16 (95% BI 0.04-0.54).

Tabel 8 Model voorspellende variabelen voor afwijkende LD-SST


Variabele

b

p

Onder-

grens

Odds

ratio

Boven-

grens

Auto-immuun aandoening -1.44 .004 0.09 0.24 0.62

Glucocorticosteroïdgebruik 0.99 .011 1.25 2.69 5.75

Chronische vermoeidheid -0.86 .009 0.22 0.42 0.81

Hypotensie-/orthostaseklachten -1.84 .004 0.04 0.16 0.54

Constant -0.788 .000 0.46

p-waarde in de tabel hoort bij de Wald statistic. b= logistische regressiecoëfficiënt. Nagelkerke R2=0.137,


Voorspellende variabelen voor de diagnose bijnierschorsinsufficiëntie

In deze patiëntengroep is bij 12 patiënten de diagnose primaire bijnierschorsinsufficiëntie en

bij 41 patiënten de diagnose centrale bijnierschorsinsufficiëntie gesteld. Om nauwkeuriger te

kijken naar voorspellende waarde van de variabelen voor de uiteindelijke diagnose werden

logistische regressies uitgevoerd met als uitkomstvariabele de definitieve diagnose. Omdat

slechts 12 patiënten gediagnostiseerd waren met primaire bijnierschorsinsufficiëntie, zou er

slechts 1 voorspellende variabele kunnen worden opgenomen in het logistische regressie

model met behoud van de validiteit. Bij meer dan 10 ‘events per predictor variable’ (EPV

regel) worden de odds ratio’s te hoog of te laag ingeschat. Een valide multivariabele logistisch

model om primaire bijnierschorsinsufficiëntie te voorspellen was dus niet op te stellen bij

deze patiëntengroep.

Bij de afhankelijke variabele centrale bijnierschorsinsufficiëntie zijn er 41 events en kunnen

er dus 4 variabelen in het model opgenomen worden. De gebruikte methoden voor het

bouwen van het multivariabele model zijn identiek aan de hierboven beschreven analyses.

Bij het uitvoeren van de univariate logistische regressies van alle variabelen hadden de

variabelen oestrogeentherapie (p=.449), leveraandoeningen (p=.655), het gebruik van met

bijnierschorsinsufficiëntie geassocieerde medicijnen (p=.372) een p-waarde >.200. Onder

deze grens van .200 vielen de variabelen basaal cortisol met een odds ratio van 0.04 (p=.189),

glucocorticosteroïdgebruik per toedieningsvorm (p=.001), auto-immuun aandoeningen met

26

een odds ratio van .21 (p=.034), de indicatie vermoeidheidsklachten met een odds ratio van

0.18 (p=.005), de indicatie vermoeidheidsklachten in combinatie met schildklier pathologie

met een odds ratio van .39 (p=.124), de indicatie hypotensie- /orthostaseklachten met een

odds ratio van 0.17 (p=.084) en de indicatie verdenking op hypofyse pathologie met een odds

ratio van 8.75 (p=.000).

Het multivariabele logistische regressie model is weergegeven in Tabel 9. Alle variabelen met

een p-waarde >.05 werden stapsgewijs uit het model verwijderd. Om het maximum aantal

toegestane variabelen van 4 niet te oversschrijden werd besloten om de cutane

toedieningsvorm glucocorticosteroïden buiten beschouwing te laten. De variabele werd

gevonverteerd naar een variabele met 4 categorieën: oraal, inhalatie, nasaal of geen van deze

toedieningsvormen.

Glucocorticosteroïdgebruik is een significante voorspeller voor de diagnose centrale

bijnierschorsinsufficiëntie, ook wanneer het wordt geanalyseerd per toedieningsvorm. Oraal

gebruik met een odds ratio van 9.20, inhalatiegebruik met een odds ratio van 6.75 en nasaal

gebruik met een odds ratio van 24.13 zijn allemaal sterkt significant voorspellend. Met name

de hoge odds ratio van nasale glucocorticosteroïden is opvallend. Van de indicaties voor de

LD-SST was alleen de verdenking op hypofyse pathologie een significante voorspeller.

Tabel 9 Model voorspellende variabelen voor de diagnose centrale bijnierschorsinsufficiëntie


Variabele

b

p

Onder-

grens

Odds

ratio

Boven-

grens

Glucocorticosteroïdgebruik .000

Oraal 2.22 .013 1.60 9.20 52.98

Inhalatie 1.91 .010 1.57 6.75 28.98

Nasaal 3.18 .000 5.44 24.13 107.10

Indicatie verdenking hypofyse pathologie 2.57 .000 5.67 13.00 29.81

Constant -3.41 .000 0.03

p-waarde in de tabel hoort bij de Wald statistic. b= logistische regressiecoëfficiënt. Nagelkerke R2=0.322,


Discussie

In deze studie is de analyse van voorspellende variabelen voor een afwijkende LD-SST

uitgevoerd bij een grotere groep patiënten dan in de eerste studie. Om een groep samen te

kunnen stellen die groot genoeg is, was het noodzakelijk om ook patiënten zonder een

geschikte basaal cortisolbepaling te includeren. Het gevolg was dat, door het grote aantal

missende waarden, basaal cortisol niet als voorspeller kon worden opgenomen in het

voorspellende model.

Bij patiënten met glucocorticosteroïdgebruik is er een naar verhouding grotere

waarschijnlijkheid op een afwijkende LD-SST. Net als in de eerste studie werd

glucocorticosteroïdgebruik geanalyseerd als dichotome variabele. Bij patiënten met auto-

immuun aandoeningen in de voorgeschiedenis en bij de indicaties chronische

vermoeidheidsklachten en hypotensie- /orthostaseklachten is er een een naar verhouding

kleinere waarschijnlijkheid op een afwijkende LD-SST.

Oestrogeentherapie en leveraandoeningen hebben ook in deze studie niet geïnterfereerd met

de uistlag van de LD-SST, beide variabelen hebben geen significant voorspellende waarde in

het uiteindlijke voorspellende model.

Wanneer een voorspellend model werd opgesteld voor de uitkomstvariabele centrale

bijnierschorsinsufficiëntie blijkt dat glucocorticosteroïdgebruik ook per toedieningsvorm

27

significant voorspellend is. Auto-immuun aandoeningen spelen geen significant voorspellende

rol voor de diagnose centrale bijnierschorsinsufficiëntie. Ook spelen de indicaties

vermoeidheidsklachten en hypotensie/ -othostaseklachten geen rol voor de diagnose centrale

bijnierschorsinsufficiëntie, maar wel de indicatie verdenking op hypofyse pathologie. Dit is

een logische bevinding omdat hypofyse pathologie naast chronisch glucocorticosteroïd

gebruik een veelvoorkomende oorzaak is van centrale bijnierschorsinsufficiëntie.

Algemene discussie

Hypotheses

De eerste hypothese van dit onderzoek is dat de afkapwaarden van basaal cortisol als indicatie

voor de LD-SST strenger kunnen worden gedefinieerd met behoud van een goede sensitiviteit

en specificiteit. Uit de ROC curve van de eerste studie blijkt dat dit inderdaad mogelijk is. Bij

een basaal cortisol <145 nmol/L is een aanvullende LD-SST niet nodig en kan de diagnose

bijnierschorsinsufficiëntie al direct worden gesteld. Bij een basaal cortisol >375 nmol/L kan

de diagnose worden verworpen en is een aanvullende LD-SST overbodig. Deze nieuwe

afkapwaarden zijn strenger dan de huidige afkapwaarden en zullen het aantal overbodige LD-

SST’s aanzienlijk reduceren.

De gevonden afkapwaarden zijn specifiek ganalyseerd op hun correlatie met de LD-SST. In

de literatuur zijn geen gegevens te vinden over de basaal cortisol afkapwaarden in relatie tot

de LD-SST, terwijl de LD-SST op grote schaal wordt toegepast. De gevonden afkapwaarden

vormen een ondersteuning voor de diagnostiek van bijnierschorsinsufficiëntie in de

poliklinische setting.

De overige hypotheses van dit onderzoek hebben betrekking op de voorspellende variabelen.

Er wordt in deze discussie gerefereerd naar de resultaten van de tweede studie. De tweede

hypothese van dit onderzoek is dat naast het basaal cortisol een aantal andere factoren een

afwijkende LD-SST waarschijnlijker kunnen maken, namelijk auto-immuun aandoeningen die

geassocieerd zijn met APS, het gebruik van medicatie die geassocieerd is met

bijnierschorsinsufficiëntie, het gebruik van glucocorticosteroïden en de aanwezigheid van

bijnierschorsantistoffen. De aanwezigheid van antistoffen kon niet worden meegenomen in de

analyse wegens kleine aantallen patiënten. Het gebruik van glucocorticosteroïden geeft

inderdaad een naar verhouding 2.7 maal grotere waarschijnlijkheid op een afwijkende test,

zoals blijkt uit de tweede studie. Het gebruik van medicijnen in de gedefinieerde groep bleek

geen significante voorspeller te zijn. Dit komt waarschijnlijk doordat een breed scala aan

medicamenten in één groep zijn samengenomen in de analyse en dat daarnaast de kans op het

ontwikkelen van bijnierschorsinsufficiëntie per medicament klein is. Het gebruik van één of

meerdere van deze medicijnen door een patiënt kan waarschijnlijk niet worden gebruikt als

voorspeller van de LD-SST. Auto-immuun aandoeningen worden verderop besproken.

De derde hypothese is dat een afwijkende LD-SST juist minder waarschijnlijk is wanneer de

LD-SST wordt uitgevoerd op basis van enkel chronische vermoeidheidsklachten en eventueel

een te laag basaal cortisol. Dit bleek inderdaad het geval. De waarschijnlijkheid van een

afwijkende LD-SST bij deze indicatie is de minder dan de helft in verhouding met de

waarschijnlijkheid bij alle andere indicaties. Ook wanneer hypotensie-/orthostaseklachten de

indicatie voor de test zijn is de waarschijnlijkheid van een afwijkende LD-SST aanzienlijk

lager.

De laatste hypothese is dat zwangerschap, leveraandoeningen en oestrogeentherapie zoals

oraal anticonceptiva (OAC) gebruik de gemeten serum cortisol concentratie beïnvloeden en

daardoor in de gebruikte patiëntengroep interfereren met de uitslag van de LD-SST. Al deze

28

factoren spelen geen significante rol in het voorspellende model dat uiteindelijk is opgesteld

in dit onderzoek, hoewel zwangerschap niet goed geanalyseerd kon worden wegens kleine

aantallen. Deze hypothese kan niet worden bevestigd. Echter, oestrogeentherapie bleek wel

een marginaal significante voorspeller bij univariate logistische regressie. Daarnaast is er bij

een relatief groot aantal patiënten onbekend of het OAC gebruik gecontinuëerd was bij het

uitvoeren van de LD-SST. Dit betekent dat actueel OAC gebruik niet altijd goed

gerapporteerd werd en dat het een mogelijk onderschatte factor is die de LD-SST kan

beïnvloeden.

Onverwachte bevindingen

Met APS geassocieerde auto-immuunaandoeningen en het gebruik van met

bijnierschorsinsufficiëntie geassocieerde medicatie zijn allebei factoren waarbij er sprake is

van onverwachte bevindingen. De aanwezigheid van met APS geassocieerde auto-immuun

aandoeningen heeft namelijk in het voorspellend model een naar verhouding lagere

waarschijnlijkheid op een afwijkende LD-SST, terwijl het tegenovergestelde verwacht werd.

Een mogelijke verklaring hiervoor is dat bij het grootste aandeel van de patiënten met een

afwijkende test uiteindelijk de diagnose centrale bijnierschorsinsufficiëntie gesteld werd

(56.6% van de afwijkende testen) en bij een minderheid de diagnose primaire

bijnierschorsinsufficiëntie (13.2% van de afwijkende testen). Auto-immuunaandoeningen zijn

niet geassocieerd met centrale bijnierschorsinsufficiëntie en de a priori kans op APS is laag.

Ongeveer 40-50% van de patiënten met primaire bijnierschorsinsufficiëntie ontwikkelt

uiteindelijk een geassocieerde auto-immuun aandoening, meestal in de vorm van APS type 2

(50). De geschatte incidentie van primaire bijnierschorsinsufficiëntie in Europa is 4.4-6.0

gevallen per miljoen mensen per jaar (5).

De aanwezigheid van auto-immuun aandoeningen kunnen mogelijk juist wijzen op andere

oorzaken van de klinische symptomen die bij deze patiënten een aanleiding zijn voor het

uitvoeren van de LD-SST. Het is opvallend dat er in het voorspellend model voor centrale

bijnierschorsinsufficiëntie de aanwezigheid van auto-immuunaandoeningen de diagnose niet

minder waarschijnlijk maakt.

Beperkingen van het onderzoek

Van alle beschikbare LD-SST’s die zijn uitgevoerd in de periode 2003-2015 is er een relatief

klein aantal testen waarbij er vooraf aan de test een geschikte basaal cortisol bepaling is

gedaan. Om de hypothesen van dit onderzoek goed te kunnen onderzoeken moet er idealiter

alleen data geanalyseerd worden van patiënten waarbij het basaal cortisol vooraf bekend was.

Alleen dan kan er een voorspellend model worden samengesteld van variabelen die een

toegevoegde voorspellende waarde hebben naast het basaal cortisol zelf.

Het relatief kleine aantal testen waarbij deze bepaling is gedaan had voor dit onderzoek twee

gevolgen. Ten eerste was het er in de eerste studie te weinig power om van alle variabelen een

voorspellende waarde aan te kunnen tonen. Ten tweede was er in de tweede studie voor de

variabele basaal cortisol een te groot aantal missende waarden, waardoor het niet kon worden

meegenomen als voorspeller in het uiteindelijke model. Dit betekent dat er in de tweede studie

niet de toegevoegde waarde van de variabelen naast het basaal cortisol kon worden

geanalyseerd.

Er is veel overlap tussen de twee voorspellende modellen. Alleen de indicaties chronische

vermoeidheidsklachten en hypotensie/ -orthostaseklachten zijn extra toegevoegd aan het

tweede model. Met name van deze twee variabelen is de toegevoegde waarde naast het basaal

cortisol niet bekend.

Er is een klein aantal patiënten waarbij de diagnose primaire bijnierschorsinsufficiëntie

29

uiteindelijk is gesteld. Dit kan de eerder beschreven onverwachte odds ratio van auto-immuun

aandoeningen verklaren. Het heeft ook tot gevolg dat er niet uitgebreider gekeken kon worden

naar andere voorspellende variabelen bij een specifieke verdenking op primaire

bijnierschorsinsufficiëntie.

Het is mogelijk dat de voorspellende waarde van glucocorticosteroïden in werkelijkheid

sterker is dan uit de analyse is gebleken. In de huidige opzet werd alleen actueel

glucocorticosteroïdgebruik beoordeeld. Met name orale glucocorticosteroïden zoals

hydrocortison en prednisolon werden echter vaak gestaakt vooraf aan de test. Dit betekent niet

dat dit gebruik geen risico geeft voor het ontwikkelen van centrale bijnierschorsinsufficiëntie.

Door tijdelijk gestaakte medicatie niet mee te nemen in de analyse is de voorspellende waarde

mogelijk onderschat. Ook kan dit een reden zijn dat de variabele minder hoge p-waarden had

wanneer het werd geanalyseerd per toedieningsvorm, de orale categorie van deze variabele is

immers kleiner dan in werkelijkheid.

Implicaties

In dit onderzoek zijn naast het basaal cortisol drie significant voorspellende variabelen voor

een afwijkende LD-SST aangetoond. Dit zijn glucocorticosteroïdgebruik, auto-

immuunziekten en chronische vermoeidheidsklachten of hypotensie-/ orthostaseklachten als

indicatie voor de test. Met name de indicaties voor de test en glucocorticosteroïdgebruik zijn

klinisch relevante voorspellers. De toegevoegde rol van de indicatie voor de test naast het

basaal cortisol is nog niet bekend. Om het voorspellend model te valideren zou er

vervolgonderzoek gedaan moeten worden waarbij deze drie variabelen moeten worden

gerapporteerd in combinatie met een correcte basaal cortisol bepaling vóóraf aan de LD-SST.

Conclusies

Dit onderzoek laat zien dat het aantal overbodige LD-SST’s veilig kan worden gereduceerd

door optimalisatie van de afkapwaarden van de screenende basaal cortisol bepaling. In de

literatuur worden vaak de afkapwaarden 100 nmol/L en 500nmol/L aangehouden en worden

vele alternatieve afkapwaarden voorgesteld. In dit onderzoek werden de optimale

afkapwaarden dichter bij elkaar gebracht waardoor een aanvullende LD-SST minder snel

geïndiceerd is. Door alleen een LD-SST uit te voeren bij basaal cortisol concentraties tussen

145 nmol/L en 375 nmol/L, kan het aantal aangevraagde testen met 12% worden gereduceerd

zonder patiënten met bijnierschorsinsufficiëntie te missen of de diagnose ten onrechte te

stellen.

Naast een laag basaal cortisol waarde voorspellen glucocorticosteroïdgebruik en de indicaties

vermoeidheidsklachten en hypotensie-/ orthostaseklachten een afwijkende test. De

aanwezigheid van auto-immuunaandoeningen die met APS geassocieerd zijn maakt een

afwijkende test juist minder waarschijnlijk, wat verklaard kan worden door de lagere a priori

kans op APS en primaire bijnierschorsinsufficiëntie. Wanneer er een specifieke verdenking op

centrale bijnierschorsinsufficiëntie is zijn gebruik van inhalatie-, orale en nasale

glucocorticosteroïdgebruik en de indicatie verdenking op hypofyse pathologie factoren die

een significant voorspellende rol spelen. Ook is het van belang om rekening te houden met

OAC gebruik bij het interpreteren van de uitslag van de LD-SST.

30

Referenties

(1) Wilson JD, Foster DW, Kronenberg HM, Reed Larsen P. Williams textbook of

endocrinology. 9th ed. ed.: W.B. Saunders Company; 1650. p. 526-627.

(2) Betterle C, Morlin L. Autoimmune Addison's disease. Endocr Dev 2011;20:161-172.

(3) Leshin M. Polyglandular autoimmune syndromes. Am J Med Sci 1985 Aug;290(2):77-88.

(4) Betterle C, Dal Pra C, Mantero F, Zanchetta R. Autoimmune adrenal insufficiency and

autoimmune polyendocrine syndromes: autoantibodies, autoantigens, and their applicability in

diagnosis and disease prediction. Endocr Rev 2002 Jun;23(3):327-364.

(5) Charmandari E, Nicolaides NC, Chrousos GP. Adrenal insufficiency. Lancet 2014 Jun

21;383(9935):2152-2167.

(6) Phifer RF, Spicer SS, Orth DN. Specific demonstration of the human hypophyseal cells

which produce adrenocorticotropic hormone. J Clin Endocrinol Metab 1970 Oct;31(4):347-

361.

(7) Kovacs KJ, Foldes A, Sawchenko PE. Glucocorticoid negative feedback selectively

targets vasopressin transcription in parvocellular neurosecretory neurons. J Neurosci 2000

May 15;20(10):3843-3852.

(8) Muls E, Bouillon R, Boelaert J, Lamberigts G, Van Imschoot S, Daneels R, et al. Etiology

of hypercalcemia in a patient with Addison's disease. Calcif Tissue Int 1982;34(6):523-526.

(9) Coolens JL, Van Baelen H, Heyns W. Clinical use of unbound plasma cortisol as

calculated from total cortisol and corticosteroid-binding globulin. J Steroid Biochem 1987

Feb;26(2):197-202.

(10) Dunn JF, Nisula BC, Rodbard D. Transport of steroid hormones: binding of 21

endogenous steroids to both testosterone-binding globulin and corticosteroid-binding globulin

in human plasma. J Clin Endocrinol Metab 1981 Jul;53(1):58-68.

(11) Klose M, Lange M, Rasmussen AK, Skakkebaek NE, Hilsted L, Haug E, et al. Factors

influencing the adrenocorticotropin test: role of contemporary cortisol assays, body

composition, and oral contraceptive agents. J Clin Endocrinol Metab 2007 Apr;92(4):1326-

1333.

(12) Tan T, Chang L, Woodward A, McWhinney B, Galligan J, Macdonald GA, et al.

Characterising adrenal function using directly measured plasma free cortisol in stable severe

liver disease. J Hepatol 2010 Nov;53(5):841-848.

(13) Gozansky WS, Lynn JS, Laudenslager ML, Kohrt WM. Salivary cortisol determined by

enzyme immunoassay is preferable to serum total cortisol for assessment of dynamic

hypothalamic--pituitary--adrenal axis activity. Clin Endocrinol (Oxf) 2005 Sep;63(3):336-

341.

31

(14) Boscaro M, Karbowiak I, Mantero F. Free urinary cortisol radioimmunoassay

(application in the diagnosis of adrenal diseases). Ric Clin Lab 1978 Jul-Sep;8(3):169-178.

(15) Oelkers W, Diederich S, Bahr V. Diagnosis and therapy surveillance in Addison's

disease: rapid adrenocorticotropin (ACTH) test and measurement of plasma ACTH, renin

activity, and aldosterone. J Clin Endocrinol Metab 1992 Jul;75(1):259-264.

(16) Dickstein G, Shechner C, Nicholson WE, Rosner I, Shen-Orr Z, Adawi F, et al.

Adrenocorticotropin stimulation test: effects of basal cortisol level, time of day, and suggested

new sensitive low dose test. J Clin Endocrinol Metab 1991 Apr;72(4):773-778.

(17) Dickstein G, Spigel D, Arad E, Shechner C. One microgram is the lowest ACTH dose to

cause a maximal cortisol response. There is no diurnal variation of cortisol response to

submaximal ACTH stimulation. Eur J Endocrinol 1997 Aug;137(2):172-175.

(18) Nye EJ, Grice JE, Hockings GI, Strakosch CR, Crosbie GV, Walters MM, et al.

Comparison of adrenocorticotropin (ACTH) stimulation tests and insulin hypoglycemia in

normal humans: low dose, standard high dose, and 8-hour ACTH-(1-24) infusion tests. J Clin

Endocrinol Metab 1999 Oct;84(10):3648-3655.

(19) Rasmuson S, Olsson T, Hagg E. A low dose ACTH test to assess the function of the

hypothalamic-pituitary-adrenal axis. Clin Endocrinol (Oxf) 1996 Feb;44(2):151-156.

(20) Gerritsen RT, Vermes I. The short Synacthen test: with 1 microgram or 250 micrograms

ACTH? Ann Clin Biochem 1997 Jan;34 ( Pt 1)(Pt 1):115-116.

(21) Ambrosi B, Barbetta L, Re T, Passini E, Faglia G. The one microgram

adrenocorticotropin test in the assessment of hypothalamic-pituitary-adrenal function. Eur J

Endocrinol 1998 Dec;139(6):575-579.

(22) Abdu TA, Elhadd TA, Neary R, Clayton RN. Comparison of the low dose short

synacthen test (1 microg), the conventional dose short synacthen test (250 microg), and the

insulin tolerance test for assessment of the hypothalamo-pituitary-adrenal axis in patients with

pituitary disease. J Clin Endocrinol Metab 1999 Mar;84(3):838-843.

(23) Abdu TAM, Clayton RN. The low-dose synacthen test for the assessment of secondary

adrenal insufficiency. Curr Opin Endocrinol Diabetes 2000 2000/;7(3):116-121.

(24) Thaler LM, Blevins LS,Jr. The low dose (1-microg) adrenocorticotropin stimulation test

in the evaluation of patients with suspected central adrenal insufficiency. J Clin Endocrinol

Metab 1998 Aug;83(8):2726-2729.

(25) Mayenknecht J, Diederich S, Bahr V, Plockinger U, Oelkers W. Comparison of low and

high dose corticotropin stimulation tests in patients with pituitary disease. J Clin Endocrinol

Metab 1998 May;83(5):1558-1562.

(26) Choi CH, Tiu SC, Shek CC, Choi KL, Chan FK, Kong PS. Use of the low-dose

corticotropin stimulation test for the diagnosis of secondary adrenocortical insufficiency.

Hong Kong Med J 2002 Dec;8(6):427-434.

32

(27) Dekkers OM, Timmermans JM, Smit JW, Romijn JA, Pereira AM. Comparison of the

cortisol responses to testing with two doses of ACTH in patients with suspected adrenal

insufficiency. Eur J Endocrinol 2011 Jan;164(1):83-87.

(28) Gonzalbez, Villabona, Ramon, Navarro, Gimenez, Ricart, et al. Establishment of

reference values for standard dose short synacthen test (250 (mu)g), low dose short synacthen

test (1 (mu)g) and insulin tolerance test for assessment of the hypothalamo-pituitary-adrenal

axis in normal subjects. Clin Endocrinol 2000 2000/;53(2):199-204.

(29) Oelkers W. The role of high- and low-dose corticotropin tests in the diagnosis of

secondary adrenal insufficiency. Eur J Endocrinol 1998 Dec;139(6):567-570.

(30) Tordjman K, Jaffe A, Trostanetsky Y, Greenman Y, Limor R, Stern N. Low-dose (1

microgram) adrenocorticotrophin (ACTH) stimulation as a screening test for impaired

hypothalamo-pituitary-adrenal axis function: sensitivity, specificity and accuracy in

comparison with the high-dose (250 microgram) test. Clin Endocrinol (Oxf) 2000

May;52(5):633-640.

(31) Laureti S, Candeloro P, Aglietti MC, Giordano R, Arvat E, Ghigo E, et al.

Dehydroepiandrosterone, 17alpha-hydroxyprogesterone and aldosterone responses to the low-

dose (1 micro g) ACTH test in subjects with preclinical adrenal autoimmunity. Clin

Endocrinol (Oxf) 2002 Nov;57(5):677-683.

(32) Laureti S, Arvat E, Candeloro P, Di Vito L, Ghigo E, Santeusanio F, et al. Low dose (1

microg) ACTH test in the evaluation of adrenal dysfunction in pre-clinical Addison's disease.

Clin Endocrinol (Oxf) 2000 Jul;53(1):107-115.

(33) Hagg E, Asplund K, Lithner F. Value of basal plasma cortisol assays in the assessment of

pituitary-adrenal insufficiency. Clin Endocrinol (Oxf) 1987 Feb;26(2):221-226.

(34) Watts NB, Tindall GT. Rapid assessment of corticotropin reserve after pituitary surgery.

JAMA 1988 Feb 5;259(5):708-711.

(35) Pavord SR, Girach A, Price DE, Absalom SR, Falconer-Smith J, Howlett TA. A

retrospective audit of the combined pituitary function test, using the insulin stress test, TRH

and GnRH in a district laboratory. Clin Endocrinol (Oxf) 1992 Feb;36(2):135-139.

(36) de Lange WE, Sluiter WJ. The assessment of the functional capacity of the

hypothalamic-pituitary-adrenal axis by measurement of basal plasma and urinary cortisol in

comparison with insulin-induced hypoglycaemia and metyrapone tests. Neth J Med 1993

Aug;43(1-2):64-68.

(37) Jones SL, Trainer PJ, Perry L, Wass JA, Bessser GM, Grossman A. An audit of the

insulin tolerance test in adult subjects in an acute investigation unit over one year. Clin

Endocrinol (Oxf) 1994 Jul;41(1):123-128.

(38) Erturk E, Jaffe CA, Barkan AL. Evaluation of the integrity of the hypothalamic-pituitary-

adrenal axis by insulin hypoglycemia test. J Clin Endocrinol Metab 1998 Jul;83(7):2350-

2354.

33

(39) Le Roux CW, Meeran K, Alaghband-Zadeh J. Is a 0900-h serum cortisol useful prior to a

short synacthen test in outpatient assessment? Ann Clin Biochem 2002 Mar;39(Pt 2):148-150.

(40) Lee MT, Won JG, Lee TI, Yang HJ, Lin HD, Tang KT. The relationship between

morning serum cortisol and the short ACTH test in the evaluation of adrenal insufficiency.

Zhonghua Yi Xue Za Zhi (Taipei) 2002 Dec;65(12):580-587.

(41) Schmidt IL, Lahner H, Mann K, Petersenn S. Diagnosis of adrenal insufficiency:

Evaluation of the corticotropin-releasing hormone test and Basal serum cortisol in comparison

to the insulin tolerance test in patients with hypothalamic-pituitary-adrenal disease. J Clin

Endocrinol Metab 2003 Sep;88(9):4193-4198.

(42) Deutschbein T, Unger N, Mann K, Petersenn S. Diagnosis of secondary adrenal

insufficiency in patients with hypothalamic-pituitary disease: comparison between serum and

salivary cortisol during the high-dose short synacthen test. Eur J Endocrinol 2009

Jan;160(1):9-16.

(43) Jayasena CN, Gadhvi KA, Gohel B, Martin NM, Mendoza N, Meeran K, et al. Day 5

morning serum cortisol predicts hypothalamic-pituitary-adrenal function after transsphenoidal

surgery for pituitary tumors. Clin Chem 2009 May;55(5):972-977.

(44) Karaca Z, Tanriverdi F, Atmaca H, Gokce C, Elbuken G, Selcuklu A, et al. Can basal

cortisol measurement be an alternative to the insulin tolerance test in the assessment of the

hypothalamic-pituitary-adrenal axis before and after pituitary surgery? Eur J Endocrinol 2010

Sep;163(3):377-382.

(45) Kadiyala R, Kamath C, Baglioni P, Geen J, Okosieme OE. Can a random serum cortisol

reduce the need for short synacthen tests in acute medical admissions? Ann Clin Biochem

2010 Jul;47(Pt 4):378-380.

(46) Yip CE, Stewart SA, Imran F, Clarke DB, Mokashi A, Kaiser SM, et al. The role of

morning basal serum cortisol in assessment of hypothalamic pituitary-adrenal axis. Clin

Invest Med 2013 Aug 1;36(4):E216-22.

(47) Yo WS, Toh LM, Brown SJ, Howe WD, Henley DE, Lim EM. How good is a morning

cortisol in predicting an adequate response to intramuscular synacthen stimulation? Clin

Endocrinol (Oxf) 2014 Jul;81(1):19-24.

(48) Hana V,Jr, JeZkova J, Kosak M, Krsek M, Marek J, Netuka D, et al. Prediction of

adrenocortical insufficiency after pituitary adenoma surgery using postoperative basal cortisol

levels. Physiol Res 2014 Dec 3.

(49) Sedgwick P. Relative risks versus odds ratios. BMI 2014;138(g1407).

(50) Cutolo M. Autoimmune polyendocrine syndromes. Autoimmun Rev 2014 Feb;13(2):85-

89.

Het beperken van onnodige ACTH...

Documents

Transcript of Het beperken van onnodige ACTH...